JPH01156984A - ３−プロペニルセフェム誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 本発明は抗菌剤として有用な新規なセフェム誘導体に関
するものである。

従来、特開昭５９−１７２４９３号公報および特開昭６
１−５０９４号公報において、３位にアンモニオプロペ
ニル基を有するセフェム誘導体が知られている。

本発明者等は、３位にアンモニオプロペニル基。

７位の側鎖の部分にフッ素置換低級アルコキシイミノ基
を有するセフェム誘導体が優れた抗菌力を有することを
見い出し９本発明を完成したものである。

したがって本発明の目的は、抗菌剤として有用な新規化
合物、その製造方法およびそれからなる抗菌剤を提供す
ることにある。

〔発明の構成〕

本発明は一般式： 〔式中ｔ　Ｒ１はフッ素置換低級アルキル基、Ａは環状
または非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プ
ロペニルセフェム銹導体およびその非毒性塩である。

−ＩＧ式［Ｉ）のＲ１のフッ素置換低級アルキル基とし
ては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオ
ロエチル、２．２−ジフルオロエチル、２゜２．２−ト
リフルオロエチル、１−フルオロエチル。

２−フルオロプロピル、１−（フルオロメチル）−２−
フルオロエチル、３−フルオロプロピルなどがあげられ
、特にフルオロメチルが好ましい。

−船人（Ｉ）のＡの非環状アンモニオ基の例としては９
次に示す基をあげることができる。

Ｒ９ Ｒ８ 〔式中、　Ｒ，、Ｒ，およびＲ４は同一または異なり。

低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基。

カルバモイル置換低級アルキル基、シアノ置換低級アル
キル基、アミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ置換
低級アルキル基、アミノスルホニルアミノカルボニル置
換低級アルキル基、低級アルキルスルホニルアミノカル
ボニルＲ換低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボ
ニル置換低級アルキル基、ヒドロキシおよびカルバモイ
ル置換低級アルキル基、ヒドロキシおよびヒドロキシ低
級アルキルアミノカルボニル置換低級アルキル基。

低級アルキルオキシアミノカルボニル置換低級アルキル
基、ヒドロキシアミノカルボニル置換低級アルキル基、
カルボニル低級アルキルアミノカルボニル置換低級アル
キル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノカルボニル置換
低級アルキル基、低級アルキルアミノ置換低級アルキル
基、（カルボキシレート低級アルキ′ルジ低級アルキル
アンモニオ）置換低級アルキル基、低級アルキルアミノ
置換低級アルキル基、低級アルキルアミノおよびヒドロ
キシ置換低級アルキル基、ウレイド基、ヒドロキシ基、
カルボキシ置換低級アルキル基、ヒドロキシおよびカル
バモイル置換低級アルキル基、低級アルキルオキシ置換
低級アルキル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル置換
低級アルキル基、ジカルハモイル置換低級アルキル基、
ビス（ヒト０−１−ジ低級アルキル）アミノカルボニル
ｉ換低ｍアルキル基、ジヒドロキシ置換低級アルキル基
、トリヒドロキシ置換低級アルキル基、ビス（ヒドロキ
シ低級アルキル）アミノ置換低級アルキル基、アミノ直
換低級アルキル基、オキソ置換低級アルキル基、ジ低級
アルキルアミノ置換低級アルキル基。

５員複素環置換低級アルキル基（５員複素環としてはピ
ラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリルまたはテト
ラゾリルなどがあげられる）から選択される基を示す〕
、また−船人（Ｉ）のＡの環状アンモニオ基の例として
は次に示す基をあげることができる。

〔式中Ｉ　Ｒ５は低級アルキル基、カルバモイル置換低
級アルキル基、アミノ置換低級アルキル基。

ヒドロキシ置換低級アルキル基、カルボキシ置換低級ア
ルキル基、シアノ置換低級アルキル基、ジヒドロキシ置
換低級アルキル基、ウレイド置換低級アルキル基から選
ばれる基を示し、該環状アンモニオ基は、さらにその環
上にヒドロキシ置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、ホ
ルミル基、スルホン酸基、カルボキシ置換低級アルキル
基、カルバモイル基、スルファモイル基、カルボキシル
基。

ヒドロキシイミノ直換低級アルキル基、イミノ置換低級
アルキル基、ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカ
ルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノカルバモ
イル基、アミノ基２モルホリノカルボニル基、カルボキ
シ低級アルキルオキシ置換低級アルキル基、カルボキシ
低級アルキルチまた。一般式（Ｉ）のＡ（Ｒ，〜Ｒ，）
の定義における低級アルキル基としては、メチル、エチ
ル、　　ｎ　−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、
ｉ−ブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチルなどの炭素
数１〜４のアルキル基が含まれる。

一般式（Ｉ）の化合物の非毒性塩としては、医薬上許容
される塩類９例えばナトリウム塩、カリウム塩などのア
ルカリ金属塩；アンモニウム塩；テトラエチルアンモニ
ウム塩、ベタイン塩などの４級アンモニウム塩；カルシ
ウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；塩
酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩９
重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩。

酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩
、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシェタンス
ルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トル
エンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン
塩、リジン塩、セリン塩、アスパラギン酸塩、グルタミ
ン酸塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルアミ
ン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイン塩
。

ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミンＬ　Ｎ。

Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグル
カミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミ
ン塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フ
ェネチルベンジルアミン塩などのアミン塩等があげられ
る。

一般式（Ｉ）の本発明化合物の次の部分の立体配位に関
し。

Ｃ− ゝＯＲｉ シン異性体（Ｚ）とアンチ異性体（Ｅｌが存在する。本
発明には雨具柱体とも含まれるが、抗菌力の点からはシ
ン異性体が望ましい。

本発明化合物は次に示す方法により製造することができ
る。

一般式： 〔式中ｊ　Ｒｔはフッ素置換低級アルキル基、Ｘはハロ
ゲン原子を示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基お
よびまたはカルボキシル基が保護基で保護された化合物
、またはそれらの化合物の塩に式： ％式％（） ［Ａ’は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
る化合物、その官能基が保護基で保護された化合物、ま
たはこれらの化合物の塩を反応させ。

必要により保護基を脱離して前記一般式（Ｉｌの化合物
またはその非毒性塩を得ることができる。

上記一般式（［１のＸのハロゲン原子としては、沃素原
子、臭素原子、塩素原子があげられる。

上記反応は反応温度−１０℃〜６０℃、好ましくは０°
Ｃ〜４０℃で行うことができる。また１反応溶媒として
は、無水の有機溶媒が望ましい。この使用することがで
きる有機溶媒としては、アセトニトリル、プロピオニト
リル等の低級アルキルニトリル；クロルメタン、ジクロ
ルメタン、クロロホルムなどのハロゲン化低級アルキル
；テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチルエーテル等
のエーテル；ジメチルホルムアミドなどのアミド；酢酸
エチル等のエステル；アセトンなどのケトン；ベンゼン
等の炭化水素；メタノール、エタノールなどのアルコー
ル；ジメチルスルホキシド等のスルホキシドあるいはこ
れらの混合溶媒があげられる。

保護基の脱離は、使用した保護基の種類に応じ。

加水分解、還元など常法により行うことができる。

一般式（ｎ）および（ｒ［）の化合物の塩、保護基とし
ては、上記反応を妨げないものであれば９通常用いられ
るものを使用することができる。

例えば、アミノ基の保護基としてはホルミル基。

アセチル基、クロルアセチル基、ジクロルアセチル基、
フェニルアセチル基、チエニルアセチル基。

ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル
基、トリチル基、ｐ−メトキシベンジル基。

ジフェニルメチル基、ベンジリデン基、ｐ−ニトロベン
ジリデン基９ｍ−クロルベンジリデン基など；カルボキ
シル基の保護基としては、ｐ−メトキシベンジル基、ｐ
−ニトロベンジル基、　　ｔ　−フチル基、メチル基、
２，２．２−）リクロロエチル基、ジフェニルメチル基
、ピバロイルオキシメチル基などがあげられる。また、
　Ｎ、　Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）アセトアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（トリメチルシリル）トリフルオロア
セトアミド、Ｎ−（）リメチルシリル）アセトアミドな
どのシリル化剤を使用すれば、アミノ基およびカルボキ
シル基を同時に保護できるので便利である。

一般式（Ｉ［）および（ＩＩＩ）の化合物の塩としては
９例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩
、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属
塩；アンモニウム塩；トリエチルアンモニウム塩、ベタ
イン塩等の４級アンモニウム塩：塩酸塩、臭化水素酸塩
、硫酸塩、炭酸塩、沃化水素酸塩９重炭酸塩等の無機酸
塩；酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩等の有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸
塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシェタン
スルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩等の有機スルホン酸塩；トリメチル
アミン塩、トリエチルアミン塩、ピリジン塩、プロカイ
ン塩、ピコリン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ、Ｎ
′−ジベンジルエチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカ
ミン塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン
塩、トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェ
ネチルベンジルアミン塩等のアミン塩；アルギニン塩。

