JPH0892217A - 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 - Google Patents
光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法Info
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- JPH0892217A JPH0892217A JP21295894A JP21295894A JPH0892217A JP H0892217 A JPH0892217 A JP H0892217A JP 21295894 A JP21295894 A JP 21295894A JP 21295894 A JP21295894 A JP 21295894A JP H0892217 A JPH0892217 A JP H0892217A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】光学活性なシッフ塩基とチタン化合物とを反応
させて得られるチタン錯体と、（Ｅ）-3- 〔2-シクロプ
ロピル-4-(4-フルオロフェニル) キノリン-3-イル〕-
プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを、有機溶媒中
で反応させて、得られた光学活性な7-置換キノリル-5-
ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導
体を製造し、シン還元を行うことにより光学活性な7-置
換キノリル-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体を高収率で容易に得ることができる方法を提
供する。 【構成】光学活性なシッフ塩基とチタン化合物とを反応
させて得られるチタン錯体と、（Ｅ）-3- 〔2-シクロプ
ロピル-4-(4-フルオロフェニル) キノリン-3- イル〕-
プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを、有機溶媒中
で反応させて、得られた光学活性な7-置換キノリル-5-
ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導
体を製造し、シン還元を行うことにより光学活性な7-置
換キノリル-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体を製造する方法に係わる。
させて得られるチタン錯体と、（Ｅ）-3- 〔2-シクロプ
ロピル-4-(4-フルオロフェニル) キノリン-3-イル〕-
プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを、有機溶媒中
で反応させて、得られた光学活性な7-置換キノリル-5-
ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導
体を製造し、シン還元を行うことにより光学活性な7-置
換キノリル-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体を高収率で容易に得ることができる方法を提
供する。 【構成】光学活性なシッフ塩基とチタン化合物とを反応
させて得られるチタン錯体と、（Ｅ）-3- 〔2-シクロプ
ロピル-4-(4-フルオロフェニル) キノリン-3- イル〕-
プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを、有機溶媒中
で反応させて、得られた光学活性な7-置換キノリル-5-
ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導
体を製造し、シン還元を行うことにより光学活性な7-置
換キノリル-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体を製造する方法に係わる。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、光学活性な7-置換キノ
リル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘
導体の新規な製造方法に関する。光学活性な７−置換キ
ノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、血中コレステロ−ル低下剤〔4-ヒドロキシ-3
- メチルグルタリル-5-（ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−
ゼ阻害剤〕合成時の中間体として有用である。
リル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘
導体の新規な製造方法に関する。光学活性な７−置換キ
ノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、血中コレステロ−ル低下剤〔4-ヒドロキシ-3
- メチルグルタリル-5-（ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−
ゼ阻害剤〕合成時の中間体として有用である。
【０００２】本発明の目的化合物である光学活性な7-置
換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体は、例えば、３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔2-シ
クロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3
- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチル
エステルは、特開平１−２７９８６６号に記載された製
法に準じて、4-ヒドロキシ-3- メチルグルタリル-5-
（ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ阻害作用を持つ、４
Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）-6- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フル
オロフェニル）- キノリン-3- イルエテニル〕-4- ヒド
ロキシ-3,4,5,6- テトラヒドロ- ２Ｈ- ピラン-2- オン
を製造することができる。
換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体は、例えば、３Ｒ，５Ｓ−（Ｅ）-7- 〔2-シ
クロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3
- イル〕-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチル
エステルは、特開平１−２７９８６６号に記載された製
法に準じて、4-ヒドロキシ-3- メチルグルタリル-5-
（ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ−ゼ阻害作用を持つ、４
Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）-6- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フル
オロフェニル）- キノリン-3- イルエテニル〕-4- ヒド
ロキシ-3,4,5,6- テトラヒドロ- ２Ｈ- ピラン-2- オン
を製造することができる。
【０００３】
【従来技術】従来、アルデヒドとジケテンとを反応させ
て、対応する５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６
−エン酸エステル誘導体類を得る方法としては、以下に
示すような方法がある。 ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６１〜１６４頁）にはアル
デヒド類としてシンナムアルデヒドとジケテンとをチタ
ンテトラクロライドの存在下反応させて、メチル 5-ヒ
ドロキシ-3- オキソ-7- フェニル-6- ヘプテノエ−トを
製造する方法が開示されている。しかし、この方法は
ラセミ体の製法である。 ケミストリ− エクスプレス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｅｘｐｒｅｓｓ、１９９１年、６巻、Ｎｏ．３、１９３
−１９６頁）には、類似するアルデヒド類としてベンズ
アルデヒドとジケテンとを三価のヨウ化サマリウムの存
在下反応させて、メチル 5-ヒドロキシ-3- オキソ-5-
フェニルペンタノエ−トを製造する方法が開示されてい
る。しかし、この方法はラセミ体の製法である。
て、対応する５−ヒドロキシ−３−オキソ−ヘプト−６
−エン酸エステル誘導体類を得る方法としては、以下に
示すような方法がある。 ケミストリ− レタ−ズ（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅ
ｔｔｅｒｓ、１９７５年、１６１〜１６４頁）にはアル
デヒド類としてシンナムアルデヒドとジケテンとをチタ
ンテトラクロライドの存在下反応させて、メチル 5-ヒ
ドロキシ-3- オキソ-7- フェニル-6- ヘプテノエ−トを
製造する方法が開示されている。しかし、この方法は
ラセミ体の製法である。 ケミストリ− エクスプレス（Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
Ｅｘｐｒｅｓｓ、１９９１年、６巻、Ｎｏ．３、１９３
−１９６頁）には、類似するアルデヒド類としてベンズ
アルデヒドとジケテンとを三価のヨウ化サマリウムの存
在下反応させて、メチル 5-ヒドロキシ-3- オキソ-5-
フェニルペンタノエ−トを製造する方法が開示されてい
る。しかし、この方法はラセミ体の製法である。
【０００４】従って、公知の製法、のいずれもが、
ラセミ体の製法であり、光学活性体を合成する方法では
なかった。
ラセミ体の製法であり、光学活性体を合成する方法では
なかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は、アルデヒ
ドとして（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオ
ロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1
