JPH04234387A - ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途 - Google Patents

ベンゾイミダゾールの新規誘導体、それらの製法、及びそれらの医薬用途

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JPH04234387A
JPH04234387A JP3187721A JP18772191A JPH04234387A JP H04234387 A JPH04234387 A JP H04234387A JP 3187721 A JP3187721 A JP 3187721A JP 18772191 A JP18772191 A JP 18772191A JP H04234387 A JPH04234387 A JP H04234387A
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ジョルジュ　フリゴラ　コンスタンサ
Juan P Corominas
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ベンゾイミダゾールの
新規誘導体、それらの製造法及びそれらの医薬としての
用途に関する。
【０００２】
【従来の技術】科学文献において、ベンゾイミダゾール
の誘導体が知られており、それらは、各種の生物学的活
性、例えば、鎮痛及び抗炎症活性（日本国公開７５，１
２６，６８２）、胃液分泌抑制活性（ＥＰ２４６，１２
６及びＥＰ５１２９）、抗ヒスタミン活性［ジェイ．ジ
レック（Ｊ．Ｊｉｌｅｋ）ら、Ｃｏｌｌｅｃｔ．Ｃｚｅ
ｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８８，５３．８
７０−８３；米国特許第４２００６４１号；ドラッグズ
・オブ・ザ・フューチャー（Ｄｒｕｇｓ　　ｏｆｔｈｅ
　　ｆｕｔｕｒｅ）ＶＩＩ；１０−１，１９８２；アー
ル．イエムラ（Ｒ．Ｉｅｍｕｒａ）ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃ
ｈｅｍ．，１９８７，２４，３１−３７］等を有してい
ることが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、従来知られ
ていなかった新規なベンゾイミダゾールの誘導体を提供
することを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の化合物は、下記
一般式Ｉで表されるものである。
【０００５】
【化７】
【０００６】［式中、Ｒ１　及びＲ２　は、同一又は相
異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
水酸基、アルコキシ基、アルキルカルボキシレート基、
アリール基、又は置換アリール基を示し、ｎは、０又は
１を示し、ｍは、２〜４を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、
同一又は相異なって、窒素原子を示すか、或いは、水素
原子に結合した、又はハロゲン原子に結合した、又は他
のアルキル基、アリール基、カルボキシアルキル基、カ
ルボキシ基、ヒドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、ス
ルホン基（−ＳＯ３　Ｈ）もしくはアルキルスルホン基
（ａｌｋｙｌｓｕｌｆｏｎｉｃ　　ｒａｄｉｃａｌ）に
結合した炭素原子を示す。］本発明の化合物は、ベンゾ
イミダゾールの新規誘導体であり、１−（２−エトキシ
エチル）−２−（アルキルピペラジニルアルキルアゾー
ル）ベンゾイミダゾール類である。
【０００７】本発明者は、上記本発明の新規化合物が、
非常に優れた抗ヒスタミン活性を有し、しかも、中枢神
経系に対する副作用を有しないことを見出し、本発明を
完成した。即ち、本発明の新規誘導体及びその薬学的に
許容される塩は、特に抗ヒスタミン剤として有用であり
、また、ヒスタミンにより惹起される各種のアレルギー
障害の予防及び治療剤として有用である。
【０００８】従って、本発明は、上記一般式Ｉで表わさ
れる誘導体及びその生理学的に許容される塩を有効成分
とする抗ヒスタミン剤、又は、ヒスタミンにより惹起さ
れるアレルギー障害の予防剤又は治療剤を提供するもの
でもある。
【０００９】本発明の一般式Ｉで表される誘導体は、本
発明に従い、下記のいずれかの方法により製造できる。
【００１０】［方法Ａ］一般式ＩＩａ
【００１１】
【化８】
【００１２】または一般式ＩＩｂ
【００１３】
【化９】
【００１４】［式中、Ｒ１　　、Ｒ２　、ｎ及びｍは上
記におけると同一の意味を有し、Ａは、ハロゲン原子を
示すか、又はトシルオキシ基及びメシルオキシ基から選
ばれた良い“出発基”（ｓｔａｒｔｉｎｇ　　ｇｒｏｕ
ｐ）を示す。］で表される化合物と一般式ＩＩＩ
【００
１５】
【化１０】
【００１６】［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは上記における
と同一の意味を有する。］で表される化合物との反応に
よる方法。
【００１７】上記反応は、適当な芳香族及び非芳香族の
溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール類、炭化水素類、ジオキサン、ジフ
