JPH089549B2 - 高血圧治療用医薬組成物 - Google Patents
高血圧治療用医薬組成物Info
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- JPH089549B2 JPH089549B2 JP61209772A JP20977286A JPH089549B2 JP H089549 B2 JPH089549 B2 JP H089549B2 JP 61209772 A JP61209772 A JP 61209772A JP 20977286 A JP20977286 A JP 20977286A JP H089549 B2 JPH089549 B2 JP H089549B2
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- Japan
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- alkyl
- diuretic
- aryl
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
- A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
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-
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- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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Description
【発明の詳細な説明】 本態性高血圧症患者の高血圧はアンギオテンシン変換
酵素阻害剤（ACE阻害剤）たとえばカプトプリルまたは
エナラプリルを使用して低下させることができるという
ことが知られている〔「Therapiewoche」第29巻第7746
頁（1979年）、「Lancet」第２巻第543〜546頁（1981
年）〕。しかしながら本態性高血圧症患者の何パーセン
トかはこの種の物質に反応しない〔「Drug Devel.Eva
l.」第４巻第82〜91頁（1980年）〕。
酵素阻害剤（ACE阻害剤）たとえばカプトプリルまたは
エナラプリルを使用して低下させることができるという
ことが知られている〔「Therapiewoche」第29巻第7746
頁（1979年）、「Lancet」第２巻第543〜546頁（1981
年）〕。しかしながら本態性高血圧症患者の何パーセン
トかはこの種の物質に反応しない〔「Drug Devel.Eva
l.」第４巻第82〜91頁（1980年）〕。
エナラプリルまたはカプトプリルの抗高血圧作用はチ
アジドタイプの利尿剤または類似の化合物の利尿作用上
有効な量を添加することにより増強されることが開示さ
れた「Brunner氏等著「Clin.Exp.Hypertension」第２巻
第639〜657頁（1980年）、McGregor氏等著「Br.Med.
J.」第284巻第693〜696頁（1982年））一般的にこの作
用は塩および容量の喪失によるレニン−アンギオテンシ
ン系の利尿剤により刺激されることに基づいていると考
えられる（P.J.S.Chin氏等著「J.Pharm.Pharmacol.」第
37巻第105頁（1985年））。
アジドタイプの利尿剤または類似の化合物の利尿作用上
有効な量を添加することにより増強されることが開示さ
れた「Brunner氏等著「Clin.Exp.Hypertension」第２巻
第639〜657頁（1980年）、McGregor氏等著「Br.Med.
J.」第284巻第693〜696頁（1982年））一般的にこの作
用は塩および容量の喪失によるレニン−アンギオテンシ
ン系の利尿剤により刺激されることに基づいていると考
えられる（P.J.S.Chin氏等著「J.Pharm.Pharmacol.」第
37巻第105頁（1985年））。
「Arzneim−Forsch/Drug Res.」第34（II）巻第1417
〜1425頁（1984年）には２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1S,3S,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボン酸〔「ラミプリレート（ramiprilat
e）」〕の心臓血管作用に関する研究報告がある。これ
はナトリウムの欠乏を引き起こす目的でフロセミドまた
はピレタニドを用いて数日間前に処理された動物を用い
ている。
〜1425頁（1984年）には２−〔Ｎ−〔（Ｓ）−１−カル
ボキシ−３−フエニルプロピル〕−Ｌ−アラニル〕−
（1S,3S,5S）−２−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン−
３−カルボン酸〔「ラミプリレート（ramiprilat
e）」〕の心臓血管作用に関する研究報告がある。これ
はナトリウムの欠乏を引き起こす目的でフロセミドまた
はピレタニドを用いて数日間前に処理された動物を用い
ている。
本発明において意外にも低い投与量の係蹄利尿剤と組
合わされたACE阻害剤は有効に血圧を低下せしめること
が見い出された。
合わされたACE阻害剤は有効に血圧を低下せしめること
が見い出された。
従って本発明は ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に耐容しうる塩および ｂ）利尿作用量よりも少ない投与量の係蹄利尿剤または
その生理学的に耐容しうる塩 を含有し、かつ該アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式
III （ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジ
ルを表わす）、または式IV （ただし式中、R4は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは
ベンジルを表わす）を有し、そして該係蹄利尿剤が式II
のピレタニドまたは式II′のフロセミド である高血圧治療用医薬組成物に関する。
的に耐容しうる塩および ｂ）利尿作用量よりも少ない投与量の係蹄利尿剤または
その生理学的に耐容しうる塩 を含有し、かつ該アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式
III （ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジ
ルを表わす）、または式IV （ただし式中、R4は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは
ベンジルを表わす）を有し、そして該係蹄利尿剤が式II
のピレタニドまたは式II′のフロセミド である高血圧治療用医薬組成物に関する。
本発明の意味に含まれる係蹄利尿剤の例としてはフロ
セミドおよびピレタニドがある。その名称から明らかな
ように短時間であるが強力な作用を有するこれら利尿剤
の主要な作用部位はヘンレ係蹄（腎尿細管係蹄）である
〔Mutschler氏著「Arzneimittelwirkungen（医薬品の作
用）」第４版、シユタツトガルト（1981年）第486およ
び487頁を参照〕。
セミドおよびピレタニドがある。その名称から明らかな
ように短時間であるが強力な作用を有するこれら利尿剤
の主要な作用部位はヘンレ係蹄（腎尿細管係蹄）である
〔Mutschler氏著「Arzneimittelwirkungen（医薬品の作
用）」第４版、シユタツトガルト（1981年）第486およ
び487頁を参照〕。
ピレタニド（式II参照） は特に好ましい。
適当なACE阻害剤はたとえば米国特許第4,129,571号、
米国特許第4,154,960号、米国特許第4,374,829号、ヨー
ロツパ特許第Ａ−79,522号、ヨーロツパ特許第Ａ−79,0
22号、ヨーロツパ特許第Ａ−49,658号、ヨーロツパ特許
第Ａ−51,301号、米国特許第4,454,282号、米国特許第
4,374,847号、ヨーロツパ特許第Ａ−72,352号、米国特
許第4,350,704号、ヨーロツパ特許第Ａ−50,800号、ヨ
ーロツパ特許第Ａ−46,953号、米国特許第4,344,949
号、ヨーロツパ特許第Ａ−84,164号、米国特許第4,470,
972号、ヨーロツパ特許第Ａ−65,301号およびヨーロツ
パ特許第Ａ−52,991号の各明細書に記載されている。
米国特許第4,154,960号、米国特許第4,374,829号、ヨー
ロツパ特許第Ａ−79,522号、ヨーロツパ特許第Ａ−79,0
22号、ヨーロツパ特許第Ａ−49,658号、ヨーロツパ特許
第Ａ−51,301号、米国特許第4,454,282号、米国特許第
4,374,847号、ヨーロツパ特許第Ａ−72,352号、米国特
許第4,350,704号、ヨーロツパ特許第Ａ−50,800号、ヨ
ーロツパ特許第Ａ−46,953号、米国特許第4,344,949
号、ヨーロツパ特許第Ａ−84,164号、米国特許第4,470,
972号、ヨーロツパ特許第Ａ−65,301号およびヨーロツ
パ特許第Ａ−52,991号の各明細書に記載されている。
上記の出版物に開示されているACE阻害剤の大部分は
一般式Ｖ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、R5は水素、１〜
８個の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、
３〜９個の炭素原子を有し場合により置換された環式脂
肪族基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により置換
された芳香脂肪族基、７〜14個の端子原子を有し場合に
より置換された環式脂肪族−脂肪族基、または基ORaま
たはSRa（ただし式中、Raは１〜４個の炭素原子を有し