アスパラギン酸塩、リジン塩、グルタミン酸塩。

セリン塩、グリシン塩等のアミノ酸塩などの塩の中より
適宜選択することができる。

本発明化合物は、ダラム陰性菌およびダラム陽性菌に対
し９強い抗菌力を有し、抗菌剤として有用である。

本発明化合物を注射剤として使用する際には。

通常１日１（１０ｍｇ〜１ｏｙを１〜４回にわけて静脈
内または筋肉内に投与することができる。なお、その投
与量は年齢、症状により増減される。

注射剤は常法により製造することができる。例えば９本
発明化合物を、必要により等張化剤、溶解補助剤等の存
在下で蒸留水に溶解して注射液とすることができる。ま
た、粉末状態でバイアル等に充填し、用時溶解型の注射
剤とすることができる。この注射剤は投与時に注射用蒸
留水、生理食塩水、ブドウ糖注射液、アミノ酸輸液等に
溶解して用いられる。

次に実験例および実施例を示し２本発明をさらに詳しく
説明する。

実験例１（原料化合物の合成） エチル　２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−チア
ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
シイミノアセテート エチル　２−（５−）リチルアミノー１．　２．　４−
チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−ヒドロキシ
イミノアセテート６０．４ｇをジメチルスルホキシト２
１０ｍＬに溶解し、水冷下、炭酸カリウム９６．４８ｇ
を加えて１０分間撹拌した。ついで、ブロモフルオロメ
タン１９ｇを加えて、室温下、３時間撹拌した。反応液
に酢酸エチルＩＬを加え、水ついで飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去
し、残渣にエタノール１２０ｍ１を加えた。析出した結
晶を濾取し、エタノールで洗浄して目的物５８．２９を
得た。

実験例２（原料化合物の合成） ２−（５−）リチルアミノー１．　２．４−チアジアゾ
ール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミ
ノ酢酸 水酸化ナトリウム２．０４　Ｑ　、　エタノール１４６
ｍＬおよび水２９　ｒｒＬＬの混液に実験例１の化合物
１７．８７ｇを加え。

還流下、２０分間撹拌した。反応液を減圧濃縮後。

酢酸エチル２（１０　ｍｌおよびＩＮ塩酸７７ｍＬを加
えた。

酢酸エチル層を分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸
マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、結晶を
得た。この結晶に石油エーテルを加えて粉砕し、濾取し
て目的物１６．５５９を得た。

実験例３（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−’（
Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド〕−３
−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペン−１−イル）−
３−セフェム−４−カルボキシレートジメチルホルムア
ミド３４８μＬおよびテトラヒドロフラン４．１ｍｊを
一１０℃に冷却し、オキシ塩化リン４１８μＬを加え、
水冷下、９０分間撹拌した。この溶液に、実験例２の化
合物１．７３９のテトラヒドロフラン５．５ｍＬ溶液を
一１０℃に冷却して加え、水冷下。

９０分間撹拌した。反応液を一２０℃に冷却し、これに
ｐ−メトキシベンジル　７β−アミノ−３−［ｆＺ）−
３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート塩酸塩１．７８ｇ。

Ｎ−０リメチルシリル）アセトアミド２．９５　、　、
酢酸エチル１８１ｒＬＬおよびテトラヒドロフラン５．
５．１の混液を加え、−１０’Ｃにて１時間撹拌した。

反応液に酢酸エチル１（１０ｍＬを加え、水、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後。

無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
て、目的物２．６５９を得た。

実験例４（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−）リチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−フルオロメトキシイミノアセトアミ川−３−〔
旧）−３−ヨード−１−プロペン−１−イルクー３−セ
フェム−４−カルボキシレート実験例３の化合物１０．
１１　、ｇをアセトン２１２ｉＬに溶解し、水冷下、ヨ
ウ化す）　ＩＪウム９．０３　、ｇを加えて１５分間、
ついで室温下で９０分間撹拌した。溶媒を留去シ、残渣
を酢酸エチル５（１０ｒｔｃＬで抽出した。

抽出液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液および飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。

これを減圧濃縮し、ｎ−ヘキサンを加えた。生じた沈澱
を濾取し、目的物１０．９２９を得た。

実験例５（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド）　−
３−〔（Ｚｌ−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルポキシレート実験例３と同様
にして、　　２−（５−トリチルアミノ−１，２，４−
チアジアゾール−３−イル）−１２）−２−ジフルオロ
メトキシイミノ酢酸２．（１０　ｇとｐ−メトキシベン
ジル　７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート塩酸塩１．７９５ｇヲ反応させて目的物３．１７
ｇを得た。

実験例６（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−ジフルオロメトキシイミノアセトアミド）　−
３−［（Ｅ）−３−ヨード−１−プロペン−１−イル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート実験例４と同様
にして、実験例５の化合物３．（１０ｇとヨウ化ナトリ
ウム２．６２　ｇを反応させて目的物２．９２ｇを得た
。

実験例７（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−トリチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
）−２−（２，２，２−トリフルオロエチル）オキシイ
ミノアセトアミド）　−３−〔（Ｚ）　−３−クロロ−
１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ジメチルホルムアミド０．２４７ｍＬおよびテトラヒド
ロフラン３ｒＩＬＬの混液を一１０℃に冷却し、オキシ
塩化リン０．２９７ｍＬを加え、水冷下、４０分間撹拌
した。

この溶液に、２−（５−）リチルアミノー１，２゜４−
チアジアゾール−３−イル）　−（Ｚ）　−２−（２゜
２．２−トリフルオロエチル）オキシイミノ酢酸１．３
６　、のテトラヒドロフラン４１ｒＬＬ溶液を加え、さ
らに同温にて１時間撹拌した。ｐ−メトキシベンジル　
７β−アミノ−３−〔（Ｚ）−３−クロロ−１−プロペ
ン−１−イル）　−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト塩酸塩１．１４５ｇ、　Ｎ−（トリメチルシリル）ア
セトアミド２．０９９および酢酸エチル１０ｍ１の混液
に、前記の反応液を一２０℃に冷却して加え。

１時間撹拌しつつ０°Ｃまで昇温させた。反応液に酢酸
エチルを加えた後、水洗し、無水硫酸ナトリウムを加え
て乾燥した。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて精製し。

目的物１．４３９を得た。

実施例１ ７β−Ｃ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイル
メチルエチルメチルアンモニオ）　−１−フロペン−１
−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５５０．、を酢酸エチル（２０ｎＬＬ
　）とエチルエーテル（１０ｒｎＬ　）の混液に溶解し
、エチルメチルアセトアミド１１７ｍｇを加えて、室温
下、４時間３０分間撹拌した。反応液にイソプロピルエ
ーテルを加えて生じた沈澱を濾取、乾燥して黄かっ色粉
末４（１０．９を得た。

こレヲトリフルオロ酢酸（４，５ｉＬ）−アニソール（
４ｉＬ）の混液中で、水冷下、１時間撹拌後、エチルエ
ーテルを加えた。生じた沈澱を濾取しエチルエーテルで
洗浄した。この沈澱を水５　ｒｎＬに懸濁し。

酢酸ナトリウムにてｐＨ５，５〜６．５に調整した。不
溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して目的物４９ｍｇを得た。

実施例２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−［１−（２−ヒ
ドロキシエチル）−４−カルバモイル−１−ピペリジニ
オ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート 実験例４の化合物ＴＯＯｍ９をジメチルホルムアミド３
ｒＩＬＬに溶解し、１−（２−ヒドロキシエチル）イソ
ニペコタミド１９４ｍｇのジメチルホルムアミド０．５
　ｖｔｌ溶液を加え、−夜撹拌した。反応液をエチルエ
ーテル１２０ｍｊ中に加え、生じた沈澱を濾取して黄色
粉末６８０　ｍｇを得た。

この粉末にアニソール４．５−を加え、水冷撹拌下。

トリフロロ酢酸５．３　ｒｔｔＬを３０分間かけて滴下
し９滴下終了後さらに１時間３０分撹拌した。反応液に
イソプロピルエーテル５０　ｍｌを加え、析出する沈澱
を濾取した。これを水３０ｍ１に懸濁し、酢酸ナトリウ
ムでｐＨ７，０に調整した。生じた不溶物を濾去し。

濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製して、標題化合物について下記の２種類の異性体を得
た。