- ア−ルを用いることを検討した結果、ジケテンとチタ
ン錯体とを有機溶媒中で反応させて光学活性な7-置換キ
ノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
ステル誘導体が得られ、さらにシン還元することによ
り、光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体が得られることを見いだ
して本発明を完成した。
ドとして（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオ
ロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1
- ア−ルを用いることを検討した結果、ジケテンとチタ
ン錯体とを有機溶媒中で反応させて光学活性な7-置換キ
ノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
ステル誘導体が得られ、さらにシン還元することによ
り、光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体が得られることを見いだ
して本発明を完成した。
【０００６】本発明は、（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル
-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとチタン錯体とを有
機溶媒中で反応させて光学活性な7-置換キノリル-5- ヒ
ドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体
を製造し、該化合物をシン還元することにより光学活性
な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体を効率よく得る方法を提供することを
目的とする。
-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとチタン錯体とを有
機溶媒中で反応させて光学活性な7-置換キノリル-5- ヒ
ドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体
を製造し、該化合物をシン還元することにより光学活性
な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体を効率よく得る方法を提供することを
目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（１）
【０００８】
【化５】
【０００９】（式中、Ｒ1 はアルキル基を示し、ｎは整
数０，１，２，３及び４より選ばれた任意の整数を示
し、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、
Ｒ3 、Ｒ 4 は互いに独立して水素原子、アルキル基を示
し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同時に水素原子であることはな
い）で表される光学活性なシッフ塩基と、一般式（２）
数０，１，２，３及び４より選ばれた任意の整数を示
し、Ｒ2 は水素原子、アルキル基、フェニル基を表し、
Ｒ3 、Ｒ 4 は互いに独立して水素原子、アルキル基を示
し、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 は同時に水素原子であることはな
い）で表される光学活性なシッフ塩基と、一般式（２）
【００１０】
【化６】
【００１１】（式中、Ｒ5 はアルキル基又はフェニル基
を示す）で表されるチタン化合物とを反応させて得られ
るチタン錯体と（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-
フルオロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2-
エン-1- ア−ルとジケテンとを有機溶媒中で反応させる
一般式（３）
を示す）で表されるチタン化合物とを反応させて得られ
るチタン錯体と（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-
フルオロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2-
エン-1- ア−ルとジケテンとを有機溶媒中で反応させる
一般式（３）
【００１２】
【化７】
【００１３】（式中、Ｒ6 はアルキル基又はフェニル基
を示す）で表される光学活性な7-置換キノリル-5- ヒド
ロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を
製造し、シン還元を行い一般式（４）
を示す）で表される光学活性な7-置換キノリル-5- ヒド
ロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を
製造し、シン還元を行い一般式（４）
【化８】 （式中、Ｒ6 は前記と同じ意味を示す）で表される光学
活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光
学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体の製法に関する。
活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体を生成させることを特徴とする光
学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体の製法に関する。
【００１４】本発明の製法における主な反応は、例えば
以下のような反応式（１）で示される反応（１）および
反応式（２）で示される反応（２）表すことができる。
反応式（１）は、「一般式（１）で示される光学活性な
シッフ塩基、一般式（２）で示されるチタン化合物とを
反応させて得られるチタン錯体」、（Ｅ）-3-〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機
溶媒中で反応させて、光学活性な7-置換キノリル-5- ヒ
ドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体
を製造する方法である。
以下のような反応式（１）で示される反応（１）および
反応式（２）で示される反応（２）表すことができる。
反応式（１）は、「一般式（１）で示される光学活性な
シッフ塩基、一般式（２）で示されるチタン化合物とを
反応させて得られるチタン錯体」、（Ｅ）-3-〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ルとジケテンとを有機
溶媒中で反応させて、光学活性な7-置換キノリル-5- ヒ
ドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体
を製造する方法である。
【００１５】反応式（１）
【００１６】
【化９】
【００１７】本発明の製法の反応（１）において使用す
る一般式（１）で示される光学活性なシッフ塩基におけ
るＲ1 としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を
挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含
む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、更に好ま
しくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
る一般式（１）で示される光学活性なシッフ塩基におけ
るＲ1 としては、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を
挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル基、プ
ロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を含
む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、更に好ま
しくはｔｅｒｔ−ブチル基である。
【００１８】ｎとしては、例えば０、１、２、４の整数
を挙げることができ、好ましくは０、１、２であり、さ
らに好ましくは１である。なお、置換する位置は任意で
ある。
を挙げることができ、好ましくは０、１、２であり、さ
らに好ましくは１である。なお、置換する位置は任意で
ある。
【００１９】Ｒ2 としては、水素原子、フェニル基、例
えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体
を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）であり、更に好ましくはメチル基、
エチル基、イソプロピル基である。
えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げることができ、
好ましくはメチル基、エチル基、プロピル基（各異性体
を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）であり、更に好ましくはメチル基、
エチル基、イソプロピル基である。
【００２０】Ｒ3 、Ｒ4 としては、互いに独立して、水
素原子、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げるこ
とができ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を
含む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、さらに
好ましくは水素原子である。なお、前記Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 は同時に水素原子であることはない。
素原子、例えば炭素数１〜１０のアルキル基を挙げるこ
とができ、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基、
プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性体を
含む）、ペンチル基（各異性体を含む）であり、さらに