ェニルエーテル等のエーテル類、またはこれら溶媒の混
合物の存在下に行われる。この反応は、塩基、例えば、
アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩また
はこれら塩基の混合物の存在下に行うのが有利である。 アルカリ金属の水素化物を使用することも可能である。 最も好ましい温度は、室温から溶媒の還流温度の間であ
る。反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
【００１８】［方法Ｂ］一般式ＩＩａ　においてＡが−
ＮＨ２　基である化合物と２，５−ジメトキシテトラヒ
ドロフランとの反応による方法。
【００１９】上記反応は、適当な溶媒、例えば、酢酸、
水、アルコール類、ケトン類、またはこれら溶媒の混合
物の存在下に行われる。最も好ましい温度は、室温（ａ
ｍｂｉａｎｔ　ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ　）から溶媒の
還流温度の間である。 反応時間は、数分〜２４時間程度である。
【００２０】［方法Ｃ］一般式ＩＶ
【００２１】
【化１１】
【００２２】［式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びｎは上記にお
けると同一の意味を有する。］で表される化合物と一般
式Ｖ
【００２３】
【化１２】
【００２４】［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びｍは上記にお
けると同一の意味を有し、Ｂは、ハロゲン原子を示すか
、又はトシルオキシ基及びメシルオキシ基から選ばれた
良い“出発基”を示す。］で表される化合物との反応に
よる方法。
【００２５】上記反応は、適当な芳香族及び非芳香族の
溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルム
アミド、アルコール類、炭化水素類、エーテル類、ジオ
キサン、ジフェニルエーテル、またはこれら溶媒の混合
物の存在下に行われる。この反応は、塩基、例えば、ア
ルカリ金属の水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩または
これら塩基の混合物の存在下に行うのが有利である。最
も好ましい温度は、室温から溶媒の還流温度の間である
。反応時間は、１時間〜２４時間程度である。
【００２６】本発明の新規誘導体およびその薬学的に許
容される塩は、医薬として使用するに際して、この分野
で慣用されている適当な担体、例えば、ラクトース、コ
ーンスターチ、ミクロクリスタリンセルロース、ポリビ
ニルピロリドン、コロイド状二酸化ケイ素、ステアリン
酸マグネシウムなどを用いて、錠剤その他の各種の投与
形態の製剤とされる。これら製剤は、各種の投与経路で
投与されるが、一般には経口投与が好ましい。成人に対
する有効投与量は、患者の症状の程度等にもよるが、一
般には、成人に対して一日当り５〜３０ｍｇ程度、好ま
しくは１０ｍｇ程度とするのが望ましい。
【００２７】
【実施例】以下の実施例において本発明の化合物の製造
例を示すが、下記の実施例は単なる例示であって、本発
明の範囲を限定するものではない。
【００２８】［方法Ａ］実施例１ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−
ブロモピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１
−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールの製造ａ）１−（
２−エトキシエチル）−２−（８−メチルアザ−５−ア
ゾニアスピロ［４，５］デカン）ベンゾイミダゾールブ
ロマイド クロロホルム５０ｍｌ中に１−（２−エトキシエチル）
−２−（１−ピペラジニル）ベンゾイミダゾール１．５
ｇ（５．２１ミリモル）、１，４−ジブロモブタン１．
４１ｇ（６．５ミリモル）及び炭酸カリウム０．７２ｇ
（５．２ミリモル）を含む混合物を１６時間還流する。 これを冷却し、濾過し、蒸発させた。残渣をエチルエー
テル中で摩砕し、２．１ｇの１−（２−エトキシエチル
）−２−（８−メチルアザ−５−アゾニアスピロ［４，
５］デカン）ベンゾイミダゾールブロマイドを得た。こ
れは、吸湿性の固体であり、更に精製することなくその
まま使用する。
【００２９】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　　１．０
５（ｔ，３Ｈ）；２．２５（ｍ，４Ｈ）；３．２５−４
．１５（ｍ，１８Ｈ）；４．４５（ｔ，２Ｈ）；７．２
７（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｍ，１Ｈ）。
【００３０】ｂ）１−（２−エトキシエチル）−２−｛
４−［４−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ブチル
］ピペラジン−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾール １−（２−エトキシエチル）−２−（８−メチルアザ−
５−アゾニアスピロ［４，５］デカン）ベンゾイミダゾ
ールブロマイド２．３ｇ（５．４４ミリモル）、４−ブ
ロモ−１−Ｈ−ピラゾール０．９２ｇ（６．２８ミリモ
