JPH089543B2

JPH089543B2 - 呼吸促進剤

Info

Publication number: JPH089543B2
Application number: JP12530388A
Authority: JP
Inventors: 隆三上野; 隆司上野; 富雄小田
Original assignee: 上野製薬応用研究所
Priority date: 1988-05-23
Filing date: 1988-05-23
Publication date: 1996-01-31
Anticipated expiration: 2011-01-31
Also published as: JPH01294624A

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］この発明は、13,14−ジヒドロ−15−ケトプロスタグ
ランジンＥ類を有効成分とする呼吸促進剤に関するもの
である。

［従来の技術］プロスタグランジン（以下、PGと略記することがあ
る）の後は、ひとおよび動物の組織や臓器に含まれる多
様な生理作用を示す一群の脂肪酸に与えられた名称であ
る。天然に存在するPGは、式（Ａ）で示されるプロスタン酸を基本骨格とするが、合成品の中には上記骨格に修飾を
加えたものも含まれる。

天然のプロスタグランジンＥと称される化合物は、９
−オキソ基と11α−水酸基と15α−水酸基を持つもの
で、側鎖部分に△¹³,△^５′13，△^{５′13′17′}の二重
結合をもつものがあり、それぞれE₁,E₂およE₃とよばれ
る。これらは血管拡張、血圧降下、胃液分泌抑制、腸管
運動亢進、子宮収縮、利尿、気管支拡張、抗潰瘍作用な
どの生理活性を有することが知られている。また、15位
の炭素がカルボニルである15−ケト−PGEおよび13,14位
の２重結合が飽和され15位の炭素がカルボニルである1
3,14−ジヒドロ−15−ケト−PGEは生体中でPGEが酵素に
よる代謝反応によって産生する物質として知られている
が、生理学的、薬理学的には不活性な物質として考えら
れている［アクタ・フィジオロジカ・スカンジナビカ
（Acta Physiologica Scandinavica）66巻、第509
頁、1966年］。

［発明の構成］この発明者は、呼吸促進作用を有する物質を探索中、
従来不活性と考えられていた13,14−ジヒドロ−15−ケ
トPGEが呼吸回収増加作用を有することを見出した。ま
た、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGEは、天然のPGEが
有する副作用を分離していること見出した。また、従来
不活性と考えられていた上記代謝産物も同様な活性を有
することを見出した。この発明は、このような知見に基
づいて完成されたものである。

すなわち、この発明は、13,14−ジヒドロ−15−ケト
−PGE類を有効成分とする、呼吸促進剤を提供するもの
である。

［実施態様］この発明で用いる13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類
として好適な化合物は、環部として、下記式（Ｉ）［式中、Ｙは＝Ｏまたは＝CH₂ ＡはOH、低級アルキルまたはヒドロキシアルキル、 R₁はオキソまたはアリールで置換されていてもよい２
下の飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素鎖、Ｚは
−CH₂OH、−COCH₂OH、−COOHまたはその誘導体、 R₂は式：で表される基、R₃は−OH、ハロゲン、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、シクロ低級アルキル、アリー
ルおよびアリールオキシからなる群から選ばれた基で置
換されていてもよい飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭
化水素基を意味する］で示される構造を有するものである。

本発明の13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類の命名に
際しては式（Ａ）に示したプロスタン酸の番号を用い
る。

前記式（Ａ）はＣ−20を基本骨格のものであるが、本
発明では炭素数がこれによって限定されるものではな
い。骨子となる炭素の番号は、カルボン酸を１とし５員
環に向って順に２〜７までをα鎖上の炭素に、８〜12ま
での５員環の炭素に、13〜20までをω鎖上の炭素に付し
ているが、炭素数がα鎖上で減少する場合、２位から順
次番号を抹消し、α鎖上で増加する場合、２位にカルボ
キシ基（１位）に代る置換基がついたものとして命名
し、ω鎖上で減少する場合20位から炭素の番号を順次減
じ、ω鎖上で増加する場合、21番目以降の炭素原子は20
位の置換基として命名する。R₁およびR₃が分枝を有する
炭化水素である場合の枝の炭素原子は置換基として命名
する。

この発明において、呼吸促進剤の語は、ひとおよびラ
ットのような動物が呼吸する際の１呼吸当りの換気量お
よび／または１分間当りの呼吸回数の増加を引起こす薬
剤を意味する。

