JPH0892251A - ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，５，１−ｉｊ〕キノリン類、その製造方法、医薬としてのその使用および中間体化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】鎮痛剤として有用な、新規な５，６−ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ〔４，５，１−ｉｊ〕キノリン類を提
供する。 【構成】下記式１ 〔式中（ａ）Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そして
ｍは１または２であり；（ｂ）Ｒ_１は水素または低級ア
ルキルであり；（ｃ）Ｒ_２は水素、低級アルキルまたは
フェニル基であり；（ｄ）ＹはＣＨまたはＮであり；
（ｅ）ＺはＯ、Ｓ、ＣＨＲ_３またはＮＲ_５である〕で表
される５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，５，１
−ｉｊ〕キノリン類。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規な５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン類、その製造方
法、医薬としてのその使用および中間体化合物に関す
る。本発明により単独でまたは不活性な疼痛軽減用補助
剤との組み合わせで鎮痛剤として有用な式１

【０００２】

【化１０】 〔式中、 （ａ） Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
ロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてｍは１
または２であり； （ｂ） Ｒ₁は水素または低級アルキルであり； （ｃ） Ｒ₂は水素、低級アルキルまたは式

【０００３】

【化１１】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有する）の基であ
り； （ｄ） ＹはＣＨまたはＮであり； （ｅ） ＺはＯ、Ｓ、ＣＨＲ₃｛ここでＲ₃は水素、式

【０００４】

【化１２】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有する）の基、また
は式Ｎ(Ｒ₄)₂（ここでＲ ₄は低級アルキルである）の基
である｝またはＮＲ₅｛ここでＲ₅は水素、低級アルキ
ル、式

【０００５】

【化１３】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有しそしてｎは０、
１または２である）の基、式

【０００６】

【化１４】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有しそしてｐは０、
１、２または３である）の基、式Ｒ₆ＣＯ−（ここでＲ₆
は水素または低級アルキルである）の基または式Ｒ₇Ｏ
ＣＯ−（ここでＲ₇は低級アルキルである）の基であ
る｝である〕で表される２−置換−５,６−ジヒドロ−
４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン類、その医
薬的に許容しうる塩またはその幾何もしくは光学異性体
が提供される。

【０００７】本発明の２−置換−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン類の下位群は
（ａ）ＹがＣＨである化合物および（ｂ）ＹがＮである
化合物である。本発明はまた、前記の２−置換−５,６
−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリ
ン類の合成用中間体として有用である式５

【化１５】 （式中Ｒ₅、Ｘおよびｍは前述の定義を有する）で表さ
れる４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,
１−ｉｊ〕キノリン−２−イル〕ピペリジン類にも関す
る。

【０００８】本明細書中で使用されている“アルキル”
の用語は不飽和を含まずに炭素原子１〜１０個を有する
直鎖または分枝鎖状の炭化水素基を意味する。その例と
してはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、
１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘキシ
ル、４−ヘプチル、２−オクチル、３−ノニル、４−デ
シル等がある。“アルコキシ”の用語はエーテル酸素を
介して結合され、そのエーテル酸素から自由原子価結合
を有するアルキル基からなる１価の置換基を意味する。
その例としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブト
キシ、１,１−ジメチルシエトキシ、ペントキシ、３−
メチルペントキシ、２−エチルペントキシ、２−メチル
オクトキシ、オクトキシ、デコキシ等がある。“ハロゲ
ン”の用語はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素からなる
群のうちの１つを意味する。前記の基のいずれもに適用
される“低級”の用語は７個までの炭素原子を有する炭
素骨格をもつ基を意味する。

【０００９】対称の要素を欠く本発明化合物はその光学
対掌体およびラセミ体として存在する。その光学対掌体
は対応するラセミ体から、例えば塩基性アミノ基および
光学活性酸の存在を特徴とする本発明化合物のジアステ
レオマー塩の分類からなる標準的な光学分割手法により
または光学活性プレカーサーからの合成により製造する
ことができる。本発明は本明細書中に開示され、請求さ
れている化合物の全ての光学異性体およびラセミ体並び
に全ての幾何異性体を包含する。

【００１０】本発明の新規２−置換−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン１は反応
スキームに説明される方法によって合成される。２−置
換−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉ
ｊ〕キノリン１（ここでＹはＮである）を得るには、２
−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,
１−ｉｊ〕キノリン２（これの製造はJ.M. Werbel, et
al., Journal, of Heterocyclic Chemistry, 5, 371 (1
968)に記載されている）を環状アミン３（ここでＹはＮ
である）と縮合して目的の２−置換−イミダゾキノリン
１を得る。この縮合は２−クロロイミダゾキノリン２と
環状アミン３との混合物を酸スカベンジャーまたは添加
する溶媒を用いるかまたは用いずに高められた温度で加
熱することによって実施するのが好都合である。この反
応を溶媒を添加せずに実施する場合には、一般には過剰
の環状アミン（２−クロロイミダゾール２に対して約２
〜約２０モルの環状アミン３）を用いる。溶媒を添加し
てこの反応を実施する場合には、約等モル量の環状アミ
ン３および２−クロロイミダゾール２および酸スカベン
ジャーを用いる。添加する溶媒としては非プロトン性双
極性溶媒例えばジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミドおよびヘキサメチルホスホルアミドを挙げること
ができるが、ジメチルホルムアミドが好ましい。酸スカ
ベンジャーとしては脂肪族第３アミン例えばトリエチル
アミン、ジ−２−プロピルエチルアミン、トリ−２−プ
ロピルアミン、芳香族第３アミン例えばピリジンおよび
メチルピリジン類例えばピコリン、ルチジン、コリジン
等を挙げることができる。脂肪族第３アミンが好まし
く、トリエチルアミンおよびジ−２−プロピルエチルア
ミンが最も好ましい。高められた反応温度は狭く臨界的
ではないが、縮合を促進しそして一般的には反応媒体の
還流温度を包含し、約１００℃〜約１５０℃である。あ
るいは、目的の５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,
５,１−ｉｊ〕キノリン１（ここでＹはＣＨである）は
例えばキノリン−８−イル−カルボキサミド５（これの
製造もまた、L.M. Werbel, et al., ibid., 5, 371 (19
68)に記載されている）のイミダゾ−５,６−ジヒドロキ
ノリン４への還元的還化により製造される。この還元的
還化はカルボキサミド５を触媒例えばそのままでまたは
例えば炭素もしくは炭酸カルシウム上に支持された白
金、酸化白金、パラジウム、ルテニウム、ロジウムまた
はストロンチウムの存在下で有機溶媒例えば氷酢酸中に
おいて、典型的には室温で水素と接触させることにより
遂行される。酸化白金が最も好ましい触媒である。

