JPS6261928A - 高血圧治療用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本悪性高血圧症患者の高血圧はアンキオテンシン変換＃
素阻害剤（ＡＣ！Ｆｉ阻害剤〕たとえばカプトプリルま
たはエナラプリルを使用して低下させることができると
いうことが知られている〔「Ｔｈｅｒａｐｉａｗｏｃｈ
ｓ　Ｊ第２９巻第７７４６頁（１９７９年）、１’−Ｌ
ａｎｃｅｔＪ第２巻第５４３〜５４６頁（１９８１年）
〕。しかしながら本態性高血圧症患者の何パーセントか
はこの種の物質に反応しないＣ１’−Ｄｒｕｇ　Ｄθｖ
ｅｌ。

Ｅｖａｌ、　Ｊ第４巻第８２〜９１頁（１９８０年）〕
。

エナラプリルまたはカプトプリルの抗高血圧作用はチア
ジドタイプの利尿剤または類似の化合物の利尿作用上廂
効な量を深謝することにより増強されることが開示され
た（Ｂｒｕｎｎｅｒ氏等著［０１１ｎ、Ｂｘｐ、Ｈ７ｐ
ｅｒｔｅｎｓｉｏｎＪ第２巻第６６９〜６５７３ｆｔ（
１９８０年）　、ＭｃＧｒｅｇｏｒ氏等著［Ｂｒ、Ｍｅ
ａ、、ｒ、　Ｊ第２８４巻第６９３〜６９６頁（１９８
２年））。一般的にこの作用は塩および容量の喪失によ
るレニンーアンギオテンシン系の利尿剤により刺激され
ることに基づいていると考えられる（Ｐ、、Ｔ、Ｓ。

Ｃｈｉｎ氏等著「、Ｔ、Ｐｈａｒｍ、Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ、　Ｊ第３７巻第１０５頁（１９８５年））。

「Ａｒｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ／ＤｒυｇＲｅｓ、Ｊ
第３４（ＩＦ）巻第１４１７〜１４２５頁（１９８４年
）ｉｃは２−（Ｎ＝Ｃ（Ｓ）　−１−カルボキシ−５−
フェニルプロピル〕−Ｌ−アラニル）　−（１ｓ、３ｓ
、５ｓ）−２−アザビシクロＣ３，３，Ｏ：ｌオクタン
−６−カルボン酸〔「ラミブリレート（ｒａｍｉｐｒｉ
ｌａｔｅ　）　Ｊ）の心臓血管作用に関する研究報告が
ある。これはす）　ＩＪウムの欠乏を引き起こ丁目的で
７０セミドまたはピレタニドを用いて数日間前処理され
た動物を用いている。

本発明において意外にも低い投与量の係蹄利尿剤と組合
わされたＡＣＥ阻害剤は有効に血圧を低下せしめること
が見い出された。

従って本胤明は ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に耐容しうる塩、および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を含Ｍｊろ医薬組成物に関する。

本発明の意味に含まれる係蹄利尿剤の例としてはフロセ
ミド、ブメタニド、エタクリン酸、エトゾリンおよびピ
レタニドがある。その名称から明らかなように短時間で
あるが強力な作用を有するこれら利尿剤の主要な作用部
位はヘンレ係蹄（腎尿細管係蹄ンである［　Ｍｕｔｓｃ
ｈｌθｒ氏著１’−Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌｗｉｒｋ
ｕｎｇｅｎ（医薬品の作用］」第４版、シュタットガル
）　（１９８１年）第４８６および４８７頁を参照〕。

式■ ｈ２訝り２ｅｌ　　　　　　　ＵＵＬＩＭ（ただし式中
、Ｒ１は塩素またはフェノキシを表わし、Ｒ２け水素、
ピロリジノまたはｎ−ブチルアミノを表わし、そしてＲ
５は水素または２−フリルメチルアミンを表わｆ）の化
合物は特に適当な例である。

は特に好ましい。

適当なＡＣＰ阻害剤はたとえば米国特許第４．１２９，
５７１号、米国特許第４，１５４，９６０号、米国特許
第４，５７４，８２９号、ヨーロッパ特許第八−７９、
５２２号、ヨーロッパ特許第Ａ　−７９，０２２号、ヨ
ーロッパ特許第Ａ　−４９，６５８号、ヨーロッパ特許
第Ａ−５１，３０１号、米国特許第４，４５４，２９２
号、米国特許第４，５７４，８４７号、ヨーロツノ９特
許第Ａ−７２，３５２号、米国特許第４，５５０，７０
４号、ヨーロッパ特許第Ａ−５０，８００４、ヨーロッ
ハ特許第Ａ−４６，９５５号、米国特許第４，３４４，
９４９号、ヨーロッパ特許第Ａ−８４，１＜５４号、米
国特許第４、４７０．９７２号、ヨーロッパ特許第Ａ−
６５，３０１号およびヨーロッパ特許第Ａ−５２，９９
１号の各明細書に記載されている。