場合により置換された脂肪族基を表わすか、６〜12個の
炭素原子を有し場合により置換された芳香族基または５
〜12個の環原子を有し場合により置換された芳香族複素
環式基を表わす）を表わし、R6は水素、１〜６の炭素原
子を有し場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭
素原子を有し場合により置換された環式脂肪族基、４〜
13個の端子原子を有し場合により置換された環式脂肪族
−脂肪族基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換
された芳香族基、７〜16個の炭素原子を有し場合により
置換された芳香脂肪族基、５〜12個の環原子を有し場合
により置換された芳香族複素環式基、または天然に存在
するα−アミノ酸の必要な場合には保護された側鎖を表
わし、R7およびR8は同一または異なりて、水素、１〜６
の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、３〜
９個の炭素原子を有し場合により置換された環式脂肪族
基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳
香族基、７〜16個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香脂肪族基を表わし、そしてR9およびR10はそれら
と結合している原子と一緒になつて３〜15個の炭素原子
を有する単環性、双環性または三環性の複素環系を形成
し、特に適当なこの型の環系は以下の群すなわちテトラ
ヒドロイソキノリン（Ａ）、デカヒドロイソキノリン
（Ｂ）、オクタヒドロインドール（Ｃ）、オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｄ）、２−アザスピロ
〔4.5〕デカン（Ｅ）、２−アザスピロ〔4.4〕ノナン
（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン）−2,3
−ピロリジン〕（Ｇ）、スピロ〔（ビシクロ〔2.2.2〕
オクタン）−2,3−ピロリジン〕（Ｈ）、２−アザトリ
シクロ〔4.3.0.16,9〕デカン（Ｉ）、デカヒドロシクロ
ヘプタ〔ｂ〕ピロール（Ｊ）、オクタヒドロイソインド
ール（Ｋ）、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール
（Ｌ）、2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール
（Ｍ）、２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン（Ｎ）
（それらはすべて場合により置換され得るが、つぎの構
造式 を有する置換されていない系が好ましい）からなる群中
の環系である〕により表わすことができる。
一般式Ｖ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、R5は水素、１〜
８個の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、
３〜９個の炭素原子を有し場合により置換された環式脂
肪族基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香族基、７〜14個の炭素原子を有し場合により置換
された芳香脂肪族基、７〜14個の端子原子を有し場合に
より置換された環式脂肪族−脂肪族基、または基ORaま
たはSRa（ただし式中、Raは１〜４個の炭素原子を有し
場合により置換された脂肪族基を表わすか、６〜12個の
炭素原子を有し場合により置換された芳香族基または５
〜12個の環原子を有し場合により置換された芳香族複素
環式基を表わす）を表わし、R6は水素、１〜６の炭素原
子を有し場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭
素原子を有し場合により置換された環式脂肪族基、４〜
13個の端子原子を有し場合により置換された環式脂肪族
−脂肪族基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換
された芳香族基、７〜16個の炭素原子を有し場合により
置換された芳香脂肪族基、５〜12個の環原子を有し場合
により置換された芳香族複素環式基、または天然に存在
するα−アミノ酸の必要な場合には保護された側鎖を表
わし、R7およびR8は同一または異なりて、水素、１〜６
の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基、３〜
９個の炭素原子を有し場合により置換された環式脂肪族
基、６〜12個の炭素原子を有し場合により置換された芳
香族基、７〜16個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香脂肪族基を表わし、そしてR9およびR10はそれら
と結合している原子と一緒になつて３〜15個の炭素原子
を有する単環性、双環性または三環性の複素環系を形成
し、特に適当なこの型の環系は以下の群すなわちテトラ
ヒドロイソキノリン（Ａ）、デカヒドロイソキノリン
（Ｂ）、オクタヒドロインドール（Ｃ）、オクタヒドロ
シクロペンタ〔ｂ〕ピロール（Ｄ）、２−アザスピロ
〔4.5〕デカン（Ｅ）、２−アザスピロ〔4.4〕ノナン
（Ｆ）、スピロ〔（ビシクロ〔2.2.1〕ヘプタン）−2,3
−ピロリジン〕（Ｇ）、スピロ〔（ビシクロ〔2.2.2〕
オクタン）−2,3−ピロリジン〕（Ｈ）、２−アザトリ
シクロ〔4.3.0.16,9〕デカン（Ｉ）、デカヒドロシクロ
ヘプタ〔ｂ〕ピロール（Ｊ）、オクタヒドロイソインド
ール（Ｋ）、オクタヒドロシクロペンタ〔ｃ〕ピロール
（Ｌ）、2,3,3a,4,5,7a−ヘキサヒドロインドール
（Ｍ）、２−アザビシクロ〔3.1.0〕ヘキサン（Ｎ）
（それらはすべて場合により置換され得るが、つぎの構
造式 を有する置換されていない系が好ましい）からなる群中
の環系である〕により表わすことができる。
数個のキラル原子を有する化合物についてはすべての
可能なジアステレオマーがラセミ化合物または鏡像異性
体と同様に適当であり、また種々のジアステレオマーの
混合物も適当である。星印を付した炭素原子においてＳ
配置が好ましい。
可能なジアステレオマーがラセミ化合物または鏡像異性
体と同様に適当であり、また種々のジアステレオマーの
混合物も適当である。星印を付した炭素原子においてＳ
配置が好ましい。
式Ｖを有する極めて適当なACE阻害剤の例は、ｎが１
または２であり、R5が水素、１〜８個の炭素原子を有す
るアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、
３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜12個
の炭素原子を有し、そして（C1〜C4）−アルキル、（C1
〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、アミノメチル、（C1〜C4）−アルキルアミ
ノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、（C1〜C4）−ア
ルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、
シアノおよび／またはスルフアモイルによりモノ−、ジ
−またはトリ置換され得るアリール、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ、６〜12個の炭素原子を有しアリ
ールについては上記のごとく置換され得るアリールオキ
シ、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、
これらの環原子のうちの１〜２個は硫黄または酸素原子
であり、そして／またはこれら環原子のうちの１〜４個
は窒素であり、そしてアリールについては上記のごとく
置換され得る単環性または双環性の複素環式アリールオ
キシ、 アミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルカ
ノイルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C7〜C13）−
アロイルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−
アルコキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、
（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシカル
ボニルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−
アリール−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−
アルキル、（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−
アルキル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、グアニジノ−（C1〜C4）−アルキル、
イミダゾリル、インドリル、（C1〜C4）−アルキルチ
オ、（C1〜C4）−アルキルチオ−（C1〜C4）−アルキ
ル、（C6〜C12）−アリールチオ−（C1〜C4）−アルキ
ル（ただしアリール部分においてアリールについて上記
されたように置換され得る）、（C6〜C12）−アリール
−（C1〜C4）−アルキルチオ（ただしアリール部分にお
いてアリールについて上記されたように置換され得
る）、カルオキシル−（C1〜C4）−アルキル、カルボキ
シル、カルバモイル、カルバモイル−（C1〜C4）−アル
キル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル−（C1〜C4）