好ましくは水素原子である。なお、前記Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ
4 は同時に水素原子であることはない。
【００２１】前記シッフ塩基は、ジャ−ナル オブ オ
ルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８
巻、１５１５〜１５２２頁）の記載された方法に準じて
製造することができる。例えば、（Ｓ）-2- 〔Ｎ- （3-
tert- ブチルサリチリデン）アミノ〕-3- メチル-1-ブ
タノ−ルは、（Ｓ）-2- アミノ-3- メチル-1- ブタノ−
ルと3-tert- ブチルサリチルアルデヒドとをメタノ−ル
溶液中、硫酸ナトリウムの存在下に反応させることによ
り製造できる。
ルガニック ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏ
ｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８
巻、１５１５〜１５２２頁）の記載された方法に準じて
製造することができる。例えば、（Ｓ）-2- 〔Ｎ- （3-
tert- ブチルサリチリデン）アミノ〕-3- メチル-1-ブ
タノ−ルは、（Ｓ）-2- アミノ-3- メチル-1- ブタノ−
ルと3-tert- ブチルサリチルアルデヒドとをメタノ−ル
溶液中、硫酸ナトリウムの存在下に反応させることによ
り製造できる。
【００２２】本発明の製法の反応（１）において使用す
る一般式（２）で示されるチタン化合物におけるＲ5 と
しては、フェニル基、例えば炭素数１〜１０のアルキル
基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性
体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル
基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）
であり、更に好ましくはエチル基、プロピル基（各異性
体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）である。このようなＲ5 を有する
『一般式（２）で表されるチタン化合物』は、好ましく
はチタンテトラアルコキシド類であり、更に好ましくは
チタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシ
ド、チタンテトラｎ−ブトキシドである。
る一般式（２）で示されるチタン化合物におけるＲ5 と
しては、フェニル基、例えば炭素数１〜１０のアルキル
基を挙げることができ、好ましくはメチル基、エチル
基、プロピル基（各異性体を含む）、ブチル基（各異性
体を含む）、ペンチル基（各異性体を含む）、ヘキシル
基（各異性体を含む）、ヘプチル基（各異性体を含む）
であり、更に好ましくはエチル基、プロピル基（各異性
体を含む）、ブチル基（各異性体を含む）、ペンチル基
（各異性体を含む）である。このようなＲ5 を有する
『一般式（２）で表されるチタン化合物』は、好ましく
はチタンテトラアルコキシド類であり、更に好ましくは
チタンテトラエトキシド、チタンテトライソプロポキシ
ド、チタンテトラｎ−ブトキシドである。
【００２３】本発明の製法の反応（１）においては、光
学活性なシッフ塩基はいずれか一方の光学異性体のみを
持つ化合物を用いる。その場合、使用されるシッフ塩基
の光学異性体に対応する光学活性を持つ7-置換キノリル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ-ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体を得ることができる。
学活性なシッフ塩基はいずれか一方の光学異性体のみを
持つ化合物を用いる。その場合、使用されるシッフ塩基
の光学異性体に対応する光学活性を持つ7-置換キノリル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ-ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体を得ることができる。
【００２４】シッフ塩基とチタン化合物を反応させて得
られるチタン錯体は、ジャ−ナルオブ オルガニック
ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８巻、１５１５〜
１５２２頁）に記載された製法に準じて生成させること
ができる。例えば、該チタン錯体は、光学活性なシッフ
塩基とチタンテトラアルコキシドとを塩化メチレン溶液
中で反応させるることにより生成させることができる。
生成したチタン錯体は、分離することなく反応に使用す
ることができる。
られるチタン錯体は、ジャ−ナルオブ オルガニック
ケミストリ−（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９３年、５８巻、１５１５〜
１５２２頁）に記載された製法に準じて生成させること
ができる。例えば、該チタン錯体は、光学活性なシッフ
塩基とチタンテトラアルコキシドとを塩化メチレン溶液
中で反応させるることにより生成させることができる。
生成したチタン錯体は、分離することなく反応に使用す
ることができる。
【００２５】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる一般式（２）で表されるチタン化合物は、その使用
量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、０．８〜
１．２モルの割合になる量であればよく、０．８５〜
１．１５モルの割合になる量が好ましい。
れる一般式（２）で表されるチタン化合物は、その使用
量が、光学活性なシッフ塩基１モルに対して、０．８〜
１．２モルの割合になる量であればよく、０．８５〜
１．１５モルの割合になる量が好ましい。
【００２６】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフ
ェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア
−ルは、特開平１−２７９８６６号公報に記載された製
法に準じて製造することができる。
れる（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフ
ェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア
−ルは、特開平１−２７９８６６号公報に記載された製
法に準じて製造することができる。
【００２７】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフ
ェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア
−ルは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対して通常
０．１〜１５モルの割合となる量であればよく、特に
０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。添加方法
としては、そのまま添加してもよく、後記の有機溶媒に
溶解して添加してもよい。
れる（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフ
ェニル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア
−ルは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対して通常
０．１〜１５モルの割合となる量であればよく、特に
０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。添加方法
としては、そのまま添加してもよく、後記の有機溶媒に
溶解して添加してもよい。
【００２８】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れるジケテンは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対
して通常０．１〜１５モルの割合となる量であればよ
く、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。
れるジケテンは、その使用量が、シッフ塩基１モルに対
して通常０．１〜１５モルの割合となる量であればよ
く、特に０．２〜１０モルの割合となる量が好ましい。
【００２９】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる有機溶媒は、反応溶媒としても用いられるので、反
応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン系有機溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶
媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル系有機溶媒、メ
タノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル
系溶媒を挙げることができる。
れる有機溶媒は、反応溶媒としても用いられるので、反
応に関与しなければ特に制限はないが、例えば塩化メチ
レン、クロロホルムなどのハロゲン系有機溶媒、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素系有機溶
媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、テト
ラヒドロフランなどのエ−テル系有機溶媒、アセトニト
リル、プロピオニトリルなどのニトリル系有機溶媒、メ
タノ−ル、エタノ−ル、プロパノ−ルなどのアルコ−ル
系溶媒を挙げることができる。
【００３０】本発明の製法の反応（１）において使用さ
れる有機溶媒は、その使用量には特に制限がないが、光
学活性なシッフ塩基に対して通常０．０１〜１００倍
（重量比）の割合となる量であればよく、特に０．１〜
５０倍（重量比）の割合となる量が好ましく、更に１〜
２０倍（重量比）の割合となる量が更に好ましい。
れる有機溶媒は、その使用量には特に制限がないが、光
学活性なシッフ塩基に対して通常０．０１〜１００倍
（重量比）の割合となる量であればよく、特に０．１〜
５０倍（重量比）の割合となる量が好ましく、更に１〜
２０倍（重量比）の割合となる量が更に好ましい。