異性体　（２−１）　　２１ｒｎｙ 異性体　（２−２）　　２０ｍｙ 上記異性体の１＝１の混合物５０ｍｇ 実施例３ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（［Ｆ］）　　Ｓ　　〔（ｔＳ−
カルバモイルエチル）ジメチルアンモニオ）−１−プロ
ペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルホキシレー
）（３−１） ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−［：（ＩＲ−カ
ルバモイルエチル）ジメチルアンモニオ）−１−プロペ
ン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート
（３−２） 実験例４の化合物６（１０ｍｇを酢酸エチル（２０ｍｌ
　）とエチルエーテル（１０ｍＬ）の混液に溶解し、２
−ジメチルアミノプロピルアミド１５０Ｔｎｇを加えて
室温で３時間撹拌した。反応液にイソプロピルエーテル
を加えて生じた沈澱を濾取し、乾燥して黄かっ色粉末５
５０ｍｇを得た。

この粉末をトリフルオロ酢酸（５，５ｍＬ）とアニソー
ル（５ｍＬ）の混液中で、水冷下、１時間撹拌後。

エチルエーテルを加えた。生じた沈澱を濾取し。

エチルエーテルで洗浄した。この沈澱を水５ｍＬに懸濁
し、酢酸ナトリウムにてｐＨ５，５〜６．５に調整した
。不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーで精製して目的とする（３−１）を８ｒＩ
Ｌｇ、（３−２）を７ｍｇ、　（３−１）と（３−２）
の混合物（１：　１）を４ｍｇ得た。

実施例４ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−〔（２−ヒド
ロキシプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５５０．ｇを酢酸エチル（２０ｒｎＬ
　）とエチルエーテル（１０ｍＬ　）の混液に溶解し、
３−ジメチルアミノ−２−プロパ〕−ル０．１２４ｍｊ
を加えて。

室温で１時間３０分撹拌した。反応液にインプロパ〕−
ルを加えて、生じた沈澱を濾取し、乾燥し黄かっ色粉末
５３０■を得た。

この粉末をトリフルオロ酢酸（５，５＋＋ｔｊ）とアニ
ソール（５ｍＤの混液中で、水冷下、１時間撹拌後エチ
ルエーテルを加えた。生じた沈澱を濾取し、エチルエー
テルで洗浄した。沈澱を水５ｍｌに懸濁し。

酢酸ナトリウムにてｐＨ５，５〜６．５に調整した。不
溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにて精製して目的物７０　ｍｇを得た。

実施例５ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−［：（ＩＲ−カ
ルバモイル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモニ
オ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−
カルボキシレート ／実験例４の化合物ｉ、ｏｏ　、をジメチルホルムアミ
ド２ｍｌに溶解した。Ｎ、Ｎ−ジメチル−Ｄ−セリンア
ミトドリフルオロ酢酸塩５９０■をメタノール５ｒｒＬ
Ｌに溶解し、ＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液２．４ｒｒ
ｔＬを加えた後、溶媒を減圧留去し、アセトニトリル２
ｙｒＬＬで抽出してＮ、　Ｎ−ジメチル−Ｄ−セリンア
ミド溶液を調製した。このＮ、Ｎ−ジメチル−Ｄ−セリ
ンアミド溶液を、水冷下、前記実験例４の化合物のジメ
チルホルムアミド溶液に加え。

３０分間撹拌した。反応液をエチルエーテル中に加え、
生じた沈澱を濾取して黄色粉末１．１ｇを得た。

この粉末にアニソール８妃を加え、水冷撹拌下。

トリフルオロ酢酸９ｍｌを３０分間かけて滴下し、続い
て１時間３０分撹拌した。反応液にエチルエーテルを加
えて生じた沈澱を濾取した。この沈澱を水１０ｍ１に懸
濁し、酢酸ナトリウ、、ｊ、ｔ、Ｈ７に調整した。

不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して目的物３０ｍｇを得た。

実施例６ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（４Ｒ−ヒド
ロキシ−２Ｒ−ヒドロキシメチル−１−メチル−１−ピ
ロリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物７（１０　ｍｇをアセトン４ｔｎＬに
溶解り、Ｎ−メチル−シス−４−ヒドロキシ−Ｄ−７’
ロリノール８９　ｍｇのアセトン２耐溶液を茄えて一夜
撹拌した。反応液をエチルエーテル１（１０　ｖ１１中
に加え、生じた沈澱を濾取して黄色粉末’１（１０ｍｇ
を得た。

この粉末にアニソール４．５１ｒＬＬを加え、水冷撹拌
下、トリフルオロ酢酸５．３　ｆｉｉ！、を３０分間か
けて滴下し、さらに１時間３０分撹拌した。反応液にイ
ソプロピルエーテル５０　ｍｌを加え、生じた沈澱を濾
取した。この沈澱を水３０　ｍｌに懸濁し、酢酸ナトリ
ウムでｐＨ７に調整した。不溶物を濾去し、濾液を逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して下記
の２種類の異性体（ピロリジンの窒素原子に関するもの
）を得た。

異性体　（６１）　　２７ｍｇ 異性体　（６−２）　　１（１０＋ｒＬｇ実施例７ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（４Ｒ−ヒドロ
キシ−１−（２−ヒドロキシエチル）−２３−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニオ〕−１−プロペン−１−イ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物２．０ｇを■−４−ヒドロキシー１−
（２−ヒドロキシエチル）−（Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チルピロリジン４５０■を含むジメチルホルムアミド５
ｒｒＬＬ溶液に加え、−夜撹拌した。反応液を酢酸エチ
ル中に加え、生じた沈澱を濾取して黄色粉末１．６５　
、を得た。

この粉末にアニソール１０ｍＬを加え、水冷撹拌下。

トリフルオロ酢酸１１．’ｈａＬを３０分間かけて滴下
し。

さらに１時間３０分撹拌した。反応液にイソプロピルエ
ーテルを加え、生じた沈澱を濾取した。この沈澱を水４
．５ｍｌに懸濁し、酢酸ナトリウー％Ｈ７にラムクロマ
トグラフィーにて精製して、標題化合物の２種類の異性
体（ピロリジンの窒素原子に関するもの）を得た。

異性体　（７−１）　　９６　ｍｙ 異性体　（７−２）　　２０７ｍｇ 実施例８ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（４Ｒ−ヒドロ
キシ−２８−ヒドロキシメチル−１−メチル−１−ピロ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート実験例４の化合物７（１０　ｍ
ｇをアセトン４ａＬに溶解り、Ｎ−メチル−トランス−
４−ヒドロキシ−し−プロリノール８９　ｍｇのアセト
ン２ｍｌ溶液を加え。

−夜撹拌した。反応液をエチルエーテル１（１０　ｍＬ
中に加え、生じた沈澱を濾取して黄色粉末’ｒｏＯｍｇ
を得た。

この粉末にアニソール４．５　ｍｌを加え、水冷撹拌下
。

トリフルオロ酢酸５．３ｍＬを３０分間かけて滴下し。

さらに１時間３０分撹拌した。反応液にイソプロピルエ
ーテル５０　ｍＬを加え、生じた沈澱を濾取した。

これを水３０ｒｎＬに懸濁し、酢酸ナトリウムでｐＨ７
に調整した。不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製して目的物９２ｉＬｇ
を得た。

実施例９ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（１−カルバモ
イルメチル−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニオ）−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 実験例４の化合物１．０ｇをジメチルホルムアミド４ｍ
ｌに溶解し、Ｎ−カルバモイルメチル−３−ヒドロキシ
ピロリジン１８６ｍｇのジメチルホルムアミド２ｍｌ溶
液を加え、−夜撹拌した。反応液をエチルエーテル２０
ＯｔｒｔＬ中に加え、生じた沈澱を濾取して黄色粉末９
７０ｒｒＬｇを得た。

この粉末にアニソール９．ＯｒｎＬを加え、水冷撹拌下
、トリフルオロ酢酸１０．６　ｍｌを３０分間かけて滴
下し、さらに１時間３０分撹拌した。反応液にイソプロ
ピルエーテル８０ｔｎＬを加え、生じた沈澱を濾取した
。これに水５０ｒｎＬに懸濁し、酢酸す）　ＩＪウムで
ｐＨ７に調製した。不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して標題化合物
の各種異性体（ピロリジンの窒素原子および３位の炭素
原子に関するもので、高速液体クロマトグラフィー上４
種類存在）を得た。

異性体　（９−１）　　７１ｍｙ　　（２種混合物）異
性体　（９−２）　　７０ｍｙ　　（単一物）異性体　
（９−３）　　５４■　（単一物）実施例１０ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−
４−スルホ−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−
４ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ４−メチルピペラジノスルホン酸硫酸塩７１８　ｍｙ　
ｔＮ−メチル−Ｎ−（）リメチルシリル）トリフルオロ
アセトアミド２ｍｌおよびジメチルホルムアミド６ｍｌ
の混液中に実験例４の化合物２゜ｏｇを加え。

