JPH0892096A - 血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤 - Google Patents
血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤Info
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- JPH0892096A JPH0892096A JP6187250A JP18725094A JPH0892096A JP H0892096 A JPH0892096 A JP H0892096A JP 6187250 A JP6187250 A JP 6187250A JP 18725094 A JP18725094 A JP 18725094A JP H0892096 A JPH0892096 A JP H0892096A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 血管平滑筋細胞の増殖や遊走を阻害する活性
を有する薬剤を得る。特にＰＴＣＡ後の再狭窄の予防ま
たは治療剤を得る。 【構成】 下記式（１） （式中、Ｗはフェニレン基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキレ
ン基、チオフェンジイル基を表わし、Ｒ1 は水素原子、
メチル基、エチル基、ビニル基を、Ｒ2 はＣ3 〜Ｃ9 ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃ3 〜Ｃ7 シ
クロアルキル基を表わす。Ｒ30は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10
アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ま
たは１当量のカチオンを表わし、Ｚ10、Ｚ20は水素原
子、トリ（Ｃ 1 〜Ｃ7 炭化水素）シリル基、または酸素
原子とともにアセタール結合またはエステル結合を形成
する基を表わす。ｍは０または１を、ｎは０〜４を表わ
す。）で表わされるイソカルバサイクリン類および／ま
たはその鏡像体を活性成分として含有する血管平滑筋細
胞の増殖または遊走阻害剤。
を有する薬剤を得る。特にＰＴＣＡ後の再狭窄の予防ま
たは治療剤を得る。 【構成】 下記式（１） （式中、Ｗはフェニレン基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキレ
ン基、チオフェンジイル基を表わし、Ｒ1 は水素原子、
メチル基、エチル基、ビニル基を、Ｒ2 はＣ3 〜Ｃ9 ア
ルキル基、アルケニル基、アルキニル基、Ｃ3 〜Ｃ7 シ
クロアルキル基を表わす。Ｒ30は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10
アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ナフチル基、ま
たは１当量のカチオンを表わし、Ｚ10、Ｚ20は水素原
子、トリ（Ｃ 1 〜Ｃ7 炭化水素）シリル基、または酸素
原子とともにアセタール結合またはエステル結合を形成
する基を表わす。ｍは０または１を、ｎは０〜４を表わ
す。）で表わされるイソカルバサイクリン類および／ま
たはその鏡像体を活性成分として含有する血管平滑筋細
胞の増殖または遊走阻害剤。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はイソカルバサイクリン類
および／またはその鏡像体を活性成分として含有する血
管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤に関する。
および／またはその鏡像体を活性成分として含有する血
管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】プロスタグランジン類は、強い血小板凝
集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作
用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用など多彩
な生理作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬
化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療
または予防に有用な化合物である。
集抑制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作
用、平滑筋収縮作用、細胞保護作用、利尿作用など多彩
な生理作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬
化、高血圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療
または予防に有用な化合物である。
【０００３】天然プロスタサイクリンは、生体におい
て、主として血管内皮で産生される局所ホルモンであ
り、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、
血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品とし
て供する試みが行なわれてきた（P.J.Lewis, J.O.Grad
y, Clinical Pharmacology of Prostaglangin）。しか
し、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解されや
すいエノールエーテル結合を有するために、中性または
酸性条件下で容易に失活してしまう。従って医薬品とし
てはその化学的不安定性のために好ましい化合物とはい
えない。このため天然プロスタサイクリンと同様の活性
を示し、化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体
の合成研究が鋭意行なわれてきた（Synthsis, １９８
４，４４９）。中でも、プロスタサイクリンの６、９位
の酸素原子をメチン基（―ＣＨ＝）に置き換えることに
より、化学的安定性を十分に満足するプロスタサイクリ
ンである０（Ｏ）―メタノ―Δ6(9)α―プロスタグラン
ジンＩ1 類（イソカルバサイクリン類）が合成され、天
然プロスタサイクリンに匹敵する強力な血小板凝集抑制
作用、血管拡張性血圧降下作用等の生物活性を示し、医
薬品として有用と考えられている（特開昭５９―２１０
０４４号公報、特開昭６１―１９７５１８号公報）。
て、主として血管内皮で産生される局所ホルモンであ
り、その強力な生理活性、例えば血小板凝集抑制作用、
血管拡張作用等を利用して、このものを直接医薬品とし
て供する試みが行なわれてきた（P.J.Lewis, J.O.Grad
y, Clinical Pharmacology of Prostaglangin）。しか
し、天然プロスタサイクリンは分子内に加水分解されや
すいエノールエーテル結合を有するために、中性または
酸性条件下で容易に失活してしまう。従って医薬品とし
てはその化学的不安定性のために好ましい化合物とはい
えない。このため天然プロスタサイクリンと同様の活性
を示し、化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体
の合成研究が鋭意行なわれてきた（Synthsis, １９８
４，４４９）。中でも、プロスタサイクリンの６、９位
の酸素原子をメチン基（―ＣＨ＝）に置き換えることに
より、化学的安定性を十分に満足するプロスタサイクリ
ンである０（Ｏ）―メタノ―Δ6(9)α―プロスタグラン
ジンＩ1 類（イソカルバサイクリン類）が合成され、天
然プロスタサイクリンに匹敵する強力な血小板凝集抑制
作用、血管拡張性血圧降下作用等の生物活性を示し、医
薬品として有用と考えられている（特開昭５９―２１０
０４４号公報、特開昭６１―１９７５１８号公報）。
【０００４】一方、経皮的冠動脈形成術（以下、「ＰＴ
ＣＡ」という）は虚血性心疾患の治療法として、患者へ
の侵襲度が低く優秀な初期治療効果があることから、近
年急速に進展してきた術法であり、国内でも年間３万例
を越え米国でも３０万例の手術実績があるといわれてい
る。しかしながら、ＰＴＣＡ後の３０〜４０％の患者で
術後数か月以内に冠状動脈の再狭窄が出現するという最
大の欠点は未解決のままである。ＰＴＣＡ後の再狭窄発
生のメカニズムとしては、R.Rossによる「血管障害―反
応仮説」すなわち何らかの原因で引き起こされた血管内
皮細胞障害が障害部位局所への血小板粘着、凝集を惹起
し、更にＰＤＧＦやサイトカイン等の放出により二次的
な内膜下での血管平滑筋細胞、細胞間物質の増殖が起こ
り動脈硬化が成立するという仮説を応用する考えが大筋
で認められている。そのため抗血小板剤、抗凝固剤等に
よるＰＴＣＡ後の再狭窄防止の治験が試みられてきた
が、現在、臨床上充分な効果を有する薬剤は未だ見いだ
されていない。さらに再狭窄発生のメカニズムに深く関
与している、「血管平滑筋細胞の内膜から中膜への遊
走、および中膜での増殖」のいずれかもしくは両方を抑
制する化合物も、再狭窄防止の薬剤として強く期待され
ているが、未だ臨床上有効な薬剤は見出されていない。
ＣＡ」という）は虚血性心疾患の治療法として、患者へ
の侵襲度が低く優秀な初期治療効果があることから、近
年急速に進展してきた術法であり、国内でも年間３万例
を越え米国でも３０万例の手術実績があるといわれてい
る。しかしながら、ＰＴＣＡ後の３０〜４０％の患者で
術後数か月以内に冠状動脈の再狭窄が出現するという最
大の欠点は未解決のままである。ＰＴＣＡ後の再狭窄発
生のメカニズムとしては、R.Rossによる「血管障害―反
応仮説」すなわち何らかの原因で引き起こされた血管内
皮細胞障害が障害部位局所への血小板粘着、凝集を惹起
し、更にＰＤＧＦやサイトカイン等の放出により二次的
な内膜下での血管平滑筋細胞、細胞間物質の増殖が起こ
り動脈硬化が成立するという仮説を応用する考えが大筋
で認められている。そのため抗血小板剤、抗凝固剤等に
よるＰＴＣＡ後の再狭窄防止の治験が試みられてきた
が、現在、臨床上充分な効果を有する薬剤は未だ見いだ
されていない。さらに再狭窄発生のメカニズムに深く関
与している、「血管平滑筋細胞の内膜から中膜への遊
走、および中膜での増殖」のいずれかもしくは両方を抑
制する化合物も、再狭窄防止の薬剤として強く期待され
ているが、未だ臨床上有効な薬剤は見出されていない。
【０００５】本発明で用いられる上記（１）で表わされ
るα鎖にフェニレン基等を有するイソカルバサイクリン
類は新規な化合物であり、血管平滑筋細胞の増殖または
遊走阻害作用等の生理活性は全く知られていない。
るα鎖にフェニレン基等を有するイソカルバサイクリン
類は新規な化合物であり、血管平滑筋細胞の増殖または
遊走阻害作用等の生理活性は全く知られていない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ＰＴＣＡ後の再狭窄防止等の薬剤として期
待されている、血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害作
用を有する薬剤を見出すことである。
する課題は、ＰＴＣＡ後の再狭窄防止等の薬剤として期
待されている、血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害作
用を有する薬剤を見出すことである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記目的
のもと鋭意研究の結果、上記式（１）で表わされるイソ
カルバサイクリン類が、血管平滑筋細胞の増殖または遊
走阻害作用を有することを見出し、さらに研究を続けた
結果、本発明に到達したものである。
のもと鋭意研究の結果、上記式（１）で表わされるイソ
カルバサイクリン類が、血管平滑筋細胞の増殖または遊
走阻害作用を有することを見出し、さらに研究を続けた
結果、本発明に到達したものである。
【０００８】すなわち、本発明は下記式（１）
【０００９】
【化２】
【００１０】（式中、Ｗはオルト、メタ、パラいずれか
のフェニレン基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキレン基、また
はチオフェンジイル基を表わし、Ｒ1 は水素原子、メチ
ル基、エチル基、またはビニル基を表わし、Ｒ2 は直鎖
もしくは分岐鎖の置換されていてもよいＣ3 〜Ｃ9 アル
キル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基である
か、またはＣ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基を表わす。Ｒ30
は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル基、フェニル基、ベン
ジル基、ナフチル基、または１当量のカチオンを表わ
し、Ｚ10およびＺ20は、同一もしくは異なり、水素原
子、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭化水素）シリル基、またはそれ
が結合している酸素原子とともにアセタール結合または
エステル結合を形成する基を表わす。ｎは０または１で
あり、ｍは０〜４の整数である。）で表わされるイソカ
ルバサイクリン類および／またはその鏡像体を活性成分
として含有する血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤
である。
のフェニレン基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキレン基、また
はチオフェンジイル基を表わし、Ｒ1 は水素原子、メチ
ル基、エチル基、またはビニル基を表わし、Ｒ2 は直鎖
もしくは分岐鎖の置換されていてもよいＣ3 〜Ｃ9 アル
キル基、アルケニル基、もしくはアルキニル基である
か、またはＣ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基を表わす。Ｒ30
は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10アルキル基、フェニル基、ベン
ジル基、ナフチル基、または１当量のカチオンを表わ
し、Ｚ10およびＺ20は、同一もしくは異なり、水素原
子、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭化水素）シリル基、またはそれ
が結合している酸素原子とともにアセタール結合または
エステル結合を形成する基を表わす。ｎは０または１で
あり、ｍは０〜４の整数である。）で表わされるイソカ
ルバサイクリン類および／またはその鏡像体を活性成分
として含有する血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤
である。
【００１１】上記式（１）においてＷはオルト、メタ、
パラいずれかのフェニレン基、Ｃ3〜Ｃ7 シクロアルキ
レン基、またはチオフェンジイル基を表わすが、Ｗとし
ては特にオルト、メタ、パラいずれかのフェニレン基が
好ましい。
パラいずれかのフェニレン基、Ｃ3〜Ｃ7 シクロアルキ
レン基、またはチオフェンジイル基を表わすが、Ｗとし
ては特にオルト、メタ、パラいずれかのフェニレン基が
好ましい。
【００１２】上記式（１）においてＺ10およびＺ20は、
同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭化
水素）シリル基、またはそれが結合している酸素原子と
ともにアセタール結合またはエステル結合を形成する基
を表わす。
同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭化
水素）シリル基、またはそれが結合している酸素原子と
ともにアセタール結合またはエステル結合を形成する基
を表わす。
【００１３】Ｚ10、Ｚ20のトリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭化水素）
シリル基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ―ブチル
ジメチルシリル基のようなトリ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）
シリル基；ｔ―ブチルジフェニルシリル基のようなジフ
ェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）シリル基；ジメチルフェ
ニルシリル基のようなジ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）フェニ
ルシリル基およびトリベンジルシリル基等を好ましいも
のとして挙げることができる。トリ（Ｃ1 〜Ｃ 4 アルキ
ル）シリル基、ジフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）シリ
ル基が好ましく、中でもｔ―ブチルジメチルシリル基が
特に好ましい。
シリル基としては、例えばトリメチルシリル基、トリエ
チルシリル基、トリイソプロピルシリル基、ｔ―ブチル
ジメチルシリル基のようなトリ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）
シリル基；ｔ―ブチルジフェニルシリル基のようなジフ
ェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）シリル基；ジメチルフェ
ニルシリル基のようなジ（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）フェニ
ルシリル基およびトリベンジルシリル基等を好ましいも
のとして挙げることができる。トリ（Ｃ1 〜Ｃ 4 アルキ
ル）シリル基、ジフェニル（Ｃ1 〜Ｃ4 アルキル）シリ
ル基が好ましく、中でもｔ―ブチルジメチルシリル基が
特に好ましい。
【００１４】また、それが結合している酸素原子ととも
にアセタール結合を形成する基としては、例えばメトキ
シメチル基、１―エトキシエチル基、２―メトキシ―２
―プロピル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―
メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル
基、２―テトラヒドロピラニル基または２―テトラヒド
ロフラニル基を挙げることができる。２―テトラヒドロ