【００１１】目的生成物１（４を含む）の置換基の変更
は常套手法により実施することができる。例えば、２−
置換イミダゾール１および４（ここでＲ₄はＲ₆ＣＯであ
り、Ｒ₆は水素または低級アルキルである）の加水分解
のカルボキサミド１または４を反応媒体の還流温度にお
いてハロゲン化水素酸例えば臭化水素酸で処理すること
により実施され、目的生成物１または４（ここでＲ₄は
水素である）のアルキル化はホルムアルデヒド−ギ酸に
よる還元アルキル化により遂行されてＮ−メチル誘導体
１および４（ここでＲ₄はメチルである）が得られる。

【００１２】本発明の５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン類は哺乳動物の疼痛を軽
減することができるために鎮痛剤として有用である。こ
の鎮痛有用性は無痛覚症の標準検定であるマウスのフェ
ニル−ｐ−キノン苦悶検定で照明される〔Proceedings
of the Society for Experimental Biology and Medici
ne, 95, 729 (1957)参照〕。例えばフェニルキノン注射
の３０分前に体重１kg当たり２０mgを皮下投与すると、
本発明化合物は下記に示されるマウスでの苦悶抑制％を
発揮する。

【００１３】

【表１】

【００１４】鎮痛治療を必要とする患者に本発明の５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノ
リン類を１日につき体重１kg当たり０.０１〜１００mg
の経口、非経口または静脈内有効投与量として投与する
と無痛覚が得られる。特に有効な量は１日につき体重１
kg当たり約２５mgである。しかしながら、いずれもの個
々の患者にとっての具体的な投与量範囲は各個人の必要
性並びに前記化合物の投与を管理、監督する人の専門的
な判断によって調整されるべきであることは理解されよ
う。さらに、本明細書中に記載の投与量は単に例示であ
って、決して本発明の範囲または実施を制限するもので
はないことも理解されよう。

【００１５】本発明化合物の有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセルまたは錠剤で経口的に、滅菌性
の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場合
には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができ
る。本発明の５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,
５,１−ｉｊ〕キノリン類はそれ自体で有効であるけれ
ども、安定性、便宜性、結晶化、溶解性増大等のために
それらの医薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されか
つ投与されうる。医薬的に許容しうる好ましい付加塩と
しては鉱酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カ
ルボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カ
ルボン酸例えばマレイン酸、フマル酸等の塩および三塩
基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、クエン酸等
の塩を挙げることができる。

【００１６】本発明化合物の有効量は、例えば不活性希
釈剤または食用担体とともに経口投与されうる。それら
はゼラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧
縮されうる。経口治療投与の場合には、前記化合物は賦
形剤とともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューイン
ガム剤等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なく
とも０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しか
し個々の形態によって変更されることができそして好都
合には単位重量の４％〜約７０％であるのがよい。この
ような組成物中における活性化合物の量は、適当な投与
量が得られるような量である。本発明による好ましい組
成物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜
３００mgを含有するように調製される。

【００１７】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等はまた
次の成分すなわち、結合剤例えば微結晶性セルロース、
トラガカントゴムもしくはゼラチン；賦形剤例えばデン
プンもしくはラクトース；崩壊剤例えばアルギン酸、プ
リモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤例えばステアリン
酸マグネシウムもしくはステロテス（Sterotes）；滑沢
剤例えばコロイド性二酸化ケイ素および甘味剤例えばス
クロースもしくはサッカリンをも含有することができ
る。または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチ
ルもしくはオレンジ香料を加えてもよい。単位剤形がカ
プセルである場合には、前記型の物質の外に液状担体例
えば脂肪油を含有することができる。その他の単位剤形
は、その投与量単位の物理学的形態を調整するその他の
種々の物質を例えばコーティング剤として含有しうる。
すなわち錠剤または丸剤は糖、セラックまたは他の腸溶
コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性化合
物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の保存
剤、色素ないし着色剤および香料を含有することができ
る。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、
その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなけれ
ばならない。

【００１８】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の活性化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜５０％
で変更させてもよい。このような組成物中における活性
化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。前記溶液または懸濁液は次の成分す
なわち、滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、生理学的塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート剤例えばエチレンジアミン四酢酸；
緩衝剤例えば酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩並びに張
度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロースを
含有してもよい。この非経口製剤はガラスもしくはプラ
スチック製のアンプル、使い捨て注射器または多重投与
用バイアル中に封入することができる。