上記の出版物に開示されているＡＣＥ阻害剤の大部分は
一般式Ｖ 〔ただし式中、ｎは１または２であり、Ｒ５は水素、１
〜８個の炭素原子を有し場合により置換さｔた脂肪族基
、６〜９個の炭素原子を有し場合により置換された環式
脂肪族基、６〜１２個の炭素原子を有し場合により置換
された芳香族基、７〜１４個の炭素原子を有し場合によ
り置換された芳香脂肪族基、７〜１４個の炭素原子を有
し場合により置換された環式脂肪族−脂肪族基、または
基ＯＲａまたはＳＲ＆　（ただし式中、Ｈａは１〜４個
の炭素原子を有し場合により置換された脂肪族基を表わ
すか、６〜１２個の炭素原子を有し場合により置換され
た芳香族基または５〜１２個の環原子を有し場合によυ
置換された芳香族複素環式基を表わす）を表わし、Ｒ６
は水素、１〜６個の炭素原子を有し場合により置換され
た脂肪族基、３〜９個の炭素原子を有し場合により置換
された環式脂肪族基、４〜１３個の炭素原子を有し場合
により置換された環式脂肪族−脂肪族基、６〜１２個の
炭素原子を有し場合によジ置換された芳香族基、７〜１
６個の炭素原子を有し場合により置換された芳香脂肪族
基、５〜１２個の環原子を有し場合により置換された芳
香族複素環式基、または天然に存在するα−アミノ酸の
必要な場合には保護された側鎖を表わし、Ｒ７およびＲ
８は同一または異なりて、水素、１〜６個の炭素原子を
有し場合により置換された脂肪族基、３〜９個の炭素原
子を有し場合により置換された環式脂肪族基、６〜１２
個の炭素原子を有し場合にょ９置換された芳香族基、７
〜１６個の炭素原子を有し場合によジ置換された芳香脂
肪族基を表わし、そしてＲ９およびＢｊＱはそれらと結
合している原子と一緒になって３〜１５個の炭素原子を
有する単環性、双環性または二環性の複素環系を形成し
、特に適当なこの型の環系は以下の群すなわちテトラヒ
トロインキノリン（Ａ）　、デカヒドロインキ７′リン
（Ｂ）、オクタヒドロインドール（Ｃ）、オクタヒドロ
シクロペンタ（５）ピロール（ト）Ｓ２−アザスピロ（
４，５）デカン（蜀、２−７ザスビロｌ：４．４）ノナ
ン（３）、スピロ〔（ビシクロ［２，２，１３へブタン
）　−２，５−ピロリジン〕（Ｇ）　、スピロ〔（ビシ
クロＣ２，２，２〕オクタン）　−２，５−ピロリジン
〕（９）、２−アザトリシクロＩ”４．３．０．１６．
９〕デカン（１）１デカヒドロシクロへブタ（５）ビロ
ール（力、オクタヒドロインインドール（３）、オクタ
ヒドロシクロペンタ０ピロール（ト）、２．３．３ａ、
４．５．７ａ−へ中サヒドロインドール（財）、２−７
ザビシクロＤ、１．０）へキサン（Ｎ）（それらはすべ
て場合により置換され得るが、つぎの構造式 を有する置換されていない系が好ましい〕からなる群中
の環系である〕に上り表わ丁ことができる。

数個のキラル原子を有する化合物についてにすべての可
能なジアステレオマーがラセば化合物または鏡像異性体
と同様に適当であり、また棟々のジアステレオマーの混
合物も適当である。