この発明に用いられる13,14−ジヒドロ−15−ケト−P
GE類は既知の方法により製造することができほか、倒え
ば特願昭63−18326号に記載の方法等によって製造する
ことができる。

これらの記載は本願明細書の一部とする。

この発明において、R₁およびR₃における不飽和とは、
主鎖または側鎖の炭素原子間の結合として、少なくとも
１つまたはそれ以上の２重結合および／または３重結合
を孤立、分離または連続して含むこと意味する。好まし
い不飽和は、２位、13位および17位の２重結合並びに５
位の２重結合または３重結合である。低〜中級脂肪族炭
化水素とは、炭素数１〜14の直鎖または分枝鎖［ただ
し、側鎖は炭素数１〜３のものが好ましい］を有する炭
化水素を意味し、好ましくはR₁の場合炭素数２〜８の炭
化水素であり、R₃場合炭素数４〜10の炭化水素である。

この発明で用いるハロゲン原子の語は、ふっ素、塩
素、臭素およびよう素を包含する。

この発明で用いる低級アルキル基の語は、炭素原子数
１〜６の直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を包含し、
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、ｔ−ブチルを含む。

この発明で用いる低級アルコキシ基の語は、式RO−
（ここで、Ｒは上記のような低級アルキル基）で示され
る基を意味する。

この発明で用いる低級アルカノイルオキシ基の語は、
式AcO−（ここで、Acは上記のような低級アルキル基が
酸化されて生じるアシル、例えばアセチル）で示される
基を意味する。

この発明で用いるシクロ低級アルキル基の語は、上記
のような低級アルキル基が閉環して生ずる基を意味す
る。

この発明で用いるアリール基の語は、置換されていて
もよい芳香性炭素環または複素環基（好ましくは単環性
の基）を包含し、例えばフェニル、トリル、キシリルお
よびチエニルを含む。置換基としては、ハロゲン原子、
ハロゲン置換低級アルキル基（ここで、ハロゲン原子お
よび低級アルキル基は前記の意味）が含まれる。

この発明で用いるアリールオキシ基の語は、式ArO−
（ここで、Arは上記のようなアリール基）で示される基
を意味する。

Ｚで示されるカルボキシル基の誘導体としては、塩、
エステルおよびアミド類があげられる。

塩としては、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属塩または生理学的に許容し得るアンモニウム塩、例
えばアンモニア、メチルアミン、ジメチルアミン、シク
ロペンチルアミン、ベンジルアミン、ピペリジン、トロ
メタミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミ
ン、モノメチルモノエタノールアミン、リジン、テトラ
アルキルアンモニウム塩等があげられる。

エステルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル等の分枝を
有していてもよい飽和または不飽和のアルキルエステ
ル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル等のヒドロキ
シアルカリエステル、フェニルエステル、ベンズアミド
フェニルエステル、ベンジルエステル等があげられる。

アミドとしては、非置換アミド、メチルアミド、エチ
ルアミド、ジメチルアミド等のモノもしくはジ低級アル
キルアミド、アニリド、トリイジド等のアリールアミ
ド、メチルスルホニルアミド、エチルスルホニルアミ
ド、トリルスルホニルアミド等のアルキルもしくはアリ
ールスルホニルアミド等があげられる。

本発明における13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類の
α鎖末端のカルボキシ基は、上記のいずれであってもか
まわないが、呼吸促進作用の発現性などからみて、エス
テル体、特に炭素数１〜４のアルキルエステルが好まし
い。

この発明において、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE
類の化学構造にもとずく異性体が存在し得る場合には、
天然形または非天然形の異性体またはそれらの混合物が
使用される。

この発明において、R₁の炭化水素鎖はオキソ基または
フェニルのようなアリール基で置換されていてもよく、
R₂の炭化水素基は式：で表されるオキソ基を有し、R₃は水酸基、ハロゲン原
子、メトキシのような低級アルコキシ基、アセトキシの
ような低級アルカノイルオキシ基、シクロペンチルまた
はシクロヘキシルのようなシクロ低級アルキル基、フェ
ノキシのようなアリールオキシ基で置換されていてもよ
い。飽和または不飽和低〜中級脂肪族炭化水素基であ
る。好ましい置換の態様としては、３位、６位、16位、
17位、19位および／または20位の炭素に置換基を有する
化合物、および11位の炭素に水酸基を有する化合物にあ
っては水酸基の代りにメチル、エチル等の低級アルキル
基あるいはヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、
２−ヒドロキシエチル、１−メチル−１−ヒドロキシメ
チ等のヒドロキシアルキル基を有する化合物が含まれ
る。これらは呼吸促進作用を強く発現する化合物であ
る。