【００３１】本発明の製法の反応（１）において製造さ
れる、一般式（３）で表される光学活性な7-置換キノリ
ル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体におけるＲ6 は、Ｒ5 と同じ意味を有するアル
キル基又はフェニル基を挙げることができる。このよう
なＲ6 を有する『一般式（３）で表される誘導体』は、
前記チタン化合物によって決められることもある。
れる、一般式（３）で表される光学活性な7-置換キノリ
ル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体におけるＲ6 は、Ｒ5 と同じ意味を有するアル
キル基又はフェニル基を挙げることができる。このよう
なＲ6 を有する『一般式（３）で表される誘導体』は、
前記チタン化合物によって決められることもある。
【００３２】また、一般式（３）で表される光学活性な
7-置換キノリル-5- ヒドロキシ-3-オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体には、ケト体、エノ−ル体の互変
異性体が存在するが、本発明の製法における光学活性な
7-置換キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体は、ケト体、エノ−ル体のいずれ
でもよい。
7-置換キノリル-5- ヒドロキシ-3-オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体には、ケト体、エノ−ル体の互変
異性体が存在するが、本発明の製法における光学活性な
7-置換キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6-
エン酸エステル誘導体は、ケト体、エノ−ル体のいずれ
でもよい。
【００３３】本発明の製法の反応（１）の反応温度は、
使用する有機溶媒の使用量、種類によっても異なるが、
通常−１５０℃〜４０℃であり、−１２０℃〜３０℃が
好ましく、−１００℃〜２０℃が更に好ましい。本発明
の製法の反応（１）は、例えば窒素ガス、ヘリウムガ
ス、アルゴンガスのような不活性ガスを通気させる条件
下で行うことができるが、使用する不活性ガスは、窒素
ガス、アルゴンガスが好ましい。
使用する有機溶媒の使用量、種類によっても異なるが、
通常−１５０℃〜４０℃であり、−１２０℃〜３０℃が
好ましく、−１００℃〜２０℃が更に好ましい。本発明
の製法の反応（１）は、例えば窒素ガス、ヘリウムガ
ス、アルゴンガスのような不活性ガスを通気させる条件
下で行うことができるが、使用する不活性ガスは、窒素
ガス、アルゴンガスが好ましい。
【００３４】本発明の製法の反応（１）において、生成
した光学活性な７- 置換キノリル-5- ヒドロキシ -3-オ
キソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合
物から該目的化合物（１）を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混
合物に希酸水溶液または希アルカリ水溶液を加えて攪拌
した後、有機溶媒による抽出を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ−で精製する方法などで目的化合物を
得ることが好ましい。
した光学活性な７- 置換キノリル-5- ヒドロキシ -3-オ
キソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合
物から該目的化合物（１）を得る方法は、通常の洗浄操
作、分離操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混
合物に希酸水溶液または希アルカリ水溶液を加えて攪拌
した後、有機溶媒による抽出を行い、シリカゲルカラム
クロマトグラフィ−で精製する方法などで目的化合物を
得ることが好ましい。
【００３５】目的化合物（１）を得る際に用いる希酸水
溶液としては、通常、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸の
水溶液、シュウ酸、酢酸などの有機酸の水溶液を用いる
ことができ、塩酸、シュウ酸を用いることが好ましい。
また、希アルカリ水溶液としては、通常、重曹水、炭酸
ナトリウム水溶液などのアルカリ金属炭酸塩の水溶液、
水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の
水溶液、アンモニア水溶液などを用いることができ、重
曹水を用いることが好ましい。使用する希酸水溶液また
は希アルカリ水溶液の使用時の濃度は、特に制限はない
が、通常０．０５Ｍ〜１０Ｍの濃度であり、０．１Ｍ〜
８Ｍの濃度が好ましい。希酸水溶液または希アルカリ水
溶液の反応混合物に対する使用量は、希酸水溶液または
希アルカリ水溶液の濃度、種類によって異なるが、例え
ば０．２４Ｍ重曹水を用いた場合、反応混合物に対し
て、通常１倍〜５０倍（容量比）であり、２倍〜２５倍
（容量比）が好ましい。
溶液としては、通常、塩酸、硝酸、硫酸などの無機酸の
水溶液、シュウ酸、酢酸などの有機酸の水溶液を用いる
ことができ、塩酸、シュウ酸を用いることが好ましい。
また、希アルカリ水溶液としては、通常、重曹水、炭酸
ナトリウム水溶液などのアルカリ金属炭酸塩の水溶液、
水酸化ナトリウム水溶液などのアルカリ金属水酸化物の
水溶液、アンモニア水溶液などを用いることができ、重
曹水を用いることが好ましい。使用する希酸水溶液また
は希アルカリ水溶液の使用時の濃度は、特に制限はない
が、通常０．０５Ｍ〜１０Ｍの濃度であり、０．１Ｍ〜
８Ｍの濃度が好ましい。希酸水溶液または希アルカリ水
溶液の反応混合物に対する使用量は、希酸水溶液または
希アルカリ水溶液の濃度、種類によって異なるが、例え
ば０．２４Ｍ重曹水を用いた場合、反応混合物に対し
て、通常１倍〜５０倍（容量比）であり、２倍〜２５倍
（容量比）が好ましい。
【００３６】反応式（２）で示される反応（２）は、一
般式（３）で示される光学活性な7-−置換キノリル-5-
ヒドロキシ -3-オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導
体をシン還元を行うことによって、一般式（４）で示さ
れる光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方法である。
般式（３）で示される光学活性な7-−置換キノリル-5-
ヒドロキシ -3-オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導
体をシン還元を行うことによって、一般式（４）で示さ
れる光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方法である。
【００３７】反応式（２）
【００３８】
【化１０】
【００３９】反応（２）でいうシン還元とは、光学活性
な7-置換キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体を、金属水素化物の存在下、有
機溶媒中で、光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロ
キシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方法
をいう。
な7-置換キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6
- エン酸エステル誘導体を、金属水素化物の存在下、有
機溶媒中で、光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロ
キシ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を製造する方法
をいう。
【００４０】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる一般式（３）で表される光学活性な7-置換キノリル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、反応（１）において得られたものを用いるこ
とができる。
れる一般式（３）で表される光学活性な7-置換キノリル
-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、反応（１）において得られたものを用いるこ
とができる。
【００４１】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる金属水素化物としては、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などの
水素化ホウ素金属化合物を挙げることができ、水素化ホ
ウ素ナトリウムが好ましい。
れる金属水素化物としては、例えば水素化ホウ素ナトリ
ウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素亜鉛などの
水素化ホウ素金属化合物を挙げることができ、水素化ホ
ウ素ナトリウムが好ましい。
【００４２】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる金属水素化物は、その使用量が、光学活性な7-置換
キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸
エステル誘導体１モルに対して、通常０．３〜１５モル
の割合になる量であればよく、０．８〜１０モルの割合
になる量が好ましい。
れる金属水素化物は、その使用量が、光学活性な7-置換
キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸
エステル誘導体１モルに対して、通常０．３〜１５モル
の割合になる量であればよく、０．８〜１０モルの割合
になる量が好ましい。
【００４３】本発明の製法の反応（２）において金属水
素化物と共に添加剤を使用することができる。添加剤と
しては、例えばトリエチルボラン、トリブチルボラン等
のトリアルキルボラン類、ジエチルメトキシボラン、ジ
エチルエトキシボラン等のジアルキルアルコシキボラン
類を挙げることができ、好ましくはジエチルメトキシボ
ランである。
素化物と共に添加剤を使用することができる。添加剤と
しては、例えばトリエチルボラン、トリブチルボラン等
のトリアルキルボラン類、ジエチルメトキシボラン、ジ
エチルエトキシボラン等のジアルキルアルコシキボラン
類を挙げることができ、好ましくはジエチルメトキシボ