ピラニル基、２―テトラヒドロフラニル基、１―エトキ
シエチル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―メ
トキシエトキシ）メチル基が好ましく、中でも２―テト
ラヒドロピラニル基が特に好ましい。
にアセタール結合を形成する基としては、例えばメトキ
シメチル基、１―エトキシエチル基、２―メトキシ―２
―プロピル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―
メトキシエトキシ）メチル基、ベンジルオキシメチル
基、２―テトラヒドロピラニル基または２―テトラヒド
ロフラニル基を挙げることができる。２―テトラヒドロ
ピラニル基、２―テトラヒドロフラニル基、１―エトキ
シエチル基、２―エトキシ―２―プロピル基、（２―メ
トキシエトキシ）メチル基が好ましく、中でも２―テト
ラヒドロピラニル基が特に好ましい。
【００１５】それが結合している酸素原子とともにエス
テル結合を形成する基としては、例えばホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイ
ル基等のＣ1 〜Ｃ5 アシル基やベンゾイル基、トルイル
基等を挙げることができる。アセチル基、ベンゾイル基
が特に好ましい。これらの中でもＺ10およびＺ20として
はともに水素原子が好ましい。
テル結合を形成する基としては、例えばホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイ
ル基等のＣ1 〜Ｃ5 アシル基やベンゾイル基、トルイル
基等を挙げることができる。アセチル基、ベンゾイル基
が特に好ましい。これらの中でもＺ10およびＺ20として
はともに水素原子が好ましい。
【００１６】上記式（１）においてＲ1 は水素原子、メ
チル基、またはビニル基を表わす。Ｒ1 としては、ｎ＝
０のとき水素原子が好ましく、ｎ＝１のときメチル基が
好ましい。
チル基、またはビニル基を表わす。Ｒ1 としては、ｎ＝
０のとき水素原子が好ましく、ｎ＝１のときメチル基が
好ましい。
【００１７】上記式（１）においてＲ2 は直鎖もしくは
分岐鎖の置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9 アルキル基、
アルケニル基、もしくはアルキニル基であるか、または
Ｃ3〜Ｃ7 シクロアルキル基を表わす。
分岐鎖の置換されていてもよいＣ3〜Ｃ9 アルキル基、
アルケニル基、もしくはアルキニル基であるか、または
Ｃ3〜Ｃ7 シクロアルキル基を表わす。
【００１８】Ｒ2 の直鎖もしくは分岐鎖の無置換のＣ3
〜Ｃ9 アルキル基としては、例えばｎ―プロピル基、ｉ
ｓｏ―プロピル基、ｎ―ブチル基、ｓｅｃ―ブチル基、
ｔｅｒｔ―ブチル基、ｎ―ペンチル基、ｎ―ヘキシル
基、ｎ―ヘプチル基、ｎ―オクチル基、ｎ―デシル基、
１―メチルペンチル基、１―メチルヘキシル基、１，１
―ジメチルペンチル基、２―メチルペンチル基、２―メ
チルヘキシル基、５―メチルヘキシル基、２，５―ジメ
チルヘキシル基などが挙げられる。これらのうち、ｎ―
ブチル基、ｎ―ペンチル基、ｎ―ヘキシル基、（Ｒ）―
もしくは（Ｓ）―もしくは（ＲＳ）―１―メチルペンチ
ル基、（Ｒ）―もしくは（Ｓ）―もしくは（ＲＳ）―２
―メチルヘキシル基等が好ましい。また、置換されたＣ
3 〜Ｃ9 アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ9 アルキル基部分として
もこれと同様のものが好ましく上げられる。そして、そ
の置換基部分としてはＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基が好
ましい。
〜Ｃ9 アルキル基としては、例えばｎ―プロピル基、ｉ
ｓｏ―プロピル基、ｎ―ブチル基、ｓｅｃ―ブチル基、
ｔｅｒｔ―ブチル基、ｎ―ペンチル基、ｎ―ヘキシル
基、ｎ―ヘプチル基、ｎ―オクチル基、ｎ―デシル基、
１―メチルペンチル基、１―メチルヘキシル基、１，１
―ジメチルペンチル基、２―メチルペンチル基、２―メ
チルヘキシル基、５―メチルヘキシル基、２，５―ジメ
チルヘキシル基などが挙げられる。これらのうち、ｎ―
ブチル基、ｎ―ペンチル基、ｎ―ヘキシル基、（Ｒ）―
もしくは（Ｓ）―もしくは（ＲＳ）―１―メチルペンチ
ル基、（Ｒ）―もしくは（Ｓ）―もしくは（ＲＳ）―２
―メチルヘキシル基等が好ましい。また、置換されたＣ
3 〜Ｃ9 アルキル基、Ｃ3 〜Ｃ9 アルキル基部分として
もこれと同様のものが好ましく上げられる。そして、そ
の置換基部分としてはＣ3 〜Ｃ6 シクロアルキル基が好
ましい。
【００１９】Ｒ2 の直鎖もしくは分岐鎖のＣ3 〜Ｃ9 ア
ルケニル基としては、例えば２―ブテニル基、２―ペン
テニル基、３―ペンテニル基、２―ヘキセニル基、４―
ヘキセニル基、２―メチル―４―ヘキセニル基、６―メ
チル―５―ヘプテニル基等が挙げられる。
ルケニル基としては、例えば２―ブテニル基、２―ペン
テニル基、３―ペンテニル基、２―ヘキセニル基、４―
ヘキセニル基、２―メチル―４―ヘキセニル基、６―メ
チル―５―ヘプテニル基等が挙げられる。
【００２０】Ｒ2 の直鎖もしくは分岐鎖のＣ3 〜Ｃ9 ア
ルキニル基としては、例えば２―ブチニル基、２―ペン
チニル基、３―ペンチニル基、２―ヘキシニル基、４―
ヘキシニル基、２―オクチニル基、１―メチル―３―ペ
ンチニル基、１―メチル―３―ヘキシニル基、２―メチ
ル―４―ヘキシニル基等が挙げられる。
ルキニル基としては、例えば２―ブチニル基、２―ペン
チニル基、３―ペンチニル基、２―ヘキシニル基、４―
ヘキシニル基、２―オクチニル基、１―メチル―３―ペ
ンチニル基、１―メチル―３―ヘキシニル基、２―メチ
ル―４―ヘキシニル基等が挙げられる。
【００２１】Ｒ2 のＣ3 〜Ｃ7 シクロアルキル基として
は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シ
クロオクチル基、シクロデシル基等が挙げられる。これ
らのうち、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好
ましい。
は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シ
クロオクチル基、シクロデシル基等が挙げられる。これ
らのうち、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等が好
ましい。
【００２２】Ｒ30は水素原子、Ｃ1 〜Ｃ10の直鎖状ある
いは分岐上のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ナ
フチル基、または１当量のカチオンを表わす。Ｃ1 〜Ｃ
10のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、
ｎ―プロピル基、ｉｓｏ―プロピル基、ｎ―ブチル基、
ｓｅｃ―ブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ｎ―ペンチル
基、ｎ―ヘキシル基、ｎ―ヘプチル基、ｎ―オクチル
基、ｎ―ノニル基、ｎ―デシル基等のものを挙げること
ができる。なかでもＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、特にＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基が好ましい。１当量のカチオンとし
ては例えば、Ｎａ + 、Ｋ+ 、などのアルカリ金属カチオ
ン；１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／３Ａｌ3+などの
２価もしくは３価の金属カチオン；アンモニウムイオ
ン、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウ
ムカチオンなどが挙げられる。Ｒ3 としては特に水素原
子、メチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
いは分岐上のアルキル基、フェニル基、ベンジル基、ナ
フチル基、または１当量のカチオンを表わす。Ｃ1 〜Ｃ
10のアルキル基としては例えば、メチル基、エチル基、
ｎ―プロピル基、ｉｓｏ―プロピル基、ｎ―ブチル基、
ｓｅｃ―ブチル基、ｔｅｒｔ―ブチル基、ｎ―ペンチル
基、ｎ―ヘキシル基、ｎ―ヘプチル基、ｎ―オクチル
基、ｎ―ノニル基、ｎ―デシル基等のものを挙げること
ができる。なかでもＣ1 〜Ｃ6 のアルキル基、特にＣ1
〜Ｃ4 のアルキル基が好ましい。１当量のカチオンとし
ては例えば、Ｎａ + 、Ｋ+ 、などのアルカリ金属カチオ
ン；１／２Ｃａ2+、１／２Ｍｇ2+、１／３Ａｌ3+などの
２価もしくは３価の金属カチオン；アンモニウムイオ
ン、テトラメチルアンモニウムイオンなどのアンモニウ
ムカチオンなどが挙げられる。Ｒ3 としては特に水素原
子、メチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。
【００２３】上記式（１）で表わされるイソカルバサイ
クリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位（ｎ＝
０）の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一であ
る。ここで番号は天然プロスタサイクリンの対応する位
置の番号で表現した。この立体配置を有するものが特に
有用な異性体であるが、本発明に関わるイソカルバサイ
クリン類は、こうした立体配置であるもの、またはその
鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来するすべての
異性体を含むものである。
クリン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位（ｎ＝
０）の立体配置は天然プロスタサイクリンと同一であ
る。ここで番号は天然プロスタサイクリンの対応する位
置の番号で表現した。この立体配置を有するものが特に
有用な異性体であるが、本発明に関わるイソカルバサイ
クリン類は、こうした立体配置であるもの、またはその
鏡像体、あるいはそれらの不斉炭素に由来するすべての
異性体を含むものである。
【００２４】本発明において用いられるイソカルバサイ
クリン類の好ましい具体例をＺ10、Ｚ20、Ｒ30がともに
水素原子である化合物を代表例として挙げれば、次のと
おりである。 （０１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カ
ルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒド
ロキシ―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（０２） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｍ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（０３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
（ｐ―カルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―
３―ヒドロキシ―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビ
シクロ［３．３．０］―２―オクテン、（０４） （１
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジ
ル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メ
チル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（０５） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４―ジメ
チル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（０６） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―メチル―
１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．
０］―２―オクテン、（０７） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，
７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１
Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（０８） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―
３―ヒドロキシ―３―シクロペンチル―１―プロペニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（０９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―
３―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル］―７―ヒドロキ
シビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１０）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベ
ンジル）―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―４―ヒドロキシ―４
―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（１１） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，４Ｒ）―４―ヒドロキシ―４―メチル―
１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．
０］―２―オクテン、（１２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，
７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１
Ｅ）―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］
―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（１３）〜（２１） （０４）〜（１２）の各々の
３―（ｍ―カルボキシベンジル）誘導体、（２２）〜
（３０） （０４）〜（１２）の各々の３―（ｐ―カル
ボキシベンジル）誘導体、
クリン類の好ましい具体例をＺ10、Ｚ20、Ｒ30がともに
水素原子である化合物を代表例として挙げれば、次のと
おりである。 （０１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カ
ルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒド
ロキシ―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（０２） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｍ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（０３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
（ｐ―カルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―
３―ヒドロキシ―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビ
シクロ［３．３．０］―２―オクテン、（０４） （１
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジ
ル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メ
チル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（０５） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４―ジメ
チル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（０６） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―メチル―
１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．
０］―２―オクテン、（０７） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，
７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１
Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（０８） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―
３―ヒドロキシ―３―シクロペンチル―１―プロペニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（０９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―
３―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル］―７―ヒドロキ
シビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１０）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベ
ンジル）―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―４―ヒドロキシ―４
―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（１１） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―