−アルキル、（C6〜C12）−アリールオキシ−（C1〜
C4）−アルキル（ただしアリール部分においてアリール
について上記されたように置換され得る）、または（C6
〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシ（ただし
アリール部分においてアリールについて上記されたよう
に置換され得る）を表わし、 R6が水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素
原子を有するアルキニル、３〜９個の炭素原子を有する
シクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有するシクロア
ルケニル、（C3〜C9）−シクロアルキル−（C1〜C4）−
アルキル、（C5〜C9）−シクロアルケニル−（C1〜C4）
−アルキル、６〜12個の炭素原子を有し、R5について上
記のごとく置換され得る、場合により一部水素添加され
たアリール、（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−ア
ルキルまたは（C7〜C13）−アロイル−（C1またはC2）
−アルキル（ただしそれぞれ前記のアリールと同様に置
換され得る）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原
子を有し、これら環原子の１〜２個は硫黄または酸素原
子であり、そして／またはこれら環原子の１〜４個は窒
素原子であり、そして前記のアリールと同様に置換され
得る、場合により一部水素添加された単環性または双環
性の複素環式アリール、または天然に存在するα−アミ
ノ酸R6−CH（NH2）−COOHの場合により保護された側鎖
を表わし、 R7およびR8が同一または異なりて、水素、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C5）−アルカノイルオキシ、
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシカルボ
ニルオキシ−（C1〜C4）−アルキル、（C7〜C13）−ア
ロイルオキシ−（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−
アリールオキシカルボニルオキシ−（C1〜C4）−アルキ
ル、６〜12個の炭素原子を有するアリール、（C6〜
C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C9）
−シクロアルキルまたは（C3〜C9）−シクロアルキル−
（C1〜C4）−アルキルを表わし、そして R9およびR10が上記の意味を有する場合の化合物であ
り、好ましくは式Ｖ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、 R5は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニ
ル、（C3〜C9）−シクロアルキル、アミノ−（C1〜C4）
−アルキル、（C2〜C5）−アシルアミノ、（C1〜C4）−
アルキル、（C7〜C13）−アロイルアミノ−（C1〜C4）
−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルアアミ
ノ−（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−アリール−
（C1〜C4）−アルコキシカルボニルアアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−
アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−ア
ルキルアミノおよび／またはメチレンジオキシによりモ
ノ−、ジ−またはトリ置換され得る（C6〜C12）−アリ
ールまたは３−インドリル、特に、メチル、エチル、シ
クロヘキシル、第３ブトキシカルボニルアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−
（C1〜C4）−アルキルまたはフエニル、（C1〜C2）−ア
ルキル、（C1またはC2）−アルコキシ、ヒドロキシル、
弗素、塩素、臭素、アミノ、（C1〜C4）−アルキルアミ
ノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ニトロおよび／
またはメチレンジオキシによりモノ−またはジ置換され
得る（メトキシの場合にはトリ置換された）フエニルを
表わし、R6は水素または場合によりアミノ、（C1〜C6）
−アシルアミノまたはベンゾイルアミノにより置換され
得る（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、
（C3〜C9）−シクロアルキル、（C5〜C9）−シクロアル
ケニル、（C3〜C7）−シクロアルキル−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C6〜C12）−アリールまたは一部水素添加さ
れたアリール（それらはそれぞれ（C1〜C4）−アルキ
ル、（C1またはC2）−アルコキシまたはハロゲンにより
置換され得る）、（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）
−アルキルまたは（C7〜C13）−アロイル−（C1〜C2）
−アルキル（それらは両方ともアリール基において上記
のように置換されていてもよい）、それぞれ５〜７個ま
たは８〜10個の環原子を有し、これらの１〜２個は硫黄
または酸素原子であり、そして／またはこれら環原子の
１〜４個は窒素原子である単環性または双環性複素環式
基、または場合により保護された天然に存在するα−ア
ミノ酸の側鎖を表わすが、特に水素、（C1〜C3）−アル
キル、（C2またはC3）−アルケニル、場合により保護さ
れたリジンの側鎖、ベンジル４−メトキシベンジル、４
−エトキシベンジル、フエネチル、４−アミノブチルま
たはベンゾイルメチルを表わし、 R7およびR8が同一または異なりて水素、（C1〜C6）−
アルキル、（C2〜C6）−アルケニルまたは（C6〜C12）
−アリール−（C1〜C4）−アルキルを表わすが、特に水
素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表わし、そ
してR9およびR10は上記の意味を有する〕のACE阻害剤で
あり、特に式Ｖ〔ただし式中、ｎは２であり、R5はフエ
ニルを表わし、R6はメチルを表わし、R7およびR8は同一
または異なりて（C1〜C6）−アルキル基または（C7〜C
10）−アラルキル基たとえばベンジルまたはニトロベン
ジルを表わし、そしてR9およびR10は一緒になつて式 （ただし式中、ｍは０または１を表わし、ｐは０、１ま
たは２を表わし、そしてＸは−CH2−、−CH2−CH2−ま
たは−CH＝CH−を表わすが、Ｘとともに形成される６員
環はベンゼン環であつてもよい）の基を表わす〕の化合
物がACE阻害剤として用いられる。
または２であり、R5が水素、１〜８個の炭素原子を有す
るアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル、
３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜12個
の炭素原子を有し、そして（C1〜C4）−アルキル、（C1
〜C4）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニト
ロ、アミノ、アミノメチル、（C1〜C4）−アルキルアミ
ノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、（C1〜C4）−ア
ルカノイルアミノ、メチレンジオキシ、カルボキシル、
シアノおよび／またはスルフアモイルによりモノ−、ジ
−またはトリ置換され得るアリール、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシ、６〜12個の炭素原子を有しアリ
ールについては上記のごとく置換され得るアリールオキ
シ、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、
これらの環原子のうちの１〜２個は硫黄または酸素原子
であり、そして／またはこれら環原子のうちの１〜４個
は窒素であり、そしてアリールについては上記のごとく
置換され得る単環性または双環性の複素環式アリールオ
キシ、 アミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルカ
ノイルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C7〜C13）−
アロイルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−
アルコキシカルボニルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、
（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシカル
ボニルアミノ−（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−
アリール−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−
アルキル、（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜C4）−
アルキル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、グアニジノ−（C1〜C4）−アルキル、
イミダゾリル、インドリル、（C1〜C4）−アルキルチ
オ、（C1〜C4）−アルキルチオ−（C1〜C4）−アルキ
ル、（C6〜C12）−アリールチオ−（C1〜C4）−アルキ