ランである。
【００４４】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる添加剤は、その使用量が、光学活性な7-置換キノリ
ル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体１モルに対して、通常０．１〜１５モルの割合
になる量であればよく、０．３〜１０モルの割合になる
量が好ましい。
れる添加剤は、その使用量が、光学活性な7-置換キノリ
ル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体１モルに対して、通常０．１〜１５モルの割合
になる量であればよく、０．３〜１０モルの割合になる
量が好ましい。
【００４５】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる有機溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限
はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系有
機溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等
のアルコ−ル系有機溶媒を挙げることができ、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル系有
機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエ−テル系有機溶媒が好まし
く、メタノ−ル、テトラヒドロフランが更に好ましい。
製法の反応（２）において使用する有機溶媒は、単独の
有機溶媒でも、複数の有機溶媒よりなる混合溶媒でも可
能である。この場合混合比は任意である。
れる有機溶媒としては、反応に関与しなければ特に制限
はないが、例えば塩化メチレン、クロロホルム等のハロ
ゲン系有機溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系有機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプ
ロピルエ−テル、テトラヒドロフラン等のエ−テル系有
機溶媒、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等
のアルコ−ル系有機溶媒を挙げることができ、メタノ−
ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル等のアルコ−ル系有
機溶媒、ジエチルエ−テル、ジイソプロピルエ−テル、
テトラヒドロフラン等のエ−テル系有機溶媒が好まし
く、メタノ−ル、テトラヒドロフランが更に好ましい。
製法の反応（２）において使用する有機溶媒は、単独の
有機溶媒でも、複数の有機溶媒よりなる混合溶媒でも可
能である。この場合混合比は任意である。
【００４６】本発明の製法の反応（２）において使用さ
れる有機溶媒は、その使用量が、光学活性な7-置換キノ
リル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体に対して、通常０．０１〜１００倍（重量
比）の割合になる量であればよく、０．１〜５０倍（重
量比）の割合になる量が好ましい。
れる有機溶媒は、その使用量が、光学活性な7-置換キノ
リル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エス
テル誘導体に対して、通常０．０１〜１００倍（重量
比）の割合になる量であればよく、０．１〜５０倍（重
量比）の割合になる量が好ましい。
【００４７】本発明の製法の反応（２）における反応温
度は、使用する金属水素化物の種類、使用量によって異
なるが、通常−１３０〜２５℃であり、−１００〜５℃
が好ましい。
度は、使用する金属水素化物の種類、使用量によって異
なるが、通常−１３０〜２５℃であり、−１００〜５℃
が好ましい。
【００４８】本発明の製法の反応（２）において製造さ
れる、目的化合物（２）である一般式（４）で表される
光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体におけるＲ6 は、前記と同じ
意味を有する。このようなＲ6 を有する『一般式（４）
で表される誘導体』は、前記のチタン化合物によって決
められることもある。
れる、目的化合物（２）である一般式（４）で表される
光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体におけるＲ6 は、前記と同じ
意味を有する。このようなＲ6 を有する『一般式（４）
で表される誘導体』は、前記のチタン化合物によって決
められることもある。
【００４９】本発明の製法の反応（２）において、生成
した光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合物から該
目的化合物（２）を得る方法は、通常の洗浄操作、分離
操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混合物に有
機溶媒を添加して希釈し、水洗などで無機塩基を除いた
後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製する
方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
した光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘ
プト-6- エン酸エステル誘導体を含む反応混合物から該
目的化合物（２）を得る方法は、通常の洗浄操作、分離
操作を組合わせて行えばよいが、例えば反応混合物に有
機溶媒を添加して希釈し、水洗などで無機塩基を除いた
後に、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製する
方法などで目的化合物を得ることが好ましい。
【００５０】反応（２）で得られた、光学活性な7-置換
キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体より、例えば特開平１−２７９８６６号に記載
された方法に準じて、また参考例に従って4-ヒドロキシ
-3- メチルグルタリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ
−ゼ阻害作用を持つ、４Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）-6- 〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イルエテニル〕-4- ヒドロキシ-3,4,5,6- テトラヒドロ
- ２Ｈ- ピラン-2- オンを製造することができる。
キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステ
ル誘導体より、例えば特開平１−２７９８６６号に記載
された方法に準じて、また参考例に従って4-ヒドロキシ
-3- メチルグルタリル-5- （ＨＭＧ）Ｃｏ−Ａリダクタ
−ゼ阻害作用を持つ、４Ｒ，６Ｓ−（Ｅ）-6- 〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イルエテニル〕-4- ヒドロキシ-3,4,5,6- テトラヒドロ
- ２Ｈ- ピラン-2- オンを製造することができる。
【００５１】
【発明の効果】本発明によれば、光学活性なシッフ塩基
とチタン化合物とを反応させて得られたチタン錯体と
（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフェニ
ル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ル
とジケテンとを有機溶媒中で反応させて光学活性な7-置
換キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体を製造し、さらにシン還元を行うこと
によって、光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキ
シ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を光学分割を行う
ことなく製造できる。
とチタン化合物とを反応させて得られたチタン錯体と
（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフェニ
ル）- キノリン-3- イル〕- プロプ-2- エン-1- ア−ル
とジケテンとを有機溶媒中で反応させて光学活性な7-置
換キノリル-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン
酸エステル誘導体を製造し、さらにシン還元を行うこと
によって、光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキ
シ- ヘプト-6- エン酸エステル誘導体を光学分割を行う
ことなく製造できる。
【００５２】
【実施例】以下に実施例を示す。実施例、参考例中の光
学純度（％ｅｅ）は以下に述べるＨＰＬＣ分析を行って
決定した。分析条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ、溶出溶媒；（ヘキサン：エタノ−ル＝９５：５）
＋０．１％トリフルオロ酢酸、流速；１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、検出波長；２５４ｎｍである。光学活性な7-置換キ
ノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、ケト−エノ−ル体の混合物で存在することも
あるが、いずれの化合物も光学純度的には同一の値であ
る。
学純度（％ｅｅ）は以下に述べるＨＰＬＣ分析を行って
決定した。分析条件は、カラム；ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ
ＡＤ、溶出溶媒；（ヘキサン：エタノ−ル＝９５：５）
＋０．１％トリフルオロ酢酸、流速；１．０ｍｌ／ｍｉ
ｎ、検出波長；２５４ｎｍである。光学活性な7-置換キ
ノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エステル
誘導体は、ケト−エノ−ル体の混合物で存在することも
あるが、いずれの化合物も光学純度的には同一の値であ
る。