星印を付した炭素原子においてＳ配置が好ましい。

式Ｖを有１゛る極めて適当なＡＣＥ阻害剤の例は、ｎが
１または２であり、Ｒ５が水素、１〜８個の炭素原子を
有するアルキル、２〜６個の炭素原子を有するアルケニ
ル、３〜９個の炭素原子を有するシクロアルキル、６〜
１２個の炭素原子を有し、そして（０１〜０４）−アル
キル、（０１〜Ｃａ）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハ
ロゲン、ニトロ、アミン、アミノメチル、（０１〜０ａ
）−アルキルアミン、ジー（ｃｌ〜０４）−フルキルア
ミノ、（ｃ１〜（４）−アルカノイルアミノ、メチレン
ジオキシ、カルボキシル、シアノおよび／またはスルフ
ァモイルによシモノー、ジーまたにトリ置換され得るア
リール、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ、６〜
１２個の炭素原子を有しアリールについては上記のごと
く置換され得るアリールオキシ、それぞれ５〜７個また
は８〜１０個の環原子を有し、これらの環原子のうちの
１〜２個は硫黄または酸素原子であり、そして／または
これら環原子のうちの１〜４個は窒素であり、そしてア
リールについては上記のごとく置換され得る単環性また
は双環性の複素環式アリールオキシ、 アミノ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜ｃ４）−
アルカノイルアミノ−（ｃ１〜０４）−アルキル、（０
７〜Ｃ１３）−アロイルアミノ−（’ｌ＜４）　−７ル
＃　ｔｖ、（０１〜Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミ
ノ−（ｃ１〜０４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−７
リールー（ｃｌ〜０４）−アルコキシカルボニルアミノ
−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリ
ール−（Ｃ１〜ａ４）−アルキルアばノー（Ｃ１〜ａ４
）−アルキル、（Ｃ１〜ａ４）−アルキルアミノ−（０
１〜Ｃａ）−アルキル、ジー（ｃ１〜０４）−アルキル
アミノ−（０１〜０４）−アルキル、グアニジノ−（Ｏ
ｊ〜Ｃ４）−アルキル、イミダゾリル、インドリル、（
０１〜Ｃ４）−アルキルチオ、（Ｃｔ〜Ｃａ）−アルキ
ルチオ−（０１〜Ｃ４）−アルキル、（０，Ｓ〜Ｃｌ２
）−アリールチオ−（０１〜０ａ）−アルキル（ただし
７リ一ル部分においてアリールについて上記されたよう
にｅ換され得ろ）　、（０６〜Ｃ１２〕−アリール−（
ｃ１〜０４）−アルキルチオ（ただしアリール部分にお
いてアリールについて上記されたように置換され得る）
、カルボキシル−（ｃ１〜０４）−アルキル、カルボキ
シル、カルバモイル、カルバモイル−（ｃ１〜０４）−
アルキル、（０１〜Ｃ４）−１ルコキシ力ルボニル−（
Ｃ１〜ａ４）−アルキル、（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール
オキシ−（０１〜Ｃ４）−アルキル（ただしアリール部
分においてアリールについて上記されたようにＭ換され
得ろ）、または（Ｃ６〜Ｃｌ２）−アリール−（０１〜
０４）−アルコキシ（ただしアリール部分においてアリ
ールについて上記されたように置換され得る）を表わい Ｒ６が水素、１〜６個の炭素原子？：有するアルキル、
２〜６個の炭素原子を有ｊるアルケニル、２〜６個の炭
素原子を有するアルキニル、３〜９個の炭素原子を有す
るシクロアルキル、５〜９個の炭素原子を有するシクロ
アルケニル、（０３〜０９）−シクロアルキル−（ｃ１
〜Ｃａ）−アルキル、（０５〜０９）−シクロアルケニ
ル−（０１〜Ｃ４）−アルキル、６〜１２個の炭素原子
を有し、Ｒ５について上記のごとく置換され得ろ、場合
により一部水素添加されたアリール、（０６＜１２）−
アリール−（０１〜０４）−アルキルまたは（Ｃ７〜ａ
１３）−アロイル−（Ｃ１またはＣ２）−アルキル（た
だしそれぞれ前記のアリールと同様に置換され得る）、
それぞれ５〜７個または８〜１０個の１里原子を有し、
これら環原子の１〜２１固は硫黄または酸素原子であり
、そして／またはこれら環原子の１〜４個は窒素原子で
あり、そして前記のアリールと同様に置換され得る、場
合により一部水素添加された単環性または双環性の複素
環式アリール、または天然に存在するα−アミノ酸Ｒ６
−ＣＨ（ＮＨ２）−ＣＯＯＨの場合Ｖこより保ｔかされ
た側鎖を表わし、Ｒ７およびＲ８が同一または異なって
、水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキル、２〜６
個の炭素原子を有するアルケニル、ジー（０１〜０４）
−アルキルアばノー（０１〜Ｃ４）−アルキル、（ｑ〜
Ｃ５）−アルカノイルオキシ−（Ｏｉ〜０４）−アルキ
ル、（０１〜Ｃ６）−フルコキシ力ルポニルオキシー（
Ｃ，〜Ｃ４）−アルキル、（０７〜Ｃ１３）−アロイル
オキシ−（０１〜０４）−アルキル、（０６〜Ｃｌ２）
−アリール７１−　キシカルボニルオキシ−（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル、６〜１２個の炭素原子を有するアリー
ル、（０６〜Ｃｌ２）−アリール−（ｃｌ〜０ａ）−ア
ルキル、（０３〜Ｃ９）−シクロアルキルまたｈ　（０
５〜Ｃ９）−シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキ
ルを表わし、そして Ｒ９およびＲＩＯが上記の意味を有する場合の化合物で
あり、好ましくは式■ 〔ただし式中、ｎは１−！たは２であり、Ｒ５け（Ｃ１
〜Ｃ６）−アルキル、（０２〜Ｃ６）−アルケニル、（
０３〜Ｃｔｐ）−シクロアルキル、アミノ−（Ｃ１〜Ｃ
４）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ５）−アシルアミノ、（０
１〜Ｃ４）−アルキル、（０７〜ｃ１３）−アロイルア
ミノ−（ａ　１−ｃ　４　）−アルキル、（Ｏｊ〜０４
）−アルコキシカルボニルアミノ−（Ｃ１〜ｃ４）−ア
ルキＩｖ　、（Ｃ６−ｃｌ　２）−アリール−（Ｃ１〜
Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノ−（０１〜Ｃａ）
−アルキル、（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（０１〜Ｃ４
）−アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、ア
ミン、（０１〜Ｃ４）−アルキルアはノ、ジー（ｃ１〜
Ｇ’４）−アルキルアばノおよび／またはメチレンジオ
キシによりモノ−、ジーまたはトリ置換され得る（Ｃ６
〜Ｃｌ２）−アリールまたは３−インドリル、特に、メ
チル、エチル、シクロヘキシル、第３ブトキシカルボニ
ルアミノ−（ｃｌ〜ｃ４）−アルキル、ベンシイ′オキ
′カルボニルアミノ−（Ｃ４〜Ｃ４）−アルキルまたは
フェニル、（０１〜０２）　−７ルキ／Ｌ／、（ｃｌ　
ｔたはＣ２）−アルコキシ、ヒドロキシル、弗素）塩素
〜臭素、アミノ、（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ
ー（０１〜Ｃ４）−アルキルアミノ、ニトロおよび／ま
たはメチレンジオキシによりモノ−またはジ置逆でれ得
ろ（メトキシの場合にはトリ置換された〕フェニルを表
わし、Ｒ６け水素またＵ場合によりアミン、（０１〜０
６）−アシルアミノまたはベンゾイルアミノにより置換
され得る（０１〜Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２〜Ｃ６）−
アルケニル、（Ｃ３−Ｃ９）　−シクロアルキル、（０
５〜Ｃ９）−シクロアルケニル、（０３〜０ｙ）−シク
ロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル、（０６〜Ｃｌ
２）−アリールまたは一部水素添加されたアリール（そ
れらはそれぞれ（０１〜０４）−アルキル、（Ｃ１また
は０２）−アルコキシまたはハロゲンにより置換され得
ろ）　、＜０６〜Ｃｌ２）−アリール−（ｃｌ〜Ｃａ）
−アルキルまたは（Ｃ７〜Ｃ１５）−アロイル−（ｃｌ
〜Ｃ２）−アルキル（それらｎ　ＢＦ４　方トもアリー
ル基において上記のように置換されていてもよい）、そ
れぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、これ
ら環原子の１〜２個は硫黄または酸素原子であり、モし
て／またはこれら環原子の１〜４個は窒素原子である単
環性または双環性複素環式基、または場合により保護さ
れた天然に存在するα−アミノ酸の側鎖な辰わ丁が、特
に水素、（０１〜０５）−アルキル、（Ｃ２または０５
）−アルケニル、場合により保護されたリジンの俳］鎖
、ベンジル、４−メトキシベンジル、４−エトキシベン
ジル、フェネチル、４−アミノブチルまたはベンゾイル
メチルを表わし、 Ｒ７およびＲ８は同一または異なりで水素、（Ｃ１〜０
６）−アルキル、（０２〜０６）−アルケニルまたは（
Ｃ６〜Ｃ１２〕−アリール−（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル
を表わすが１特に水素）（０１Ｈ４）−アルキルまたは
ベンジルを表わし、そしてＲ９およびＲ１０Ｈ上記の意
味を有する〕のＡＩ阻害剤であり、特に式■〔ただし式
中、ｎは２であシ、Ｒ５はフェニルを表わし、Ｒ６はメ
チルを表わし、Ｒ７およびＲ８は同一または異なりて（
Ｃ１〜Ｃ６〕−アルキル基または（０７〜Ｃ１ｏ）−ア
ラルキル基たとえばベンジルまたはニトロベンジルを表
わし、そしてＲ９およびＲ１０は一緒になって式 〔ただし式中、ｍはＯまたは１を表わし、ｐは０．１ま
たは２を表わし、ナしてＸは一〇Ｈ２−１−ｃａ２−ｃ
Ｈ２−または−ａｇ＝＝ａＨ−を表わ丁が、Ｘとともに
形成される６員環はベンゼン環であってもよい）の基を
表わす〕のＡＣＥ阻害剤である。