６―［（１Ｅ，４Ｒ）―４―ヒドロキシ―４―メチル―
１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．
０］―２―オクテン、（１２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，
７Ｒ）―３―（ｏ―カルボキシベンジル）―６―［（１
Ｅ）―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］
―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（１３）〜（２１） （０４）〜（１２）の各々の
３―（ｍ―カルボキシベンジル）誘導体、（２２）〜
（３０） （０４）〜（１２）の各々の３―（ｐ―カル
ボキシベンジル）誘導体、
【００２５】（３１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―
３―［２―（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニル］
―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（３２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２
―（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１
Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテ
ニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテン、（３３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［２―（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４―ジメチル
―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（３４） （１Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カルボキシフェニル）エ
チル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（３５） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カルボキシフェニ
ル）エチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ
―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（３６） （１Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カルボキシフェ
ニル）エチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキ
シ―３―シクロペンチル―１―プロペニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（３
７） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―
カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）
―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（３８）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カル
ボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―４
―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（３
９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―
カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）
―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（４０） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―
（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ）
―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（４１）〜（５０） （３１）〜（４０）の各々の３―
［２―（ｍ―カルボキシフェニル）エチル］誘導体、
（５１）〜（６０） （３１）〜（４０）の各々の３―
［２―（ｐ―カルボキシフェニル）エチル］誘導体、
３―［２―（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニル］
―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（３２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２
―（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１
Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテ
ニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテン、（３３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［２―（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４―ジメチル
―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（３４） （１Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カルボキシフェニル）エ
チル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（３５） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カルボキシフェニ
ル）エチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ
―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（３６） （１Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カルボキシフェ
ニル）エチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキ
シ―３―シクロペンチル―１―プロペニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（３
７） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―
カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）
―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（３８）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―カル
ボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―４
―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（３
９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―（ｏ―
カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）
―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（４０） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［２―
（ｏ―カルボキシフェニル）エチル］―６―［（１Ｅ）
―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（４１）〜（５０） （３１）〜（４０）の各々の３―
［２―（ｍ―カルボキシフェニル）エチル］誘導体、
（５１）〜（６０） （３１）〜（４０）の各々の３―
［２―（ｐ―カルボキシフェニル）エチル］誘導体、
【００２６】（６１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―
３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６
―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（６２） （６１）の３―［３―（ｏ―カルボ
キシフェニル）プロピル］誘導体、（６３） （６１）
の３―［３―（ｍ―カルボキシフェニル）プロピル］誘
導体、（６４） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］
―２―オクテン、（６５） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７
Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピ
ル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４
―ジメチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（６６） （１Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェ
ニル）プロピル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロ
キシ―５―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシ
ビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（６７）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボ
キシフェニル）プロピル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３
―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（６
８） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―
カルボキシフェニル）プロピル］―６―［（１Ｅ，３
Ｓ）―３―ヒドロキシ―３―シクロペンチル―１―プロ
ペニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２
―オクテン、（６９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―
３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６
―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキ
シル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテン、（７０） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６―
［（１Ｅ，４Ｓ）―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］
―２―オクテン、（７１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７
Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピ
ル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）―４―ヒドロキシ―４―メ
チル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（７２） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェニ
ル）プロピル］―６―［（１Ｅ）―４―ヒドロキシ―４
―ビニル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（７３）〜（８１）
（６４）〜（７２）の各々の３―［３―（ｍ―カルボキ
シフェニル）プロピル］誘導体、（８２）〜（９０）
（６４）〜（７２）の各々の３―［３―（ｐ―カルボキ
シフェニル）プロピル］誘導体、
３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６
―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（６２） （６１）の３―［３―（ｏ―カルボ
キシフェニル）プロピル］誘導体、（６３） （６１）
の３―［３―（ｍ―カルボキシフェニル）プロピル］誘
導体、（６４） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］
―２―オクテン、（６５） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７
Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピ
ル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４
―ジメチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（６６） （１Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェ
ニル）プロピル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロ
キシ―５―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシ
ビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（６７）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボ
キシフェニル）プロピル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３
―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（６
８） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―
カルボキシフェニル）プロピル］―６―［（１Ｅ，３
Ｓ）―３―ヒドロキシ―３―シクロペンチル―１―プロ
ペニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２
―オクテン、（６９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―
３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６
―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキ
シル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテン、（７０） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピル］―６―
［（１Ｅ，４Ｓ）―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］
―２―オクテン、（７１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７
Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェニル）プロピ
ル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）―４―ヒドロキシ―４―メ
チル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（７２） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［３―（ｏ―カルボキシフェニ
ル）プロピル］―６―［（１Ｅ）―４―ヒドロキシ―４
―ビニル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（７３）〜（８１）
（６４）〜（７２）の各々の３―［３―（ｍ―カルボキ
シフェニル）プロピル］誘導体、（８２）〜（９０）
（６４）〜（７２）の各々の３―［３―（ｐ―カルボキ
シフェニル）プロピル］誘導体、
【００２７】（９１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―
３―［４―（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニル］
―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（９２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４
―（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１
Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテ
ニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテン、（９３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［４―（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４―ジメチル
―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（９４） （１Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カルボキシフェニル）ブ
チル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（９５） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カルボキシフェニ
ル）ブチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ
―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（９６） （１Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カルボキシフェ
ニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキ
シ―３―シクロペンチル―１―プロペニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（９
７） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―
カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）
―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（９８）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カル
ボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―４
―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（９
９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―
カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）
―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（１００） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―
（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ）
―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（１０１）〜（１１０） （９１）〜（１００）の各々
の３―［４―（ｍ―カルボキシフェニル）ブチル］誘導
体、（１１１）〜（１２０） （９１）〜（１００）の
各々の３―［４―（ｐ―カルボキシフェニル）ブチル］
誘導体、
３―［４―（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニル］
―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（９２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４
―（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１
Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテ
ニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテン、（９３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［４―（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４―ジメチル
―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（９４） （１Ｓ，５Ｓ，６
Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カルボキシフェニル）ブ
チル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―
メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ
［３．３．０］―２―オクテン、（９５） （１Ｓ，５
Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カルボキシフェニ
ル）ブチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ
―５―メチル―１―ノネニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（９６） （１Ｓ，
５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カルボキシフェ
ニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキ
シ―３―シクロペンチル―１―プロペニル］―７―ヒド
ロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（９
７） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―
カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）
―３―ヒドロキシ―３―シクロヘキシル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（９８）
（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―カル
ボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―４
―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（９
９） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―（ｏ―
カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）
―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（１００） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［４―
（ｏ―カルボキシフェニル）ブチル］―６―［（１Ｅ）
―４―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］―７
―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、
（１０１）〜（１１０） （９１）〜（１００）の各々
の３―［４―（ｍ―カルボキシフェニル）ブチル］誘導
体、（１１１）〜（１２０） （９１）〜（１００）の
各々の３―［４―（ｐ―カルボキシフェニル）ブチル］
誘導体、
【００２８】（１２１） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）
―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチル］―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（１２２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］
―２―オクテン、（１２３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７
Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチ
ル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４
―ジメチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（１２４） （１
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシ
フェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒ
ドロキシ―５―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１２
５） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―
カルボキシフェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ，３
Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニル］―
７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（１２６） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―３―シクロペンチ
ル―１―プロペニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（１２７） （１Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）
ペンチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―
３―シクロヘキシル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（１２８） （１Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）
ペンチル］―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―３―ヒドロキシ―
４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（１２９） （１
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシ
フェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）―４―ヒ
ドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１３
０） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―
カルボキシフェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ）―４
―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］―７―ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１
３１）〜（１４０） （１２１）〜（１３０）の各々の
３―［５―（ｍ―カルボキシフェニル）ペンチル］誘導
体、（１４１）〜（１５０） （１２１）〜（１３０）
の各々の３―［５―（ｐ―カルボキシフェニル）ペンチ
ル］誘導体 本発明で用いられるイソカルバサイクリン類は、以下の
ようにして製造することができる。すなわち下記式
（２）
―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチル］―
６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―１―オクテニ
ル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オ
クテン、（１２２） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３
―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４―メチル―１―
オクテニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］
―２―オクテン、（１２３） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７
Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチ
ル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―４，４
―ジメチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（１２４） （１
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシ
フェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒ
ドロキシ―５―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１２
５） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―
カルボキシフェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ，３
Ｓ）―３―ヒドロキシ―５―メチル―１―ノネニル］―
７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテ
ン、（１２６） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―
［５―（ｏ―カルボキシフェニル）ペンチル］―６―
［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―３―シクロペンチ
ル―１―プロペニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（１２７） （１Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）
ペンチル］―６―［（１Ｅ，３Ｓ）―３―ヒドロキシ―
３―シクロヘキシル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．
３．０］―２―オクテン、（１２８） （１Ｓ，５Ｓ，
６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシフェニル）
ペンチル］―６―［（１Ｅ，４Ｓ）―３―ヒドロキシ―
４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロキシビシク
ロ［３．３．０］―２―オクテン、（１２９） （１
Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―カルボキシ
フェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ，４Ｒ）―４―ヒ
ドロキシ―４―メチル―１―オクテニル］―７―ヒドロ
キシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１３
０） （１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７Ｒ）―３―［５―（ｏ―
カルボキシフェニル）ペンチル］―６―［（１Ｅ）―４
―ヒドロキシ―４―ビニル―１―オクテニル］―７―ヒ
ドロキシビシクロ［３．３．０］―２―オクテン、（１
３１）〜（１４０） （１２１）〜（１３０）の各々の
３―［５―（ｍ―カルボキシフェニル）ペンチル］誘導
体、（１４１）〜（１５０） （１２１）〜（１３０）
の各々の３―［５―（ｐ―カルボキシフェニル）ペンチ
ル］誘導体 本発明で用いられるイソカルバサイクリン類は、以下の
ようにして製造することができる。すなわち下記式
（２）
【００２９】
【化３】
【００３０】（ここで、Ｙは基（Ｒ3 Ｏ）2 ―Ｐ（＝
Ｂ）Ａ―またはＲ4 ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―を表わし（ここ
で、Ｒ3 は、同一もしくは異なり、Ｃ1 〜Ｃ6 炭化水素
基であり、ＡとＢは共に酸素原子であるか、あるいは一
方が酸素原子であり他方が硫黄原糸であり、そしてＲ4
はＣ1 〜Ｃ6 炭化水素基である）；Ｒ1 は水素原子、メ
チル基、エチル基またはビニル基であり；Ｒ2 は直鎖ま
たは分岐鎖のＣ3 〜Ｃ6 アルキル基、アルケニル基もし
くはアルキニル基であるか、あるいはＣ3 〜Ｃ7 シクロ
アルキル基であり；Ｚ1 およびＺ2 は、同一もしくは異
なり、トリ（Ｃ1 〜Ｃ 7 炭化水素）シリル基またはそれ
が結合している酸素原子とともにアセタール結合または
エステル結合を形成する基であり；そしてｎは０または
１である。）で表わされる２，６，７―三置換―３―メ
チレンビシクロ［３．３．０］オクタン類と下記式
（３） Ｘ1 Ｚｎ―（ＣＨ2 ）ｍ―Ｗ―ＣＯＯＲ3 …（３） （ここで、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ10アルキル基、フェニル基、
ベンジル基またはナフチル基であり；Ｗはフェニレン
基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキレン基またはチオフェンジ
イル基であり；Ｘ1 はハロゲン原子であり、そしてｍは
０〜４の整数である。）で表わされる有機亜鉛化合物
を、下記式（４） ＣｕＸ2 …（４） （ここで、Ｘ2 はシアノ基またはハロゲン原子であ
る。）で表わされる第一銅塩の存在下に反応せしめ、次
いで必要により、脱保護反応に付すか、あるいは必要に