３位、17位および／または19位の置換基としては、例
えば炭素数１〜４のアルキル基があげられ、特にメチル
基、エチル基があげられる。６位の置換基としては、例
えばオキソ基があげられる。16位の置換基としては、例
えばメチル基、エチル基などの低級アルキル基、水酸基
あるいは塩素、ふっ素などのハロゲン原子があげられ
る。20位の置換基としては、飽和または不飽和の炭素数
１〜４のアルキル基、アルコキシ基またはアルコキシ置
換基を有する炭素数１〜４のアルキル基があげられる。
11位の炭素に関する立体配置はα，βまたはそれらの混
合物であってもかまわない。

特に、本発明の13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類は
PGE類が示す腸管収縮等の副作用を示すことなく強い呼
吸促進作用を発現するので好ましい。

R₁の好ましい基の例は、−（CH₂）_２−、−（CH₂）_６
−、−CH₂CH＝CH（CH₂）_３−、−（CH₂）₂CH＝CH（C
H₂）_２−、−CH₂CO（CH₂）_４−、−CH₂CO（CH₂）_２−、
−（CH₂）₄CH＝CH−、−CH₂CH＝Ｃ＝CH（CH₂）_２−、−
CH₂CH＝CHCH₂CH＝CH−、−（CH₂）₄CH（CH₃）CH₂−、−
CH₂−CH＝CHCH₂CH（CH₃）CH₂−、−CH₂−CO−（CH₂）₂C
H（CH₃）CH₂−、−（CH₂）₄C（CH₃）₂CH₂−等である。

R₂の好ましい基の例は、 −（CH₂）₂CO（CH₂）_４−CH₃ −CH＝CHCH（OH）CH₂O−３−チエニル −CH＝CHCH（OH）（CH₂）_２−フェニル −（CH₂）₂CO（CH₂）₅CH₃ −（CH₂）₂CO（CH₂）₄CH₂OCH₃ である。

［効果］この発明によると、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE
類は、強い呼吸促進作用を発現するので呼吸促進剤とし
て有用である。またこの様な呼吸促進作用に基づき、シ
ョック、新生児仮死、手術時、麻酔剤使用時、麻薬、催
眠剤中毒、熱性疾患、慢性呼吸不全、麻酔覚醒遅延、溺
水、吃逆、肝炎の際の呼吸障害治療薬として用いること
ができる。

さらに本発明者は従来不活性であると考えられていた
天然PGEの代謝産物である13,14−ジヒドロ−15−ケト−
PGEおよびそれらの誘導体も呼吸促進作用を示すことを
見出し、しかもそれらが、天然PGEが呼吸促進作用と同
時に示す腸管収縮等の副作用を示さないという利点を有
することを見出した。さらに13,14−ジヒドロ−15−ケ
ト−PGEを含めて、本発明のPGE類は、α−鎖末端のカル
ボキシル基をエステル化すること、並びにカルボン酸型
・塩類・エステル体を問わず２位の炭素が２重結合、ま
たは５位の炭素が３重結合を有する誘導体、３位、６
位、16位、17位、19位および／または20位に置換基を有
する誘導体、11位の炭素の水酸基の代りに低級アルキル
基またはヒドロキシアルキル基を有する誘導体などにす
ることによって、呼吸促進作用の発現性が増強されるこ
とを見出した。

本発明によると、上記のような13,14−ジヒドロ−15
−ケト−PGE類は、動物およびヒトに対して呼吸促進の
ための医薬として使用することができる。使用に際して
は、通常、全身的あるいは局所的に経口、静脈内注射
（点滴を含む）、皮下注射、直腸内（坐剤）、呼吸器内
（エアゾル）のどの方法で投与される。投与量は対象の
種類（動物、ヒト）、年令、体重、症状、目的とする効
果、投与方法、治療期間等により異なるが、通常１日0.
001−100mg/kg程度である。