ル）、炭酸カリウム１．３８ｇ（０．０１モル）及びジ
メチルホルムアミド３０ｍｌの混合物を１２時間加熱還
流した。これを冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固した。 残渣を再度クロロホルムで溶解させ、水洗した。有機相
をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して蒸発させた。得られ
た油状物をクロマトグラフィー用シリカカラム上で精製
した（溶離液：クロロホルム−メタノール９５：５）。 こうして、液体形態の標記化合物０．７８ｇを得た。同
定のための分光学的データを表１及び表４に示す。
【００３１】実施例２ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−
ブロモピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジニル｝
ベンゾイミダゾールの製造 ａ）１−（２−エトキシエチル）−２−（８−アザ−５
−アゾニアスピロ［４，５］デカン）ベンゾイミダゾー
ルブロマイド この化合物の製造は、実施例１のａ）と同様にして行わ
れた。
【００３２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　　１．０
８（ｔ，３Ｈ）；２．３７（ｍ，４Ｈ）；３．４２（ｑ
，２Ｈ）；３．７−４．１５（ｍ，１４Ｈ）；４．３２
（ｔ，２Ｈ）；７．２７（ｍ，３Ｈ）；７．６０（ｍ，
１Ｈ）。
【００３３】ｂ）１−（２−エトキシエチル）−２−｛
４−［４−（４−ブロモピラゾール−１−イル）ブチル
］ピペラジニル｝ベンゾイミダゾールこの化合物の製造
は、実施例１のｂ）と同様にして行われた。マレイン酸
との塩をエタノール中で製造したところ、その融点は１
３７〜１３９℃であった。その同定のための分光学的デ
ータを表１及び表４に示す。
【００３４】実施例３ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（イミ
ダゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−
メチル｝ベンゾイミダゾールの製造 この化合物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）と同様に
して行われた。その同定のための分光学的データを表１
及び表４に示す。
【００３５】実施例４ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（１，
２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン
−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールの製造この化
合物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）において記載し
た方法と同様の方法により行われた。その同定のための
分光学的データを表１及び表４に示す。
【００３６】実施例５ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−
スルホピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１
−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールの製造この化合物
の製造は、実施例１のａ）及びｂ）において記載した方
法と同様の方法により行われた。その同定のための分光
学的データを表２及び表５に示す。
【００３７】実施例６ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−
カルボキシピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン
−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールの製造実施例
１のａ）及びｂ）において記載した方法に従い、１−（
２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−エチル
オキシカルボニルピラゾール−１−イル）ブチル］ピペ
ラジン−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールを粗製
物として得、これをクロマトグラフィー用シリカカラム
上で精製した（溶離液：クロロホルム−メタノール９５
：５）。
【００３８】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　　１．１
２（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，５Ｈ）；１．９０（ｍ
，２Ｈ）；２．４４（ｍ，１０Ｈ）；３．４１（ｑ，２
Ｈ）；３．６０−３．８６（ｍ，４Ｈ）；４．０−４．
３（ｍ，４Ｈ）；４．５０（ｔ，２Ｈ）；７．２８（ｍ
，３Ｈ）；７．７５（ｍ，１Ｈ）；７．８（ｓ，２Ｈ）
ＩＲ（フィルム）：　　１７１５，１５６０，１４７０
，１２２５，１１２０，１０４０，７５０　　ｃｍ−１
マレイン酸との塩をエタノール中で製造したところ、そ