【００１９】本発明化合物として挙げられるのは次のと
おりである。 （ａ） ５,６−ジヒドロ−８−エチル−２−〔４−メ
チル−１−ピペラジニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１
−ｉｊ〕キノリン； （ｂ） ５,６−ジヒドロ−８−エトキシ−２−〔４−
メチル−１−ピペラジニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,
１−ｉｊ〕キノリン； （ｃ） ５,６−ジヒドロ−８−フルオロ−２−〔４−
メチル−１−ピペラジニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,
１−ｉｊ〕キノリン； （ｄ） ５,６−ジヒドロ−２−〔４−メチル−１−ピ
ペラジニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−８
−トリフルオロチメルキノリン； （ｅ） ５,６−ジヒドロ−８,９−ジメチル−２−〔４
−メチル−１−ピペラジニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４,
５,１−ｉｊ〕キノリン； （ｆ） １−アセチル−４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−６−メチルキノリン−
２−イル〕ピペリジン； （ｇ） １−アセチル−４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−６−メトキシキノリン
−２−イル〕ピペリジン； （ｈ） １−アセチル−４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−６−クロロキノリン−
２−イル〕ピペリジン；および （ｉ） １−アセチル−４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ
−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−６−トリフルオロチメ
ルキノリン−２−イル〕ピペリジン。

【００２０】

【実施例】以下に、本発明を実施例により説明するが、
それらは本発明を限定するものではない。全ての温度は
摂氏の度（℃）で示されている。

【００２１】実施例１ ８−アミノ−１,２,３,４−テトラヒドロキノリン 沸騰無水エタノール（４００ml）中に溶解した８−アミ
ノキノリン２０.００ｇの溶液にナトリウムペレット４
４.７４ｇを撹拌下で２０分かけて加え、ナトリウムを
溶解させた。反応混合物を水（５０ml）中に注ぎ、濃縮
した。残留物を炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、その
混合物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を蒸発させ
た。残留物を真空蒸留して生成物１０.７７ｇ（５２.３
％）を得た。

【００２２】実施例２ ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕
−キノリン−２（１Ｈ）−オン 窒素下、氷酢酸（３０ml）中に溶解した８−アミノ−
１,２,３,４−テトラヒドロキノリン１０.７７ｇの溶液
に、クロロベンゼン（３０ml）中に溶解したホスゲンの
２１.７５％溶液を撹拌下で滴加した。添加終了後に、
混合物を撹拌しながら１時間還流下で加熱し、蒸発させ
た。残留物を１０％水酸化アンモニウム溶液（７５ml）
中に取り入れ、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物
を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を
蒸発させた。残留物にエーテルを加え、その混合物を冷
却した。沈殿を集めて生成物１１.２ｇ(８８％）を得
た。

【００２３】実施例３ ２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,
５,１−ｉｊ〕−キノリン ５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕
−キノリン−２（１Ｈ）−オン１３.６０ｇおよびオキ
シ塩化燐（３５ml）のスラリーを撹拌しながら１.５時
間還流下で加熱し、周囲温度で一夜撹拌した。１０％水
酸化アンモニウム（１００ml）および氷を加えた。混合
物を濾過し次いで濾液をジクロロメタンで抽出した。有
機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し次いで濾過した。濾液を蒸発させた。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカ；１０：１ ジク
ロロメタン−酢酸エチル）により精製した。適切なフラ
クションを集め、蒸発させて生成物９.９０ｇ（６５.８
％）を得た。ｍｐ７８℃

【００２４】実施例４ ５,６−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン 窒素下、Ｎ−メチルピペラジン（１８.０６ｇ）２０ml
中に溶解した２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（４.３０ｇ）の
溶液を撹拌しながら還流下で加熱した。３０分後にその
溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（１００ml）および水
（２００ml）で希釈した。その水溶液をクロロホルムで
抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃
縮した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー（シリ
カゲル：メタノール）により精製した。適切なフラクシ
ョンを集め、蒸発させた。残留物をエーテル−石油エー
テルから結晶化して生成物４.０ｇ（７０％）を得た。
ｍｐ１１２〜１１３℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₀Ｎ₄として）： 計算値：７０.２８％Ｃ ７.８６％Ｈ ２１.８６Ｎ 実測値：７０.０６％Ｃ ７.８１％Ｈ ２１.８７Ｎ

【００２５】実施例５ ５,６−ジヒドロ−２−（４−モルホリニル）−４Ｈ−
イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン 窒素下、モルホリン（１５ml）中に溶解した２−クロロ
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉ
ｊ〕−キノリン（２.５０ｇ）の溶液を撹拌しながら還
流下で加熱した。１時間後にその溶液を炭酸水素ナトリ
ウム溶液（１００ml）および水（１００ml）で希釈し
た。その水溶液をクロロホルムで抽出した。有機相を無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。残留物を高性
能液体クロマトグラフィー（シリカゲル；酢酸エチル）
により精製した。適切なフラクションを集め、濃縮し
た。残留物をエーテルから結晶化して生成物２.１ｇ
（６７％）を得た。ｍｐ９３〜９４℃ 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：６９.１１％Ｃ ７.０４％Ｈ １７.２７％Ｎ 実測値：６９.１７％Ｃ ６.９３％Ｈ １７.５１％Ｎ

【００２６】実施例６ ５,６−ジヒドロ−２−（１−ピペリジニル）−４Ｈ−
イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン塩酸塩 窒素下、ピペリジン（２０ml）中に溶解した２−クロロ
−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉ
ｊ〕−キノリン（３.５ｇ）の溶液を還流下で４時間撹
拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム溶液（２０
０ml）で冷却し、水性懸濁液をクロロホルムで抽出し
た。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮した。残留物を高性能液体クロマトグラフィー
（シリカゲル；３：１ジクロロメタン−酢酸エチル）に
より精製した。適切なフラクションを集め、濃縮した。
この残留物をエーテル中に溶解し、塩化水素／エーテル
の溶液で滴下処理した。沈殿を集め、エーテルで洗浄し
て生成物４.３ｇ（８５％）を得た。ｍｐ２６０℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃・ＨＣｌとして）： 計算値：６４.８５％Ｃ ７.２６％Ｈ １５.１３％Ｎ 実測値：６５.００％Ｃ ７.５４％Ｈ １５.４１％Ｎ