本明細書史においてアリールは好ましくは場合によりｆ
ｉ撲されたフェニル、ビフェニリルまたはナフチルであ
ると理解すべきである。同様のことがアリールから誘導
された是たとえばアリールオキシおよびアリールチオに
も適用される。アロイルは特にベンゾイルであると理解
すべきである。脂肪族基は直鎖または分枝鎖であること
ができる。

それぞれ５〜７個または８〜１０個の環原子を有し、こ
れら環原子の１〜２個は硫黄または酸素原子であシ、そ
して／またはこれら環原子の１〜４個は窒素原子である
単環性または双環性の複素環式基は、たとえばチェニル
、ベンシックチェニル、フリル、ピラニル、ベンゾフリ
ル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、
ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフリル、イソイン
ドリル、インドリル、プリニル、＋　／　ＩＪ　’、；
ニル、インキノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル
）キノキサリニル、キナゾリル、シンノリニル、ブテリ
ジニル、オキサシリル１インオキサシリル、チアゾリル
またはインチアゾリルであると理解すべきである。１だ
これらの基は一部また（２完全に水素添加されていても
よい。

天然に存在するα−アミノ酸は、たとえばＨｏｕｂｅｎ
−Ｗｅｙ１氏著「代著ｅｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇ
ａｎｉｓｃｈｅｎＯｈｅｍｉθ（有機化学の方法〕」第
ＸＶ／１巻およびＸ■／２巻に記載されている。Ｒ１が
保護された天然に存在するα−アミノ酸の側鎖、たとえ
は保護されたＳｅｒ、　Ｔｈｒｓ　Ａｓｐｓ　Ａｓｎ、
　Ｇｌｕｓ　Ｇｌｎ、　Ａｒｇ、　Ｌｙｓ、Ｈｙｌ、ｃ
ｙ　ｓ、　Ｏｒ　ｎ１Ｃｉ　ｔＩ　Ｔｙ　ｒ％　’ｒｒ
　ｐ、　Ｈｌ　Ｓ　またｉ　Ｈ７ｐを表わｊ場合には、
好ましい保護基はぼブチド化学において一般的な基であ
る（　Ｈｏｕ）＋θｎ−Ｗｅｙ１　代著「Ｍｅｔｈｏｄ
ｓｎ　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｉｓｃｈｅｎ　Ｃｈｅｍｉｅ
Ｊ第ＸＶ／１およびＸＶ／２巻を参照）。Ｒ１がリジン
の保護された側鎖を表わす場合には既知のアミンの保護
基が好ましいが、特にＺ、Ｂｏａ４たは（ｃｌ　〜Ｃ６
）　−アルカノイルが好ましい。チロシンに対して適当
な〇−保護基は好ましくは（０１〜Ｃ６）アルキル特に
メチルまたはエチルである。

式ＶのＡＣＥ阻害剤は適当な溶媒中で、適当な場合には
塩基および／またはカップリング補助剤の存在下でそれ
らのフラグメントな一緒に反応させ、適当な場合には中
間体として生成した不飽和化合物たとえばシックの塩基
を還元し、反応性の基を保護するために一時的に導入し
ておいた保護基を除去し、そして適当な場合には生成す
る化合物をそれらの生理学的に耐容しうる塩に変換する
ことにより製造することができる。

式■ の化合物を上述の方法で式■ ＨＯＯＣ−ＯＨ−ＮＨ−ＯＨ−（ＯＨ２）ｎ−Ｒ５Ｑｌ
）Ｒ６０００Ｒ７ の化合物と反応させることができる。これらの化合物の
反応は、たとえば既知のイブチドのカップリング法と同
様にして、アセトニトリル中カップリング補助剤たとえ
ばカルボジイミド（たとえばジシクロへキシルカルボシ
イεド）、ジフェニルホスホリイレアシト、アルカンポ
スホン酸無水物、ジアルキルホスフィン酸無水物または
Ｎ、Ｎ−スクシンイミジルカーボネートの存在下で行う
ことができる。式■の化合物におけるアミノ基はテトラ
エチルジホスファイ）ヲ用いて活性化され得る。式■の
化合物は（たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
を用いて）活性なエステルにか、（たとえばクロロ蟻酸
エステルを用いて）混合酸無水物にか、アジドにか、ま
たはカルボジイミド誘導体に変換することができ、従っ
て活性化することができる（Ｓｃｈｒ６ｃｌｅｒおよび
Ｌｕｂｋｅ両氏著［Ｔ代著　ＰｅｐｔｉｄｅｓＪ第１巻
、第７６〜１６６頁、ニューヨーク（１９６５年）を参
照）。

同様に式■′ の化合物を式■ Ｙｌ−ＯＨ−（ＯＨ２）ｎ−Ｒ５（ｇ Ｃ！０ＯＲ７ （ただし■′および１式中、Ｙｌはアミノを表わし、そ
してＹｌは脱離基な表わすか、またはＹｌは脱離基を表
わし、そしてＹｌはアミノを表わ丁）の化合物と反応さ
せて式Ｖの化合物を生成することもできる。適当な脱離
基の例としては塩素為臭素、沃素、アルキルスルホニル
オキシまたはアリールスルホニルオキシがある。この種
のアルキル化は塩基の存在下に水中でかまたは有機溶媒
中で有利に行われる。

さらに式■ の化合物は式Ｘ （ただし■およびＸ式中、Ｑｌはアミノ＋水素を表わし
、そしてＱｌはオキシを表わ丁か、またはＱｌはオキソ
を表わし、そしてＱｌはアミノ＋水素を表わ丁）の化合
物と縮合させることができる。

その縮合は有利には水または有機溶媒たとえば低級アル
コール中還元剤たとえば水素化シアノ硼素ナトリウム（
ＮａＢＨ３ＣＮ）の存在下で有利に行われ、式Ｖの化合
物が直接に得られる。しかしながら中間体として生成し
たシック塩基またはエナミンを適当な場合には前もって
単離したのちに、たとえば遷移金属触媒の存在下で水素
添加することにより還元することができ、式Ｖの化合物
が生成する。