【００５３】実施例１ 減圧下加熱乾燥した後にアルゴンガスを導入したシュレ
ンク管に、（Ｓ）-2-〔Ｎ- （3-ｔert-ブチルサリチリ
デン）アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル１．７４ｇ
（６．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌおよびチタ
ンテトラエトキシド１．２６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を
添加した後、室温で１時間攪拌混合した。該シュレンク
管を−５０℃に冷却後、（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル
-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ル１．９０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン２ｍｌに溶解して滴下し、５分間攪拌し
た後、更にジケテン１．０１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加
し、−５０℃を保ちながら６２時間攪拌して反応させ
た。得られた反応混合液を、塩化メチレン５０ｍｌと
０．２４Ｍ重曹水５０ｍｌの混合溶液中に添加し、２時
間、室温で、激しく攪拌し２層溶液を得た。得られた２
層溶液は分液し、水層については塩化メチレンによる抽
出を３回（順に１５ｍｌ、５ｍｌ、５ｍｌを使用し
た。）行い塩化メチレン抽出液を得た。塩化メチレン層
と塩化メチレン抽出液とを合わせて塩化メチレン溶液を
得た。該塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィ
−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で
精製して、５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シクロプロピル-4-
（4-フルオロフェニル）- キノリン-3-イル〕-5- ヒド
ロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エチルエステル
１．９３ｇを得た（光学純度：７８％ｅｅ、（Ｅ）-3-
[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-キノリン-
3- イル]-プロプ-2- エン-1- ア−ルに対する収率：７
２％）。
ンク管に、（Ｓ）-2-〔Ｎ- （3-ｔert-ブチルサリチリ
デン）アミノ〕-3- メチル-1- ブタノ−ル１．７４ｇ
（６．６ｍｍｏｌ）、塩化メチレン１０ｍｌおよびチタ
ンテトラエトキシド１．２６ｍｌ（６．０ｍｍｏｌ）を
添加した後、室温で１時間攪拌混合した。該シュレンク
管を−５０℃に冷却後、（Ｅ）-3- 〔2-シクロプロピル
-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3- イル〕- プ
ロプ-2- エン-1- ア−ル１．９０ｇ（６．０ｍｍｏｌ）
を塩化メチレン２ｍｌに溶解して滴下し、５分間攪拌し
た後、更にジケテン１．０１ｇ（１２ｍｍｏｌ）を添加
し、−５０℃を保ちながら６２時間攪拌して反応させ
た。得られた反応混合液を、塩化メチレン５０ｍｌと
０．２４Ｍ重曹水５０ｍｌの混合溶液中に添加し、２時
間、室温で、激しく攪拌し２層溶液を得た。得られた２
層溶液は分液し、水層については塩化メチレンによる抽
出を３回（順に１５ｍｌ、５ｍｌ、５ｍｌを使用し
た。）行い塩化メチレン抽出液を得た。塩化メチレン層
と塩化メチレン抽出液とを合わせて塩化メチレン溶液を
得た。該塩化メチレン溶液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルクロマトグラフィ
−（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０）で
精製して、５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シクロプロピル-4-
（4-フルオロフェニル）- キノリン-3-イル〕-5- ヒド
ロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エチルエステル
１．９３ｇを得た（光学純度：７８％ｅｅ、（Ｅ）-3-
[2-シクロプロピル-4-(4-フルオロフェニル)-キノリン-
3- イル]-プロプ-2- エン-1- ア−ルに対する収率：７
２％）。
【００５４】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） １．２８ｐｐｍ（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ） １．３〜１．４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） ２．３〜２．４ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ） ２．５３ｐｐｍ（ｓ，１Ｈ） ２．５５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ） ２．６〜２．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ３．４３ｐｐｍ（ｓ，２Ｈ） ４．２１ｐｐｍ（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ） ４．５〜４．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．５８ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．６７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．１〜７．３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ） ７．２〜７．４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） ７．５〜７．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ７．９５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
ｚ，１Ｈ） ６．６７ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．１〜７．３ｐｐｍ（ｍ，４Ｈ） ７．２〜７．４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） ７．５〜７．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ７．９５ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【００５５】実施例２ アルゴン雰囲気下、実施例（１）で得られた５Ｓ-
（Ｅ）-7- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフェニ
ル）- キノリン-3- イル〕-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エチルエステル１．２７ｇ（２．８４
ｍｍｏｌ）を、乾燥したテトラヒドロフラン２０ミリリ
ットルと乾燥したメタノ−ル５ミリリットルとの混合溶
媒１に溶解して、−７５℃に冷却して混合溶液１を得
た。得られた混合溶液１を、激しく攪拌しながら、ジメ
チルメトキシボランの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液
３．１ミリリットル（３．１ｍｍｏｌ）を滴下して、−
７５℃で１５分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム
１２０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加えて、−７５℃で
３．５時間攪拌して反応させた。得られた反応混合溶液
に酢酸２．５ミリリットルを加えて反応を終了させた
後、酢酸エチル７５ミリリットルで希釈し、室温で攪拌
した。得られた希釈液を、飽和重曹水１０ミリリットル
と水４０ミリリットルとの混合溶媒２で洗浄（混合溶媒
２を更新して、同様の操作を３回行った。）した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物
１を得た。得られた濃縮物１に、メタノ−ル１０ミリリ
ットルと濃塩酸２マイクロリットルとを添加して溶解し
た後、減圧濃縮を行って濃縮物２を得た（同様の操作を
５回行った。）。得られた濃縮物２を、シリカゲルクロ
マトグラフィ−〔溶出溶媒；塩化メチレン：メタノ−ル
＝９５：５〕で精製して３Ｒ，５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シ
クロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3
- イル〕-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチル
エステル１．１２ｇを得た[ ５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イル〕-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
チルエステルに対する収率：８８％] 。 1Ｈ−ＮＭＲの
シフト位置は特開平１−２７９８６６号の記載のデ−タ
に一致した。
（Ｅ）-7- 〔2-シクロプロピル-4- （4-フルオロフェニ
ル）- キノリン-3- イル〕-5- ヒドロキシ-3- オキソ-
ヘプト-6- エン酸エチルエステル１．２７ｇ（２．８４
ｍｍｏｌ）を、乾燥したテトラヒドロフラン２０ミリリ
ットルと乾燥したメタノ−ル５ミリリットルとの混合溶
媒１に溶解して、−７５℃に冷却して混合溶液１を得
た。得られた混合溶液１を、激しく攪拌しながら、ジメ
チルメトキシボランの１．０Ｍテトラヒドロフラン溶液
３．１ミリリットル（３．１ｍｍｏｌ）を滴下して、−
７５℃で１５分間攪拌した後、水素化ホウ素ナトリウム
１２０ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ）を加えて、−７５℃で