【００２７】実施例７ ７−ブロモ−５,６−ジヒドロ−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕
−キノリン 窒素下、Ｎ−メチルピペラジン（２０ml）中に溶解した
７−ブロモ−２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）の
溶液で還流下で２時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水
素ナトリウム溶液（２００ml）で冷却し次いでクロロホ
ルムで抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、濾過し、その濾液を濃縮した。残留物
を高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル；７：１
ジクロロメタン−メタノール）により精製した。適切
なフラクションを集め、蒸発させた。残留物を酢酸エチ
ル−エーテルから再結晶して生成物２.１ｇ(５７％)を
得た。ｍｐ１３２〜１３３℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉ＢｒＮ₄として）： 計算値：５３.７４％Ｃ ５.７１％Ｈ １６.７１％Ｎ 実測値：５３.７１％Ｃ ５.７２％Ｈ １６.９３％Ｎ

【００２８】実施例８ ５,６−ジヒドロ−８−メチル−２−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕
−キノリン 窒素下、Ｎ−メチルピペラジン（２０ml）中に溶解した
２−クロロ−５,６−ジヒドロ−８−メチル−４Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.５０ｇ）の
溶液を還流下で１.５時間撹拌した。反応混合物を飽和
炭酸水素ナトリウム溶液（２００ml）で冷却し次いでク
ロロホルムで抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を濃縮した。
残留物を高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル；
９：１ジクロロメタン−メタノール）により精製した。
適切なフラクションを集め、蒸発させた。残留物を酢酸
エチルから再結晶して生成物３.４８ｇ（７６％）を得
た。ｍｐ１６４〜１６５℃ 元素分析値（Ｃ₁₀Ｈ₂₂Ｎ₄として）： 計算値：７１.０７％Ｃ ８.２０％Ｈ ２０.７２％Ｎ 実測値：７１.１４％Ｃ ８.１１％Ｈ ２０.７９％Ｎ

【００２９】実施例９ ５,６−ジヒドロ−２−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン 窒素下、１−フェニルピペラジン（１０ml）中に溶解し
た２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,
５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）の溶液を１００
℃で５時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリ
ウム溶液（２００ml）で冷却し次いでクロロホルムで抽
出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、その溶液を濃縮した。残留物を高性能
液体クロマトグラフィー（シリカゲル；４：１ ジクロ
ロメタン−酢酸エチル）により精製した。適切なフラク
ションを集め、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再
結晶して生成物２.２ｇ（４５％）を得た。ｍｐ１６８
〜１６９℃ 元素分析値（Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₄として）： 計算値：７５.４４％Ｃ ６.９７％Ｈ １７.６０％Ｎ 実測値：７５.７０％Ｃ ６.９０％Ｈ １７.８８％Ｎ

【００３０】実施例１０ ４−〔４,４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブチ
ル〕−１−ピペラジニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン 窒素下、２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）および
１−〔４,４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブチ
ル〕ピペラジン（４.６０ｇ）の溶液を１３５℃で１.５
時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム溶液
（３００ml）で冷却し次いでジクロロメタンで抽出し
た。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、その溶液を濃縮した。残留物を高性能液体
クロマトグラフィー（シリカゲル；２０：１ ジクロロ
メタン−メタノール）により精製した。適切なフラクシ
ョンを集め、蒸発させた。残留物をエーテルで摩砕し
た。固形物を集め、酢酸エチルから再結晶して生成物
４.７ｇ（６９％）を得た。ｍｐ１３８〜１４０℃ 元素分析値（Ｃ₃₀Ｈ₃₂Ｆ₂Ｎ₄として）： 計算値：７４.０５％Ｃ ６.６３％Ｈ １１.５１％Ｎ 実測値：７３.９５％Ｃ ６.３７％Ｈ １１.７８％Ｎ

【００３１】実施例１１ ４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−
ｉｊ〕−キノリン−２−イル〕−１−ピペラジンカルボ
キサルデヒド 窒素下、１−ピペラジンカルボキサルデヒド（２５.０
０ｇ）中に溶解した２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４
Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（２０.０
０ｇ）の溶液を１２０℃で１.５時間撹拌した。反応混
合物を希炭酸水素ナトリウム溶液（３００ml）で冷却し
次いでクロロホルムで抽出した。有機抽出物を合一し、
ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次い
で濾過した。その濾液を濃縮した。残留物をフラッシュ
クロマトグラフィー（シリカゲル；２５：１ ジクロロ
メタン−メタノール）により精製した。適切なフラクシ
ョンを集め、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから２回
再結晶して生成物１８.１ｇ（６４％）を得た。ｍｐ１
３８〜１３９℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₈Ｎ₄Ｏとして）： 計算値：６６.６４％Ｃ ６.７１％Ｈ ２０.７３％Ｎ 実測値：６６.８５％Ｃ ６.７７％Ｈ ２０.９０％Ｎ

【００３２】実施例１２ ５,６−ジヒドロ−２−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン 窒素下、１−ベンジルピペラジン（１０ml）中に溶解し
た２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,
５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）の溶液を１００
℃で４時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウ
ム溶液（３００ml）で冷却し次いでジクロロメタンで抽
出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、その濾液を濃縮した。残留物を高性能
液体クロマトグラフィー（シリカゲル；２５：１ ジク
ロロメタン−メタノール）により精製した。適切なフラ
クションを集め、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから
再結晶して生成物３.６ｇ（７０％）を得た。ｍｐ１５
７〜１５８℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄として）： 計算値：７５.８７％Ｃ ７.２８％Ｈ １６.８５％Ｎ 実測値：７５.８４％Ｃ ７.１１％Ｈ １６.７８％Ｎ