本発明による経口投与のための固体組成物としては、
錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤等が含まれる。このよ
うな固体組成物においては、１種またはそれ以上の活性
物質が、少なくとも１種の不活性な希釈剤、例えば、乳
糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセル
ロース、微晶性セルロース、デンプン、ポリビニルピロ
リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合され
る。組成物は常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加
剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤や
繊維素グルコン酸カルシウムのような崩壊剤、α、βま
たはγ−シクロデキストリン、ジメチル−α−、ジメチ
ル−β−、トリメチル−β−またはヒドロキシプロピル
−β−シクロデキストリン等のエーテル化シクロデキス
トリン、グルコシル−、マルトシル−シクロデキストリ
ン等の分枝シクロデキストリン、ホルミル化シクロデキ
ストリン、硫黄含有シクロデキストリン、ミソプロトー
ル、リン脂質のような安定剤を含んでいてもよい。上記
シクロデキストリンを用いた場合はシクロデキストリン
類と包接化合物を形成することによって安定性が増大す
る場合がある。またリン脂質を用いたリポソーム化する
ことにより安定性が増大する場合がある。錠剤または丸
剤は必要により白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ートなどの胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被覆
してもよく、さらに２以上の層（糖衣を含む）で被覆し
てもよい。また、粉末または顆粒はゼラチンのような崩
壊もしくは溶解し得る物質の殻に入れてカプセル剤とし
てもよい。

経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される
乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含
み、一般に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、
エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に
湿潤剤、懸濁化剤、溶解補助剤のような補助剤、甘味
剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。

呼吸器（鼻、気管、肺）内投与のための組成物として
は、１種またはそれ以上の活性物質を含み、推進剤とし
て不活性ガスを含むかまたは用時空気を圧縮して噴出さ
れるエアゾル剤が含まれる。

本発明による注射剤としては無菌の水性または非水性
の液剤、懸濁剤、乳剤を包含する。水性の液剤、懸濁剤
の希釈剤としては、例えば注射用蒸留水、生理食塩水お
よびリンゲル液が含まれる。

非水性の液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロ
ピルグリコール、ポリエチレングリコールのような多価
アルコール、オリーブ油のような植物油、エタノールの
ような低級アルコール類、ポリソルベート等がある。上
記のような液体組成物は、さらに防腐剤、湿潤剤、乳化
剤、分散剤、等張化剤、局所麻酔剤のような補助剤を含
んでいてもよい。これらは例えば濾過滅菌、殺菌剤の配
合、ガス滅菌または放射線滅菌によって無菌化される。
これらはまた無菌の固体組成物として製造し、使用前に
無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解して使用すること
もできる。

直腸内投与のための組成物としては、１種またはそれ
以上の活性物質を含み、固形担体として例えばカカオ
脂、カーボワックスを含む球形または紡錘形製剤または
ゼラチン軟カプセル剤のような坐剤が含まれる。

［実施例］以下、実施例によりこの発明をさらに詳細に説明し、
試験例によりこの発明の効果を明らかにする。なお、実
施例中、有効成分とあるのはこの発明で用いるPGE類の
任意の１種である。

実施例１（カプセル）有効成分50mgをメタノール10mlに溶解し、これをマン
ニトール18.5gに混合し、30mmメッシュのふるいを通し
て30℃で90分間乾燥した後、再び30−メッシュのふるい
に通した。得られた粉末にエアロシル（ミクロファイン
シリカ）200gを加えてNo.3のハードゼラチンカプセル10
0個に充填して、１カプセル当たり0.5mg有効成分を含有
する腸溶カプセルを得た。

実施例２（注射用粉末）重量比有効成分１ツイン80 0.1 マンニトール５蒸留水 0.4 上記成分を混合、攪拌、滅菌、ろ過後凍結乾燥して注
射用粉末を得た。

実施例３（注射液）重量比有効成分 0.2 非イオン性界面活性剤２注射用蒸留水 98 上記成分を混合後、滅菌して注射液を得た。

実施例４（経口用粉末）重量比有効成分５軽質無水けい酸５アビセル 20 乳糖 70 上記成分を混合して経口用粉末を得た。

実施例５（軟カプセル剤）重量比有効成分１パナセート 899 上記液剤を軟質カプセルに充填してカプセル剤を得
た。

試験例１（呼吸促進作用）ウイスター系雄性ラット（８週令）をウレタンの1.25
g/kg腹腔内投与により麻酔させた。呼吸ピックアップを
ラットの鼻先へ固定し、呼吸曲線をポリグラフ上へ描か
せ、同時にタコメーターを駆動させて呼吸回数を測定し
た。