ル（ただしアリール部分においてアリールについて上記
されたように置換され得る）、（C6〜C12）−アリール
−（C1〜C4）−アルキルチオ（ただしアリール部分にお
いてアリールについて上記されたように置換され得
る）、カルオキシル−（C1〜C4）−アルキル、カルボキ
シル、カルバモイル、カルバモイル−（C1〜C4）−アル
キル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニル−（C1〜C4）
−アルキル、（C6〜C12）−アリールオキシ−（C1〜
C4）−アルキル（ただしアリール部分においてアリール
について上記されたように置換され得る）、または（C6
〜C12）−アリール−（C1〜C4）−アルコキシ（ただし
アリール部分においてアリールについて上記されたよう
に置換され得る）を表わし、 R6が水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２
〜６個の炭素原子を有するアルケニル、２〜６個の炭素
原子を有するアルキニル、３〜９個の炭素原子を有する
シクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有するシクロア
ルケニル、（C3〜C9）−シクロアルキル−（C1〜C4）−
アルキル、（C5〜C9）−シクロアルケニル−（C1〜C4）
−アルキル、６〜12個の炭素原子を有し、R5について上
記のごとく置換され得る、場合により一部水素添加され
たアリール、（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）−ア
ルキルまたは（C7〜C13）−アロイル−（C1またはC2）
−アルキル（ただしそれぞれ前記のアリールと同様に置
換され得る）、それぞれ５〜７個または８〜10個の環原
子を有し、これら環原子の１〜２個は硫黄または酸素原
子であり、そして／またはこれら環原子の１〜４個は窒
素原子であり、そして前記のアリールと同様に置換され
得る、場合により一部水素添加された単環性または双環
性の複素環式アリール、または天然に存在するα−アミ
ノ酸R6−CH（NH2）−COOHの場合により保護された側鎖
を表わし、 R7およびR8が同一または異なりて、水素、１〜６個の
炭素原子を有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有す
るアルケニル、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ−（C1
〜C4）−アルキル、（C1〜C5）−アルカノイルオキシ、
（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C6）−アルコキシカルボ
ニルオキシ−（C1〜C4）−アルキル、（C7〜C13）−ア
ロイルオキシ−（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−
アリールオキシカルボニルオキシ−（C1〜C4）−アルキ
ル、６〜12個の炭素原子を有するアリール、（C6〜
C12）−アリール−（C1〜C4）−アルキル、（C3〜C9）
−シクロアルキルまたは（C3〜C9）−シクロアルキル−
（C1〜C4）−アルキルを表わし、そして R9およびR10が上記の意味を有する場合の化合物であ
り、好ましくは式Ｖ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、 R5は（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニ
ル、（C3〜C9）−シクロアルキル、アミノ−（C1〜C4）
−アルキル、（C2〜C5）−アシルアミノ、（C1〜C4）−
アルキル、（C7〜C13）−アロイルアミノ−（C1〜C4）
−アルキル、（C1〜C4）−アルコキシカルボニルアアミ
ノ−（C1〜C4）−アルキル、（C6〜C12）−アリール−
（C1〜C4）−アルコキシカルボニルアアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、（C1〜C4）−アルキル、（C1〜C4）−
アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、アミ
ノ、（C1〜C4）−アルキルアミノ、ジ−（C1〜C4）−ア
ルキルアミノおよび／またはメチレンジオキシによりモ
ノ−、ジ−またはトリ置換され得る（C6〜C12）−アリ
ールまたは３−インドリル、特に、メチル、エチル、シ
クロヘキシル、第３ブトキシカルボニルアミノ−（C1〜
C4）−アルキル、ベンゾイルオキシカルボニルアミノ−
（C1〜C4）−アルキルまたはフエニル、（C1〜C2）−ア
ルキル、（C1またはC2）−アルコキシ、ヒドロキシル、
弗素、塩素、臭素、アミノ、（C1〜C4）−アルキルアミ
ノ、ジ−（C1〜C4）−アルキルアミノ、ニトロおよび／
またはメチレンジオキシによりモノ−またはジ置換され
得る（メトキシの場合にはトリ置換された）フエニルを
表わし、R6は水素または場合によりアミノ、（C1〜C6）
−アシルアミノまたはベンゾイルアミノにより置換され
得る（C1〜C6）−アルキル、（C2〜C6）−アルケニル、
（C3〜C9）−シクロアルキル、（C5〜C9）−シクロアル
ケニル、（C3〜C7）−シクロアルキル−（C1〜C4）−ア
ルキル、（C6〜C12）−アリールまたは一部水素添加さ
れたアリール（それらはそれぞれ（C1〜C4）−アルキ
ル、（C1またはC2）−アルコキシまたはハロゲンにより
置換され得る）、（C6〜C12）−アリール−（C1〜C4）
−アルキルまたは（C7〜C13）−アロイル−（C1〜C2）
−アルキル（それらは両方ともアリール基において上記
のように置換されていてもよい）、それぞれ５〜７個ま
たは８〜10個の環原子を有し、これらの１〜２個は硫黄
または酸素原子であり、そして／またはこれら環原子の
１〜４個は窒素原子である単環性または双環性複素環式
基、または場合により保護された天然に存在するα−ア
ミノ酸の側鎖を表わすが、特に水素、（C1〜C3）−アル
キル、（C2またはC3）−アルケニル、場合により保護さ
れたリジンの側鎖、ベンジル４−メトキシベンジル、４
−エトキシベンジル、フエネチル、４−アミノブチルま
たはベンゾイルメチルを表わし、 R7およびR8が同一または異なりて水素、（C1〜C6）−
アルキル、（C2〜C6）−アルケニルまたは（C6〜C12）
−アリール−（C1〜C4）−アルキルを表わすが、特に水
素、（C1〜C4）−アルキルまたはベンジルを表わし、そ
してR9およびR10は上記の意味を有する〕のACE阻害剤で
あり、特に式Ｖ〔ただし式中、ｎは２であり、R5はフエ
ニルを表わし、R6はメチルを表わし、R7およびR8は同一
または異なりて（C1〜C6）−アルキル基または（C7〜C
10）−アラルキル基たとえばベンジルまたはニトロベン
ジルを表わし、そしてR9およびR10は一緒になつて式 （ただし式中、ｍは０または１を表わし、ｐは０、１ま
たは２を表わし、そしてＸは−CH2−、−CH2−CH2−ま
たは−CH＝CH−を表わすが、Ｘとともに形成される６員
環はベンゼン環であつてもよい）の基を表わす〕の化合
物がACE阻害剤として用いられる。
本明細書においてアリールは好ましくは場合により置
換されたフエニル、ビフエニリルまたはナフチルである
と理解すべきである。同様のことがアリールから誘導さ
れた基たとえばアリールオキシおよびアリールチオにも
適用される。アロイルは特にベンゾイルであると理解す
べきである。脂肪族基は直鎖または分枝鎖であることが
できる。
換されたフエニル、ビフエニリルまたはナフチルである
と理解すべきである。同様のことがアリールから誘導さ
れた基たとえばアリールオキシおよびアリールチオにも
適用される。アロイルは特にベンゾイルであると理解す
べきである。脂肪族基は直鎖または分枝鎖であることが
できる。
それぞれ５〜７個または８〜10個の環原子を有し、こ
れら環原子の１〜２個は硫黄または酸素原子であり、そ
して／またはこれら環原子の１〜４個は窒素原子である
単環性または双環性の複素環式基は、たとえばチエニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、ベンゾ
フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソ
インドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イ
ソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイ
ソチアゾリルであると理解すべきである。またこれらの
基は一部または完全に水素添加されていてもよい。
れら環原子の１〜２個は硫黄または酸素原子であり、そ
して／またはこれら環原子の１〜４個は窒素原子である
単環性または双環性の複素環式基は、たとえばチエニ
ル、ベンゾ〔ｂ〕チエニル、フリル、ピラニル、ベンゾ
フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル、インダゾリル、イソ
インドリル、インドリル、プリニル、キノリジニル、イ
ソキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキ
サリニル、キナゾリル、シンノリニル、プテリジニル、
オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリルまたはイ
ソチアゾリルであると理解すべきである。またこれらの
基は一部または完全に水素添加されていてもよい。
天然に存在するα−アミノ酸は、たとえばHouben−We
yl氏著「Methoden der Organischen Chemie（有機化学
の方法）」第XV/1巻およびXV/2巻に記載されている。R1
が保護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、たと