【００３３】実施例１３ ２−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−
１−ピペラジニル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン 窒素下、１−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕
ピペラジン（５ml）中に溶解した２−クロロ−５,６−
ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリ
ン（３.００ｇ）の溶液を１１０℃で撹拌した。４時間
後にクロロホルム（５０ml）を加え、その溶液を還流下
で一夜撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム溶
液（２００ml）で冷却し次いでクロロホルムで抽出し
た。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し、その濾液を蒸発させた。残留物を高性能液
体クロマトグラフィー（シリカゲル；８：１ ジクロロ
メタン−酢酸エチル）により精製した。適切なフラクシ
ョンを集め、蒸発させた。残留物を酢酸エチルから再結
晶して生成物３.０ｇ（５０％）を得た。ｍｐ１５８〜
１５９℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₁Ｆ₃Ｎ₄として）： 計算値：６５.２７％Ｃ ５.４８％Ｈ １４.５０％Ｎ 実測値：６５.１９％Ｃ ５.４３％Ｈ １４.４５％Ｎ

【００３４】実施例１４ ５,６−ジヒドロ−２−（４−フェニルエチル−１−ピ
ペラジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キ
ノリン 窒素下、１−フェニルエチルピペラジン（８.００ｇ）
中に溶解した２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）の
溶液を１１０℃で２時間撹拌した。反応混合物を希炭酸
水素ナトリウム溶液（３００ml）で冷却し次いでジクロ
ロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を蒸発させた。
残留物を最初は２５：１ ジクロロメタン−メタノール
を使用するシリカゲルで次いで５：１ 酢酸エチル−ヘ
キサン次に１００％酢酸エチルを使用するシリカゲルで
フラッシュクロマトグラフィーにより２回精製した。各
場合に適切なフラクションを集め、蒸発させた。残留物
を酢酸エチル−エーテルから再結晶して生成物３.８５
ｇ（７１％）を得た。ｍｐ１１２〜１１３℃ 元素分析値（Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₄として）： 計算値：７６.２６％Ｃ ７.５７％Ｈ １６.１７％Ｎ 実測値：７６.２７％Ｃ ７.５２％Ｈ １６.０９％Ｎ

【００３５】実施例１５ ２−〔４−（４−ブロモフェノキシ）−３−フェニル−
１−ピペリジニル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン 窒素下、２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）、４−
（４−ブロモフェノキシ）−３−フェニルピペリジン
（５.２０ｇ）、トリエチルアミン（１.６２ｇ）および
ジメチルホルムアミド（５０ml）からなる溶液を１１５
℃で一夜撹拌した。この溶液を氷水（６００ml）上に注
ぎ、沈殿を集めた。沈殿をジクロロメタン中に溶解し、
その溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、濾過し、その濾液を蒸発させた。残留物を酢酸
エチルで摩砕し、次いでクロロホルム−エーテルから再
結晶して生成物４.２５ｇ（５６％）を得た。ｍｐ１８
８〜１８９℃ 元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₀ＢｒＮ₃Ｏとして）： 計算値：６６.３９％Ｃ ５.３７％Ｈ ８.６０％Ｎ 実測値：６５.７５％Ｃ ５.３８％Ｈ ８.５２％Ｎ

【００３６】実施例１６ ５,６−ジヒドロ−２−（４−チオモルホリニル）−４
Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン塩酸塩 窒素下、チオモルフィン（１０.０ｇ）中に溶解した２
−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,
１−ｉｊ〕−キノリン（３.５０ｇ）の溶液を１２０℃
で２時間撹拌した。反応混合物を希炭酸水素ナトリウム
溶液（３００ml）で冷却し次いでジクロロメタンで抽出
した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、濾過し、その濾液を蒸発させた。残留物をフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカゲル；１２：１ ジク
ロロメタン−酢酸エチル）により精製した。適切なフラ
クションを集め、蒸発させた。残留物を酢酸エチル−エ
ーテルから再結晶して生成物４.２ｇ（８９％）を遊離
塩基として得た。この遊離塩基を無水エーテル中に溶解
し、エーテル性塩化水素溶液で滴下処理した。沈殿を集
め、メタノール−エーテルから再結晶して生成物４.５
ｇ（８４％）を得た。ｍｐ２３５〜２３７℃ 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₇Ｎ₃Ｓ・ＨＣｌとして）： 計算値：５６.８４％Ｃ ６.１３％Ｈ １４.２０％Ｎ 実測値：５６.８９％Ｃ ６.２１％Ｈ １４.２５％Ｎ

【００３７】実施例１７ ２−〔４−〔（４−クロロフェニル）（フェニル）メチ
ル〕−１−ピペラジニル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリンヘミフマレート 窒素下、２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）、１−
（４−クロロベンズヒドリル）ピペラジン（４.５９
ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（２.０７ｇ）およ
びジメチルホルムアミド（３５ml）からなる溶液を１０
０℃で一夜撹拌した。この溶液を氷水（４００ml）上に
注ぎ、沈殿を集めた。沈殿をクロロホルム（２００ml）
中に溶解し、その溶液をブラインで洗浄した。有機相を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を蒸
発させた。残留物を熱酢酸エチルで摩砕し、冷却し次い
で濾過した。濾過ケーキを温メタノール中に溶解し、メ
タノール中のフマル酸溶液で処理し次いで濃縮した。集
めた固形物をメタノール−エーテルから２回再結晶して
生成物３.２ｇ（４１％）を得た。ｍｐ１６７〜１６９
℃ 元素分析値（Ｃ₂₇Ｈ₂₇ＣｌＮ₄・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄とし
て）： 計算値：６９.５２％Ｃ ５.８３％Ｈ １１.１８％Ｎ 実測値：６９.２６％Ｃ ５.７６％Ｈ １１.１０％Ｎ