よりさらに塩形成反応に付すことにより、上記式（１）
で表わされるイソカルバサイクリン類を製造することが
できる。
Ｂ）Ａ―またはＲ4 ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―を表わし（ここ
で、Ｒ3 は、同一もしくは異なり、Ｃ1 〜Ｃ6 炭化水素
基であり、ＡとＢは共に酸素原子であるか、あるいは一
方が酸素原子であり他方が硫黄原糸であり、そしてＲ4
はＣ1 〜Ｃ6 炭化水素基である）；Ｒ1 は水素原子、メ
チル基、エチル基またはビニル基であり；Ｒ2 は直鎖ま
たは分岐鎖のＣ3 〜Ｃ6 アルキル基、アルケニル基もし
くはアルキニル基であるか、あるいはＣ3 〜Ｃ7 シクロ
アルキル基であり；Ｚ1 およびＺ2 は、同一もしくは異
なり、トリ（Ｃ1 〜Ｃ 7 炭化水素）シリル基またはそれ
が結合している酸素原子とともにアセタール結合または
エステル結合を形成する基であり；そしてｎは０または
１である。）で表わされる２，６，７―三置換―３―メ
チレンビシクロ［３．３．０］オクタン類と下記式
（３） Ｘ1 Ｚｎ―（ＣＨ2 ）ｍ―Ｗ―ＣＯＯＲ3 …（３） （ここで、Ｒ3 はＣ1 〜Ｃ10アルキル基、フェニル基、
ベンジル基またはナフチル基であり；Ｗはフェニレン
基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキレン基またはチオフェンジ
イル基であり；Ｘ1 はハロゲン原子であり、そしてｍは
０〜４の整数である。）で表わされる有機亜鉛化合物
を、下記式（４） ＣｕＸ2 …（４） （ここで、Ｘ2 はシアノ基またはハロゲン原子であ
る。）で表わされる第一銅塩の存在下に反応せしめ、次
いで必要により、脱保護反応に付すか、あるいは必要に
よりさらに塩形成反応に付すことにより、上記式（１）
で表わされるイソカルバサイクリン類を製造することが
できる。
【００３１】この反応の出発原料は上記式（２）で表わ
される２，６，７―三置換―３―メチレンビシクロ
［３．３．０］オクタン類および上記式（３）で表わさ
れる有機亜鉛化合物である。
される２，６，７―三置換―３―メチレンビシクロ
［３．３．０］オクタン類および上記式（３）で表わさ
れる有機亜鉛化合物である。
【００３２】上記式（２）において、Ｙは置換基（Ｒ3
Ｏ）2 Ｐ（＝Ｂ）Ａ―またはＲ4 ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―を表
わす。置換基（Ｒ3 Ｏ）2 Ｐ（＝Ｂ）Ａ―中、Ｒ3 はＣ
1 〜Ｃ6 炭化水素基を表わす。ＡとＢはともに酸素原子
を表わすか、もしくはＡとＢのいずれか酸素原子を表わ
し、他方が硫黄原子を表わす。また、置換基Ｒ4 ＯＣ
（＝Ｏ）Ｏ―中、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 炭化水素基を表わ
す。Ｒ1 は水素原子、メチル基、エチル基またはビニル
基を表わす。Ｒ2 は直鎖もしくは分岐鎖のＣ3 〜Ｃ 8 ア
ルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であるか、
あるいはＣ3 〜Ｃ7シクロアルキル基を表わす。Ｚ1 と
Ｚ2 は、同一もしくは異なり、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭化水
素）シリル基、またはそれが結合している酸素原子とと
もにアセタール結合またはエステル結合を形成する基を
表わす。ｎは０または１を表わす。
Ｏ）2 Ｐ（＝Ｂ）Ａ―またはＲ4 ＯＣ（＝Ｏ）Ｏ―を表
わす。置換基（Ｒ3 Ｏ）2 Ｐ（＝Ｂ）Ａ―中、Ｒ3 はＣ
1 〜Ｃ6 炭化水素基を表わす。ＡとＢはともに酸素原子
を表わすか、もしくはＡとＢのいずれか酸素原子を表わ
し、他方が硫黄原子を表わす。また、置換基Ｒ4 ＯＣ
（＝Ｏ）Ｏ―中、Ｒ4 はＣ1 〜Ｃ6 炭化水素基を表わ
す。Ｒ1 は水素原子、メチル基、エチル基またはビニル
基を表わす。Ｒ2 は直鎖もしくは分岐鎖のＣ3 〜Ｃ 8 ア
ルキル基、アルケニル基またはアルキニル基であるか、
あるいはＣ3 〜Ｃ7シクロアルキル基を表わす。Ｚ1 と
Ｚ2 は、同一もしくは異なり、トリ（Ｃ1 〜Ｃ7 炭化水
素）シリル基、またはそれが結合している酸素原子とと
もにアセタール結合またはエステル結合を形成する基を
表わす。ｎは０または１を表わす。
【００３３】Ｙで表わされる置換基の中の（Ｒ3 Ｏ）2
Ｐ（＝Ｂ）Ａ―におけるＲ3 のＣ1〜Ｃ6 炭化水素基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、フェ
ニル基などが挙げられ、置換基Ｙの好適例としては、ジ
エトキシホスホリルオキシ基、ジプロポキシホスホリル
オキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基、ジメトキ
シチオホスホリルオキシ基、ジエトキシチオホスホリル
オキシ基、ジメトキシホスホリルチオ基、ジエトキシホ
スホリルチオ基などを挙げることができる。
Ｐ（＝Ｂ）Ａ―におけるＲ3 のＣ1〜Ｃ6 炭化水素基と
しては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、フェ
ニル基などが挙げられ、置換基Ｙの好適例としては、ジ
エトキシホスホリルオキシ基、ジプロポキシホスホリル
オキシ基、ジフェノキシホスホリルオキシ基、ジメトキ
シチオホスホリルオキシ基、ジエトキシチオホスホリル
オキシ基、ジメトキシホスホリルチオ基、ジエトキシホ
スホリルチオ基などを挙げることができる。
【００３４】Ｙで表わされる置換基の中のＲ4 ＯＣ（＝
Ｏ）Ｏ―におけるＲ4 のＣ1 〜Ｃ6炭化水素基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、アリル
基、ブチル基、ヘキシル基、フェニル基などが挙げら
れ、置換基Ｙの好適例としては、メトキシカルボニルオ
キシ基の如きそれぞれのＲ4 に相当する基が挙げられ
る。
Ｏ）Ｏ―におけるＲ4 のＣ1 〜Ｃ6炭化水素基として
は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、アリル
基、ブチル基、ヘキシル基、フェニル基などが挙げら
れ、置換基Ｙの好適例としては、メトキシカルボニルオ
キシ基の如きそれぞれのＲ4 に相当する基が挙げられ
る。
【００３５】この反応の原料として用いられる上記式
（２）で表わされる２，６，７―三置換―３―メチレン
ビシクロ［３．３．０］オクタン類のうち一部は既知で
あり、特開昭６２―６１９３７号、特開昭６２―２５８
３３０号、特開昭６３―３０３９５６号公報にその製造
法が記載されている。
（２）で表わされる２，６，７―三置換―３―メチレン
ビシクロ［３．３．０］オクタン類のうち一部は既知で
あり、特開昭６２―６１９３７号、特開昭６２―２５８
３３０号、特開昭６３―３０３９５６号公報にその製造
法が記載されている。
【００３６】本発明で用いられるイソカルバサイクリン
類は、上記目的のために、経口的にあるいは直腸内、皮
下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口的に投与され得る
が、好適には経口投与または静脈内投与によるのがよ
い。
類は、上記目的のために、経口的にあるいは直腸内、皮
下、筋肉内、静脈内、経皮等の非経口的に投与され得る
が、好適には経口投与または静脈内投与によるのがよ
い。
【００３７】経口投与のためには、固形製剤あるいは液
体製剤とすることができる。固型製剤としては、例えば
錠剤、丸剤、散剤あるいは顆粒剤がある。このような固
型製剤においては活性物質が薬学的に許容しうる担体、
例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイショ
でんぷん、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセ
ルロースなどと混合される。製剤操作は常法に従って行
われるが、上記担体以外の製剤化のための添加剤、例え
ばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤を含有していてもよい。
体製剤とすることができる。固型製剤としては、例えば
錠剤、丸剤、散剤あるいは顆粒剤がある。このような固
型製剤においては活性物質が薬学的に許容しうる担体、
例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、バレイショ
でんぷん、ショ糖、マンニトール、カルボキシメチルセ
ルロースなどと混合される。製剤操作は常法に従って行
われるが、上記担体以外の製剤化のための添加剤、例え
ばステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム
のような潤滑剤を含有していてもよい。
【００３８】例えば上記のような固形製剤に、例えばセ
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタ
レート、スチレン無水マレイン酸共重合体あるいはメタ
クリル酸、メタクリル酸メチル共重合体のような腸溶性
物質の有機溶媒による溶液あるいは水溶液を噴霧して腸
溶性被覆を施して腸溶性製剤とすることもできる。散
剤、顆粒剤などの固形製剤は腸溶性カプセルで包むこと
もできる。経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁
剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤
を含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許
容される担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含
む。ココナッツ油、分画ココナッツ油、大豆油、とうも
ろこし油等の油性基剤を担体として用いることもでき
る。
ルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート、ポリビニルアルコールフタ
レート、スチレン無水マレイン酸共重合体あるいはメタ
クリル酸、メタクリル酸メチル共重合体のような腸溶性
物質の有機溶媒による溶液あるいは水溶液を噴霧して腸
溶性被覆を施して腸溶性製剤とすることもできる。散
剤、顆粒剤などの固形製剤は腸溶性カプセルで包むこと
もできる。経口投与のための液体製剤は、例えば乳濁
剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤あるいはエリキシル剤
を含む。これらの製剤は一般的に用いられる薬学的に許
容される担体、例えば水あるいは流動パラフィンを含
む。ココナッツ油、分画ココナッツ油、大豆油、とうも
ろこし油等の油性基剤を担体として用いることもでき
る。
【００３９】薬学的に許容しうる担体には、その他必要
に応じて通常用いられる補助剤、芳香剤、安定化剤、あ
るいは防腐剤を含む。また、液体製剤はゼラチンのよう
な吸収される物質で作られたカプセルに入れて投与して
もよい。直腸内投与のための固形製剤としては、活性物
質を含み、それ自体公知の方法により製造される座薬が
含まれる。
に応じて通常用いられる補助剤、芳香剤、安定化剤、あ
るいは防腐剤を含む。また、液体製剤はゼラチンのよう
な吸収される物質で作られたカプセルに入れて投与して
もよい。直腸内投与のための固形製剤としては、活性物
質を含み、それ自体公知の方法により製造される座薬が
含まれる。
【００４０】非経口投与の製剤は、無菌の水性あるいは
非水性液剤、懸濁剤または乳濁剤として投与される。非
水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油または大豆油
のような植物油、オレイン酸エチルのような注射し得る
有機エステルを薬学的に許容し得る担体とする。このよ
うな製剤はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定
化剤のような補助剤を含むことができる。これらの溶液
剤、懸濁剤および乳濁剤は、例えばバクテリア保留フィ
ルターを通す濾過、加熱、殺菌剤の配合あるいは紫外線
照射等の処理を行うことによって無菌化できる。また、
無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。また、
大豆油等の植物油と、レシチン等のリン脂質と、本発明
に係るイソカルバサイクリン類との均一溶液に水を加
え、例えば加圧噴射ホモジナイザー、超音波ホモジナイ
ザーなどのホモジナイザーにより均質化を行った脂肪乳
剤なども注射剤として使用できる。
非水性液剤、懸濁剤または乳濁剤として投与される。非
水性の溶液または懸濁剤は、例えばプロピルグリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油または大豆油
のような植物油、オレイン酸エチルのような注射し得る
有機エステルを薬学的に許容し得る担体とする。このよ
うな製剤はまた防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定
化剤のような補助剤を含むことができる。これらの溶液
剤、懸濁剤および乳濁剤は、例えばバクテリア保留フィ
ルターを通す濾過、加熱、殺菌剤の配合あるいは紫外線
照射等の処理を行うことによって無菌化できる。また、
無菌の固形製剤を製造し、使用直前に無菌水または無菌
の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。また、
大豆油等の植物油と、レシチン等のリン脂質と、本発明
に係るイソカルバサイクリン類との均一溶液に水を加
え、例えば加圧噴射ホモジナイザー、超音波ホモジナイ
ザーなどのホモジナイザーにより均質化を行った脂肪乳
剤なども注射剤として使用できる。
【００４１】経皮投与の剤型としては、例えば軟膏剤、
クリーム剤などが挙げられる。これらは通常の方法によ
って製造される。
クリーム剤などが挙げられる。これらは通常の方法によ
って製造される。
【００４２】本発明の薬剤を血管肥厚抑制剤として用い
る場合、患者の症状の程度、年齢、性別、体重、投与経
路等によって異なるが、その中のイソカルバサイクリン
類の量として通常成人１日あたり１μｇ〜１ｍｇ程度投
与することができる。かかる投与量は１日に１回ないし
数回、例えば２〜６回に分けて投与することもできる。
る場合、患者の症状の程度、年齢、性別、体重、投与経
路等によって異なるが、その中のイソカルバサイクリン
類の量として通常成人１日あたり１μｇ〜１ｍｇ程度投
与することができる。かかる投与量は１日に１回ないし
数回、例えば２〜６回に分けて投与することもできる。
【００４３】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。なお、実施例中の式中ＯＺ1 はｔ―ブチルジ
メチルシリルオキシ基、ＯＺ2 はトリメチルシリルオキ
シ基、ＯＺ3 はｔ―ブチルジフェニルシリルオキシ基を
意味している。
説明する。なお、実施例中の式中ＯＺ1 はｔ―ブチルジ
メチルシリルオキシ基、ＯＺ2 はトリメチルシリルオキ
シ基、ＯＺ3 はｔ―ブチルジフェニルシリルオキシ基を
意味している。
【００４４】［参考例１］
【００４５】
【化４】
【００４６】３０ｍｌの反応器に亜鉛（０．８５０ｇ、
１３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス置換後に蒸留テト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。その中に８０μｌ
の１，２―ジブロモエタンを加えて６５℃で１分間加熱
攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。次に１００μｌ
のトリメチルクロロシランを加えて室温で３０分間攪拌
した。その後、メチル―３―ヨードベンゾエート（２．
６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）溶液を加え、４０℃で１６時間攪拌した。
５０ｍｌの反応器に塩化第一銅（０．９９０ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）および塩化リチウム（０．８４８ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）の蒸留テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を調
製し、その中へ前述の反応液を室温で加え、３０℃で１
時間攪拌した。この反応液に（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）―２―ジエトキシホスホリルオキシ―３―メチレン
―６―［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）―３―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―５―メチル―１―ノネイル］―７―ｔ
―ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３．３．
０］］オクタン１ａ（０．６７２ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾
燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を室温で加え、
３０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液２００ｍｌを加えて反応を終結させ、酢酸エチ
ル（２００ｍｌ×２回）で抽出し、分液した有機層を食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て粗生成物（１．９７ｇ）を得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ；溶出
液ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に供して、目的と
する化合物４ａ（０．６４１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、９
８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ）δ；７．８５（２Ｈ，
ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｍ），
５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．１０（１
Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，
ｍ），３．４０（２Ｈ，ｂｓ），３．００（１Ｈ，
ｍ），２．４０〜２．２０（３Ｈ，ｍ），１．９５〜
１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４０〜１．１０（１０Ｈ，
ｍ），０．９０〜０．８０（１８Ｈ，ｍ），０．０９
（１８Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５５，２９２０，１７２５，
１６０７，１５９０，９６５，７３５。
１３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス置換後に蒸留テト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。その中に８０μｌ
の１，２―ジブロモエタンを加えて６５℃で１分間加熱
攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。次に１００μｌ
のトリメチルクロロシランを加えて室温で３０分間攪拌
した。その後、メチル―３―ヨードベンゾエート（２．
６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）の乾燥ジメチルホルムアミド
（１０ｍｌ）溶液を加え、４０℃で１６時間攪拌した。
５０ｍｌの反応器に塩化第一銅（０．９９０ｇ、１０ｍ
ｍｏｌ）および塩化リチウム（０．８４８ｇ、２０ｍｍ
ｏｌ）の蒸留テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を調
製し、その中へ前述の反応液を室温で加え、３０℃で１
時間攪拌した。この反応液に（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）―２―ジエトキシホスホリルオキシ―３―メチレン
―６―［（１Ｅ，３Ｓ，５Ｓ）―３―ｔ―ブチルジメチ
ルシリルオキシ―５―メチル―１―ノネイル］―７―ｔ
―ブチルジメチルシリルオキシビシクロ［３．３．
０］］オクタン１ａ（０．６７２ｇ、１ｍｍｏｌ）の乾
燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を室温で加え、
３０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水溶液２００ｍｌを加えて反応を終結させ、酢酸エチ
ル（２００ｍｌ×２回）で抽出し、分液した有機層を食
塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し
て粗生成物（１．９７ｇ）を得た。このものをシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（シリカゲル４０ｇ；溶出
液ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）に供して、目的と
する化合物４ａ（０．６４１ｇ、０．９８ｍｍｏｌ、９
８％）を得た。 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ）δ；７．８５（２Ｈ，
ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．４５（２Ｈ，ｍ），
５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），４．１０（１
Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，
ｍ），３．４０（２Ｈ，ｂｓ），３．００（１Ｈ，
ｍ），２．４０〜２．２０（３Ｈ，ｍ），１．９５〜
１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４０〜１．１０（１０Ｈ，
ｍ），０．９０〜０．８０（１８Ｈ，ｍ），０．０９
（１８Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５５，２９２０，１７２５，
１６０７，１５９０，９６５，７３５。
【００４７】［参考例２］
【００４８】
【化５】
【００４９】５０ｍｌの反応器に亜鉛（０．８５０ｇ、
１３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス置換後に蒸留テト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。その中に８０μｌ
の１，２―ジブロモエタンを加えて６５℃で１分間加熱
攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。次に１００μｌ
のトリメチルクロロシランを加えて室温で３０分間攪拌
した。その後、メチル―４―ブロモメチルベンゾエート
（２．２９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の蒸留テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液を０℃で加え、０℃で３時間攪拌
した。その後−７８℃に冷却した。１００ｍｌの反応器
に塩化第一銅（０．９９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩
化リチウム（０．８４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の蒸留テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を調製し、−７８℃に
冷却した。この反応液へ前述の反応液を−７８℃で加
え、−２０℃に昇温し３０分間攪拌後再び−７８℃に冷
却した。この反応液に（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）―２
―ジフェノキシホスホリルオキシ―３―メチレン―６―
［（１Ｅ，４Ｒ）―４―メチル―４―ヒドロキシ―１―
オクテニル］―７―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ［３．３．０］］オクタン１ｂ（０．６４０ｇ、
１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液を−７８℃で加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加えて反
応を終結させ、酢酸エチル（２００ｍｌ×２回）で抽出
し、分液した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して粗生成物（２．１０ｇ）を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル４０ｇ；溶出液ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）に供して、目的とする化合物４ｂ
（０．４９６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
１３ｍｍｏｌ）を入れ、アルゴンガス置換後に蒸留テト
ラヒドロフラン（２ｍｌ）を加えた。その中に８０μｌ
の１，２―ジブロモエタンを加えて６５℃で１分間加熱
攪拌した後、室温で３０分間攪拌した。次に１００μｌ
のトリメチルクロロシランを加えて室温で３０分間攪拌
した。その後、メチル―４―ブロモメチルベンゾエート
（２．２９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）の蒸留テトラヒドロフ
ラン（１５ｍｌ）溶液を０℃で加え、０℃で３時間攪拌
した。その後−７８℃に冷却した。１００ｍｌの反応器
に塩化第一銅（０．９９０ｇ、１０ｍｍｏｌ）および塩
化リチウム（０．８４８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の蒸留テト
ラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶液を調製し、−７８℃に
冷却した。この反応液へ前述の反応液を−７８℃で加
え、−２０℃に昇温し３０分間攪拌後再び−７８℃に冷
却した。この反応液に（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）―２
―ジフェノキシホスホリルオキシ―３―メチレン―６―
［（１Ｅ，４Ｒ）―４―メチル―４―ヒドロキシ―１―
オクテニル］―７―ｔ―ブチルジメチルシリルオキシビ
シクロ［３．３．０］］オクタン１ｂ（０．６４０ｇ、
１ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）溶
液を−７８℃で加え、−７８℃で２時間攪拌した。反応
液に飽和塩化アンモニウム水溶液２００ｍｌを加えて反
応を終結させ、酢酸エチル（２００ｍｌ×２回）で抽出
し、分液した有機層を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濃縮して粗生成物（２．１０ｇ）を得
た。このものをシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（シリカゲル４０ｇ；溶出液ヘキサン：酢酸エチル＝２
０：１〜１０：１）に供して、目的とする化合物４ｂ
（０．４９６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、８８％）を得た。
【００５０】1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ）δ；
７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｍ），
５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．９０（３
Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，
ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４
０〜１．９０（８Ｈ，ｍ），１．６０〜１．１０（９
Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．９５〜１．８０
（９Ｈ，ｍ），０．０９（９Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：３３４０，２９５６，２９３０，
２９１５，１６８２，１６１１，９６５，７３５。
７．９５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），５．４５（２Ｈ，ｍ），
５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．９０（３
Ｈ，ｓ），３．７０（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，
ｍ），２．８０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），２．４
０〜１．９０（８Ｈ，ｍ），１．６０〜１．１０（９
Ｈ，ｍ），１．１５（３Ｈ，ｓ），１．９５〜１．８０
（９Ｈ，ｍ），０．０９（９Ｈ，ｓ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：３３４０，２９５６，２９３０，
２９１５，１６８２，１６１１，９６５，７３５。
【００５１】［参考例３〜４］参考例１と同様にして反
応基質１ｂおよび１ｃ（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―
３―ヨードベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した
亜鉛化合物（１０ｍｍｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０
ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行っ
た。反応終了後の後処理とカラム分離により対応する生
成物４ｃおよび４ｄが、それぞれ表１に示した収率で得
られた。表２に示す生成物のＮＭＲスペクトルからは生
成物のほとんどが目的とする位置異性体であり、反応は
高度に位置選択的に進行していることが確認された。
応基質１ｂおよび１ｃ（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―
３―ヨードベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した
亜鉛化合物（１０ｍｍｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０
ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行っ
た。反応終了後の後処理とカラム分離により対応する生
成物４ｃおよび４ｄが、それぞれ表１に示した収率で得
られた。表２に示す生成物のＮＭＲスペクトルからは生
成物のほとんどが目的とする位置異性体であり、反応は
高度に位置選択的に進行していることが確認された。
【００５２】
【表１】
【００５３】
【表２】
【００５４】４ｃ：ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：３３４０，２
９５６，２９３２，１７１５，１６０７，９６５，７３
５。 ４ｄ：ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５６，２９３２，１７
１５，１６０７，９６５，７３５。
９５６，２９３２，１７１５，１６０７，９６５，７３
５。 ４ｄ：ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５６，２９３２，１７
１５，１６０７，９６５，７３５。
【００５５】［参考例５〜６］参考例２と同様にして反
応基質１ａおよび１ｃを用い、メチル―４―（ブロモメ
チル）ベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛
化合物（１０ｍｍｏｌ）とＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）と
ＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に反応させた。反応
終了後の後処理とカラム分離により対応する生成物４ｅ
および４ｆが、それぞれ表３に示した収率で得られた。
表４にその分析結果を示す。
応基質１ａおよび１ｃを用い、メチル―４―（ブロモメ
チル）ベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛
化合物（１０ｍｍｏｌ）とＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）と
ＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に反応させた。反応
終了後の後処理とカラム分離により対応する生成物４ｅ
および４ｆが、それぞれ表３に示した収率で得られた。
表４にその分析結果を示す。
【００５６】
【表３】
【００５７】
【表４】
【００５８】４ｅ：ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５５，２
９２０，１７２４，１６０７，１５９０，９６５，７３
５。 ４ｆ：ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５５，２９２０，１７
２４，１６０７，１５９０，９６５，７３５。
９２０，１７２４，１６０７，１５９０，９６５，７３
５。 ４ｆ：ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５５，２９２０，１７
２４，１６０７，１５９０，９６５，７３５。
【００５９】［参考例７］
【００６０】
【化６】
【００６１】参考例１と同様に反応して反応基質１ｄ
（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―３―ヨードベンゾエー
ト（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛化合物（１０ｍｍ
ｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ
（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行った。反応終了後の後処
理とカラム分離により対応する生成物４ｇが収率（８６
％）で得られた。
（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―３―ヨードベンゾエー
ト（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛化合物（１０ｍｍ
ｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）とＬｉＣｌ
（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行った。反応終了後の後処
理とカラム分離により対応する生成物４ｇが収率（８６
％）で得られた。
【００６２】［参考例８］
【００６３】
【化７】
【００６４】参考例２と同様に反応して反応基質１ｃ
（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―２―（ブロモメチル）
ベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛化合物
（１０ｍｍｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）
とＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行った。反応終
了後の後処理とカラム分離により対応する生成物４ｈが
収率（８６％）で得られた。
（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―２―（ブロモメチル）
ベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛化合物