−夜撹拌した。反応液にメタノール２ｒｎＬを加え。

不溶物を濾去した。濾液を酢酸エチル５０　ｍｌとエチ
ルエーテル５０　ｒＪＬＬの混液中に加え、生じた沈澱
を濾取して黄色粉末１．７９９を得た。

この粉末にアニソール１０．９ｍｊを加え、水冷撹拌下
、トリフルオロ酢酸１２．７ｍＬを３０分間かけて滴下
し、さらに１時間３０分撹拌した。反応液にイソプロピ
ルエーテル１（１０ｍ１を加え、生じた沈澱を濾取した
。これを水４．５ｒｒｔＬに懸濁し、酢酸ナトリウムで
ｐＨ７に調整した。不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物５０
　ｍｇを得た。

実施例１１ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−［（Ｅ）−３−（１−カルバモ
イルメチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニオ）−１
−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 実験例４の化合物１．０ｇをアセトン９ＷＬＬに溶解し
。

Ｎ−カルバモイル−４−ヒドロキシピペリジン２０６ｒ
ｎｇを加え一夜撹拌した。反応液をエチルエーテルとイ
ソプロピルエーテルの混液（２：　１）　１（１０ｍＬ
中に加え、生じた沈澱を濾取して黄色粉末１．０ｇを得
た。

この粉末にアニソール９．０ｒｒｔＬを加え、水冷撹拌
下。

トリフルオロ酢酸１０．６　ｒｎＬを３０分間かけて滴
下し。

さらに１時間３０分撹拌した。反応液にイソプロピルエ
ーテル８０　Ｍ！Ｌを加え、生じた沈澱を濾取した。

これを水５０ｒｔｔＬに懸濁し、酢酸ナトリウムでｐＨ
７，０に調整した。不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物１６
６哩を得た。

実施例１２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）−３−（［Ｆ］）−３−（５−アザ−
１−メチル−２，８−ジオキサビシクロ〔３゜３．１〕
ノナ−５−イオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セ
フェム−４−カルボキシレート実験例４の化合物をジメ
チルホルムアミド１０ｍＬに溶解し、室温下、５−アザ
−１−メチル−２゜８−ジオキサビシクロ（３，３，１
）ノナン８（１０ＴｒＬｇを加えて２０分間撹拌した。

反応液に酢酸エチル２５ｒｎＬを加えて希釈し、これを
エチルエーテル中に滴下して、かっ色沈澱３．８５９を
得た。

この沈澱をアニソール２３ｔｒｃ１１こ溶解し、水冷下
。

トリフルオロ酢酸２６ｍ１を加え、同温にて３０分間撹
拌した。反応液にエチルエーテルを加え、生じた沈澱を
濾取した。この沈澱を水４０　ｍｌに懸濁し、酢酸ナト
リウムにｐＨ７，０に調整した。不溶物を濾去し９ｍ液
を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し
、目的物４０８ｍｙを得た。

実施例１〜１２と同様にして次の実施例１３〜１１３の
化合物を製造した。

（実験例４の化合物） 十 Ａ’（Ａに対応するアミン） Ａのアンモニオ基の部分に起因して複数の異性体が生成
する場合があるが、これを分離した場合には、異性体刑
に収量を示した。

また９次の略号を用いた。

Ｂｏｃ　：　　ｔ−ブトキシカルボニル基ｔＢｕ　：　
　ｔ−ブチル基 ＢＨ：ベンツヒドリル基 Ｔｒ：）リチル基 実施例１１４ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−ジフルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（ジメチルカ
ルバモイルメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−イ
ル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例６の化合物５（１０扉ｇを酢酸エチル１０＋ａＬ
とエチルエーテル１０ｍＬの混液に溶解し、ジメチルグ
リシンアミド１６０１１Ｌｇを加えて、室温下、　３０
分間撹拌した。

反応液にイソプロピルエーテルを加え、生じた沈澱を濾
取、乾燥し黄かっ色粉末４（１０■を得た。

この粉末ヲトリフルオロ酢酸５１ｒＬＬとアニソール４
．５ＴＩＬＬの混液中で、水冷下、１時間撹拌した。反
応液にエチルエーテルを加え、生じた沈澱を濾取してエ
チルエーテルで洗浄した。この沈澱を水５　ｚＬに懸濁
し、酢酸す）　ＩＪつ８Ｈ５，５〜６．５に調整した。

不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて精製して目的物５５ｍｇを得た。

実施例１１４と同様にして次の実施例１１５〜１１７の
化合物を製造した。

（実験例６の化合物） ＋ Ａ’　　（Ａに対応するアミン） 実施例１１８ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモイル
メチルジメチルアンモニオ）−１−プロペン−１−４ル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０　ｍｇをメタノール３ｍＬと
ジメチルホルムアミド１　ｍＬの混液に溶解し、水冷下
。

Ｎ、Ｎ−ジメチルグリシンアミド７１．３ｍｇを加え。

室温にて一夜撹拌した。この反応液を、酢酸エチル５０
１１ＬＬとエチルエーテル５０　ｍｌの混液中に加え、
生じた沈澱を濾取、乾燥して黄色粉末３８２■を得た。

この化合物をトリフルオロ酢酸２．７　、ｌとアニソー
ル２．３ｍｌの混液中に加え、水冷下、２時間撹拌した
。

反応液をエチルエーテル２５　ｒｎＬとイソプロピルエ
ーテル２５１ｒＬＬの混液中に加え、生じた沈澱を濾取
してエチルエーテルで洗浄した。この沈澱を水４．５　
ｒｔｒＬに懸濁し、酢酸ナトリウムで液をｐＨ５，５〜
６．５に調整し、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物９４
■を得た。

実施例１１９ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−
４−スルファモイル−１−ピペラジニオ）−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０　ｍｇをメタノール３ｍＬと
ジメチルホルムアミド１１１１の混液に溶解し、Ｎ−ス
ルファモイル＝Ｎ゛−メチルビペラジン１１６ｍｇを水
冷下加え、室温にて一夜撹拌した。反応液を酢酸エチル
５０　ｍｌとエチルエーテル５０　ｍＬの混液中に加え
。

生じた沈澱を濾取、乾燥して黄色粉末４０２ｔｇを得た
。

この化合物をトリフルオロ酢酸２．８ｍｌとアニソール
２．５　ｍｌの混液中に加え、水冷下、２時間撹拌した
。

この反応液を′エチルエーテル２５　ｍｌとイソプロピ
ルエーテル２５ｔｎＬの混液中に加え、生じた沈澱を濾
取してエチルエーテルで洗浄した。この沈澱を水４．５
−に懸濁し、酢酸ナトリウムで液をｐＨ５，５〜６．５
に調整し、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物５８■を得
た。

実施例１２０ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−Ｃに１−３−Ｃ１，３゜４−オキ
サジアゾール−２−イル）メチルジメチルアンモニオ）
−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実験例４の化合物５（１０ｍｇをメタノール１　ｒｒｔ
Ｌと酢酸エチル４．８．１の混液に溶解し、２−ジメチ
ルアミノメチル−１，３，４−オキサジアゾール８８．
８凰９の酢酸エチル１　ｔｒｔＬ溶液を水冷下加え、室
温Ｉごて一夜撹拌した。この反応液を酢酸エチル５０　
ｍｌとエチルエーテル５０　Ｉ！！ｌの混液中に加え、
生じた沈澱を濾取、乾燥して黄色粉末４４３即を得た。

この化合物をトリフルオロ酢酸３．１　ｍＬとアニソー
ル２．７　、ｌの混液中に加え、水冷下、２時間撹拌し
た。反応液をエチルエーテル２５ｒｒｔＬとイソプロピ
ルエーテル２５１１ＬＬの混液中に加え、生じた沈澱を
濾取、エチルエーテルで洗浄した。この沈澱を水４．５
耐に懸濁し、酢酸ナトリウムにて液をｐＨ５，５〜６．
５に調整し、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーにて精製し、目的物９２罵ｇ
を得た。

実施例１２１ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−［（Ｅ）−３−（１−メチル−
４−カルバモイル−１−ピペラジニオ）−ｉ−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０　ｍｇをメタノール３ｉＬと
ジメチルホルムアミド１　ｘＬの混液に溶解し、Ｎ−メ
チル−Ｎ′−カルバモイルピペラジン１（１０萼を氷冷
下加え、室温にて一夜撹拌した。反応液を酢酸エチル５
０　ｘＬとエチルエーテル３０　ｔｎＬの混液中に加え
。

生じた沈澱を濾取、乾燥して黄色粉末４２５ｍｙを得た
。

この化合物をトリフルオロ酢酸３．ＯｔｎＬとアニソー
ル２．６．１の混液中に加え、水冷下、２時間撹拌した
。反応液をエチルエーテル２５ｍ１とイソプロピルエー
テル２５ｍＬの混液中に加え、生じた沈澱を濾取、エチ
ルエーテルで洗浄した。この沈澱を水４．５ｎＬに懸濁
し、酢酸ナトリウムにて液をｐＨ５，５〜６．５に調整
し、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲルカラムク
、ロマトグラフィーにて精製し。