えば保護されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、L
ys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、HisまたはHypを表
わす場合には、好ましい保護基はペプチド化学において
一般的な基である（Houben−Weyl氏著「Methoden der O
rganischen Chemie」第XV/1巻およびXV/2巻を参照）。R
1がリジンの保護された側鎖を表わす場合には既知のア
ミノの保護基が好ましいが、特にＺ、Bocまたは（C1〜C
4）−アルカノイルが好ましい。チロシンに対して適当
なｏ−保護基は好ましくは（C1〜C6）−アルキル特にメ
チルまたはエチルである。
yl氏著「Methoden der Organischen Chemie（有機化学
の方法）」第XV/1巻およびXV/2巻に記載されている。R1
が保護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、たと
えば保護されたSer、Thr、Asp、Asn、Glu、Gln、Arg、L
ys、Hyl、Cys、Orn、Cit、Tyr、Trp、HisまたはHypを表
わす場合には、好ましい保護基はペプチド化学において
一般的な基である（Houben−Weyl氏著「Methoden der O
rganischen Chemie」第XV/1巻およびXV/2巻を参照）。R
1がリジンの保護された側鎖を表わす場合には既知のア
ミノの保護基が好ましいが、特にＺ、Bocまたは（C1〜C
4）−アルカノイルが好ましい。チロシンに対して適当
なｏ−保護基は好ましくは（C1〜C6）−アルキル特にメ
チルまたはエチルである。
式ＶのACE阻害剤は適当な溶媒中で、適当な場合には
塩基および／またはカツプリング補助剤の存在下でそれ
らのフラグメントを一緒に反応させ、適当な場合には中
間体として生成した不飽和化合物たとえばシツフの塩基
を還元し、反応性の基を保護するために一時的に導入し
ておいた保護基を除去し、そして適当な場合には生成す
る化合物をそれらの生理学的に耐容しうる塩に変換する
ことにより製造することができる。
塩基および／またはカツプリング補助剤の存在下でそれ
らのフラグメントを一緒に反応させ、適当な場合には中
間体として生成した不飽和化合物たとえばシツフの塩基
を還元し、反応性の基を保護するために一時的に導入し
ておいた保護基を除去し、そして適当な場合には生成す
る化合物をそれらの生理学的に耐容しうる塩に変換する
ことにより製造することができる。
式VI の化合物を上述の方法で式VII の化合物を反応させることができる。これらの化合物の
反応は、たとえば既知のペプチドのカツプリング法と同
様にして、アセトニトリル中カツプリング補助剤たとえ
ばカルボジイミド（たとえばジシクロヘキシルカルボジ
イミド）、ジフエニルホスホリルアジド、アルカンホス
ホン酸無水物、ジアルキルホスフイン酸無水物またはN,
N−スクシンイジミカーボネートの存在下で行うことが
できる。式VIの化合物におけるアミノ基はテトラエチル
ジホスフアイトを用いて活性化され得る。式VIIの化合
物は（たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用
いて）活性エステルにか、（たとえばクロロ蟻酸エステ
ルを用いて）混合酸無水物にか、アジドにか、またはカ
ルボジイミド誘導体に変換することができ、従つて活性
化することができる（SchrderおよびＬbke両氏著
「The Peptides」第１巻、第76〜136頁、ニユーヨーク
（1965年）を参照）。
反応は、たとえば既知のペプチドのカツプリング法と同
様にして、アセトニトリル中カツプリング補助剤たとえ
ばカルボジイミド（たとえばジシクロヘキシルカルボジ
イミド）、ジフエニルホスホリルアジド、アルカンホス
ホン酸無水物、ジアルキルホスフイン酸無水物またはN,
N−スクシンイジミカーボネートの存在下で行うことが
できる。式VIの化合物におけるアミノ基はテトラエチル
ジホスフアイトを用いて活性化され得る。式VIIの化合
物は（たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを用
いて）活性エステルにか、（たとえばクロロ蟻酸エステ
ルを用いて）混合酸無水物にか、アジドにか、またはカ
ルボジイミド誘導体に変換することができ、従つて活性
化することができる（SchrderおよびＬbke両氏著
「The Peptides」第１巻、第76〜136頁、ニユーヨーク
（1965年）を参照）。
同様に式VII′ の化合物を式VIII （ただしVII′およびVIII式中、Y1はアミノを表わし、
そしてY2は脱離基を表わすか、またはY1は脱離基を表わ
し、そしてY2はアミノを表わす）の化合物と反応させて
式Ｖの化合物を生成することもできる。適当な脱離基の
例としては塩素、臭素、沃素、アルキルスルホニルオキ
シまたはアリールスルホニルオキシがある。この種のア
ルキル化は塩基の存在下に水中でかまたは有機溶媒中で
有利に行われる。
そしてY2は脱離基を表わすか、またはY1は脱離基を表わ
し、そしてY2はアミノを表わす）の化合物と反応させて
式Ｖの化合物を生成することもできる。適当な脱離基の
例としては塩素、臭素、沃素、アルキルスルホニルオキ
シまたはアリールスルホニルオキシがある。この種のア
ルキル化は塩基の存在下に水中でかまたは有機溶媒中で
有利に行われる。
さらに式IX の化合物を式Ｘ （ただしIXおよびＸ式中、Q1はアミノ＋水素を表わし、
そしてQ2はオキソを表わすか、またはQ1はオキソを表わ
し、そしてQ2はアミノ＋水素を表わす）の化合物と縮合
させることができる。その縮合は有利に水または有機溶
媒たとえば低級アルコール中還元剤たとえば水素化シア
ノ硼素ナトリウム（NaBH3CN）の存在下で有利に行わ
れ、式Ｖの化合物が直接に得られる。しかしながら中間
体として生成したシツフ塩基またはエナミンを適当な場
合には前もつて単離したのちに、たとえば遷移金属触媒
の存在下で水素添加することにより還元することがで
き、式Ｖの化合物が生成する。
そしてQ2はオキソを表わすか、またはQ1はオキソを表わ
し、そしてQ2はアミノ＋水素を表わす）の化合物と縮合
させることができる。その縮合は有利に水または有機溶
媒たとえば低級アルコール中還元剤たとえば水素化シア
ノ硼素ナトリウム（NaBH3CN）の存在下で有利に行わ
れ、式Ｖの化合物が直接に得られる。しかしながら中間
体として生成したシツフ塩基またはエナミンを適当な場
合には前もつて単離したのちに、たとえば遷移金属触媒
の存在下で水素添加することにより還元することがで
き、式Ｖの化合物が生成する。
最後に式IX（ただしQ1は水素＋アミノである）の化合
物の式XI R7OOC−CH＝CH−CO−R5 （XI） の化合物との反応よるか、または式XIIおよびXIII の化合物とのそれらの反応によつてもまた式Ｖ（ｎ＝
２）の化合物が得られ、その際中間体として生成したシ
ツフ塩基を還元し、そしてカルボニル基を還元によりメ
チレンに変換する。
物の式XI R7OOC−CH＝CH−CO−R5 （XI） の化合物との反応よるか、または式XIIおよびXIII の化合物とのそれらの反応によつてもまた式Ｖ（ｎ＝
２）の化合物が得られ、その際中間体として生成したシ
ツフ塩基を還元し、そしてカルボニル基を還元によりメ
チレンに変換する。
上記の式VI〜XIIIにおいてはR5〜10およびｎは式Ｖに
定義されたとおりである。反応性の基を保護するために
一時的に導入された保護基はその反応に関与しなかつた
のであるが、それは反応が完結したのちに本来既知の方
法で除去される（前述のSchrderおよびＬbke両氏著
「The Peptides」第１〜76頁および第246〜270頁参
照）。
定義されたとおりである。反応性の基を保護するために
一時的に導入された保護基はその反応に関与しなかつた
のであるが、それは反応が完結したのちに本来既知の方
法で除去される（前述のSchrderおよびＬbke両氏著
「The Peptides」第１〜76頁および第246〜270頁参
照）。
経口的に活性なACE阻害剤たとえばラミプリル、エナ
ラプリル、カプトプリル、リジノプリル、ペリンドプリ
ル、シラザプリル、RHC3659、CGS13945、CGS13928C、CG
S14824A、CI−906、SCH31846、ゾフエノプリル、フオセ
ノプリル、アラセプリルなどが有利である。経口的に活
性なACE阻害剤はたとえばBrunner氏等著「J.Cardiovas
c.Pharmacol.」第７巻（補遺Ｉ）、第S2〜S11頁（1985
年）に記載されている。
ラプリル、カプトプリル、リジノプリル、ペリンドプリ
ル、シラザプリル、RHC3659、CGS13945、CGS13928C、CG
S14824A、CI−906、SCH31846、ゾフエノプリル、フオセ
ノプリル、アラセプリルなどが有利である。経口的に活
性なACE阻害剤はたとえばBrunner氏等著「J.Cardiovas
c.Pharmacol.」第７巻（補遺Ｉ）、第S2〜S11頁（1985
年）に記載されている。
ヨーロツパ特許第Ａ−79,022号明細書に開示されてい
る式III （ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジ
ルを表わす）のACE阻害剤が好ましく、特に式III（ただ
し式中、Ｒはエチルを表わす）の化合物（ラミプリル）
が好ましい。
る式III （ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジ
ルを表わす）のACE阻害剤が好ましく、特に式III（ただ
し式中、Ｒはエチルを表わす）の化合物（ラミプリル）
が好ましい。
ヨーロツパ特許第Ａ−84,164号明細書に開示されてい
る式IV （ただし式中、R4は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは
ベンジルを表わす）のACE阻害剤もまた好ましく、特に
式IV（ただし式中、R4はエチルを表わす）の化合物が好
ましい。