【００３８】実施例１８ エチル−４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,
５,１−ｉｊ〕−キノリン−２−イル〕−１−ピペラジ
ンカルボキシレートフマレート 窒素下、２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（５.００ｇ）、エチ
ル−１−ピペラジンカルボキシレート（４.１１ｇ）、
ジイソプロピルエチルアミン（３.３６ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（２５ml）からなる溶液を１１０℃で
一夜撹拌した。反応混合物を水（３００ml）で冷却し、
ジクロロメタンで抽出した。合一した有機抽出物を無水
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、その濾液を蒸発さ
せた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ
ゲル；２％メタノール−ジクロロメタン）により精製し
た。適切なフラクションを集め、蒸発させた。残留物を
温メタノール中のフマル酸で処理した。混合物を濃縮
し、沈殿をメタノール−エーテルから再結晶して生成物
６.９ｇ（８５％）を得た。ｍｐ１７４〜１７６℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₂Ｎ₄Ｏ₂・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）： 計算値：５８.５９％Ｃ ６.０９％Ｈ １３.０２％Ｎ 実測値：５８.６４％Ｃ ６.１０％Ｈ １３.０３％Ｎ

【００３９】実施例１９ ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−５,６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリンフ
マレート 窒素下、２−（４−ピペリジニル）−５,６−ジヒドロ
−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.
００ｇ）およびギ酸（１.４３ｇ）の混合物を６０℃で
撹拌し、水中に溶解したホルムアルデヒド（１.１２
ｇ）の溶液を少しずつ加えた。反応混合物を６０℃で１
時間撹拌し、炭酸水素ナトリウム溶液（２００ml）で冷
却した。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を
合一し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し次いで蒸発させ
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；１％トリエチルアミン−メタノール）により精製し
た。適切なフラクションを集め、蒸発させて生成物２.
９０ｇ（９１％）を遊離塩基として得た。この遊離塩基
を先に製造した物質と合一し、次いで温メタノール中の
フマル酸を加えた。混合物を濃縮し、エーテルを加え
た。沈殿をメタノール−エーテルから再結晶して生成物
９.２ｇを得た。ｍｐ２２５〜２２６℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₂₁Ｎ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）： 計算値：６４.６７％Ｃ ６.７８％Ｈ １１.３１％Ｎ 実測値：６４.７６％Ｃ ６.８７％Ｈ １１.２０％Ｎ

【００４０】実施例２０ ５,６−ジヒドロ−２−（３,５−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリ
ンヘミフマレート 窒素下、２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン(３.５０ｇ）、２,６
−ジメチルピペラジン（２.１７ｇ）、ジイソプロピル
エチルアミン(２.４６ｇ）およびジメチルホルムアミド
（２０ml）からなる溶液を１００℃で一夜撹拌した。反
応混合物を水（４００ml）で冷却し、クロロホルムで抽
出した。合一した有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過し次いで蒸発させた。残留物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカゲル；１０：１ ジクロロメタ
ン−メタノール）により精製した。適切なフラクション
を集め、蒸発させて生成物２.８４ｇ（５８％）を遊離
塩基として得た。この生成物の遊離塩基を温メタノール
中に溶解し、メタノール中に溶解したフマル酸の溶液で
処理し、その溶液を濃縮した。エーテルを加えた。結晶
を集め、メタノール−エーテルから再結晶して生成物
２.７ｇ(４５％)を得た。ｍｐ２６２〜２６４℃ 元素分析値（Ｃ₁₆Ｈ₂₂Ｎ₄・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）： 計算値：６５.８３％Ｃ ７.３７％Ｈ １７.０６％Ｎ 実測値：６５.６６％Ｃ ７.３５％Ｈ １７.０４％Ｎ

【００４１】実施例２１ ２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニ
ル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−
ｉｊ〕−キノリンヘミフマレート 窒素下、２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）、１−
（２−メトキシフェニル）ピペラジン（３.０８ｇ）、
ジイソプロピルエチルアミン（２.０７ｇ）およびジメ
チルホルムアミド（２０ml）からなる溶液を１０５℃で
一夜撹拌した。反応混合物を氷水（４００ml）で冷却
し、沈殿を集めた。この沈殿をジクロロメタン中に溶解
し、その溶液をブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を蒸発させ
た。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲ
ル；４０：１ ジクロロメタン−メタノール）により精
製した。適切なフラクションを集め、蒸発させた。残留
物をエーテルから結晶化した。結晶を温メタノール中に
溶解し、メタノール中に溶解したフマル酸の溶液で処理
し次いで濃縮した。エーテルで結晶化を生起させ、沈殿
をメタノール−エーテルから再結晶して生成物２.８ｇ
（４４％）を得た。ｍｐ１９９〜２０１℃ 元素分析値（Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₄Ｏ・０.５Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄とし
て）： 計算値：６７.９６％Ｃ ６.４５％Ｈ １３.７８％Ｎ 実測値：６７.９７％Ｃ ６.５９％Ｈ １３.８０％Ｎ

【００４２】実施例２２ ５,６−ジヒドロ−２−（４−ジメチルアミノ−１−ピ
ペリジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キ
ノリンフマレート 窒素下、４−ジメチルアミノピペリジン（６.００ｇ）
中に溶解した２−クロロ−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
ミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン（３.００ｇ）の
溶液を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物を炭酸水
素ナトリウム溶液（２００ml）で冷却し、クロロホルム
で抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、濾過し次いで濾液を蒸発させた。残留物をフ
ラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；１％ トリ
エチルアミン−メタノール）により精製して生成物２.
７ｇ（６１％）を遊離塩基として得た。この遊離塩基を
メタノール中に溶解し、メタノール中に溶解したフマル
酸の溶液で処理し次いで濃縮した。エーテルで結晶化を
生起させた。沈殿をメタノール−エーテルから再結晶し
て生成物２.１ｇ（４４％）を得た。ｍｐ１０７〜１０
０℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₄Ｎ₄・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）： 計算値：６２.９８％Ｃ ７.０５％Ｈ １３.９９％Ｎ 実測値：６２.６１％Ｃ ６.９７％Ｈ １３.８２％Ｎ