（１０ｍｍｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）
とＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行った。反応終
了後の後処理とカラム分離により対応する生成物４ｈが
収率（８６％）で得られた。
【００６５】［参考例９］
【００６６】
【化８】
【００６７】参考例２と同様に反応して反応基質１ｅ
（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―２―（ブロモメチル）
ベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛化合物
（１０ｍｍｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）
とＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行った。反応終
了後の後処理とカラム分離により対応する生成物４ｉが
収率（８６％）で得られた。
（１ｍｍｏｌ）を用い、メチル―２―（ブロモメチル）
ベンゾエート（１０ｍｍｏｌ）から調製した亜鉛化合物
（１０ｍｍｏｌ）との反応をＣｕＣｌ（１０ｍｍｏｌ）
とＬｉＣｌ（２０ｍｍｏｌ）の存在下に行った。反応終
了後の後処理とカラム分離により対応する生成物４ｉが
収率（８６％）で得られた。
【００６８】［参考例１０］
【００６９】
【化９】
【００７０】ジシリル体４ａ（９５０ｍｇ、１．４５ｍ
ｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌し、テ
トラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を
６ｍｌ（２．０当量）加え、３０℃に加温し、５時間攪
拌した。反応溶媒のＴＨＦを減圧留去後、濃縮物に飽和
塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ―ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１〜１：２）にて分離精製を行ったとこ
ろ、ジオール５ａが５８６ｍｇ（９５％）得られた。
ｍｏｌ）をＴＨＦ １０ｍｌに溶解し、氷冷攪拌し、テ
トラブチルアンモニウムフロリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を
６ｍｌ（２．０当量）加え、３０℃に加温し、５時間攪
拌した。反応溶媒のＴＨＦを減圧留去後、濃縮物に飽和
塩化アンモニウム水溶液および酢酸エチルを加え、抽出
した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで脱水乾燥し、溶媒を減圧留去し、得られた濃縮物
をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ―ヘキサン：酢酸
エチル＝１：１〜１：２）にて分離精製を行ったとこ
ろ、ジオール５ａが５８６ｍｇ（９５％）得られた。
【００７１】1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ）δ；
７．８５（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．４
０（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），
３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｂｓ），３．
００（１Ｈ，ｍ），２．４０〜２．２０（３Ｈ，ｍ），
１．９５〜１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４０〜１．１０
（１２Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：３３６４，２９５５，２９２０，
２８７２，１７２５，１６０７，１５９０，１４４６，
１４３５，１２８１，１２００，１１０５，１０８８，
９９５，９７０，７５６，７０４。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：４０８（Ｍ+ ―１８） ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε） ２３１．６ｎｍ（３．９４）。
７．８５（２Ｈ，ｍ），７．３５（２Ｈ，ｍ），５．４
０（２Ｈ，ｍ），５．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈ
ｚ），４．１０（１Ｈ，ｍ），３．９０（３Ｈ，ｓ），
３．７０（１Ｈ，ｍ），３．３８（２Ｈ，ｂｓ），３．
００（１Ｈ，ｍ），２．４０〜２．２０（３Ｈ，ｍ），
１．９５〜１．８０（２Ｈ，ｍ），１．４０〜１．１０
（１２Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｍ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：３３６４，２９５５，２９２０，
２８７２，１７２５，１６０７，１５９０，１４４６，
１４３５，１２８１，１２００，１１０５，１０８８，
９９５，９７０，７５６，７０４。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：４０８（Ｍ+ ―１８） ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε） ２３１．６ｎｍ（３．９４）。
【００７２】［参考例１１〜１８］参考例１０と同様に
反応して反応基質４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４
ｇ、４ｈおよび４ｉを各々１ｍｍｏｌ用い、各々ＴＨＦ
１０ｍｌに溶解し氷冷攪拌しテトラブチルアンモニウ
ムフロリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を各々４ｍｌ（２．０当
量）加え３０℃に加温し、５時間攪拌した。実施例１０
と同様の処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ｎ―ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
〜２：１）にて分離精製を行ったところ、対応するジオ
ール体５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｇ、５ｈおよ
び５ｉがそれぞれ表５に示す収率で得られた。
反応して反応基質４ｂ、４ｃ、４ｄ、４ｅ、４ｆ、４
ｇ、４ｈおよび４ｉを各々１ｍｍｏｌ用い、各々ＴＨＦ
１０ｍｌに溶解し氷冷攪拌しテトラブチルアンモニウ
ムフロリドの１Ｍ ＴＨＦ溶液を各々４ｍｌ（２．０当
量）加え３０℃に加温し、５時間攪拌した。実施例１０
と同様の処理を行い、得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマトグラフィー（ｎ―ヘキサン：酢酸エチル＝１：１
〜２：１）にて分離精製を行ったところ、対応するジオ
ール体５ｂ、５ｃ、５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｇ、５ｈおよ
び５ｉがそれぞれ表５に示す収率で得られた。
【００７３】
【表５】
【００７４】
【表６】
【００７５】表７には、化合物５ｂ、５ｃ、５ｄ、５
ｅ、５ｆ、５ｇ、５ｈおよび５ｉの物性値を示した。
ｅ、５ｆ、５ｇ、５ｈおよび５ｉの物性値を示した。
【００７６】
【表７】
【００７７】
【表８】
【００７８】［参考例１９］
【００７９】
【化１０】
【００８０】ジオール５ｅ６７．５ｍｇ（０．１５ｍｍ
ｏｌ）を室温下、ＴＨＦ６ｍｌに溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ
2 Ｏ ４０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）およびＨ2 Ｏ ３
ｍｌのアルカリ水溶液をＴＨＦ溶液に攪拌しながら滴下
し、更に室温で２６時間攪拌するとＴＬＣ［ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４］の原料消失が確認された。反応液
に１Ｎ―ＨＣｌ ２ｍｌを加え３０分間攪拌し、飽和食
塩水および酢酸エチルを加え、抽出を行った。有機層を
再度飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル
＝１：２〜１：４（０．１％酢酸含有）］にて分離精製
し、カルボン酸６ｅが５７ｍｇ（８９％）得られた。
ｏｌ）を室温下、ＴＨＦ６ｍｌに溶解し、ＬｉＯＨ・Ｈ
2 Ｏ ４０ｍｇ（０．９５ｍｍｏｌ）およびＨ2 Ｏ ３
ｍｌのアルカリ水溶液をＴＨＦ溶液に攪拌しながら滴下
し、更に室温で２６時間攪拌するとＴＬＣ［ヘキサン：
酢酸エチル＝１：４］の原料消失が確認された。反応液
に１Ｎ―ＨＣｌ ２ｍｌを加え３０分間攪拌し、飽和食
塩水および酢酸エチルを加え、抽出を行った。有機層を
再度飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで脱水
乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた濃縮物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン：酢酸エチル
＝１：２〜１：４（０．１％酢酸含有）］にて分離精製
し、カルボン酸６ｅが５７ｍｇ（８９％）得られた。
【００８１】1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、ｐｐｍ）δ；
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．００（３Ｈ，ｂｓ），
５．４５（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，
ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），２．４０〜１．８０（７Ｈ，ｍ），
１．４５〜１．２０（１０Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，
ｍ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５５，２９２４，２８７２，
１６９２，１６１３，１４２４，１３１８，１２８９，
１１７９，１０９０，１０１５，９６８，８３９，７６
２，７０８，６７３。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：４０８（Ｍ―Ｈ2 Ｏ） ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε） ２３７．８（４．３８），２０７．８（４．２９）。
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），６．００（３Ｈ，ｂｓ），
５．４５（２Ｈ，ｍ），５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
２Ｈｚ），４．１５（１Ｈ，ｍ），３．７５（１Ｈ，
ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．７５（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７．５Ｈｚ），２．４０〜１．８０（７Ｈ，ｍ），
１．４５〜１．２０（１０Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，
ｍ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５５，２９２４，２８７２，
１６９２，１６１３，１４２４，１３１８，１２８９，
１１７９，１０９０，１０１５，９６８，８３９，７６
２，７０８，６７３。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：４０８（Ｍ―Ｈ2 Ｏ） ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε） ２３７．８（４．３８），２０７．８（４．２９）。
【００８２】［参考例２０］
【００８３】
【化１１】
【００８４】参考例１９と同様にして反応基質５ｂ １
００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用いて加水分解反応を
行った。反応終了後の後処理とカラム精製により対応す
るカルボン酸６ｂが９１ｍｇ（９６％）得られた。
００ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）を用いて加水分解反応を
行った。反応終了後の後処理とカラム精製により対応す
るカルボン酸６ｂが９１ｍｇ（９６％）得られた。
【００８５】1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ、ｐｐｍ）δ；
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），６．００（３Ｈ，ｂ
ｓ），５．５５（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｍ），
５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．７５（１
Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６０〜１．８０（９Ｈ，
ｍ），１．５０〜１．２０（７Ｈ，ｍ），１．１５（３
Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５６，２９３０，２９１５，
２８４２，２６６４，１６８２，１６１１，１５７６，
１４５５，１４２４，１３２０，１２９１，１１７９，
１０９０，９７２，８４７，７６２，７０６，６７７。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：３９４（Ｍ―Ｈ2 Ｏ） ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε）： ２３７．８（４．１６），２０８．０（４．０８）。
８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），７．２５（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ），６．００（３Ｈ，ｂ
ｓ），５．５５（１Ｈ，ｍ），５．４２（１Ｈ，ｍ），
５．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），３．７５（１
Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．８０（２Ｈ，
ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ），２．６０〜１．８０（９Ｈ，
ｍ），１．５０〜１．２０（７Ｈ，ｍ），１．１５（３
Ｈ，ｓ），０．９０（３Ｈ，ｔ）。 ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：２９５６，２９３０，２９１５，
２８４２，２６６４，１６８２，１６１１，１５７６，
１４５５，１４２４，１３２０，１２９１，１１７９，
１０９０，９７２，８４７，７６２，７０６，６７７。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：３９４（Ｍ―Ｈ2 Ｏ） ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε）： ２３７．８（４．１６），２０８．０（４．０８）。
【００８６】［参考例２１］
【００８７】
【化１２】
【００８８】参考例１９と同様に反応して反応基質５ａ
１９０ｍｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）を用いて加水分解
反応を行った。反応終了後の後処理とカラム精製により
対応するカルボン酸６ａが１８４ｍｇ（１００％）得ら
れた。
１９０ｍｇ（０．４４６ｍｍｏｌ）を用いて加水分解
反応を行った。反応終了後の後処理とカラム精製により
対応するカルボン酸６ａが１８４ｍｇ（１００％）得ら
れた。
【００８９】1Ｈ―ＮＭＲ（ＣＤ3 ＯＤ、ｐｐｍ）δ；
７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），５．６
５〜５．３０（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），
３．７５（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｓ），３．
３０（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．４０〜
２．１５（１７Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｍ）。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：３９４（Ｍ―Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：３３６０，２９５７，２９２８，
２６４５，１６９６，１６０７，１５８９，１４５３，
１４１２，１３７７，１２７９，１１９６，１０８６，
９９７，９７０，８３９，８１６。 ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε）： ２２９．６（３．９４），２１３．０（３．９５）。 ＵＶ（ＣＨ3 ＯＨ） λｍａｘ ２２９．６ｎｍ ｌｏｇε３．９４ λｍａｘ ２１３．０ｎｍ ｌｏｇε３．９５。
７．８５（２Ｈ，ｍ），７．４０（２Ｈ，ｍ），５．６
５〜５．３０（３Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｍ），
３．７５（１Ｈ，ｍ），３．４５（２Ｈ，ｂｓ），３．
３０（１Ｈ，ｍ），３．００（１Ｈ，ｍ），２．４０〜
２．１５（１７Ｈ，ｍ），０．８５（６Ｈ，ｍ）。 Ｍａｓｓ ｍ／ｅ：３９４（Ｍ―Ｈ2 Ｏ） ＩＲ（液膜）ｃｍ-1：３３６０，２９５７，２９２８，
２６４５，１６９６，１６０７，１５８９，１４５３，