被検薬はエタノールに溶解、用時リンゲル液で希釈し
た。エタノール含量は最大でも２％とし、実験ごとにエ
タノール含有リンゲル液を対照として投与した。被検薬
はラットの1mg/kgの用量で尾静脈内へ投与し、投与前の
呼吸数に対する変化率（％）を求め、呼吸促進作用とし
て評価した。結果を第１表に示す。

試験例２（腸管収縮作用）（方法）ウイスター系雄性ラットから回腸を摘出し、マグヌス
管内につるした。アセチルコリン１×10^-6g/mlにより数
回収縮させ、同じ大きさの収縮が２回以上得られた後、
被検薬の投与を行った。被検薬による収縮は、アセチル
コリン１×10^-6g/mlによる収縮を100％とした比率で表
わし、50％の収縮を示す濃度をEC₅₀値とした。結果を第
１表に示す。

（結果）（被検薬） 1.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁ 2.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₁エチルエステル 3.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₁メチ
ルエステル 4.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁ 5.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁メチルエステ
ル 6.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチルエステ
ル 7.（±）13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁エチル
エステル 8.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−PGE₁n−ブチルエス
テル 9.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R₁S−メチル−PG
E₁メチルエステル 10.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−メチル−P
GE₁エチルエステル 11.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16,16−ジメチル
−PGE₁エチルエステル 12.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−16R,S−フルオロ
−PGE₁エチルエステル 13.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₁
メチルエステル 14.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−19−メチル−PGE₁
エチルエステル 15.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−20−メチル−PGE₁
エチルエステル 16.13,14−ジヒドロ−6,15−ジケト−11−デヒドロキシ
−11R−メチル−PGE₁エチルエステル 17.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ 18.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂メチルエステル 19.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂エチルエステル 20.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂プロピルエステル 21.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂n−ブチルエステ
ル 22.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ベンジルエステル 23.13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE₂ヒドロキシエチル
エステル 24.13,14−ジヒドロ−15−ケト−△^２−PGE₂メチルエス
テル 25.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE₂メ
チルエステル 26.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−PGE₂エ
チルエステル 27.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE₂
メチルエステル 28.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−メチル−PGE₂
エチルエステル 29.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−16R,S−ジメチ
ル−PGE₂メチルエステル 30.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE
₂メチルエステル 31.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジメチル−PGE
₂エチルエステル 32.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−ヒドロキシ−P
GE₂エチルエステル 33.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ−PGE
₂エチルエステル 34.13,14−ジヒドロ−15−ケト−16R,S−フルオロ−11
−デヒドロキシ−11R−メチル−PGE₂エチルエステル 35.13,14−ジヒドロ−15−ケト−11−デヒドロキシ−11
R−メチル−PGE₂エチルエステル 36.13,14−ジヒドロ−15−ケト−17S−メチル−PGE₂メ
チルエステル 37.13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂メチ
ルエステル 38.13,14−ジヒドロ−15−ケト−19−メチル−PGE₂エチ
ルエステル 39.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−PGE₂メ
チルエステル 40.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−メトキシ−△^２−
PGE₂メチルエステル 41.13,14−ジヒドロ−15−ケト−3R,S−メチル−20−メ
トキシ−PGE₂メチルエステル 42.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデン
−PGE₂ 43.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−イソプロピリデン
−PGE₂メチルエステル 44.13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−エチル−PGE₂メチ
ルエステル 45.PGE₂ 46.PGE₂メチルエステル 47.対照上記の結果から、13,14−ジヒドロ−15−ケト−PGE類
が一般に呼吸促進作用を有すること、および13,14−ジ
ヒドロ−15−ケトPGE類は副作用としての腸管収縮作用
を有しないことがわかった。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンＥ類を有効成分とする、呼吸促進剤。
【請求項２】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンＥ類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノ
またはジ−低級アルキル−プロスタグランジンＥ類であ
る請求項１記載の剤。
【請求項３】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンＥ類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16−モノ
またはジ−ハロゲン−プロスタグランジンＥ類である請
求項１記載の剤。
【請求項４】13,14−ジヒドロ−15−ケト−プロスタグ
ランジンＥ類が13,14−ジヒドロ−15−ケト−20−低級
アルキル−プロスタグランジンＥ類である請求項１記載
の剤。