【００４３】実施例２３ １−アセチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）−４−ピペ
リジンカルボキサミド 窒素下、ジメチルホルムアミド（３００ml）中に溶解し
た８−アミノキノリン（４８.５０ｇ）の溶液を８０℃
で撹拌し、１−アセチルピペリジン−４−カルボニルク
ロリド塩酸塩（１０６.３０ｇ）および炭酸カリウム
（９３.０ｇ）の混合物を少しずつ加えた。このスラリ
ーを８０℃で一夜撹拌し、水（１２００ml）で冷却し次
いでジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を蒸発させた。残
留物を高性能液体クロマトグラフィー（シリカ；２５：
１ ジクロロメタン−メタノール）次いでフラッシュク
ロマトグラフィー（シリカ；５０：１ ジクロロメタン
−メタノール）により精製した。適切なフラクションを
集め、蒸発させて生成物５８.５ｇ（５８.６％）を油状
物として得た。

【００４４】実施例２４ １−アセチル−４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリン−２−イル〕ピペリジ
ン １−アセチル−Ｎ−（キノリン−８−イル）−４−ピペ
リジンカルボキサミド（５１.２８ｇ）、氷酢酸（８０
０ml）および酸化白金（４.００ｇ）の混合物を水素下
で周囲温度において、計算量の水素が使用し尽くされる
まで振盪した。酸化白金をセライトの床を介して濾過
し、濾過ケーキを酢酸で洗浄した。濾液を蒸発させて約
２００mlにし、次いで還流下で４時間撹拌し、１０％水
酸化アンモニウム溶液で塩基性にし次いでジクロロメタ
ンで抽出した。合一した有機抽出物を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を濃縮した。残留物を
別の反応混合物からの物質と合一した。合一した残留物
を高性能液体クロマトグラフィー（シリカゲル；２０：
１ ジクロロメタン−メタノール）により精製した。適
切なフラクションを集め、蒸発させた。残留物を酢酸エ
チルから結晶化し、次いで酢酸エチルから再結晶して生
成物５０.２ｇ（７６％）を得た。ｍｐ１３９〜１４０
℃ 元素分析値（Ｃ₁₇Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏとして）： 計算値：７２.０５％Ｃ ７.４７％Ｈ １４.８３％Ｎ 実測値：７２.０２％Ｃ ７.６４％Ｈ １４.８３％Ｎ

【００４５】実施例２５ ２−（４−ピペリジニル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリンフマレート ４８％臭化水素酸中に溶解した１−アセチル−４−
〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉ
ｊ〕−キノリン−２−イル〕ピペリジン（４４.３５
ｇ）の溶液を還流下で５時間撹拌した。反応混合物を約
５℃に冷却し、沈殿を集めた。固形物を水（２００ml）
中に懸濁し、次いでそのpH８を炭酸水素ナトリウム溶液
で調整した。混合物をクロロホルムで抽出し、合一した
有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し次いで
濾液を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカゲル；２％トリエチルアミン−メタノー
ル）により精製した。適切なフラクションを集め、蒸発
させた生成物の遊離塩基３４.５ｇ（９１％）を得た。
この生成物の遊離塩基（２.５ｇ）をメタノール中に溶
解し、メタノール中に溶解したフマル酸の溶液で処理し
た。このメタノール溶液を濃縮し、エーテルの添加によ
り結晶化を生起させた。メタノール−エーテルからの再
結晶により生成物２.０ｇ（７６％）を得た。ｍｐ２２
４〜２２５℃ 元素分析値（Ｃ₁₅Ｈ₁₉Ｎ₃・Ｃ₄Ｈ₄Ｏ₄として）： 計算値：６３.８５％Ｃ ６.４９％Ｈ １１.７６％Ｎ 実測値：６３.７２％Ｃ ６.６３％Ｈ １１.６４％Ｎ

【００４６】実施例２６ ５,６−ジヒドロ−２−（１−ピペラジニル）−４Ｈ−
イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キノリンジ塩酸塩 ４８％臭化水素酸（２００ml）中に溶解した４−〔５,
６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕−キ
ノリン−２−イル〕−１−ピペラジンカルボキサルデヒ
ド（１８.１１ｇ）の溶液を還流下で１.５時間撹拌し
た。この溶液を周囲温度に冷却し、氷中の２０％水酸化
ナトリウム溶液で塩基性にした。この水性混合物をジク
ロロメタンで抽出し、合一した有機抽出物を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、濾過し次いで濾液を蒸発させた。
残留物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル；
１％トリエチルアミン−メタノール）により精製した。
適切なフラクションを集め、蒸発させた。残留物をエタ
ノール−エーテルから再結晶して生成物の遊離塩基１
５.３ｇ（９４％）を得た。ｍｐ２１０℃（分解）。こ
の生成物の遊離塩基（２.５ｇ）をメタノール（２００m
l）中に取り入れ、メタノール性塩化水素溶液で処理し
た。得られた溶液を濃縮して１００mlにし、エーテルを
曇点まで加えた。冷却により生成物２.３ｇ（７１％）
を得た。ｍｐ＞２５０℃ 元素分析値（Ｃ₁₄Ｈ₁₈Ｎ₄・２ＨＣｌとして）： 計算値：５３.３４％Ｃ ６.４０％Ｈ １７.７７％Ｎ 実測値：５３.１３％Ｃ ６.６２％Ｈ １７.４９％Ｎ