１４１２，１３７７，１２７９，１１９６，１０８６，
９９７，９７０，８３９，８１６。 ＵＶ λＣ2 Ｈ5 ＯＨ ｍａｘ ｎｍ（ｌｏｇε）： ２２９．６（３．９４），２１３．０（３．９５）。 ＵＶ（ＣＨ3 ＯＨ） λｍａｘ ２２９．６ｎｍ ｌｏｇε３．９４ λｍａｘ ２１３．０ｎｍ ｌｏｇε３．９５。
【００９０】［参考例２２〜２４］参考例１９と同様に
反応して反応基質５ｄ、５ｆおよび５ｇを各々１ｍｍｏ
ｌ用い加水分解反応を行った。反応終了後の後処理とカ
ラム精製により対応するカルボン酸６ｄ、６ｆおよび６
ｇが表７に示す収率で得られた。
反応して反応基質５ｄ、５ｆおよび５ｇを各々１ｍｍｏ
ｌ用い加水分解反応を行った。反応終了後の後処理とカ
ラム精製により対応するカルボン酸６ｄ、６ｆおよび６
ｇが表７に示す収率で得られた。
【００９１】
【表９】
【００９２】表１０には、化合物６ｄ、６ｆおよび６ｇ
の物性値を示した。
の物性値を示した。
【００９３】
【表１０】
【００９４】［実施例１］ ヒト平滑筋細胞のＤＮＡ合成の阻害活性の測定：９６ウ
ェルプレート（コーニング社製）に、正常ヒト大動脈由
来血管平滑筋細胞（クラボウ製）の５次培養細胞を３×
１０3 セル／ウェルで接種し、３日間培養した。培地を
増殖用培地（ＳＧＭ：クラボウ製）から基礎培地（ＳＧ
Ｍ：クラボウ製）に変え、２４時間培養した。これに参
考例１０、１１、１２、１４、１９および２０で得られ
た化合物を含むエタノール溶液（和光社製）を添加した
増殖用培地（ＳＧＭ）を加えた。１６時間後 3Ｈ―チ
ミジン（アマシャム社製）を０．５μＣｉ／ウェルで加
え、８時間後、−２０℃で凍結させた。その後室温に戻
して融解させた後、セル・ハーベスター（ラボサイエン
ス社製）を用いて、グラスフィルターへ核に取り込まれ
た 3Ｈ―チミジンを吸着させた。その後、そのフィルタ
ーをトルエンシンチレーター溶液（和光社製）に入れ
て、液体シンチレーションカウンター（ヒュレット・パ
ッカード社製）を用いて 3Ｈ―チミジンの量を測定し
た。
ェルプレート（コーニング社製）に、正常ヒト大動脈由
来血管平滑筋細胞（クラボウ製）の５次培養細胞を３×
１０3 セル／ウェルで接種し、３日間培養した。培地を
増殖用培地（ＳＧＭ：クラボウ製）から基礎培地（ＳＧ
Ｍ：クラボウ製）に変え、２４時間培養した。これに参
考例１０、１１、１２、１４、１９および２０で得られ
た化合物を含むエタノール溶液（和光社製）を添加した
増殖用培地（ＳＧＭ）を加えた。１６時間後 3Ｈ―チ
ミジン（アマシャム社製）を０．５μＣｉ／ウェルで加
え、８時間後、−２０℃で凍結させた。その後室温に戻
して融解させた後、セル・ハーベスター（ラボサイエン
ス社製）を用いて、グラスフィルターへ核に取り込まれ
た 3Ｈ―チミジンを吸着させた。その後、そのフィルタ
ーをトルエンシンチレーター溶液（和光社製）に入れ
て、液体シンチレーションカウンター（ヒュレット・パ
ッカード社製）を用いて 3Ｈ―チミジンの量を測定し
た。
【００９５】結果を図１に示した。図中、縦軸は細胞の
核に取り込まれた 3Ｈ―チミジンの量を表わし、横軸は
加えたサンプルとそのサンプルの濃度を表わす。統計処
理はstudent´s testで行いＰ値を＊印で示した。
核に取り込まれた 3Ｈ―チミジンの量を表わし、横軸は
加えたサンプルとそのサンプルの濃度を表わす。統計処
理はstudent´s testで行いＰ値を＊印で示した。
【００９６】図１から化合物５ｅ、６ｅ、５ｂ、６ｂ、
５ａおよび５ｃはいずれもヒト平滑筋細胞に対する増殖
阻害活性を有することが判る。
５ａおよび５ｃはいずれもヒト平滑筋細胞に対する増殖
阻害活性を有することが判る。
【００９７】［実施例２］ 細胞遊走阻害活性の測定 被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる目的で、ヒト血
小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）によって引き起こされる
細胞遊走の測定を、正常ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞
を遊走細胞として用い、MaCarthyらの方法（J. Cell. B
iol.９７，７７２―７７７（１９８３））に準じて以下
のように行った。すなわち、トランスウエルチャンバー
（Costar社；登録商標）を使用して、阻害活性を測定し
た。このチャンバーは、孔径８μｍのメンブレンフィル
ター（ＰＶＰ―フリーポリカルボネートフィルター、Nu
cleopore社；登録商標）を境に上、下２層に区画されて
おり、フィルターは、その下部表面を５μｇのラット
テイル コラーゲン、タイプ１（Becton Dickinson社）
で表面加工した。チャンバー上層（１００μｌ）には、
細胞を１．５×１０6 ／ｍｌ（ＤＭＥＭ（Flow Laborat
ories 社製）＋０．１％ＢＳＡ（ナカライテスク社製）
で懸濁したもの）を入れ、下層（６００μｌ）には、同
液で、ヒトＰＤＧＦ（Becton Dickinson社製）を最終濃
度１０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものをいれた。
このとき、被験化合物を上、下層共に各種濃度添加し
た。３７℃で５％ＣＯ2 下に６時間放置した後、フィル
ターを除去し、９９．７％メタノールで固定化し、ヘマ
トキシリンおよびエオジンで染色した。フィルター上部
表面に接着した細胞を綿棒で除去し、下部表面に移動し
た細胞数を、高出力顕微鏡下において（×２００、×４
００）細胞核を計数して決定した。通常、フィルター１
枚あたり、５箇所の視野を計測した。細胞遊走は、５視
野の平均細胞数±標準偏差で示した。有意差検定は、St
udent´s two-tailed t test で行った。
小板由来成長因子（ＰＤＧＦ）によって引き起こされる
細胞遊走の測定を、正常ヒト大動脈由来血管平滑筋細胞
を遊走細胞として用い、MaCarthyらの方法（J. Cell. B
iol.９７，７７２―７７７（１９８３））に準じて以下
のように行った。すなわち、トランスウエルチャンバー
（Costar社；登録商標）を使用して、阻害活性を測定し
た。このチャンバーは、孔径８μｍのメンブレンフィル
ター（ＰＶＰ―フリーポリカルボネートフィルター、Nu
cleopore社；登録商標）を境に上、下２層に区画されて
おり、フィルターは、その下部表面を５μｇのラット
テイル コラーゲン、タイプ１（Becton Dickinson社）
で表面加工した。チャンバー上層（１００μｌ）には、
細胞を１．５×１０6 ／ｍｌ（ＤＭＥＭ（Flow Laborat
ories 社製）＋０．１％ＢＳＡ（ナカライテスク社製）
で懸濁したもの）を入れ、下層（６００μｌ）には、同
液で、ヒトＰＤＧＦ（Becton Dickinson社製）を最終濃
度１０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものをいれた。
このとき、被験化合物を上、下層共に各種濃度添加し
た。３７℃で５％ＣＯ2 下に６時間放置した後、フィル
ターを除去し、９９．７％メタノールで固定化し、ヘマ
トキシリンおよびエオジンで染色した。フィルター上部
表面に接着した細胞を綿棒で除去し、下部表面に移動し
た細胞数を、高出力顕微鏡下において（×２００、×４
００）細胞核を計数して決定した。通常、フィルター１
枚あたり、５箇所の視野を計測した。細胞遊走は、５視
野の平均細胞数±標準偏差で示した。有意差検定は、St
udent´s two-tailed t test で行った。
【００９８】その結果、化合物５ｅおよび化合物６ｂ
は、それらの薬剤を加えない場合に比して、１０-7Ｍの
濃度において、それぞれ１３．９％、２０．０％の細胞
遊走阻害活性を示した。なお、これらの化合物５ｅおよ
び６ｂは特に急性毒性を示さなかった。
は、それらの薬剤を加えない場合に比して、１０-7Ｍの
濃度において、それぞれ１３．９％、２０．０％の細胞
遊走阻害活性を示した。なお、これらの化合物５ｅおよ
び６ｂは特に急性毒性を示さなかった。
【００９９】［実施例３］１錠が次の組成よりなる錠剤
を製造した。 活性成分 ２００μｇ 乳糖 １８０ｍｇ バレイショデンプン ５０ｍｇ ポリビニルピロリドン １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 活性成分、乳糖およびバレイショデンプンを混合し、こ
れをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０ｍｍメッシュのフルイを通し、４５
℃にて乾燥させ、かつ再び１５ｍｍのメッシュを通し
た。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混
和し、錠剤に圧縮した。
を製造した。 活性成分 ２００μｇ 乳糖 １８０ｍｇ バレイショデンプン ５０ｍｇ ポリビニルピロリドン １０ｍｇ ステアリン酸マグネシウム ５ｍｇ 活性成分、乳糖およびバレイショデンプンを混合し、こ
れをポリビニルピロリドンの２０％エタノール溶液で均
等に湿潤させ、２０ｍｍメッシュのフルイを通し、４５
℃にて乾燥させ、かつ再び１５ｍｍのメッシュを通し
た。こうして得た顆粒をステアリン酸マグネシウムと混
和し、錠剤に圧縮した。
【０１００】活性成分としては（１Ｓ，５Ｓ，６Ｓ，７
Ｒ）―３―（ｐ―カルボキシベンジル）―６―［（１
Ｅ，４Ｓ）―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテ
ニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテンメチルエステルを用いた。
Ｒ）―３―（ｐ―カルボキシベンジル）―６―［（１
Ｅ，４Ｓ）―４―ヒドロキシ―４―メチル―１―オクテ
ニル］―７―ヒドロキシビシクロ［３．３．０］―２―
オクテンメチルエステルを用いた。
【０１０１】［実施例４］１カプセルが次の組成を有す
る硬質ゼラチンカプセルを製造した。 活性成分 １００μｇ 微晶セルロース １９５ｍｇ 無定形珪酸 ５ｍｇ 活性成分、微晶セルロースおよび未プレスの無定形珪酸
を十分に混合し、硬質ゼラチンカプセルに詰めた。活性
成分として、代表的に実施例３と同じ化合物を用いた。
る硬質ゼラチンカプセルを製造した。 活性成分 １００μｇ 微晶セルロース １９５ｍｇ 無定形珪酸 ５ｍｇ 活性成分、微晶セルロースおよび未プレスの無定形珪酸
を十分に混合し、硬質ゼラチンカプセルに詰めた。活性
成分として、代表的に実施例３と同じ化合物を用いた。
【０１０２】
【発明の効果】本発明の血管平滑筋細胞の増殖または遊
走阻害剤は、例えば各種血管形成術、動脈バイパス手
術、器官（臓器）の移植術等の後に、主として血管平滑
筋細胞の増殖や遊走によって起こる血管の肥厚、閉塞抑
制剤として、あるいは血管肥厚、閉塞の予防、治療剤
（あるいは血管平滑筋細胞の増殖や遊走抑制剤）、さら
には動脈硬化の予防、治療剤として有用である。
走阻害剤は、例えば各種血管形成術、動脈バイパス手
術、器官（臓器）の移植術等の後に、主として血管平滑
筋細胞の増殖や遊走によって起こる血管の肥厚、閉塞抑
制剤として、あるいは血管肥厚、閉塞の予防、治療剤
（あるいは血管平滑筋細胞の増殖や遊走抑制剤）、さら
には動脈硬化の予防、治療剤として有用である。
【図１】ヒト血管平滑筋細胞に対する増殖阻害活性
Claims (14)
- 【請求項１】 下記式（１） 【化１】 （式中、Ｗはオルト、メタ、パラいずれかのフェニレン
基、Ｃ3 〜Ｃ7 シクロアルキレン基、またはチオフェン
ジイル基を表わし、Ｒ1 は水素原子、メチル基、エチル
基、またはビニル基を表わし、Ｒ2 は直鎖もしくは分岐
鎖の置換されていてもよいＣ3 〜Ｃ9 アルキル基、アル
ケニル基、もしくはアルキニル基であるか、またはＣ3
〜Ｃ7 シクロアルキル基を表わす。Ｒ30は水素原子、Ｃ
1 〜Ｃ10アルキル基、フェニル基、ベンジル基、ナフチ
ル基、または１当量のカチオンを表わし、Ｚ10およびＺ
20は、同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ1 〜Ｃ
7 炭化水素）シリル基、またはそれが結合している酸素
原子とともにアセタール結合またはエステル結合を形成
する基を表わす。ｎは０または１であり、ｍは０〜４の
整数である。）で表わされるイソカルバサイクリン類お
よび／またはその鏡像体を活性成分として含有する血管
平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤。 - 【請求項２】 上記式（１）においてＷがオルト、メ
タ、パラいずれかのフェニレン基であり、Ｚ10およびＺ
20がいずれも水素原子である請求項１に記載の血管平滑
筋細胞の増殖または遊走阻害剤。 - 【請求項３】 上記式（１）においてＲ1 が水素原子ま
たはメチル基であり、Ｒ2 が直鎖もしくは分岐鎖のＣ3
〜Ｃ9 アルキル基、またはＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキル
基で置換されたＣ3 〜Ｃ9 アルキル基であり、Ｒ3 が水
素原子、またはＣ1 〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐鎖のアル
キル基、または１当量のカチオンを表わし、ｍが０また
は１である請求項１または２に記載の血管平滑筋細胞の
増殖または遊走阻害剤。 - 【請求項４】 上記式（１）においてｎ＝０であり、Ｒ
1 が水素原子である請求項１〜３のいずれかに記載の血
管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤。 - 【請求項５】 上記式（１）においてｎ＝１であり、Ｒ
1 が、メチル基である請求項１〜３のいずれかに記載の
血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤。 - 【請求項６】 上記式（１）において、ｍ＝０である請
求項１〜５のいずれかに記載の血管平滑筋細胞の増殖ま
たは遊走阻害剤。 - 【請求項７】 上記式（１）において、ｍ＝１である請
求項１〜５のいずれかに記載の血管平滑筋細胞の増殖ま
たは遊走阻害剤。 - 【請求項８】 上記式（１）で表わされるイソカルバサ
イクリン類および／またはその鏡像体を活性成分として
含有する、ＰＴＣＡ後の再狭窄の予防または治療剤。 - 【請求項９】 上記式（１）においてＷがオルト、メ
タ、パラいずれかのフェニレン基であり、Ｚ10およびＺ
20がいずれも水素原子である請求項８記載のＰＴＣＡ後
の再狭窄の予防または治療剤。 - 【請求項１０】 上記式（１）においてＲ1 が水素原子
またはメチル基であり、Ｒ2 が直鎖もしくは分岐鎖のＣ
3 〜Ｃ9 アルキル基、またはＣ3 〜Ｃ6 のシクロアルキ
ル基で置換されたＣ3 〜Ｃ9 アルキル基であり、Ｒ3 が
水素原子、またはＣ1 〜Ｃ10の直鎖もしくは分岐鎖のア
ルキル基、または１当量のカチオンを表わし、ｍが０ま
たは１である請求項８または９に記載のＰＴＣＡ後の再
狭窄の予防または治療剤。 - 【請求項１１】 上記式（１）においてｎ＝０であり、
Ｒ1 が水素原子である請求項８〜１０のいずれかに記載
のＰＴＣＡ後の再狭窄の予防または治療剤。 - 【請求項１２】 上記式（１）においてｎ＝１であり、
Ｒ1 がメチル基である請求項８〜１０のいずれかに記載
のＰＴＣＡ後の再狭窄の予防または治療剤。 - 【請求項１３】 上記式（１）においてｍ＝０である請
求項８〜１２のいずれかに記載のＰＴＣＡ後の再狭窄の
予防または治療剤。 - 【請求項１４】 上記式（１）においてｍ＝１である請
求項８〜１２のいずれかに記載のＰＴＣＡ後の再狭窄の
予防または治療剤。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP6187250A JPH0892096A (ja) | 1993-10-01 | 1994-08-09 | 血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤 |
| PCT/JP1995/001492 WO1996004903A1 (en) | 1994-08-09 | 1995-07-27 | Vascular smooth muscle cell migration inhibitor |
| EP95926507A EP0722725A4 (en) | 1994-08-09 | 1995-07-27 | INHIBITOR OF MIGRATION OF SMOOTH VASCULAR CELLS |
| AU30865/95A AU3086595A (en) | 1994-08-09 | 1995-07-27 | Vascular smooth muscle cell migration inhibitor |
| TW84108193A TW403650B (en) | 1994-08-09 | 1995-08-07 | A composition for inhibiting the wandering of vascular smooth muscle cells |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP1993/001407 WO1994007838A1 (fr) | 1992-10-05 | 1993-10-01 | ISOCARBACYCLINE A CHAINE α MODIFIEE ET PROCEDE POUR SA PRODUCTION |
| CA93/01407 | 1993-10-01 | ||
| JP6187250A JPH0892096A (ja) | 1993-10-01 | 1994-08-09 | 血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892096A true JPH0892096A (ja) | 1996-04-09 |
Family
ID=26434445
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP6187250A Pending JPH0892096A (ja) | 1993-10-01 | 1994-08-09 | 血管平滑筋細胞の増殖または遊走阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0892096A (ja) |
-
1994
- 1994-08-09 JP JP6187250A patent/JPH0892096A/ja active Pending
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