目的物１０７＋１１！７を得た。

実施例１２２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（１，２−ジメ
チル−１−ビラゾリジニオ）−１−プロペン−１−イル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート（異性体：Ａ
およびＢ） 実験例４の化合物７３８ｍｇをメタノール１５ｍ１と酢
酸エチル７．１ｎＬの混液に溶解し、　Ｎ、　Ｎ’−ジ
メチルピラゾリジン１０３　Ｍの酢酸エチル１．５ａＬ
溶液を水冷下加え、室温にて一夜撹拌した。反応液を酢
酸エチル５０１ｄとエチルエーテル５０１ｒＬＬの混液
中に加え。

生じた沈澱を濾取、乾燥して黄色粉末６３１■を得た。

この化合物をトリフルオロ酢酸４．５１ｒＬＬとアニソ
ール３．８ｎＬの混液中に加え、水冷下、２時間撹拌し
た。

反応液をエチルエーテル２５ｍ１とイソプロピルエーテ
ル２５　ｍｌの混液中に加え、生じた沈澱を濾取し。

エチルエーテルで洗浄した。この沈澱を水４．５　ｒｎ
Ｌに懸濁し、酢酸ナトリウムにて液をｐＨ５，５〜６．
５に調整し、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製して目的とする異性体
Ａ３７ｍｇおよび異性体Ｂ２７ｍｇを得た。

実施例１２３ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−Ｃ旧ｌ−３−（１−メチル−４−
ホルムイミドイル−１−ピペラジニオ）−１−プロペン
−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート　
塩酸塩 実験例４の化合物’１５０ｍｇをメタノール４．５．１
とジメチルホルムアミド１．５　、ｌの混液に溶解り、
　Ｎ−メチル−Ｎ′−ホルムイミドイルピペラジン　塩
酸塩１５８Ｂｇを水冷下加え、室温にて一夜撹拌した。

反応液を酢酸エチル５０　ｍｌとエチルエーテル３０ｍ
Ｌの混液中に加え、生じた沈澱を濾取、乾燥して黄色粉
末４８５　ｍｇを得た。

この化合物をトリフルオロ酢酸３．４　ｍｌとアニソー
ル３．０　、ｌの混液中に加え、水冷下、２時間撹拌し
た。反応液をエチルエーテル２５ｒｎＬとイソプロピル
エーテル２５　ｍＬの混液中に加え、生じた沈澱を濾取
してエチルエーテルで洗浄した。この沈澱を水４、Ｏｒ
ｒｔＬに懸濁し、不溶物を濾去した。濾液を逆相シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して、目的物５
８　ｍｇを得た。

実施例１１８〜１２３と同様にして次の実施例１２４〜
１４０の化合物を合成した。

実施例１２４ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（１−メチル−
１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート実験例４の化合物７５
０　ｒｎｇとＮ−メチルピペラジン１１６μＬを反応さ
せ、保護基を脱離して目的物１６ｒｎｇを得た。

実施例１２５ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（に）−３−（４−カルボキシピ
リジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実験例４の化合物７５０＋Ｂｇとイソニコチン酸１９８
ｍｇを反応させ、保護基を脱離して目的物１４３　Ｔｎ
ｇを得た。

実施例１２６ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）　−３−〔（Ｅｌ−３−（１−メチル
ピロリジニオ）−１−プロペン−１−イル）　−３−セ
フェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０＋ｘｇとＮ−メチルピロリジ
ン５５．８μｔを反応させ、保護基を脱離して目的物２
１ｍｇを得た。

実施例１２７ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（４−カルバ
モイルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
セフェム−４−カルボキシレート実験例４の化合物５（
１０■と４−カルバモイルピリジン１３１ｍｇを反応さ
せ、保護基を脱離して目的物４２．を得た。

実施例１２８ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（）リメチルア
ンモニｔ）−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム
−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０　ｍｇとトリメチルアミン（
トリメチルアミン塩酸塩５７雌を中和して用いた）を反
応させ、保護基を脱離して目的物７９ｍｇを得た。

実施例１２９ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（１，４−ジア
ザビシクロ（２，２，２）オクタン−１−イオ）−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート 実験例４の化合物５（１０■と１，４−ジアザビシクロ
（２，２，２）オクタン’１２ｍｇを反応させ、保護基
を脱離して目的物６１哩を得た。

実施例１３０ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（に）−３−（１，５−ジアザビ
シクロ（３，３，Ｏ）オクタン−１−イオ）−１−プロ
ペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト 実験例４の化合物５（１０■と１．　５−ジアザビシク
ロ（３，３，Ｏ）オクタン１２０■を反応させ、保護基
を脱離して目的物３２ｒｎｇを得た。

実施例１３１ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚｌ−２−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）　−３−〔（Ｅｌ−３−（４−メチル
チオモルホリン−１，１−ジオキシド−４−イオ）−１
−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキ
シレート 実験例４の化合物２５０　Ｎと４−メチルチオモルホリ
ン−１，１−ジオキシド５２叩を反応させ、保護基を脱
離して目的物１７哩を得た。

実施例１３２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅｌ−３−（１，４−ジメ
チル−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−イル）
　−３−セフェム−４−カルボキシレート実験例４の化
合物５（１０■と１．４−ジメチルピペラジン９４μＬ
を反応させ、保護基を脱離して目的物３５ｍｇを得た。

実施例１３３ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅｌ−３−〔（２−アミノ
エチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−イ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物７５０ｍｇとＮ、Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミン１１５μＬを反応させ、保護基を脱離して目
的物１５＠ｇを得た。

実施例１３４ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−（Ｅｌ−３−〔（テトラゾール
−５−イル）メチルジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０ｍｇと５−ジメチルアミノメ
チルテトラゾール１５０■を反応させ、保護基を脱離し
て目的物３１ｍｇを得た。

実施例１３５ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（３−スルホピ
リジニオ）−ｉ−プロペン−１−イル）　−ｊｔフェム
ー４−カルボキシレート 実験例４の化合物７５０■と３−ピリジンスルホン酸３
８４　ｍｇを反応させ、保護基を脱離して目的物６８■
を得た。

実施例１３６ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル”）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミ
ノアセトアミド）−３，−（凹）−３−［（２−ジメチ
ルアミノエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン
−１−イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０１ＮＪとＮ、　Ｎ、　Ｎ’、
　Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン１０５μＬを反
応させ、保護基を脱離して目的物２２Ｗｖｊを得た。

実施例１３７ ノ ７β−Ｃ２−（５−アミシー１，２．４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（旧ｌ−３−〔（２−オキソプロ
ピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−イル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物５（１０１ｒＬｇと（ジメチルアミノ
）ア七トン８０μｔを反応させ、保護基を脱離して目的
物６０■を得た。

実施例１３８ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅ）−３−（４−カルバモ
イルキヌクリジンオ）−１−プロペン−１−イル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート実験例４の化合物５
（１０１１Ｌｇと４−カルバモイルキヌクリジン１０７
．６■を反応させ、保護基を脱離して目的物７７１１ｇ
を得た。

実施例１３９ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（［Ｆ］）−３−（１−メチ＃　
−２−（２−ヒドロキシエチル）ピロリジニオ〕−１−
プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシ
レート（異性体：ＡおよびＢ）実験例４の化合物５（１
０ｍｇと１−メチル−２−（２−ヒドロキシエチル）ピ
ロリジン８３．３＋ｇヲ反応させ、保護基を脱離して目
的とする異性体Ａ２４■および異性体８２６■を得た。

実施例１４０ ７β−［２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅｌ−３−（４−カルボキ
シメチルピリジニオ）−１−プロペン−１−イル）　−
３−セフェム−４−カルボキシレート実験例４の化合物
５（１０ｍｇと４−ピリジル酢酸塩酸塩２８職りを反応
させ、保護基を脱離して目的物５Ｈを得た。

実施例１４１ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅｌ−３−（１，４゜４−
トリメチル−１−ピペラジニオ）−１−プロペン−１−
イル）−３−セフェム−４−カルボキシレート　ヨーシ
ト 実験例４の化合物１．０ｇをエチルエーテル１（１０１
ｒＬＬに懸濁し、これに、１，４−ジメチルピペラジン
１８９μＬの酢酸エチル４０　ｚＬ温溶液滴下し、−夜
撹拌した。生じた沈澱を濾取し、さらに、テトラヒドロ
フラン−酢酸エチルにて再沈澱を行ない、酢酸エチルで
洗浄して黄色粉末４９２ｒｌＬｇを得た。これをジクロ
ルメタン２　ｙｇＬに溶解し、水冷下、ヨウ化メチル４
耐を加えて、同温度で一夜撹拌した。