【００４７】

【化１６】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ブライアン・エス・フリード アメリカ合衆国ニユージヤージー州08865. フイリツプスバーグ．プデイングストーン ウエイ47 (72)発明者 エドワード・ジエイ・グラムコウスキー アメリカ合衆国ニユージヤージー州07059. ウオレン．オーエンズドライブ７

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式１ 【化１】 〔式中、 （ａ） Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
   ロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてｍは１
   または２であり； （ｂ） Ｒ₁は水素または低級アルキルであり； （ｃ） Ｒ₂は水素、低級アルキルまたは式 【化２】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有する）の基であ
   り； （ｄ） ＹはＣＨまたはＮであり； （ｅ） ＺはＯ、Ｓ、ＣＨＲ₃｛ここでＲ₃は水素、式 【化３】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有する）の基、また
   は式Ｎ(Ｒ₄)₂（ここでＲ ₄は低級アルキルである）の基
   である｝またはＮＲ₅｛ここでＲ₆は水素、低級アルキ
   ル、式 【化４】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有しそしてｎは０、
   １または２である）の基、式 【化５】 （ここでＸおよびｍは前述の定義を有しそしてｐは０、
   １、２または３である）の基、式Ｒ₆ＣＯ−（ここでＲ₆
   は水素または低級アルキルである）の基または式Ｒ₇Ｏ
   ＣＯ−（ここでＲ₇は低級アルキルである）の基であ
   る｝である〕で表される化合物、その医薬的に許容しう
   る塩またはその幾何もしくは光学異性体。
2. 【請求項２】 ＹがＣＨである請求項１記載の化合物。
3. 【請求項３】 ＹがＮである請求項１記載の化合物。
4. 【請求項４】 １−アセチル−４−〔５,６−ジヒドロ
   −４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン−２−イ
   ル〕ピペリジン、 ２−（４−ピペリジニル）−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
   イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ５,６−ジヒドロ−２−（１−ピペリジニル）−４Ｈ−
   イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ４−〔４,４−ビス（４−フルオロフェニル）−ブチ
   ル〕−１−ピペラジニル−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イ
   ミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ５,６−ジヒドロ−２−〔４−フェニルエチル−１−ピ
   ペラジニル〕−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノ
   リン、 ５,６−ジヒドロ−２−（４−チオモルホリニル）−４
   Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 エチル−４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,
   ５,１−ｉｊ〕キノリン−２−イル〕−１−ピペラジン
   カルボキシレート、 ５,６−ジヒドロ−２−（４−ジメチルアミノ−１−ピ
   ペリジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノ
   リン、または５,６−ジヒドロ−２−（１−ピペラジニ
   ル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリンであ
   る請求項１記載の化合物。
5. 【請求項５】 ２−（１−メチル−４−ピペリジニル）
   −５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉ
   ｊ〕キノリン、 ５,６−ジヒドロ−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
   ル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ５,６−ジヒドロ−２−（４−モルホリニル）−４Ｈ−
   イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ７−ブロモ−５,６−ジヒドロ−２−（４−メチル−１
   −ピペラジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕
   キノリン、 ５,６−ジヒドロ−８−メチル−２−（４−メチル−１
   −ピペラジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕
   キノリン、 ５,６−ジヒドロ−２−（４−フェニル−１−ピペラジ
   ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ４−〔５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−
   ｉｊ〕キノリン−２−イル〕−１−ピペラジンカルボキ
   サルデヒド、 ５,６−ジヒドロ−２−（４−ベンジル−１−ピペラジ
   ニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ２−〔４−〔３−（トリフルオロメチル）フェニル〕−
   １−ピペラジニル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
   ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ２−〔４−（４−ブロモフェノキシ）−３−フェニル−
   １−ピペリジニル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダ
   ゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ２−〔４−〔(４−クロロフェニル）(フェニル）メチ
   ル〕−１−ピペラジニル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−
   イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリン、 ５,６−ジヒドロ−２−（３,５−ジメチル−１−ピペラ
   ジニル）−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉｊ〕キノリ
   ン、または２−〔４−（２−メトキシフェニル）−１−
   ピペラジニル〕−５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ
   〔４,５,１−ｉｊ〕キノリンである請求項１記載の化合
   物。
6. 【請求項６】 不活性補助剤および活性成分としての請
   求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物を含有する医
   薬組成物。
7. 【請求項７】 疼痛軽減用医薬を製造するための請求項
   １〜５のいずれか１項に記載の化合物の使用。
8. 【請求項８】 式２ 【化６】 （式中Ｘおよびｍは前述の定義を有する）の２−クロロ
   −５,６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４,５,１−ｉ
   ｊ〕キノリンを場合により酸スカベンジャーまたは溶媒
   の存在下において式３ 【化７】 （式中Ｒ₁、Ｒ₂およびＺは前述の定義を有する）の環状
   アミンと反応させることからなる、式１においてＹがＮ
   である請求項１記載の化合物の製造方法。
9. 【請求項９】 式５ 【化８】 （式中Ｘ、ｍおよびＲ₅は前述の定義を有する）の化合
   物を触媒の存在下において水素と反応させることからな
   る、式１においてＹがＣＨであり、Ｒ₁およびＲ₂がＨで
   ありそしてＺがＮ−Ｒ₅である請求項１記載の化合物の
   製造方法。
10. 【請求項１０】 式 【化９】 〔式中、 （ａ） Ｘは水素、低級アルキル、低級アルコキシ、ハ
    ロゲンまたはトリフルオロメチルであり、そしてｍは１
    または２であり； （ｂ） Ｒ₅は式Ｒ₆ＣＯ（ここでＲ₆は水素または低級
    アルキルである）の基である〕で表される化合物。
11. 【請求項１１】 １−アセチル−Ｎ−（キノリン−８−
    イル）−４−ピペリジンカルボキサミドである請求項１
    ０記載の化合物。