の融点は１１４〜１１７℃であった。
【００３９】上記でエタノール溶液中で得られたエステ
ルを、１０％かせいソーダを用いて、室温下３時間処理
し、加水分解した。該アルコールを留去し、水溶液を酢
酸で中性化した。これを蒸発乾固し、ジクロロメタンに
熱時浸漬し残渣から目的の酸を抽出した。こうして、対
応する酸を得た。その同定のための分光学的データを、
下記の表２及び表５に示す。
【００４０】実施例７ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（ピラ
ゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−メ
チル｝ベンゾイミダゾールの製造 この化合物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）の方法と
非常に良く似た方法に従い同様にして行われた。マレイ
ン酸との塩をエタノール中で製造したところ、その融点
は１１２〜１１６℃であった。その同定のための分光学
的データを表２及び表５に示す。
【００４１】実施例９ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−
カルボキシピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン
−１−イル｝ベンゾイミダゾールの製造実施例２のａ）
及びｂ）において記載した方法に従い、１−（２−エト
キシエチル）−２−｛４−［４−（４−エチルオキシカ
ルボニルピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−
１−イル｝ベンゾイミダゾールを粗製物として得、これ
をクロマトグラフィー用シリカカラム上で精製した（溶
離液：クロロホルム−メタノール９５：５）。
【００４２】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　　１．１
（ｔ，３Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）；１．８（ｍ，４Ｈ
）；２．１５−２．７（ｍ，６Ｈ）；３．２５（ｍ，６
Ｈ）；３．７（ｔ，２Ｈ）；３．８−４．３（ｍ，６Ｈ
）；７．２（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，１Ｈ）；７．８
（ｓ，２Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ）：２９５０，１７１５，１
２２０，１１２５，７６０　　ｃｍ−１上記でエタノー
ル溶液中で得られたエステルを、１０％かせいソーダを
用いて、室温下１５時間処理して加水分解した。該アル
コールを留去し、水溶液を塩酸で中性化した。これを蒸
発乾固し、ジクロロメタンに熱時浸漬し残渣から目的の
酸を抽出した。こうして、対応する酸を得、これをエチ
ルエーテル中で摩砕した。当該化合物はこの溶媒中で結
晶化した。その融点は、１４５〜１５０℃であった。そ
の同定のための分光学的データを、下記の表３及び表６
に示す。
【００４３】実施例１０ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４，
５−ジクロロイミダゾール−１−イル）ブチル］ピペラ
ジン−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールの製造こ
の化合物の製造は、実施例１のａ）及びｂ）の方法と非
常に良く似た方法に従い同様にして行われた。マレイン
酸との塩をエタノール中で製造したところ、その融点は
１２３〜１３０℃であった。その同定のための分光学的
データを表３及び表６に示す。
【００４４】［方法Ｂ］実施例８ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（ピロ
ール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−メチ
ル｝ベンゾイミダゾールの製造 ａ）１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−（４−ア
ミノブチル）−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾール
メチルエチルケトン１００ｍｌ中に１−（２−エトキシ
エチル）−２−（１−メチルピペラジニル）ベンゾイミ
ダゾール６．４ｇ（２２ミリモル）、Ｎ−（４−ブロモ
ブチル）フタリミド６．２５ｇ（２２ミリモル）、炭酸
カリウム４．５５ｇ（３３ミリモル）及びよう化ナトリ
ウム４．６２ｇ（３０ミリモル）を含む混合物を３時間
還流した。これを冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固させ
た。残渣をジクロロメタン及び水に取り、有機相をＮａ
２ＳＯ４で乾燥し、濾過して真空下に蒸発させた。得ら
れた油状物をクロマトグラフィー用シリカカラム上で精
製した（溶離液：クロロホルム−メタノール９５：５）
。 こうして、１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−（
４−Ｎ−フタリミド−ブチル）ピペラジン−１−イル−
メチル｝ベンゾイミダゾール８．４７ｇを得た。