３．５時間攪拌して反応させた。得られた反応混合溶液
に酢酸２．５ミリリットルを加えて反応を終了させた
後、酢酸エチル７５ミリリットルで希釈し、室温で攪拌
した。得られた希釈液を、飽和重曹水１０ミリリットル
と水４０ミリリットルとの混合溶媒２で洗浄（混合溶媒
２を更新して、同様の操作を３回行った。）した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮を行って濃縮物
１を得た。得られた濃縮物１に、メタノ−ル１０ミリリ
ットルと濃塩酸２マイクロリットルとを添加して溶解し
た後、減圧濃縮を行って濃縮物２を得た（同様の操作を
５回行った。）。得られた濃縮物２を、シリカゲルクロ
マトグラフィ−〔溶出溶媒；塩化メチレン：メタノ−ル
＝９５：５〕で精製して３Ｒ，５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シ
クロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3
- イル〕-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチル
エステル１．１２ｇを得た[ ５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イル〕-5- ヒドロキシ-3- オキソ- ヘプト-6- エン酸エ
チルエステルに対する収率：８８％] 。 1Ｈ−ＮＭＲの
シフト位置は特開平１−２７９８６６号の記載のデ−タ
に一致した。
【００５６】参考例１ 実施例２で得られた３Ｒ，５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シクロ
プロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3- イ
ル〕-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチルエス
テル１．１２ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）をエタノ−ル２．
５ミリリットルに溶解しエタノ−ル溶液を得た。得られ
たエタノ−ル溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を添
加して、室温で５分間攪拌して反応させた。得られた反
応溶液に１Ｎ−塩酸水溶液５ミリリットルを加えて中和
した後、塩化メチレン２０ミリリットルを加えて溶媒抽
出操作を２回行って塩化メチレン層を得た。得られた塩
化メチレン層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して濃縮物を得た。得られた濃縮物にト
ルエン７０ミリリットルを加え、ジ−ンスタ−ク装置を
用いて４時間加熱還流した。得られたトルエン溶液を減
圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ−〔溶出溶
媒；塩化メチレン：メタノ−ル＝９５：５〕で精製して
４Ｒ，６Ｓ- （Ｅ）-6- 〔2-シクロプロピル-4-（4-フ
ルオロフェニル）- キノリン-3- イルエテニル〕-4- ヒ
ドロキシ-3,4,5,6- テトラヒドロ- ２Ｈ- ピラン-2- オ
ン８９３ｍｇを得た[ ３Ｒ，５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イル〕-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチルエ
ステルに対する収率：８９％、光学純度：７８％ｅｅ]
。
プロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3- イ
ル〕-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチルエス
テル１．１２ｇ（２．４９ｍｍｏｌ）をエタノ−ル２．
５ミリリットルに溶解しエタノ−ル溶液を得た。得られ
たエタノ−ル溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液を添
加して、室温で５分間攪拌して反応させた。得られた反
応溶液に１Ｎ−塩酸水溶液５ミリリットルを加えて中和
した後、塩化メチレン２０ミリリットルを加えて溶媒抽
出操作を２回行って塩化メチレン層を得た。得られた塩
化メチレン層をあわせて、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去して濃縮物を得た。得られた濃縮物にト
ルエン７０ミリリットルを加え、ジ−ンスタ−ク装置を
用いて４時間加熱還流した。得られたトルエン溶液を減
圧濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィ−〔溶出溶
媒；塩化メチレン：メタノ−ル＝９５：５〕で精製して
４Ｒ，６Ｓ- （Ｅ）-6- 〔2-シクロプロピル-4-（4-フ
ルオロフェニル）- キノリン-3- イルエテニル〕-4- ヒ
ドロキシ-3,4,5,6- テトラヒドロ- ２Ｈ- ピラン-2- オ
ン８９３ｍｇを得た[ ３Ｒ，５Ｓ- （Ｅ）-7- 〔2-シク
ロプロピル-4- （4-フルオロフェニル）- キノリン-3-
イル〕-3.5- ジヒドロキシ- ヘプト-6- エン酸エチルエ
ステルに対する収率：８９％、光学純度：７８％ｅｅ]
。
【００５７】1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 、４００ＭＨｚ） δ：１．０〜１．１ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） １．２〜１．４ｐｐｍ（ｍ，２Ｈ） １．４〜１．８ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） １．５〜１．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） １．７〜１．９ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ２．３〜２．５ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ２．５〜２．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ２．７０ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１７．６Ｈ
ｚ，１Ｈ） ４．２〜４．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．１〜５．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ６．６１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．７１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．１〜７．４ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ） ７．５〜７．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ７．９６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
ｚ，１Ｈ） ４．２〜４．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ５．１〜５．３ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ６．６１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ６．７１ｐｐｍ（ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１６．１Ｈ
ｚ，１Ｈ） ７．１〜７．４ｐｐｍ（ｍ，６Ｈ） ７．５〜７．７ｐｐｍ（ｍ，１Ｈ） ７．９６ｐｐｍ（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）
【００５８】上記本発明の好ましい態様は下記のとおり
である。
である。
【００５９】１）一般式（１）のＲ1 が炭素数１〜５の
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体の製法。
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
光学活性な7-置換キノリル-3,5- ジヒドロキシ- ヘプト
-6-エン酸エステル誘導体の製法。
【００６０】２）一般式（１）のｎが０〜２の整数を示
す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６１】３）一般式（１）のＲ2 が炭素数１〜５の
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
【００６２】４）一般式（１）のＲ3 、Ｒ4 が水素原
子、炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ
塩基である、前記の製法。
子、炭素数１〜５のアルキル基を示す光学活性なシッフ
塩基である、前記の製法。
【００６３】５）一般式（２）のＲ5 が炭素数１〜７の
アルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
アルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
【００６４】６）一般式（１）のＲ1 、Ｒ2 が炭素数１
〜５のアルキル基を示し、ｎが０〜２の整数を示し、Ｒ
3 、Ｒ4 が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を示す
光学活性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭
素数１〜７のアルキル基を示すチタン化合物である、前
記の製法。
〜５のアルキル基を示し、ｎが０〜２の整数を示し、Ｒ
3 、Ｒ4 が水素原子、炭素数１〜５のアルキル基を示す
光学活性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭
素数１〜７のアルキル基を示すチタン化合物である、前
記の製法。