最後に式■（ただしＱｌは水素子アミンである）の化合
物の式Ｘ Ｒ７００Ｃ−ＯＨ−ＣＨ−ＣＯ−Ｒ５０Ｊ）の化合物と
の反応によるか、または弐■およびＸ■ ００Ｈ−ＣＯＯＲ７Ｒ５−Ｃｏ−Ｃ！Ｈ５（Ｘｌｌ）　
　　　　　　　　（ＸＩ［［）の化合物とのそれらの反
応によってもまた式Ｖ（ｎ＝２　）の化合物が得られ、
その際中間体として生成したシップ塩基を還元し、そし
てカルボニル基を還元によジメチレンに変換する。

上記の式■〜ＸＩ［［においてはＲ５〜Ｒ１Ｇおよびｎ
は式Ｖに定義されたとおシである。反応性の基を保護す
るために一時的に導入された保護基はその反応ＩＣ関与
しなかったのであるが、それは反応が完結したのちに本
来既知の方法で除去される（前述の５ｃｈｒｉ３ｄｅｒ
およびＬ１ｉｂｋｅ両氏１ｒＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓＪ
第１〜７５頁および第２４６〜２７０頁参照）。

経口的に活性なＡｌ阻害剤たとえばうきプリル、エナラ
プリル、カプトプリル、リジノプリル、ベリンドブリル
、シラザブリル、　ＲＨＣ３６５９、ＣＧＩ９１３９４
５　、ＣＧＢ　１３９２８０　％　ＣＧＢ　１４８２４
　Ａ、　０Ｘ−９０６、ＢＣ：Ｅ　３１８４６　、ゾフ
ェノプリル、７オセノプリル、アラセブυルなどが有利
である。経口的に活性なＡＣＥ阻害剤はたとえばＢｒｕ
ｎｎｅｒ氏等著［Ｊ・（：！ａｒｄｉｏｖａｓｃ＊Ｐｈ
ａｒｍａｃｏ１．　Ｊ　第７巻（補遺Ｉ）、第Ｓ２〜５
ｔ１Ｎ（１９８５年）に記載されている。

′ヨーロッパ特許第Ａ−７９，０２２号明細書に開示さ
れている弐■ ｐ′ （ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジ
ルを表わす）のＡＣＥ阻害剤が好ましく、特に式ｍ（た
だし式中、Ｒはエチルを表わす）の化合物（ラミプリル
）が好ましい。

ヨーロッパ特許第Ａ−８４，１６４号明細書［開示され
ている弐■ （ただし式中、Ｒ４は水素、（ｏ１〜０４）−アルキル
またはベンジルを表わす）のＡＣＥ阻害剤もまた好まし
く、特に式■（ただし式中、Ｒ４はエチルを表わす）の
化合物が好ましい。

従って本発明による好ましい組成物はビレタニドまたは
フロセミドとともに式■（ただし式中、Ｒ４はエチルで
ある）の化合物を含有する組成物であるが、特にビレタ
ニドとともにラミプリルを含有する組成物およびフロセ
ミドとともにラミプリルを含有する組成物が好ましい。

ＡＣＥ阻害剤および係蹄利尿剤の組合わせは有効に且つ
持続的に血圧を低下せしめるように作用し、従って笥々
の原因による高血圧を治Ｗするために使用することがで
きる。２つの成分の作用を合わせたように作用するので
はなく〜相乗作用が認められることは特に興味深い事実
である。自然発症高血圧ラットにおいては、単独では作
用を及ぼさない量のＡＣＥ阻害剤（たとえばラミプリル
）を含有する場合でさえ、それらを単独では利尿作用を
示さないような量（利尿作用以下の投与量）の係蹄利尿
剤（たとえばビレタニド〕の組合わせた場合には、その
組合わせによシ血圧の低下が認められる。このことは係
蹄利尿剤特に上記式■の化合物が利尿作用および塩分排
泄作用を示すことなくレニンーアンギオテンシン系を刺
激することができろことを示している。ヒドロクロロチ
アジド型の化合物を用いてはそのような作用は達成され
ない。

上記の理由により本発明による組成物は、投与すべき成
分の址を少なくすることができ、従って起こるかもしれ
ない毒性学的問題を減するので、高血圧を治療するには
個別の成分よりも優れている。

本発明はまた生理学的に許容しうるビヒクルおよび適当
な場合には他の補助剤または添加剤とともに ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に耐容しうる塩、および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を適当な投与形態にすることからなる、この種の組成物
の製造法に関する。

さらに本発明は全く一般的に高血圧治療のために同時に
か、別々にかまたは順次的に投与するための組合わせ生
成物として ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に耐容しうる塩、および ｂ）好ましくは利尿作用量以下の投与量で係蹄利尿剤ま
たはその生理学的に耐容しうる塩を含有する生成物に関
する。

上記の組成物および生成物におけるＡＯＥ阻害剤：係蹄
利尿剤の重量比は活性化合物の活性により異なるが、好
ましくは１０：１〜ｉ：ｓｏｏである。うばプリル（＝
Ａ）＋ピレタニド（＝Ｂ）の場合には、たとえばＡ：Ｂ
は好ましくは４：１〜１：１０の間で変化し、特に２：
１〜１：３の間で変化する。対照的にラミプリル（＝Ａ
）＋フロセミド（＝Ｃ）の場合には比ＡＢＣは好ましく
は１：１〜１：２００であシ、特に１：４〜１：４０で
ある。

それらのｐＫａ値のために式Ｉの係蹄利尿剤（フロセミ
ドのｐＫａ：！＋、８）は式ＶのＡ（Ｊｌｌｊ害剤と塩
を形成する。すなわち弐Ｉの化合物は式■の化合物の０
ＨＲ６に隣接するＮＨ基のプロトン化によ）そのアニオ
ンに変換される。式Ｖ（ただし式中、Ｒ７および／また
はＲ８＝Ｅ）の化合物が両性イオンの形である場合［は
、カルボキシレート基がプロトン化される。

従って本発明はまた式Ｉの係蹄利尿剤のＡＯＦｉ阻害剤
との塩、および式Ｖの化合物のそのような塩を含有する
薬学的組成物および生成物に関する。必要な場合にはそ
の組成物および生成物はさらに遊離の形態の式■の係蹄
利尿剤またはその生理学的Ｖこ耐容しうる塩、または遊
離の形態のＡＣＥ阻害剤またはその生理学的に耐容しう
る塩を含有することができる。