【００４５】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　　１．１
（ｔ，３Ｈ）；２．６（ｍ，４Ｈ）；２．４５（ｍ，１
０Ｈ）；３．３（ｑ，２Ｈ）；３．５−３．８（ｍ，６
Ｈ）；４．４（ｔ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，４Ｈ）；７
．５５（ｍ，４Ｈ）。
【００４６】２時間還流下に、上記で得た化合物８．４
６ｇ（１７．３ミリモル）及びヒドラジン水和物１．７
３ｇ（３４．６ミリモル）のエタノール１５０ｍｌ溶液
を加熱した。これを冷却し、濾過し、エタノールで洗浄
し、濾液を真空下で蒸発乾固した。残渣をクロロホルム
に取り、水洗し、乾燥し、蒸発させて１−（２−エトキ
シエチル）−２−｛４−（４−アミノブチル）ピペラジ
ン−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾール４．３５ｇ
を得た。これを他の精製に使用した。
【００４７】１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：　　１．１
（ｔ，３Ｈ）；１．４５（ｍ，４Ｈ）；１．７５（ｓ，
２Ｈ）；２．０５−２．７５（ｍ，１２Ｈ）；３．３５
（ｑ，２Ｈ）；３．６−３．９（ｍ，４Ｈ）；４．４５
（ｔ，２Ｈ）；７．２０（ｍ，３Ｈ）；７．６（ｍ，１
Ｈ）。
【００４８】ｂ）１−（２−エトキシエチル）−２−｛
４−［４−（ピロール−１−イル）ブチル］ピペラジン
−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾール還流下、１−
（２−エトキシエチル）−２−｛４−（４−アミノブチ
ル）ピペラジン−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾー
ル２ｇ（５．５７ミリモル）及び２，５−ジメトキシテ
トラヒドロフランの酢酸２０ｍｌ溶液を２０分間加熱し
、氷水に注ぎ、Ｎａ２ＨＣＯ３で中性化し、クロロホル
ムで抽出した。これをＮａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下に
蒸発乾固させた。こうして粗製の化合物２．７５ｇを得
、これをクロマトグラフィー用シリカカラム上で精製し
た（溶離液：クロロホルム−メタノール９４：６）。
【００４９】フマル酸との塩をエタノール−エチルエー
テル中で製造したところ、その融点は、１３８〜１４２
℃であった。その同定のための分光学的データを表３及
び表６に示す。
【００５０】［方法Ｃ］実施例６ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−
カルボキシピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン
−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールの製造メチル
エチルケトン１００ｍｌ中に１−（２−エトキシエチル
）−２−（１−メチルピペラジニル）ベンゾイミダゾー
ル５ｇ（１７．３６ミリモル）、１−（４−ブロモブチ
ル）−４−ピラゾールエチルカルボキシレート４．７７
ｇ（１７．３６ミリモル）、炭酸カリウム３．５２ｇ（
２６ミリモル）及びよう化ナトリウム３．５２ｇ（２３
．５ミリモル）を含む混合物を４時間還流した。これを
冷却し、濾過し、濾液を蒸発乾固させた。残渣をクロロ
ホルム及び水に取り、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、
濾過して真空下に蒸発させた。得られた粗製の生成物を
クロマトグラフィー用シリカカラム上で精製した（溶離
液：クロロホルム−メタノール９５：５）。こうして、
１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−
エチルオキシカルボニルピラゾール−１−イル）ブチル
］ピペラジン−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾール
４．８５ｇを得た。この化合物の分光学的データは、方
法Ａの実施例６において記載したものと同一であった。
【００５１】このエステルを方法Ａの実施例６において
記載した方法と同様にして加水分解して、酸を得た。そ
の分光学的データを表２及び表５に示す。
【００５２】実施例８ １−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（ピロ
ール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−メチ
ル｝ベンゾイミダゾールの製造 この化合物の製造は、上記実施例とまったく同様にして
行われた。フマル酸との塩は、融点１３７〜１４２℃を
有していた。その同定のための分光学的データを表３及
び表６に示す。
【００５３】尚、表１、表２及び表３に記載の化合物は
、下記式
【００５４】
【化１３】
【００５５】により示される化合物である。
【００５６】
【表１】
【００５７】
【表２】
【００５８】
【表３】
【００５９】
【表４】
【００６０】
【表５】
【００６１】
【表６】
【００６２】［薬理活性］本発明の生成物は、強力な抗
ヒスタミン剤であり、しかも、公知の抗ヒスタミン剤の
多くとは対照的に、鎮静作用を有していないという特徴
がある。