【００６５】７）一般式（１）のＲ1 がtert- ブチル基
を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６６】８）一般式（１）のｎが１の整数を示す光
学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６７】９）一般式（１）のＲ2 が炭素数１〜３の
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
アルキル基を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の
製法。
【００６８】１０）一般式（１）のＲ3 、Ｒ4 が水素原
子を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
子を示す光学活性なシッフ塩基である、前記の製法。
【００６９】１１）一般式（２）のＲ5 が炭素数２〜５
のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製法。
【００７０】１２）一般式（１）のＲ1 がtert- ブチル
基を示し、Ｒ2 が炭素数２〜３のアルキル基を示し、ｎ
が１の整数を示し、Ｒ3 、Ｒ4 が水素原子を示す光学活
性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭素数２
〜５のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製
法。
基を示し、Ｒ2 が炭素数２〜３のアルキル基を示し、ｎ
が１の整数を示し、Ｒ3 、Ｒ4 が水素原子を示す光学活
性なシッフ塩基であり、一般式（２）のＲ5 が炭素数２
〜５のアルキル基を示すチタン化合物である、前記の製
法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 佐々木 浩史 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者 河内 康弘 山口県宇部市大字小串1978番地の５ 宇部 興産株式会社宇部研究所内
Claims (1)
- 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒ1 はアルキル基を示し、ｎは整数０、１、
２、３及び４より選ばれた任意の整数を示し、Ｒ2 は水
素原子、アルキル基、フェニル基を表し、Ｒ3 、Ｒ 4 は
互いに独立して水素原子、アルキル基を示し、Ｒ2 、Ｒ
3 、Ｒ4 は同時に水素原子であることはない）で表され
る光学活性なシッフ塩基と、一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒ5 はアルキル基又はフェニル基を示す）で表
されるチタン化合物とを反応させて得られるチタン錯体
と（Ｅ）−３−〔２−シクロプロピル−４−（４−フル
オロフェニル）−キノリン−３−イル〕−プロプ−２−
エン−１−ア−ルとジケテンとを有機溶媒中で反応させ
て一般式（３） 【化３】 （式中、Ｒ6 はアルキル基又はフェニル基を示す）で表
される光学活性な７−置換キノリル−５−ヒドロキシ−
３−オキソ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体を製造
し、シン還元を行い一般式（４） 【化４】 （式中、Ｒ6 は前記と同じ意味を有する）で表される光
学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘ
プト−６−エン酸エステル誘導体を生成させることを特
徴とする光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒド
ロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21295894A JP3554036B2 (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP21295894A JP3554036B2 (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0892217A true JPH0892217A (ja) | 1996-04-09 |
| JP3554036B2 JP3554036B2 (ja) | 2004-08-11 |
Family
ID=16631114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21295894A Expired - Fee Related JP3554036B2 (ja) | 1994-09-06 | 1994-09-06 | 光学活性な７−置換キノリル−３，５−ジヒドロキシ−ヘプト−６−エン酸エステル誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3554036B2 (ja) |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002063028A1 (fr) * | 2001-02-02 | 2002-08-15 | Mitsubishi Chemical Corporation | Procede de production d'esters d'acide (3r,5s)-(e)-7-[2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)-quinolin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enique |
| WO2002081451A1 (en) * | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Method for preparing 7-quinolinyl-3,5-dihydroxyhept-6-enoate |
| WO2003027073A1 (fr) * | 2001-09-19 | 2003-04-03 | Ube Industries, Ltd. | Procede de production d'ester optiquement actif d'acide 7-{2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl)quinolin-3-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoique |
| WO2003042180A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester |
| WO2003078634A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Novel carbonyl reductase, gene encoding it and process for producing optically active alcohols using the same |
| WO2003064382A3 (en) * | 2002-01-28 | 2003-12-11 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
-
1994
- 1994-09-06 JP JP21295894A patent/JP3554036B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| KR100883874B1 (ko) * | 2001-02-02 | 2009-02-17 | 미쯔비시 가가꾸 가부시끼가이샤 | (3ｒ,5ｓ)-(ｅ)-7-[2-시클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-퀴노린-3-일]-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산 에스테르류의 제조방법 |
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| US7064209B2 (en) | 2001-11-14 | 2006-06-20 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester |
| WO2003042180A1 (en) * | 2001-11-14 | 2003-05-22 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Process for producing optically active oxoheptenoic acid ester |
| KR100919941B1 (ko) * | 2001-11-14 | 2009-10-05 | 닛산 가가쿠 고교 가부시키 가이샤 | 광학활성 옥소헵텐산 에스테르의 제조방법 |
| JP2005516064A (ja) * | 2002-01-28 | 2005-06-02 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 有機化合物の製造方法 |
| WO2003064382A3 (en) * | 2002-01-28 | 2003-12-11 | Novartis Ag | Process for the manufacture of organic compounds |
| WO2003078634A1 (en) * | 2002-03-19 | 2003-09-25 | Mitsubishi Chemical Corporation | Novel carbonyl reductase, gene encoding it and process for producing optically active alcohols using the same |
| US7335757B2 (en) | 2002-03-19 | 2008-02-26 | Mitsubishi Chemical Corporation | Carbonyl reductase, gene encoding the same, and process for producing optically active alcohols using the same |
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