式■の化合物の好ましい塩は弐■または■の化合物との
塩であり、特にピレタニドまたはフロセミドのうばプリ
ルまたは式■（ただしＲ４はエチルである）の化合物と
の塩である。

式■を有する化合物の式Ｖを有する化合物との塩は適当
な溶媒に化学量論量の上記反応成分を溶解し、そして濃
縮するか、冷却するか、またはそれらが殆んど溶解しな
（・他の溶媒を加えることにより固体の形態で塩を沈殿
させることにより製造される。上記の方法で組成物また
は生成物が得られるようにそれらの塩を処理することが
できる。

本発明による組成物または生成物中のＡＯＥｆ阻害剤お
よび係蹄利尿剤の投与ｉ−は、好ましくはそれぞれＡ（
Ｊ阻害剤および／または係蹄利尿剤が単独では作用を示
さないか、または充分には作用しないように選ばれろ。

従って係蹄利尿剤の投与量はＥＤ５ｏよりもはるかに低
い景たとえばその最小限の利尿作用量で充分である。成
分としてのＡＯＫ阻害剤の充分な投与量は大体血漿のＡ
ＣＥを阻害するのに適当な最小投与量と同じである（決
定に関してはＭｅｔｚｇｅｒ氏等著「Ａｒｚｎｓｉｍ、
−Ｆｏｒｓｃｂ／ＤｒｕｇＲｅｓ、Ｊ第３４（ＩＤ巻第
１４０２．１４０５頁を参照されたい）。従って、ＡＣ
ｌ阻害剤の投与量は急性の血圧低下作用のためにＡＣＥ
　ＩＪ害剤を単独で使用する場合に必要な量よりも低い
甘でよい。

本発明に従って補乳動物好ましくはヒトにおいて使用す
る場合には、たとえば上記式■または■のＡＣＥ阻害剤
の投与量はたとえは１日あたりにノあたり０．０５〜２
■であり、そして上記式Ｉの利尿剤の投与量は１日あた
りｋｇあたり０．２〜２５　ｍ９である。

本発明による組成物または生成物は非経口的にかまたは
経口的に投与することができる。経口投与形態が好まし
い。

本発明の薬理学的に有用な組合わせおよびそれらの塩は
、ビヒクルとともに有効量の活性物ヱ「を含有しそして
経腸的にまた非経口的に投与するのに適当な医薬生成物
を製造するために使用することができる。希釈剤たとえ
ば乳糖、デキストロース、ａｍ、マンニトール、ソルビ
トール、セルロースおよび／またはグリシン、および潤
滑剤たとえば珪藻土、メルク、ステアリン酸またはその
塩たとえばステアリン酸マグネシウムまたはカルシウム
、および／またはポリエチレングリコールとともに活性
化合物を含有する錠剤またはゼラチンカプセルが好まし
く使用されろ。同様に錠剤は結合剤たとえば珪酸アルミ
ニウムマグネシウム、殿粉、ゼラチン、トラガカント、
メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロ
ースおよび／またはポリビニルピロリドンを、そして必
要な場合には色素、香味料および甘味付与剤を含有する
。

注射可能な溶液は、滅菌することができ、そして補助剤
たとえば防腐剤、安定剤、湿潤剤および／または乳化剤
、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩および／または
緩衝性？Ｉ質を含有することができる等仮性の水性溶液
または懸濁物が好ましい。

本発明による医薬生成物は、所望により別の鵡理学的に
有用な物質を含有することができるが、たとえば通常の
混合、造粒および被覆工程釦より製造さｎ、　Ｎそして
０．１％〜約７５％、好ましくは約１％〜約５０％の活
性化合物を含有する。

このためには混合装置を用いて５〜５０℃で活性化合物
を上記の補助剤および添加剤と混合するかまたは溶解し
、そしてつぎにたとえば圧縮して錠剤を製造するかまた
はゼラチンカプセルまたはアンプルに分配する。

本発明を以下に実施例をあげて説明するが、本発明はそ
れらに限定されるものではない。

実施例　１ 自然発症高血圧ラットに及ぼすうばプリル（＝Ａ）およ
びビレタニド（＝Ｂ）の組合わせの作用１０匹の自然発
症高血圧ラット（ウィスター一キヨウト系）に計器を装
備し、そして試験の間代側かごで飼育する。胃管を使用
してタイロース（Ｔｙｌｏｓｅ）中のラミプリル（＝Ａ
）　（１Ｒ９７ｋｌ　）およびピレタニド（＝Ｂ）（１
２および１６　ｍｙ／ｋｊＬ）を経口投与する。対照群
にはタイロースのみを投与した。５時間後に排泄された
尿の量、５時間後のナトリウム排泄および平均動脈圧を
測定した。

表　　１ ５時間にわたる尿の排泄 タイロース　（１１ｎｔ／ｋｊ’）　　　　　　４６０
±６５ＡＣ１ｍｇ／ｋｙ）　　　　　　　７１５０±１
８５Ｂ　（１ｍｙ／に））　　　　　　９００±１８０
Ｂ（２冨ｇ／ｋｇ）　　　　　　１４７０±１４０Ｂ（
１６勢勺）　　　　　３５２０±４０５Ａ（１翼ｇ／ｋ
ｔ）＋　Ｂ　　（１ｍｇ／に））　　　　　　　　　　
　　　　　　　１１　ｏｏ±　１４５Ａ　　（１１１ｇ
／ｋＰ）十Ｂ　　（２ｘｖｋｙ）　　　　　　　　　　
　　　　　　　１　５４５±　１３０Ａ　（１１１９７
に９）　＋Ｂ　Ｃ１６Ｑ／η）　　　　　　３５９０±
２８５表　　２ ５時間にわたるナトリウムの排泄 タイロース　（１緘／ｋ））　　　　０．０２１±α０
００９±０．００３Ａ（１真ｙ／ｋｔ）　　　　　　　
　　ｏ、ｏ　ａ　　ｏ±０゜０４９±０．０１＜ＳＢ　
（１ｍｇ／ｋｙ）　　　　α０８２±０．０５７±０．
０２１Ｂ（２吃／ｋｇ）　　　　０．１５６±０．０６
３±０．０２２Ｅ（１６３１ｇ／に））　　　０．４６
２±０．１４５±０．０５２Ａ（１鳳９／とｋｇ）＋Ｂ
　（Ｉ　Ｎ９／どｋｙ）　　　　　　　　０．１５７±
０゜０５０±α３２１Ａ（１■／ｋｙ）十Ｂ（２ｍｇ／
ｋＰ）　　　　ｏ、ｉ　５８±α０５６±０．０１２Ａ
Ｃ１ｍｌＦ／ｋ））＋Ｂ（１６１１９／ｋＰ）　　　　
　　０．５１　３±０．０７６±０．０３１初期血圧（
ＭＢＰｏ）に対する平均血圧（ＭＢＰｔ）の経時変化な
％として添付の図に示した。この図のそれぞれの線はつ
ぎの意味を有する。