反応液を酢酸エチル中に加え、生じた沈澱を濾取して、
黄褐色粉末１９０■を得た。

この化合物をトリフルオロ酢酸１．３５ｍＬとアニソー
ル１．１６ｍＬの混液中に加え、水冷下、２時間撹拌し
た。反応液をエチルエーテル２５１ｒＬＬとイソプロピ
ルエーテル２５　ｒＩ１１の混液中に加え、生じた沈澱
を濾取し、エチルエーテルで洗浄した。この沈澱を水４
．５ｒｒｔＬに懸濁し、不溶物を濾去した。濾液を逆相
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物
２３罵りを得た。

実施例１４２ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル’）−（Ｚ）−２−（２，２，２−）リフ
ルオロエチル）オキシイミノアセトアミド〕−３−〔（
Ｅ）−３−（カルバモイルメチルジメチルアンモニオ）
−１−プロペン−１−イル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート 実験例７の化合物１．４３９をア七トン２０　ｍＬに溶
解し、水冷下、ヨウ化ナトリウム０．９２７ｇを加え同
温度で１０分間、続いて室温にて１時間３０分撹拌した
。

溶媒を留去し、残渣に酢酸エチルを加えた後、希チオ硫
酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫
酸ナトリウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し、残渣を
酢酸エチル４０ｒｎＬに溶解し、ジメチルグリシンアミ
ド２３７．ｇを加えて室温にて１時間撹拌した。反応液
にイソプロピルエーテルを加え、生じた沈澱を濾取し、
黄褐色粉末１．０７　、を得た。

この化合物をトリフルオロ酢酸８ｍｌとアニソール６Ｔ
ＩＬＬの混液中に加え、水冷下、１時間撹拌した。

反応液にエチルエーテルを加え、生じた沈澱を濾取した
。この沈澱を水１０ｍＬに懸濁し、酢酸す）ＩＪウムで
液をｐＨ５，５〜６．５に調整し、不溶物を濾去した。

濾液を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精
製し、目的物２６８■を得た。

実施例１４３ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚｌ−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）　−３−〔（Ｅｌ−３−（）　　リス（
２−ヒドロキシエチル）アンモニオ）−１−プロペン−
１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート 実験例４の化合物４（１０．９を酢酸エチル４ｍｌに溶
解し、トリエタノールアミン９６＃ｊの酢酸エチル４ｍ
ｌ溶液を加えて室温で６時間撹拌した。反応液にジイソ
プロピルエーテル２４ｒｎＬを加え、生じた沈澱を濾取
した。この沈澱を、水冷下、トリフルオロ酢酸とアニソ
ールの混液（１：　１）４．５罵りに加え。

室温下で１時間３０分撹拌した。反応液にジイソプロピ
ルエーテル１８ｍＬを加え、生じた沈澱を濾取し。

ジイソプロピルエーテルで洗浄した。この沈澱を水３ｍ
Ｌに懸濁し、酢酸ナトリウムを加えて溶液をｐＨ６に調
整した。不溶物を濾去し、濾液を逆相シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて精製し。

目的物１７■を得た。

実施例１４４ ７β−（２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾー
ル−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノ
アセトアミド）−３−（［Ｆ］）−３−（ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）メチルアンモニオ〕−１−プロペン−
１−イル）−３セフェム−４−カルボキシレート 実施例１４３と同様にして、実験例４の化合物５（１０
ｍｇとＮ−メチルジェタノールアミン１５０ｍｇを反応
させ、保護基を脱離して目的物１５ｒｎｇを得た。

実験例８（原料化合物の合成） ２−（５−）リチルアミノー１．　２．　４−チアジア
ゾール−３−イル）−（Ｚｌ−２−フルオロメトキシイ
ミノ酢酸クロライド塩酸塩 五塩化リン３９５ｍｇをジクロロメタン２．９ｍｌに溶
解し、−５°Ｃに冷却した。この溶液に実験例２の化合
物６２７　ｍｇを加え、同温度にて２時間３０分撹拌し
た。

反応液を、ｎ−ヘキサン９．４ｍｊとｎ−オクタン９．
４１の混液中に加えた。生じた結晶を炉底し、　　ｎ　
−オクタンで洗浄して目的物３２５ＴＩＬｇを得た。

融　点：１３９〜１４０°Ｃ（分解） ＭａＳＳスヘクトル（ｍ／ｅ）　：　Ｍ”″・・−・・
−４８０（”ＣＩ）　。

４８２（３？ＣＩ） 赤外線吸収スペクトル（Ｃ１ｌ！””、ヌジョール）：
１７９５、１７８０．１７４０．１６３ＯＮＭＲスペク
トル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：５．７９　（２Ｈ，ｄ、
　Ｊ＝５４七）ｅ　７．３１　（１５Ｈ，ｓ）。

１０．０９　（ＩＨ，８） 実験例９（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚｌ−２−フルオロメトキシイミノ酢酸エチ
ルエステル 実験例１の化合物２．（１０　、をトリフルオロ酢酸中
。

室温にて３０分間撹拌した。溶媒を留去し、残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて精製して目的物４
０５ｍｇを得た。

融点：１７２〜１７３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃ１ｌ−’、ヌジョール）：１
７３０、　１６１５ ＮＭＲスペクトル（δ、ＤＭＳｏ−ｄ６）：１．２８　
（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）。

４．３４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７．０七）。

５．８３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５４．５Ｈｚ）、　　８
．２７　（２Ｈ，ｂｒｓ）実験例１０（原料化合物の合
成） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル’）−ｆＺ］−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 実験例９の化合物２（１０ｒＩＬｇをエタノール６ｖｔ
Ｌと水２ｍｌの混液に懸濁し、ＩＮ水酸化ナトリウム水
溶液１．７５ｍ１を加えて、６０°Ｃにて１時間撹拌し
た。反応液よりエタノールを留去し、ＩＮ塩酸にて溶液
をｐＨ２に調整した。これをダイヤイオン５Ｐ２０７　
（商標、三菱化成工業株式会社製非イオン性吸着樹脂）
にて精製して目的物３０１ＩＩｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ”、ヌジョール）＝１７２
０、１６２Ｏ ＮＭＲスペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）　：５．７
４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５５Ｈｚ）、　８．２４　（２
Ｈ，ｂｒ）７．２５〜７．４　（１７Ｈ，ｍ）、　９．
７４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８Ｈｚ）。

１０．０８　（ＩＨ，ｓ） 実験例１１（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−（２−（５−）ジチルア
ミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−イル）−（Ｚ
ｌ−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド）−３−
〔（Ｚｌ−３−クロロ−１−プロペン−１−イル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート酢酸エチル３７ｍ１
．テトラヒドロフラン５ｍｌおよびジクロロメタン１５
．７＋ａＬの混液にＮ−（トリメチルシリル）アセトア
ミド８−１７ｇ５　ｐ−メトキシベンジル　７β−アミ
ノ−３−〔（Ｚｌ　−３−クロロ−１−プロペン−１−
イル）−３−セフェム−４−カルボえ、１０℃にて１時
間撹拌した。反応液に酢酸エチル５（１０　ｍｌを加え
た後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ＩＮ塩酸、
飽和食塩水で順次洗浄後。

無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥した。溶媒を留去し
、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製
、目的物４．３３　、を得た。

赤外線吸収スペクトル、ＮＭＲスペクトルは実験例３の
それと一致した。

実験例１２（原料化合物の合成） ２−シアノ−２−フルオロメトキシイミノアセトアミド Ｎｏ−Ｃ−ＣＯＮＨ。

２−シアノ−２−ヒドロキシイミノアセトアミド２２．
６　ｇをジメチルスルホキシド１（１０　ｒｎＬに溶解
し。

室温撹拌下、炭酸カリウム５５．２　、を加え、さらに
２０分間撹拌した。ついでフルオロブロモメタン２７ｇ
のジメチルホルムアミド２０　ｔｔｔＬ溶液を加え、室
温下で２０時間撹拌後、放冷した。反応液を氷水ＩＬ中
に加え、酢酸エチル１５０ｍｊで２回抽出した。有機層
を飽和食塩水で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加
えて乾燥した後、溶媒を留去した。残渣をエチルエーテ
ルで洗浄し、乾燥して目的物１４．４　、を得た。

融点：１２４〜１２５℃ 赤外線吸収スペクトル（ｃ！ｘ’、ヌジョール）：３４
１０、３２９０．３１５０．１６９０．１５９ＯＮＭＲ
スペクトル（δ、　ＤＭＳＯ−ｄ４）　：５．９４　（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５４．０Ｈｚ）、　７．８５〜９．４
０　（２Ｈ，ｂ）実験例１３（原料化合物の合成） ２−フルオロメトキシイミノプロパンジニトリル Ｎｏ−Ｃ−０Ｎ ＼ＯＣＨ，Ｆ 実験例１２の化合物１４．０ｇ＊アセトニトリル１５ｍ
Ｌ。