る式IV （ただし式中、R4は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは
ベンジルを表わす）のACE阻害剤もまた好ましく、特に
式IV（ただし式中、R4はエチルを表わす）の化合物が好
ましい。
従つて本発明による好ましい組成物はピレタニドまた
はフロセミドとともに式IV（ただし式中、R4はエチルで
ある）の化合物を含有する組成物であるが、特にピレタ
ニドとともにラミプリルを含有する組成物およびフロセ
ミドとともにラミプリルを含有する組成物が好ましい。
はフロセミドとともに式IV（ただし式中、R4はエチルで
ある）の化合物を含有する組成物であるが、特にピレタ
ニドとともにラミプリルを含有する組成物およびフロセ
ミドとともにラミプリルを含有する組成物が好ましい。
ACE阻害剤および係蹄利尿剤の組合わせは有効に且つ
持続的に血圧を低下せしめるように作用し、従つて種々
の原因による高血圧を治療するために使用することがで
きる。２つの成分の作用を合わせたように作用するので
はなく、相乗作用が認められることは特に興味深い事実
である。自然発症高血圧ラツトにおいては、単独では作
用を及ぼさない量のACE阻害剤（たとえばラミプリル）
を含有する場合でさえ、それらを単独では利尿作用を示
さないような量（利尿作用以下の投与量）の係蹄利尿剤
（たとえばピレタニド）の組合わせた場合には、その組
合わせにより血圧の低下が認められる。このことは係蹄
利尿剤特に上記式Ｉの化合物が利尿作用および塩分排泄
作用を示すことなくレニン−アンギオテンシン系を刺激
することができることを示している。ヒドロクロロチア
ジド型の化合物を用いてはそのようた作用は達成されな
い。
持続的に血圧を低下せしめるように作用し、従つて種々
の原因による高血圧を治療するために使用することがで
きる。２つの成分の作用を合わせたように作用するので
はなく、相乗作用が認められることは特に興味深い事実
である。自然発症高血圧ラツトにおいては、単独では作
用を及ぼさない量のACE阻害剤（たとえばラミプリル）
を含有する場合でさえ、それらを単独では利尿作用を示
さないような量（利尿作用以下の投与量）の係蹄利尿剤
（たとえばピレタニド）の組合わせた場合には、その組
合わせにより血圧の低下が認められる。このことは係蹄
利尿剤特に上記式Ｉの化合物が利尿作用および塩分排泄
作用を示すことなくレニン−アンギオテンシン系を刺激
することができることを示している。ヒドロクロロチア
ジド型の化合物を用いてはそのようた作用は達成されな
い。
上記の理由により本発明による組成物は、投与すべき
成分の量を少なくすることができ、従つて起こるかもし
れない毒性学的問題を減ずるので、高血圧を治療するに
は個別の成分よりも優れている。
成分の量を少なくすることができ、従つて起こるかもし
れない毒性学的問題を減ずるので、高血圧を治療するに
は個別の成分よりも優れている。
本発明はまた生理学的に許容しうるビヒクルおよび適
当な場合には他の補助剤または添加剤とともに ａ） アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理
学的に耐容しうる塩、および ｂ） 係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を適当な投与形態にすることからなる、この種の組成物
の製造法に関する。
当な場合には他の補助剤または添加剤とともに ａ） アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理
学的に耐容しうる塩、および ｂ） 係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を適当な投与形態にすることからなる、この種の組成物
の製造法に関する。
さらに本発明は全く一般的に高血圧治療のために同時
にか、別々にかまたは順次的に投与するための組合わせ
生成物として ａ） アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理
学的に耐容しうる塩、および ｂ） 好ましくは利尿作用量以下の投与量で係蹄利尿剤
またはその生理学的に耐容しうる塩 を含有する生成物に関する。
にか、別々にかまたは順次的に投与するための組合わせ
生成物として ａ） アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理
学的に耐容しうる塩、および ｂ） 好ましくは利尿作用量以下の投与量で係蹄利尿剤
またはその生理学的に耐容しうる塩 を含有する生成物に関する。
上記の組成物および生成物におけるACE阻害剤：係蹄
利尿剤の重量比は活性化合物の活性により異なるが、好
ましくは10:1〜1:500である。ラミプリル（＝Ａ）＋ピ
レタニド（＝Ｂ）の場合には、たとえばA:Bは好ましく
は4:1〜1:10の間で変化し、特に2:1〜1:3の間で変化す
る。対照的にラミプリル（＝Ａ）＋フロセミド（＝Ｃ）
の場合には比A:Cは好ましくは1:1〜1:200であり、特に
1:4〜1:40である。
利尿剤の重量比は活性化合物の活性により異なるが、好
ましくは10:1〜1:500である。ラミプリル（＝Ａ）＋ピ
レタニド（＝Ｂ）の場合には、たとえばA:Bは好ましく
は4:1〜1:10の間で変化し、特に2:1〜1:3の間で変化す
る。対照的にラミプリル（＝Ａ）＋フロセミド（＝Ｃ）
の場合には比A:Cは好ましくは1:1〜1:200であり、特に
1:4〜1:40である。
それらのpKa値のために式Ｉの係蹄利尿剤（フロセミ
ドのpKa:3.8）は式ＶのACE阻害剤と塩を形成する。すな
わち式Ｉの化合物は式Ｖの化合物CHR6に隣接するNH基の
プロトン化によりそのカチオンに変換される。式Ｖ（た
だし式中、R7および／またはR8＝Ｈ）の化合物が両性イ
オンの形である場合には、カルボキシレート基がプロト
ン化される。
ドのpKa:3.8）は式ＶのACE阻害剤と塩を形成する。すな
わち式Ｉの化合物は式Ｖの化合物CHR6に隣接するNH基の
プロトン化によりそのカチオンに変換される。式Ｖ（た
だし式中、R7および／またはR8＝Ｈ）の化合物が両性イ
オンの形である場合には、カルボキシレート基がプロト
ン化される。
従つて本発明はまた式Ｉの係蹄利尿剤のACE阻害剤と
の塩、および式Ｖの化合物のそのような塩を含有する薬
学的組成物および生成物に関する。必要な場合にはその
組成物および生成物はさらに遊離の形態の式Ｉの係蹄利
尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩、または遊離の
形態のACE阻害剤またはその生理学的に耐容しうる塩を
含有することができる。
の塩、および式Ｖの化合物のそのような塩を含有する薬
学的組成物および生成物に関する。必要な場合にはその
組成物および生成物はさらに遊離の形態の式Ｉの係蹄利
尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩、または遊離の
形態のACE阻害剤またはその生理学的に耐容しうる塩を
含有することができる。
式Ｉの化合物の好ましい塩は式IIIまたはIVの化合物
との塩であり、特にピレタニドまたはフロセミドのラミ
プリルまたは式IV（ただしR4はエチルである）の化合物
との塩である。
との塩であり、特にピレタニドまたはフロセミドのラミ
プリルまたは式IV（ただしR4はエチルである）の化合物
との塩である。
式Ｉを有する化合物の式Ｖを有する化合物との塩は適
当な溶媒に化学量論量の上記反応成分を溶解し、そして
濃縮するか、冷却するか、またはそれらが殆んど溶解し
ない他の溶媒を加えることにより固体の形態で塩を沈殿
させることにより製造される。上記の方法で組成物また
は生成物が得られるようにそれらの塩を処理することが
できる。
当な溶媒に化学量論量の上記反応成分を溶解し、そして
濃縮するか、冷却するか、またはそれらが殆んど溶解し
ない他の溶媒を加えることにより固体の形態で塩を沈殿
させることにより製造される。上記の方法で組成物また
は生成物が得られるようにそれらの塩を処理することが
できる。
本発明による組成物または生成物中のACE阻害剤およ
び係蹄利尿剤の投与量は、好ましくはそれぞれACE阻害
剤および／または係蹄利尿剤が単独では作用を示さない
か、または充分には作用しないように選ばれる。従つて
係蹄利尿剤の投与量はED50よりもはるかに低い量たとえ
ばその最少限の利尿作用量で充分である。成分としての
ACE阻害剤の充分な投与量は大体血漿のACEを阻害するの
に適当な最小投与量と同じである（決定に関してはMetz
ger氏等著「Arzneim.Forsch/Drug Res.」第34（II）巻
第1402、1403頁を参照されたい）。従つて、ACE阻害剤
の投与量は急性の血圧低下作用のためにACE阻害剤を単
独で使用する場合に必要な量よりも低い量でよい。
び係蹄利尿剤の投与量は、好ましくはそれぞれACE阻害
剤および／または係蹄利尿剤が単独では作用を示さない
か、または充分には作用しないように選ばれる。従つて
係蹄利尿剤の投与量はED50よりもはるかに低い量たとえ
ばその最少限の利尿作用量で充分である。成分としての
ACE阻害剤の充分な投与量は大体血漿のACEを阻害するの
に適当な最小投与量と同じである（決定に関してはMetz
ger氏等著「Arzneim.Forsch/Drug Res.」第34（II）巻
第1402、1403頁を参照されたい）。従つて、ACE阻害剤
の投与量は急性の血圧低下作用のためにACE阻害剤を単
独で使用する場合に必要な量よりも低い量でよい。
本発明に従つて哺乳動物好ましくはヒトにおいて使用
する場合には、たとえば上記式IIIまたはIVのACE阻害剤
の投与量はたとえば１日あたりkgあたり0.05〜2mgであ
り、そして上記式Ｉの利尿剤の投与量は１日あたりkgあ
たり0.2〜25mgである。
する場合には、たとえば上記式IIIまたはIVのACE阻害剤
の投与量はたとえば１日あたりkgあたり0.05〜2mgであ
り、そして上記式Ｉの利尿剤の投与量は１日あたりkgあ
たり0.2〜25mgである。