タイロース（１鳳ＳＪ／ｋ））：線ｈ Ａ　　　　　　（１η／Ｄ）：線ａ Ｂ　　　　　（１■／ｋｊＬ）：線ｂ Ｂ　　　　　　（２ｍｙ／ｋＷ）　：線ＣＢ　　　　　
　　　（１６Ｑ／ｋｌ）　：線ｄＡ（１鳳９／ｋｇ）＋
Ｂ（１冨ｇ／ｋｙ）：線ｇＡ（１叩／ｋｙ）十Ｂ（２η
／ｋｌ）：線でＡ　（１１１９／ｋｔ）　十Ｂ　（１６
ｒｒｇ／ｋｇ）　：線ｅ実施例　２ ラミプリル（＝Ａ）およびビレタニド（＝Ｂ）からの経
口的組合わせ生成物の製造 それぞれＡおよびＢ　１ｍｇを含有する錠剤１０００錠
もつぎの補助剤を使用して製造した。

Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｉＦＢ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１ｆとうもろこし殿粉　　　　１４０１ ゼラチン　　　　　　　　　　７．５ｆ微品性セルロー
ス　　　　　　２．５ｆステアリン酸マグネシウム　　
　　Ｚ５？ＡおよびＢをゼラチンの水性溶液と混合する
。

この混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を生成する。

微品性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをと
うもろこし殿粉とともに上記の顆粒と混合する。得られ
る顆粒を圧縮してそれぞれＡおよび８１ｍｇを含有する
錠剤１０００錠を製造する。

実施例　６ ラミプリル（＝Ａ）およびビレタニド（＝Ｂ）を含む非
経口的組合わせ生成物の製造 高血圧症治療のための注射溶液の製造も以下に記載する
。

Ａ　　　　　　　　　　　　０．２５ＰＢ　　　　　　
　　　　　　Ｏ，２５ＳＦメチルパラベン　　　　　５
ｔ プロピルパラベン　　　　１ｖ 塩化ナトリウム　　　　２５１ 注射用水　　　　　　　　５ｔ Ａ、Ｂ、防腐剤および塩化ナトリウムを注射用水に溶解
し、そして注射用水で５ｔにする。

この溶液を滅菌沢過し、無菌的条件下で予め滅菌したび
んに分配し、それらを滅菌したゴム栓で密封する。それ
ぞれのびんは溶液５　ｒｄを含有する。

実施例　４ ラミプリル（＝Ａ〕およびフロセミド（＝Ｃ）を含む経
口的組合わせ生成物の製造 Ａを５　ｔｒｇおよびＣを２０ｍｇ含有する錠剤１００
０錠をつぎの補助剤を用いて製造した。

Ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　５９とうもろこし殿粉　　　　　１４０ｆ セラチン　　　　　　　　　　　７．５を微品性セルロ
ース　　　　　　　２．５ｆステアリン酸マグネシウム
　　　　　２．５１ＡおよびＣを水性ゼラチン溶液と混
合丁・る。

この混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を生成する。

微品性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをと
うもろこし殿粉と一緒に上記の顆粒と混合する。得られ
ろ顆粒を圧縮して各錠がＡ５鳳９および０２０　Ｑを含
有する錠剤１０００錠を生成する。

実施例　５ エナラプリル（＝Ｄ）およびフロセミドにＣ）を含む経
口的組合わせ生成物の製造 りを１０１９および０を２０禦９含有する錠剤１０００
錠をつぎの補助剤を用いて製造した。

Ｄ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１０？０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２０？とうもろこし殿粉　　　　１４０ｆ ゼラチン　　　　　　　　　　７．５を微品性セルロー
ス　　　　　　２．５ｔステアリン酸マグネシウム　　
　　２．５ｆＤおよびＣを水性ゼラチン溶液と混合する
。

この混合物を乾燥し、粉砕して顆粒を生成する。

微品性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムをと
うもろこし殿粉と一緒に上記の顆粒と混合する。得られ
る顆粒を圧縮して各錠がＤ１０■および０２０　Ｑを含
有する錠剤１０００錠を生成する。