塩化ナトリウム１５ｇ、塩化ホスホリル１４耐の混合物
を還流下で２時間反応させ、さらに塩化ホスホリル５耐
を加えて２時間反応させた。反応液を冷却後、氷水２（
１０耐中に加え、室温で１時間撹拌した。メチレンクロ
ランド５０　ｍＬで２回抽出した。

抽出液を５９６重炭酸ナトリウム水溶液ついで飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを加えて乾燥後、溶
媒を留去した。油状の生成物を減圧蒸留し、無色油状の
目的物９．１ｇを得た。

沸点二６９〜７０°Ｇ／２５皿Ｈｇ ＮＭＲスペクトル（δ、　　ＣＤＣｌ、）　：５．８５
　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５２．０Ｈｚ）実験例１４（原料
化合物の合成） ２−シアノ−２−フルオロメトキシイミノアセトアミジ
ン ＼ＯＣＨ，Ｆ ２８９６アンモニア水５０ｒＩＬＬ、塩化アンモニウム
８ｇ。

エタノール５０　ｍＬの混液を一５℃に冷却し、撹拌下
。

実験例１３の化合物９．１．を加え、さらに同温度で３
時間撹拌した。反応液に水１（１０ｍＬを加え、メチレ
ンクロライド５０　ｍｌで３回抽出した。抽出液に無水
硫酸マグネシウムを加えて乾燥後９畳媒を留去した。残
渣をエチルエーテルで洗浄、乾燥して目的物３．４ｇを
得た。

なお生成物の一部をエタノールに溶解し、氷酢酸を撹拌
下に滴下した。生じた沈殿を枦取し、工融点：１２５〜
１２７℃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃ１ｌ−１，ヌジョール）：３
２（１０、１６７０．１５７Ｏ ＮＭＲスペク）　ル（８，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．９０
　（３Ｈ，８）、　５．９５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５４
．０Ｈｚ）。

７．４０　（３Ｈ，ｂ） 実験例１５（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｅｌ−２−フルオロメトキシイミノアセトニ
トリル 実験例１４の化合物３．０ｇをメタノール５０　ｒｎｌ
に溶解し、水冷下、トリエチル”アミノ４．２ｇを加え
た。

溶液を一５℃に冷却後、臭素３．５ｇを滴下した。続い
て、−３°Ｃ〜−５９Ｃでチオシアン酸カリウム２．１
ｇのメタノール溶液を滴下し、同温度で２時間撹拌した
。生じた沈殿を戸数し、水およびメタノールで洗浄した
。これをアセトンから再結晶して目的物３．４ｇを得た
。

融点：２３６〜２３８°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｃｍ−’、ヌジョール）：３４
５０、３２５０．３０７５．１６１０．１５２ＯＮＭＲ
スペクトル（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：６．０２　（２Ｈ
，ｄ、　Ｊ＝５４．０Ｈｚ）、　８．３８　（２Ｈ，ｂ
）実験例１６（原料化合物の合成） ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）−（Ｚｌ−２−フルオロメトキシイミノアセトア
ミド 水酸化ナトリウム０．２３　ｙの１８ｍ１水溶液に３５
％過酸化水素水７．４−を加え、室温撹拌下、実験例１
５の化合物２．０ｇを加え、２５℃ないし３０℃で８時
間撹拌した。析出した結晶を枦取し、水およびアセトン
で洗浄後、乾燥して目的物１．３ｇを得た。

融点＝２１０６Ｃ〜２１１°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｑｌ’、ヌジョール）：３４５
０、３２６０．３１Ｂ０．１６９０．１６１ＯＮＭＲス
ヘク）　ル（ａ　、　ＤＭＳＯ−ｄｓ）　：５．７３　
（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝５５．０Ｈｚ）、　７．６９　（２
Ｈ，ｂｒ）。

７．９８　（ＩＨ，ｂｒ）、　８．１０　（ＩＨ，ｂｒ
）実験例１７ ２−（５−アミノ−１，２，４−チアジアゾール−３−
イル）　−（Ｚｌ　−２−フルオロメトキシイミノ酢酸 実験例１６の化合物１．１ｇおよび２Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液１０ｍ１の混合物を５０℃で５時間撹拌した。

反応混合物を冷却し、濃塩酸でｐＨ１，０に調整後、酢
酸エチル２０耐で３回抽出した。抽出液に無水硫酸マグ
ネシウムを加えて乾燥後、溶媒を留去した。残渣をイソ
プロピルエーテルで洗浄して粗生成物０．８　ｙを得た
。これを逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて
精製して目的物０．４ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル、ＮＭＲスペクトルは実験例１０
のそれと一致した。

実験例１８（原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−フェニルアセトアミド−
３−トリフェニルホスホニオメチル−３−セフェム−４
−カルボキシレート　ヨウ化物ｐ−メトキシベンジル　
７β−フェニルアセトアミド−３−クロロメチル−３−
セフェム−４−カルホキシレー）２５０ｇをアセトン１
．５１に懸濁し。

トリフェニルホスフィン２（１０ｇおよびヨウ化ナトリ
ウム７８．を加え、室温にて１時間撹拌した。

不溶物を枦去後、炉液を酢酸エチル６ｔ−イソプロピル
エーテル３Ｌの混液中に撹拌下滴下し、生じた沈殿を戸
数した。これをイソプロピルエーテル６（１０　ｍＬで
洗浄後、乾燥して目的物４２０ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ＣＩ＋−ヌジョール）＝１７８
０、１７１０．１６７０．１６１ＯＮＭＲスペクトル（
δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：３．５０　（２Ｈ，８）、　３
．７１　（３Ｈ，ｓ）。

４．３〜５．３　（５Ｈ，ｎｌ）。

５．５６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．訂ム、７．５七）
。

６．８２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ）、　７．０
〜７．４　（７Ｈ，ｍ）。

７．４〜８．０　（１５Ｈ，ｍ）、　９．（１０　（Ｉ
Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）実験例１９（原料化合物の
合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−フェニルアセトアミド−
３−〔（Ｚｌ−３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕
−３−セフェム−４−カルポキシレート実験例１８の化
合物１２０ｇをクロロホルム０．８１に溶解し、ＩＮ水
酸化ナトリウム水溶液２２３　ｒｔｔＬおよび飽和食塩
水２（１０　ｍを加えて撹拌した。有機層を分取し、水
洗した後、炭酸カリウムを加えて乾燥した。炭酸カリウ
ムを炉去し、クロロホルム０．４Ｌで洗浄後、Ｆ液を合
わせた。これに、水冷下。

Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド１８．
４＋ａＬを加え、５分間撹拌した後、クロロアセトアル
デヒド６７Ｑのクロロホルム１５０　ｔｎＬ溶液を加え
。

同温にて３０分間撹拌した。反応液を濃縮し、これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにて稍製して目的物
３２．４　、を得た。

赤外線吸収スペクトル（ａｌｌ−１，ヌジョール）＝１
７６０、１７２０．１６６０．１６１ＯＮＭＲスペクト
ル（δ、　ＤＭＳＯ−（Ｌ、）　：３．５５　（２Ｈ，
ｓ）、　３．７６　（３Ｈ，ｓ）。

３．９３　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．０Ｈｚ、　１２．
０Ｈｚ）。

４．１６　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝８．０七、１２．田ｂ
）。

５．１４　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝１２．ωｔ）。

５．２１　（ＩＨ，（１，Ｊ＝５．０出）。

５．７０　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ−８，０Ｈｚ、　１１．
３Ｈｚ）。

５．７４　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５．０Ｈｚ、　８．０
）ｔｚ）。

６．３０　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．１．計上）。

６．９４　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５七）、　７．２８
（５Ｈ，ｓ）。

７．３３　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）。

９．１４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝８．０七）実験例２０（
原料化合物の合成） ｐ−メトキシベンジル　７β−アミノ−３−〔（Ｚｌ−
３−クロロ−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム
−４−カルボキシレート　塩酸塩゛５塩化リン８．１２
　、の塩化メチレン１（１０　ｒｎＬ溶液にピリジン３
−１５ｍｊを加え、−１５℃に冷却下、実験例工９の化
合物ｌｏｇを加えた。１時間３０分撹拌した後。

１．３−ブタンジオール２０．９ｍＬを滴下し、−１０
℃にてさらに３０分間撹拌した。反応液を２０％水酸化
ナトリウム水溶液にて３回洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムを加えて乾燥した。溶液を濃縮し、酢酸エチル１（１
０　ｗｔＬを加え、生じた沈殿を戸数して目的物５．０
ｇを得た。