本発明による組成物または生成物は非経口的にかまた
は経口的に投与することができる。経口投与形態が好ま
しい。
は経口的に投与することができる。経口投与形態が好ま
しい。
本発明の薬理学的に有用な組合わせおよびそれらの塩
は、ビヒクルとともに有効量の活性物質を含有しそして
経腸的にまた非経口的に投与するのに適当な医薬生成物
を製造するために使用することができる。希釈剤たとえ
ば乳糖、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび／またはグリシン、および潤
滑剤たとえば珪藻土、タルク、ステアリン酸またはその
塩たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ム、および／またはポリエチレングリコールとともに活
性化合物を含有する錠剤またはゼラチンカプセルが好ま
しく使用される。同様に錠剤は結合剤たとえば珪酸アル
ミニウムマグネシウム、殿粉、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよび／またはポリビニルピロリドンを、そし
て必要な場合には色素、香味料および甘味付与剤を含有
する。
は、ビヒクルとともに有効量の活性物質を含有しそして
経腸的にまた非経口的に投与するのに適当な医薬生成物
を製造するために使用することができる。希釈剤たとえ
ば乳糖、デキストロース、蔗糖、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび／またはグリシン、および潤
滑剤たとえば珪藻土、タルク、ステアリン酸またはその
塩たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウ
ム、および／またはポリエチレングリコールとともに活
性化合物を含有する錠剤またはゼラチンカプセルが好ま
しく使用される。同様に錠剤は結合剤たとえば珪酸アル
ミニウムマグネシウム、殿粉、ゼラチン、トラガカン
ト、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセ
ルロースおよび／またはポリビニルピロリドンを、そし
て必要な場合には色素、香味料および甘味付与剤を含有
する。
注射可能な溶液は、滅菌することができ、そして補助
剤たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化
剤、可溶化剤、浸透圧を張設するための塩および／また
は緩衝性物質を含有することができる等張性の水性溶液
または懸濁物が好ましい。
剤たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化
剤、可溶化剤、浸透圧を張設するための塩および／また
は緩衝性物質を含有することができる等張性の水性溶液
または懸濁物が好ましい。
本発明による医薬生成物は、所望により別の薬理学的
に有用な物質を含有することができるが、たとえば通常
の混合、造粒および被覆工程により製造され、そして0.
1％〜約75％、好ましくは約１％〜約50％の活性化合物
を含有する。
に有用な物質を含有することができるが、たとえば通常
の混合、造粒および被覆工程により製造され、そして0.
1％〜約75％、好ましくは約１％〜約50％の活性化合物
を含有する。
このためには混合装置を用いて５〜50℃で活性化合物
を上記の補助剤および添加剤と混合するかまたは溶解
し、そしてつぎにたとえば圧縮して錠剤を製造するかま
たはゼラインカプセルまたはアンプルに分配する。
を上記の補助剤および添加剤と混合するかまたは溶解
し、そしてつぎにたとえば圧縮して錠剤を製造するかま
たはゼラインカプセルまたはアンプルに分配する。
本発明を以下に実施例をあげて説明するが、本発明は
それらに限定されるものではない。
それらに限定されるものではない。
実施例 １ 自然発症高血圧ラツトに及ぼすラミプリル（＝Ａ）およ
びピレタニド（＝Ｂ）の組合わせの作用 10匹の自然発症高血圧ラツト（ウイスター−キヨウト
系）に計器を装備し、そして試験の間代謝かごで飼育す
る。胃管を使用してタイロース（Tylose）中のラミプリ
ル（＝Ａ）（1mg/kg）およびピレタニド（＝Ｂ）（１、
２および16mg/kg）を経口投与する。対照群にはタイロ
ースのみを投与した。５時間後に排泄された尿の量、５
時間後のナトリウム排泄および平均動脈圧を測定した。
びピレタニド（＝Ｂ）の組合わせの作用 10匹の自然発症高血圧ラツト（ウイスター−キヨウト
系）に計器を装備し、そして試験の間代謝かごで飼育す
る。胃管を使用してタイロース（Tylose）中のラミプリ
ル（＝Ａ）（1mg/kg）およびピレタニド（＝Ｂ）（１、
２および16mg/kg）を経口投与する。対照群にはタイロ
ースのみを投与した。５時間後に排泄された尿の量、５
時間後のナトリウム排泄および平均動脈圧を測定した。
初期血圧（MBPo）に対する平均血圧（MBPt）の経時変
化を％として添付の図に示した。この図のそれぞれの線
はつぎの意味を有する。
化を％として添付の図に示した。この図のそれぞれの線
はつぎの意味を有する。
タイロース（1mg/kg）：線ｈ Ａ（1mg/kg）：線ａ Ｂ（1mg/kg）：線ｂ Ｂ（2mg/kg）：線ｃ Ｂ（16mg/kg）：線ｄ Ａ（1mg/kg）＋Ｂ（1mg/kg）：線ｇ Ａ（1mg/kg）＋Ｂ（2mg/kg）：線ｆ Ａ（1mg/kg）＋Ｂ（16mg/kg）：線ｅ 実施例 ２ ラミプリル（＝Ａ）およびピレタニド（＝Ｂ）からの経
口的組合わせ生成物の製造 それぞれＡおよびB1mgを含有する錠剤1000錠もつぎの
補助剤を使用して製造した。
口的組合わせ生成物の製造 それぞれＡおよびB1mgを含有する錠剤1000錠もつぎの
補助剤を使用して製造した。
Ａ 1g Ｂ 1g とうもろこし殿粉 140g ゼラチン 7.5g 微晶性セルロース 2.5g ステアリン酸マグネシウム 2.5g ＡおよびＢをゼラチンの水性溶液と混合する。この混
合物を乾燥し、粉砕して顆粒を生成する。微晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムをとうもろこし殿
粉とともに上記の顆粒と混合する。得られる顆粒を圧縮
してそれぞれＡおよびB1mgを含有する錠剤1000錠を製造
する。
合物を乾燥し、粉砕して顆粒を生成する。微晶性セルロ
ースおよびステアリン酸マグネシウムをとうもろこし殿
粉とともに上記の顆粒と混合する。得られる顆粒を圧縮
してそれぞれＡおよびB1mgを含有する錠剤1000錠を製造
する。
実施例 ３ ラミプリル（＝Ａ）およびピレタニド（＝Ｂ）を含む非
経口的組合わせ生成物の製造 高血圧症治療のための注射溶液の製造も以下に記載す
る。
経口的組合わせ生成物の製造 高血圧症治療のための注射溶液の製造も以下に記載す
る。
Ａ 0.25g Ｂ 0.25g メチルパラベン 5g プロピルパラベン 1g 塩化ナトリウム 25g 注射用水 ５ Ａ、Ｂ、防腐剤および塩化ナトリウムを注射用水に溶
解し、そして注射用水で５にする。この溶液を滅菌
過し、無菌的条件下で予め滅菌したびんに分配し、それ
らを滅菌したゴム栓で密封する。それぞれのびんは溶液
5mlを含有する。
解し、そして注射用水で５にする。この溶液を滅菌
過し、無菌的条件下で予め滅菌したびんに分配し、それ
らを滅菌したゴム栓で密封する。それぞれのびんは溶液
5mlを含有する。
実施例 ４ ラミプリル（＝Ａ）およびピレタニド（＝Ｂ）を含む経
口的組合わせ生成物の製造 Ａを5mgおよびＣを20mg含有する錠剤1000錠をつぎの
補助剤を用いて製造した。
口的組合わせ生成物の製造 Ａを5mgおよびＣを20mg含有する錠剤1000錠をつぎの
補助剤を用いて製造した。
Ａ 5g Ｃ 20g とうもろこし殿粉 140g ゼラチン 7.5g 微晶性セルロース 2.5g ステアリン酸マグネシウム 2.5g ＡおよびＣを水性ゼラチン溶液と混合する。この混合
物を乾燥し、粉砕して顆粒を生成する。微晶性セルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムをとうもろこし殿粉
と一緒に上記の顆粒と混合する。得られる顆粒を圧縮し
て各錠がA5mgおよびC20mgを含有する錠剤1000錠を生成
する。
物を乾燥し、粉砕して顆粒を生成する。微晶性セルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムをとうもろこし殿粉
と一緒に上記の顆粒と混合する。得られる顆粒を圧縮し
て各錠がA5mgおよびC20mgを含有する錠剤1000錠を生成
する。
実施例 ５ 実施例２と同様にして１錠あたりラミプリル4mgおよ
びピレタニド1mgを含有する錠剤を製造する。
びピレタニド1mgを含有する錠剤を製造する。
実施例 ６ 実施例２と同様にして１錠あたりラミプリル0.5mgお
よびピレタニド5mgを含有する錠剤を製造する。
よびピレタニド5mgを含有する錠剤を製造する。
実施例 ７ 実施例４と同様にして１錠あたりラミプリル25mgおよ
びピレタニド30mgを含有する錠剤を製造する。
びピレタニド30mgを含有する錠剤を製造する。
実施例 ８ 実施例４と同様にして１錠あたりラミプリル1mgおよ
びピレタニド25mgを含有する錠剤を製造する。
びピレタニド25mgを含有する錠剤を製造する。
添付図面は初期血圧（MBPo）に対する平均血圧（MBPt）
の経時変化を％で示したものである。
の経時変化を％で示したものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 38/55 ＡＥＱ Ａ６１Ｋ 37/64 ＡＥＱ (72)発明者 ライネル・ヘニング ドイツ連邦共和国デー−6234ハツテルスハ イム・アム・マイン．ローテンホフシユト ラーセ31 (72)発明者 フオルカー・テーツ ドイツ連邦共和国デー−6238ホフハイム・ アム．タウヌス．アンデアタン20 (72)発明者 ハンスイエルク・ウルバツハ ドイツ連邦共和国デー−6242クロンベルク ／タウヌス．レラヴアンドウシユトラーセ 41
Claims (6)