実施例　６ 実施例２と同様にして１錠あたりラミプリル４　ｍｇお
よびビレタニド１１ｇを含有する錠剤を製造する。

実施例　７ 実施例２と同様にして１錠あた９ラミプリル０、５　ｍ
ｙおよびビレタニド５りを含有する錠剤を製造する。

実施例　８ 実施例４と同様にして１錠あたシラばプリル２５１ｇお
よびフロセミド５０Ｒ９を含有する錠剤を’Ａ造する。

実施例　９ 実施例４と同様にして１錠あたりラミプリル１ｍ９およ
びフロセばド２５Ｍ９を含有する錠剤を製造する。

【図面の簡単な説明】

添付図面は初期血圧（ＭＢＰｏ）Ｋ対する平均血圧（Ｍ
＝Ｐｔ）の経時変化を％で示したものである。 特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名 ａ　−−−−一−ｅ　−−−−−−−−ｂ　−−−−−
−−−−−−ｆ　−−−−−−−−−−−−−−−−−
−−Ｃ・・・・・・・・・・・・・・・・・　　　　　
　　９□ｄ　−−−−−−−−−ｈ　−−−−−−一・
−一手続補正書 昭和６１年１１月２１日 特許庁長官　　黒　１）明　雄　　殿 ■事件の表示 昭和６１年特許願第２０９７７２号 ２、発明の名称 高血圧治療用医薬組成物 ３（重圧をする省“ 事件との関係　　特許出願人 住所　ドイツ連邦共和国フランクフルト・アム・マイン
（番地なし） 名称　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト４、代理人 ５ｈ１１正命令の日付　（自発） ７補正の内容 １）特許請求の範囲を別紙のとおり補正します。 ２）第３６頁第１１行の「アニオン」を「カチオン」に
補正します。 以　　上 ２、特許請求の範囲 １）ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生
理学的に耐容しつる塩および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を含有する医薬組成物。 ２）利尿作用量よシも少ない投与量で係蹄利尿剤または
その塩を特徴する特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ６）係蹄利尿剤が式Ｉ （ただし式中、Ｒ４Ｕ塩素またはフェノキシを表わし、
Ｒ２は水素、ピロリジノまたはｎ−ブチルアミノを表わ
し、そしてＲ３は水素または２−フリルメチルアミンを
表わす）を有する、特許請求の範囲第１または２項のい
ずれかに記載の組成物。 ４〕　係蹄利尿剤が式■または■′ を有する、特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載
の組成物。 ５）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が弐ｍ（ただし式
中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジルを表わ′
ｆ）、または式■（ただし式中、Ｒ４は水素、（ｃ１〜
Ｃａ）−アルキルまたはベンジルを表わ丁）を有する、
特許請求の範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成物。 ６）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が弐ｍまたはＶ（
ただし式中、ＲまたはＲ４はエチルを表わす）を有する
、特許請求の範囲第１〜５項の（゛ずれかに記載の組成
物。 ７）生理学的に許容しうるビヒクルおよび適当な場合に
は他の補助剤または添加剤とともにａ）アンギオテンシ
ン変換酵素阻害剤またはその塩および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を適当な投与形態にすることからなる、特許請求の範囲
第１〜６項のいずれかに記載の組成物の製造法。 ８）高血圧治療用の医薬として使用するための特許請求
の範囲第１〜６項のいずれかに記載の組成物。 ９）高血圧治療のために同時にか、別々にか、または順
次的に投与するための組合わせ生成物として ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
的に耐容しうる塩および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を含有する生成物。 １０）　　利尿作用量よシも少ない投与量で係蹄利尿剤
またばその塩を特徴する特許請求の範囲第９項記載の生
成物。 １１）成分が特許請求の範囲第５〜６項のいずれかに記
載されたものであると定義される、特許請求の範囲第９
または１０項のいずれかに記載の生成物。 １２）高血圧治療のためにアンギオテンシン変換酵素阻
害剤とともに、好ましくは利尿作用量よりも少ない投与
量での係蹄利尿剤の使用。 ＋３）ａ）　　アンギオテンシン変換酵素阻害剤および
ｂ）式１（ただし式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ６は特許請
求の範囲第３項に定義されたとおジである）の係蹄利尿
剤 との塩。 １４）アンギオテンシン変換酵素阻害剤を式Ｉの係蹄利
尿剤と反応させることからなる、特許請求の範囲第１６
項記載の塩の製造法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生
   理学的に耐容しうる塩および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を含有する医薬組成物。 ２）利尿作用量よりも少ない投与量で係蹄利尿剤または
   その塩を含有する、特許請求の範囲第１項記載の組成物
   。 ３）係蹄利尿剤が式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ただし式中、Ｒ＾１は塩素またはフェノキシを表わし
   、Ｒ＾２は水素、ピロリジノまたはｎ−ブチルアミノを
   表わし、そしてＲ＾３は水素または２−フリルメチルア
   ミノを表わす）を有する、特許請求の範囲第１または２
   項のいずれかに記載の組成物。 ４）係蹄利尿剤が式IIまたはII′ ▲数式、化学式、表等があります▼（II）　▲数式、化
   学式、表等があります▼（II′） を有する、特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載
   の組成物。 ５）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式III▲数式、
   化学式、表等があります▼（III） （ただし式中、Ｒは水素、メチル、エチルまたはベンジ
   ルを表わす）、または式IV ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （ただし式中、Ｒ＾４は水素、（Ｃ＿１〜Ｃ＿４）−ア
   ルキルまたはベンジルを表わす）を有する、特許請求の
   範囲第１〜４項のいずれかに記載の組成物。 ６）アンギオテンシン変換酵素阻害剤が式IIIまたはIV
   （ただし式中、ＲまたはＲ＾４はエチルを表わす）を有
   する、特許請求の範囲第１〜５項のいずれかに記載の組
   成物。 ７）生理学的に許容しうるビヒクルおよび適当な場合に
   は他の補助剤または添加剤とともにａ）アンギオテンシ
   ン変換酵素阻害剤またはその塩および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を適当な投与形態にすることからなる、特許請求の範囲
   第１〜６項のいずれかに記載の組成物の製造法。 ８）高血圧治療用の医薬として使用するための特許請求
   の範囲第１〜６項のいずれかに記載の組成物。 ９）高血圧治療のために同時にか、別々にか、または順
   次的に投与するための組合わせ生成物として ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤またはその生理学
   的に許容しうる塩および ｂ）係蹄利尿剤またはその生理学的に耐容しうる塩 を含有する生成物。 １０）利尿作用量よりも少ない投与量で係蹄利尿剤また
   はその塩を含有する、特許請求の範囲第９項記載の生成
   物。 １１）成分が特許請求の範囲第３〜６項のいずれかに記
   載されたものであると定義される、特許請求の範囲第９
   または１０項のいずれかに記載の生成物。 １２）高血圧治療のためにアンギオテンシン変換酵素阻
   害剤とともに、好ましくは利尿作用量よりも少ない投与
   量での係蹄利尿剤の使用。 １３）ａ）アンギオテンシン変換酵素阻害剤およびｂ）
   式 I （ただし式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は特
   許請求の範囲第６項に定義されたとおりで ある）の係蹄利尿剤 との塩。 １４）アンギオテンシン変換酵素阻害剤を式 I の係蹄
   利尿剤と反応させることからなる、特許請求の範囲第１
   ３項記載の塩の製造法。