赤外線吸収スペクトル（ａｍ”’、ヌジョール）：１７
８５、１７２０．１６１０．１５８５ＮＭＲスペクトル
（δ、ＤＭＳＯ−ｄ、）：３．７５　（３Ｈ，ｓ）、　
３．８５〜４．３　（２Ｈ，ｍ）。

５．０５〜５．４５　（４Ｈ，ｍ）、　５．５５〜５．
９　（ＩＨ，ｍ）。

６．３５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ）。

６．９２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５七）。

７．３２　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝８．５Ｈｚ）実施例１４
５（注射剤の製造） 実施例１の化合物１０．を蒸留水５０−に溶解し。

その溶液をｌバイアルに５ｒｒｔｌ注入した。これを凍
結乾燥して注射剤とした。

〔発明の効果〕

本発明化合物について、その急性毒性、抗菌力を測定し
た。

（１）マウス急性毒性 ＩＣＲ系雄性、６週齢マウス５匹に本発明化合物を生理
食塩水に溶解して静脈内投与した。その結果１次の実施
例の化合物に招いては、急性毒性値はいずれも２ｇ／に
９以上であった。

実施例１．２−１．２−２．３−１．３−２．　５．６
−１゜６−２．７−１．７−２．９−１．９−２．９−
３．１０．１１゜１２、１３−１．１３−２．９６．１
２１．１３７（２）抗菌力 ＭＩＣ（μｇｈｔＬ）は寒天平板法〔ケモテラピ−（Ｃ
ｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ）第２９巻、７６〜７９頁、　
１９８１年〕にて測定した。接種菌量は１０’ＣＦＵ／
ｍＬである。

対照薬としてＣＡＺ　（セフタジジム）、ＣＴＭ（セフ
ォチアム）を選んだ。

（３）抗菌力 一般式（Ｉ）で示される本発明化合物について、Ｒ１が
メチル基である対照化合物と抗菌力を比較し九ＭＩＣの
測定法は前記（２）と同じである。

Claims (13)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はフッ素置換低級アルキル基、Ａは環状
   または非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プ
   ロペニルセフェム誘導体およびその非毒性塩。
2. （２）Ａが次の非環状アンモニオ基： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿４は同一または異な
   り、低級アルキル基、ヒドロキシ置換低級アルキル基、
   カルバモイル置換低級アルキル基、シアノ置換低級アル
   キル基、アミノ基、低級アルキルカルボニルアミノ置換
   低級アルキル基、アミノスルホニルアミノカルボニル置
   換低級アルキル基、低級アルキルスルホニルアミノカル
   ボニル置換低級アルキル基、低級アルキルアミノカルボ
   ニル置換低級アルキル基、ヒドロキシおよびカルバモイ
   ル置換低級アルキル基、ヒドロキシおよびヒドロキシ低
   級アルキルアミノカルボニル置換低級アルキル基、低級
   アルキルオキシアミノカルボニル置換低級アルキル基、
   ヒドロキシアミノカルボニル置換低級アルキル基、カル
   ボニル低級アルキルアミノカルボニル置換低級アルキル
   基、ヒドロキシ低級アルキルアミノカルボニル置換低級
   アルキル基、低級アルキルアミノ置換低級アルキル基、
   （カルボキシレート低級アルキルジ低級アルキルアンモ
   ニオ）置換低級アルキル基、低級アルキルアミノ置換低
   級アルキル基、低級アルキルアミノおよびヒドロキシ置
   換低級アルキル基、ウレイド基、ヒドロキシ基、カルボ
   キシ置換低級アルキル基、ヒドロキシおよびカルバモイ
   ル置換低級アルキル基、低級アルキルオキシ置換低級ア
   ルキル基、ジ低級アルキルアミノカルボニル置換低級ア
   ルキル基、ジカルバモイル置換低級アルキル基、ビス（
   ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルボニル置換低級ア
   ルキル基、ジヒドロキシ置換低級アルキル基、トリヒド
   ロキシ置換低級アルキル基、ビス（ヒドロキシ低級アル
   キル）アミノ置換低級アルキル基、アミノ置換低級アル
   キル基、オキソ置換低級アルキル基、ジ低級アルキルア
   ミノ置換低級アルキル基、５員複素環置換低級アルキル
   基（５員複素環はピラゾリル、イミダゾリル、オキサジ
   アゾリルまたはテトラゾリルを示す）から選択される基
   を示す〕であるか、または、Ａは次の環状アンモニオ基
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
   、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿５は低級アルキル基、カルバモイル置換低
   級アルキル基、アミノ置換低級アルキル基、ヒドロキシ
   置換低級アルキル基、カルボキシ置換低級アルキル基、
   シアノ置換低級アルキル基、ジヒドロキシ置換低級アル
   キル基、ウレイド置換低級アルキル基から選ばれる基を
   示し、該環状アンモニオ基は、さらにその環上にヒドロ
   キシ置換低級アルキル基、ヒドロキシ基、ホルミル基、
   スルホン酸基、カルボキシ置換低級アルキル基、カルバ
   モイル基、スルファモイル基、カルボキシル基、ヒドロ
   キシイミノ置換低級アルキル基、イミノ置換低級アルキ
   ル基、ビス（ヒドロキシ低級アルキル）アミノカルバモ
   イル基、ヒドロキシ低級アルキルアミノカルバモイル基
   、アミノ基、モルホリノカルボニル基、カルボキシ低級
   アルキルオキシ置換低級アルキル基、カルボキシ低級ア
   ルキルチオ 基、低級アルキル基から選ばれる置換基を 有していてもよい〕である特許請求の範囲第１項記載の
   ３−プロペニルセフェム誘導体およびその非毒性塩。
3. （３）Ｒ＿１がフルオロメチル基である特許請求の範囲
   第１項または２項記載の３−プロペニルセフェム誘導体
   およびその非毒性塩。
4. （４）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシ
   イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバモ
   イルメチルエチルメチルアンモニオ）−１−プロペン−
   １−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートであ
   る特許請求の範囲第３項記載の化合物。
5. （５）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシ
   イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔１−（２
   −ヒドロキシエチル）−４−カルバモイル−１−ピペリ
   ジニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−
   ４−カルボキシレートである特許請求の範囲第３項記載
   の化合物。
6. （６）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメキシイ
   ミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（１Ｓ−カ
   ルバモイルエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペ
   ン−１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレート
   である特許請求の範囲第３項記載の化合物。
7. （７）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシイミノアセ
   トアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（１Ｒ−カルバモイ
   ルエチル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン−１−
   イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートである特
   許請求の範囲第３項記載の化合物。
8. （８）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシ
   イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（１Ｒ−
   カルバモイル−２−ヒドロキシエチル）ジメチルアンモ
   ニオ〕−１−プロペン−１−イル〕−３−セフェム−４
   −カルボキシレートである特許請求の範囲第３項記載の
   化合物。
9. （９）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チアジ
   アゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキシ
   イミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（５−アザ
   −１−メチル−２，８−ジオキサビシクロ〔３，３，１
   〕ノナ−５−イオ）−１−プロペン−１−イル〕−３−
   セフェム−４−カルボキシレートである特許請求の範囲
   第３項記載の化合物。
10. （１０）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
    シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−（カルバ
    モイルメチルジエチルアンモニオ）−１−プロペン−１
    −イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートである
    特許請求の範囲第３項記載の化合物。
11. （１１）７β−〔２−（５−アミノ−１，２，４−チア
    ジアゾール−３−イル）−（Ｚ）−２−フルオロメトキ
    シイミノアセトアミド〕−３−〔（Ｅ）−３−〔（２−
    オキソプロピル）ジメチルアンモニオ〕−１−プロペン
    −１−イル〕−３−セフェム−４−カルボキシレートで
    ある特許請求の範囲第３項記載の化合物。
12. （１２）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はフッ素置換低級アルキル基、Ａは環状
    または非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プ
    ロペニルセフェム誘導体およびその非毒性塩の製造にお
    いて、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１は前記の定義に同じ、Ｘはハロゲン原子
    を示す〕で表わされる化合物、そのアミノ基およびまた
    はカルボキシル基が保護基で保護された化合物、または
    それらの化合物の塩に式：Ａ′ 〔Ａ′は前記のＡに対応するアミンを示す〕で表わされ
    る化合物、その官能基が保護基で保護された化合物、ま
    たはそれらの化合物の塩を反応させ、必要により保護基
    を脱離することを特徴とする製造方法。
13. （１３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１はフッ素置換低級アルキル基、Ａは環状
    または非環状アンモニオ基を示す〕で表わされる３−プ
    ロペニルセフェム誘導体またはその非毒性塩からなる抗
    菌剤。