- 【請求項１】ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤また
はその生理学的に耐容しうる塩および ｂ）利尿作用量よりも少ない投与量の係蹄利尿剤または
その生理学的に耐容しうる塩 を含有し、かつ該アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式
III （ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジ
ルを表わす）、または式IV （ただし式中、R4は水素、（C1〜C4）−アルキルまたは
ベンジルを表わす）を有し、そして該係蹄利尿剤が式II
のピレタニドまたは式II′のフロセミド である高血圧治療用医薬組成物。 - 【請求項２】アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式III
またはVI（ただし式中、ＲまたはR4はエチルを表わす）
を有する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項３】高血圧治療のために同時にか、別々にか、
または順次に投与するための組合わせ生成物として ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に耐容しうる塩および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を含有する、特許請求の範囲第１項記載の組成物。 - 【請求項４】利尿作用量よりも少ない投与量で係蹄利尿
剤またはその塩を含有する、特許請求の範囲第３項記載
の組成物。 - 【請求項５】ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤と、 ｂ）係蹄利尿剤 との塩の形態である特許請求の範囲第１項記載の組成
物。 - 【請求項６】塩がアンギオテンシン変換酵素阻害剤と係
蹄利尿剤とを反応させることにより製造される特許請求
の範囲第５項記載の組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3532036.2 | 1985-09-09 | ||
| DE19853532036 DE3532036A1 (de) | 1985-09-09 | 1985-09-09 | Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des bluthochdrucks |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6261928A JPS6261928A (ja) | 1987-03-18 |
| JPH089549B2 true JPH089549B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=6280420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61209772A Expired - Lifetime JPH089549B2 (ja) | 1985-09-09 | 1986-09-08 | 高血圧治療用医薬組成物 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0215357B1 (ja) |
| JP (1) | JPH089549B2 (ja) |
| KR (1) | KR940010032B1 (ja) |
| AT (1) | ATE75610T1 (ja) |
| AU (1) | AU597270B2 (ja) |
| CA (1) | CA1340722C (ja) |
| DE (2) | DE3532036A1 (ja) |
| DK (1) | DK166755B1 (ja) |
| ES (1) | ES2001940A6 (ja) |
| FI (1) | FI863594A7 (ja) |
| GR (1) | GR862285B (ja) |
| HU (1) | HU200685B (ja) |
| IE (1) | IE59308B1 (ja) |
| IL (1) | IL79965A (ja) |
| NO (1) | NO863583L (ja) |
| NZ (1) | NZ217489A (ja) |
| PH (1) | PH23716A (ja) |
| PT (1) | PT83322B (ja) |
| ZA (1) | ZA866810B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
| CA1337400C (en) * | 1987-06-08 | 1995-10-24 | Norma G. Delaney | Inhibitors of neutral endopeptidase |
| DK9200258U4 (da) * | 1992-03-11 | 1993-07-23 | Merck & Co Inc | Farmaceutisk præparat indeholdende enalapril til brug mod hypertension |
| AU2001255730A1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-11-07 | First Horizon Pharmaceutical Corporation | Methods and compositions for the treatment of cardiac indications |
| EA011862B1 (ru) * | 2004-03-24 | 2009-06-30 | Актавис Груп Хф. | Композиции рамиприла |
| DK3173075T3 (en) | 2015-11-27 | 2019-01-21 | Accupharma Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | PHARMACEUTICAL COMBINATION PREPARATION OF ACE INHIBITOR AND LOOPDIURETIC |
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| CA1120400A (en) * | 1977-12-27 | 1982-03-23 | Zola P. Horovitz | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
| US4217347A (en) * | 1977-12-27 | 1980-08-12 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method of treating hypertension and medicaments therefor |
| IL58849A (en) * | 1978-12-11 | 1983-03-31 | Merck & Co Inc | Carboxyalkyl dipeptides and derivatives thereof,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| FR2419728A1 (fr) * | 1979-01-05 | 1979-10-12 | Science Union & Cie | Nouvelles compositions pharmaceutiques a action hypotensive et procede pour les preparer |
| US4482725A (en) * | 1980-04-03 | 1984-11-13 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | S-Acylation products of mercaptoacyl amino acids and carboxyl group containing diuretics |
| JPS56145220A (en) * | 1980-04-10 | 1981-11-11 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | Antihypertensive agent containing prolylamino acid derivative and diuretic agent as main constituent |
-
1985
- 1985-09-09 DE DE19853532036 patent/DE3532036A1/de not_active Withdrawn
-
1986
- 1986-08-29 AT AT86111973T patent/ATE75610T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-08-29 DE DE8686111973T patent/DE3685177D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-29 EP EP86111973A patent/EP0215357B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-05 FI FI863594A patent/FI863594A7/fi not_active Application Discontinuation
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- 1986-09-08 CA CA000517718A patent/CA1340722C/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
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