【００６３】［インビボでの抗ヒスタミン活性］抗ヒス
タミン活性を、ラットにおいて、生成物４８／８０によ
り誘発された死亡（ｍｏｒｔａｌｉｔｙ）に対する保護
を測定することにより試験した。この試験は、シー．ジ
ェイ．イー．ニーメギアース（Ｃ．Ｊ．Ｅ．Ｎｉｅｍｅ
ｇｅｅｒｓ）らにより記載された方法［Ａｒｃｈ，ｉｎ
ｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２３４，１６４−１７６
（１９７８）］に従い行なった。
【００６４】本発明の生成物をラットに腹腔内投与する
。６０分後、化合物４８／８０を投与する（０．５ｍｇ
／ｋｇ　，静脈内投与）。保護活性は、４８／８０の静
脈内注射から４時間後のラットの生存（ｓｕｒｖｉｖａ
ｌ）により定義される。
【００６５】動物の５０％を保護することのできる投与
量（ＥＤ−５０）を決定するために、幾つかの投与量に
おける生成物の活性を測定した。下記の表７に、本発明
の化合物の抗ヒスタミン活性をまとめる。この活性を、
参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン（ｄｉｆ
ｅｎｈｉｄｒａｍｉｎｅ）の活性と比較する。本発明の
化合物の多くは、そのＥＤ−５０が非常に小さいことか
ら、ジフェンヒドラミンよりもはるかに活性が高い。
【００６６】
【表７】
【００６７】［鎮静効果：１）アーウィン試験（Ｉｒｗ
ｉｎ　　ｔｅｓｔ）］本発明化合物の鎮静効果を研究す
るために、本発明化合物をラットに腹腔内投与し、エス
．アーウィン（Ｓ．Ｉｒｗｉｎ）の試験［サイエンス（
Ｓｃｉｅｎｃｅ）１３６、１２３−１２８（１９６２）
］に記載の基準に従い、該動物の行動を観察する。鎮静
効果を反映する２つの評価において得られた結果を下記
に記載する。
【００６８】Ｐａｓ．：受動性（ｐａｓｓｉｖｉｔｙ）
　、鎮静、虚脱（ｐｒｏｓｔｒａｔｉｏｎ） ０〜３の定量的評価。これらを処置から１、２および３
時間後に行なった。
【００６９】Ａｔａｘ．：運動失調、運動の協調（ｃｏ
ｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　　ｉｎ　　ｌｏｃｏｍｏｔｉｏ
ｎ）の変化を評価した。これらは、０〜３の間で評価し
た。 これらは、処置から１、２および３時間後に行なった。
【００７０】下記の表８に、本発明化合物のいくつかに
ついて得られた鎮静作用の試験結果を示す。この活性を
、参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミンの活性
と比較した。本発明の化合物は、極めて僅かの鎮静作用
しか示さないことが判る。これに対して、ジフェンヒド
ラミンは、中枢神経系（ＣＮＳ）抑制剤効果のため、８
０ｍｇ／ｋｇ（腹腔内投与）の投与量において、毒性を
示す。
【００７１】
【表８】
【００７２】［鎮静効果：２）ペントバルビタールによ
り誘発される睡眠時間（ｓｌｅｅｐ　ｔｉｍｅ）の増強
］ペントバルビタールによる睡眠時間の増強の試験を、
エル．イー．アレン（Ｌ．Ｅ．Ａｌｌｅｎ）らにより記
載された方法［Ａｒｚ．　　Ｆｏｒｓｃｈ．　　２４，
（６），１９７４］に従い行なった。供試化合物を、経
口投与した。１時間後、ペントバルビタールナトリウム
を投与（３５ｍｇ／ｋｇ，皮下投与）し、動物の目覚め
の遅延時間を測定した。睡眠時間を、ペントバルビター
ルナトリウムのみで処置された対照群と比較した。
【００７３】本発明化合物に鎮静作用が存在しないこと
を示す試験を完全なものにするべく、本試験では、より
低い鎮静効果を有する最も強力な化合物（実施例７）の
活性と、参照抗ヒスタミン剤であるジフェンヒドラミン
とを比較した。実施例７の化合物とジフェンヒドラミン
とを用いたこの試験の結果を、下記表９に示す。この結
果から、ジフェンヒドラミンは２０ｍｇ／ｋｇの投与量
において睡眠時間を有意に増大させるのに対して、実施
例７の化合物は、試験した最大投与量である３２０ｍｇ
／ｋｇの投与量においてもペントバルビタールにより誘
発される睡眠時間を増大させない。
【００７４】
【表９】
【００７５】本発明の誘導体の製剤例（ｇａｌｅｎｉｃ
　ｆｏｒｍ）の一例を挙げると、例えば、下記の通りで
ある。
【００７６】 　　錠剤 　　一錠当たりの処方

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】　　一般式Ｉ 【化１】 ［式中、Ｒ１　及びＲ２　は、同一又は相異なって、水
    素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、水酸基、アル
    コキシ基、アルキルカルボキシレート基、アリール基、
    又は置換アリール基を示し、ｎは、０又は１を示し、ｍ
    は、２〜４を示し、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは、同一又は相異
    なって、窒素原子を示すか、或いは、水素原子に結合し
    た又はハロゲン原子に結合した、又は他のアルキル基、
    アリール基、カルボキシアルキル基、カルボキシ基、ヒ
    ドロキシ基、アルキルヒドロキシ基、スルホン基もしく
    はアルキルスルホン基に結合した炭素原子を示す。］で
    表されるベンゾイミダゾール誘導体及びその薬学的に許
    容される塩。
  2. 【請求項２】　　次の化合物、即ち、 ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４
    −ブロモピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−
    １−イル−メチル｝ベンゾイミダゾール、・１−（２−
    エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−ブロモピラ
    ゾール−１−イル）ブチル］ピペラジニル｝ベンゾイミ
    ダゾール、 ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（イ
    ミダゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル
    −メチル｝ベンゾイミダゾール、 ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（１
    ，２，４−トリアゾール１−イル）ブチル］ピペラジン
    −１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾール、・１−（２
    −エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４−スルホピ
    ラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−
    メチル｝ベンゾイミダゾール、・１−（２−エトキシエ
    チル）−２−｛４−［４−（４−カルボキシピラゾール
    −１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−メチル｝
    ベンゾイミダゾール、・１−（２−エトキシエチル）−
    ２−｛４−［４−（４−エチルオキシカルボニルピラゾ
    ール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−メチ
    ル｝ベンゾイミダゾール、 ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（ピ
    ラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−
    メチル｝ベンゾイミダゾール、 ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（ピ
    ロール−１−イル）ブチル］ピペラジン−１−イル−メ
    チル｝ベンゾイミダゾール、 ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４
    −カルボキシピラゾール−１−イル）ブチル］ピペラジ
    ン−１−イル｝ベンゾイミダゾール、 ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４
    −エチルオキシカルボニルピラゾール−１−イル）ブチ
    ル］ピペラジン−１−イル｝ベンゾイミダゾール、及び
    ・１−（２−エトキシエチル）−２−｛４−［４−（４
    ，５−ジクロロイミダゾール−１−イル）ブチル］ピペ
    ラジン−１−イル−メチル｝ベンゾイミダゾールから選
    ばれた請求項１に記載の一般式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】　　請求項１又は請求項２に記載の化合物
    の製造法であって、下記の操作、即ち、（３ａ）一般式
    ＩＩａ 【化２】 又は一般式ＩＩｂ 【化３】 ［式中、Ｒ１　　、Ｒ２　、ｎ及びｍは請求項１におけ
    ると同一の意味を有し、Ａは、ハロゲン原子を示すか、
    又はトシルオキシ基及びメシルオキシ基から選ばれた良
    い“出発基”を示す。］で表される化合物と一般式ＩＩ
    Ｉ【化４】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びＷは請求項１におけると同一の
    意味を有する。］で表される化合物とを反応させる操作
    、（３ｂ）一般式ＩＩａ　においてＡが−ＮＨ２　基で
    ある化合物と２，５−ジメトキシテトラヒドロフランと
    を反応させる操作、及び（３ｃ）一般式ＩＶ【化５】 ［式中、Ｒ１　、Ｒ２　及びｎは請求項１におけると同
    一の意味を有する。］で表される化合物と一般式Ｖ【化
    ６】 ［式中、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｗ及びｍは請求項１におけると同
    一の意味を有し、Ｂは、ハロゲン原子を示すか、又はト
    シルオキシ基及びメシルオキシ基から選ばれた良い“出
    発基”を示す。］で表される化合物とを反応させる操作
    の少なくとも１つを行うことを特徴とする製造法。
  4. 【請求項４】　　請求項１及び請求項２のいずれかに記
    載の一般式Ｉの化合物及びその生理学的に許容される塩
    の少なくとも１種を薬学的に許容される担体と共に含有
    することを特徴とするヒスタミンにより惹起されるアレ
    ルギー障害の治療剤。
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