JPH0910295A - 創傷被覆材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【構成】 水溶性高分子主鎖に、その水溶液が曇点を有
する高分子を側鎖として結合するグラフト共重合体と水
からなり、グラフト共重合体中の隣接した側鎖間の水溶
性高分子主鎖の平均重合度が１０以上で、側鎖の割合が
１０〜９０重量％、かつグラフト共重合体の分子量が１
０万以上であることを特徴とする創傷被覆材、並びに水
溶液が曇点を有する高分子からなる主鎖に、水溶性高分
子を側鎖として結合したグラフト共重合体と水からな
り、グラフト共重合体の分子量が１０万以上である創傷
被覆材。 【効果】 この創傷被覆材は、特定の温度以下では水溶
液、以上ではハイドロゲルとなり、このゾル−ゲル転移
点温度は、グラフト共重合体中の曇点を有する高分子部
分の曇点に依存するので、該曇点を調節することで任意
に制御できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、創傷被覆材に関する
ものである。さらに詳しくは、この発明は、ゲル中に多
量の水を保持するハイドロゲルであり、かつ、温度の変
化により、可逆的にゾル−ゲル転移を行う創傷被覆材に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術とその課題】創傷被覆材として利用される
可能性のあるゲル素材として従来、種々のものが検討さ
れてきた。タンパク質であるゼラチンや、多糖類である
寒天がその代表で、これらの水溶液は冷却により流動性
を失なってゼリー状のハイドロゲルとなり、加熱によっ
て再び水溶液に戻る熱可逆ゾル−ゲル転移を示すことが
よく知られている。これとは逆に加熱によってハイドロ
ゲルとなるものとしては、多糖類誘導体であるメチルセ
ルロースの水溶液がある。しかしながら、これらの系に
共通する問題点として、これらの水溶性高分子がいずれ
も天然の材料を素材としているため、品質の安定性確保
が困難であること、ゾル−ゲル転移点温度の制御が困難
であること、ゲル化温度に達してからゲル化するまでに
長時間を要することなどが挙げられ、創傷被覆材用素材
としての特性は満足のいくものではなかった。

【０００３】一方、非イオン性界面活性剤の中にも、そ
の水溶液が熱可逆的にハイドロゲルを形成するものがあ
ることが知られている。例えば、ポリプロピレンオキサ
イドの両端にポリエチレンオキサイドが結合した、プル
ロニックＦ−１２７（商標；旭電化工業（株）製）の高
濃度水溶液は約２０℃以上でハイドロゲル、それ以下の
温度で水溶液となることが知られている（例えば、Inte
rnational Journal ofPharmaceutics, 12, 147-152(198
2)）。しかしながら、この材料の場合、約２０ｗｔ％以
上の高濃度でしかハイドロゲルとならず、ハイドロゲル
中の含水率が低いという問題があった。また、約２０ｗ
ｔ％以上の高濃度でゲル化温度以上に保持しても、さら
に水を加えるとゲルが溶解してしまうという問題もあっ
た。該ゲルを創傷被覆材として使用した場合には、創傷
面から分泌される滲出液によって該ハイドロゲルは溶解
してしまうという重大な欠点につながる。そして、この
材料の場合、比較的分子量が低いため、約２０ｗｔ％以
上の高濃度水溶液は非常に高い浸透圧を示し、細胞膜等
も容易に透過するので、細胞や生物、生体を対象とする
用途には不都合を生じる場合があった。

【０００４】さらにまた、熱可逆性ハイドロゲル材料と
してポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミドとポリエチ
レンオキシドの結合体が知られているが、その製造工程
で両高分子中に複数の反応活性な官能基を導入している
ため、結合反応の際に化学架橋が生じて不溶化する危険
性が高く製造が困難であるばかりではなく、得られるハ
イドロゲルの物性を制御することは非常に困難であっ
た。

【０００５】同様に三官能性のポリエチレンオキシドと
ポリプロピレンオキシド、もしくは逆に三官能性のポリ
プロピレンオキシドとポリエチレンオキシドとの結合体
も熱可逆性ハイドロゲル材料として提案されてもいる
が、このものも、製造時に化学架橋が生じ、上記と同様
の欠点が避けられないものであった。更に、本発明者の
知見によればこのような化学架橋は架橋重合体がゾル−
ゲル転移点温度以上の状態、すなわちゲル状態で分子間
の運動性を著しく制約するために、該ゲルを創傷被覆材
として使用した場合には生体の複雑な動きあるいは創傷
の治癒過程における創傷の変形などへの追従性が著しく
阻害されると同時に化学架橋に起因する脆性破壊により
組織中に該ゲルの断片が取り込まれるなどの重大な欠点
が認められた。

【０００６】そこで、この発明は、上記の通りの従来の
熱可逆性ハイドロゲル材料の問題点を解決し、品質の安
定性、ゾル−ゲル転移点温度の制御性、ゲル化の効率性
に優れていることはもちろんのこと、含水率を高くする
事ができ、生体への適合性に優れ、かつ化学架橋が存在
しないため、柔軟で、複雑形状や変形への追従性にも優
れ、先にも述べた生体の動きおよび創傷の治癒過程にお
ける変形性にも追従できると同時に脆性破壊による組織
中への取り込みが阻止され、滲出液にも溶解せず、安定
な新しい創傷被覆材を提供することを目的としている。

【０００７】

【課題を解決するための手段】この発明は、上記の課題
を解決するものとして、水溶性高分子主鎖にその水溶液
が曇点を有する高分子を側鎖として結合したグラフト共
重合体と水からなり、グラフト共重合体中の隣接した側
鎖間の水溶性高分子主鎖の平均重合度が１０以上で、側
鎖の割合が１０〜９０重量％、かつグラフト共重合体の
分子量が１０万以上であることを特徴とする創傷被覆材
＜Ａ＞を提供する。

【０００８】さらにまた本発明は、上記の課題を解決す
るものとして、水溶液が曇点を有する高分子からなる主
鎖に、水溶性高分子を側鎖として結合したグラフト共重
合体と水からなり、グラフト共重合体の分子量が１０万
以上であることを特徴とする創傷被覆材＜Ｂ＞も提供す
る。さらに詳しく説明すると、まず、この発明で規定す
るところのグラフト共重合体とは、幹となる線状重合体
（主鎖）に任意の重合体の枝（側鎖）を結合させた高分
子化合物を意味しており、この発明のグラフト共重合体
は、＜Ａ＞主鎖が水溶性高分子であって、側鎖が曇点を
有する高分子からなること、あるいはまた、＜Ｂ＞主鎖
が曇点を有する高分子であって、側鎖が水溶性高分子か
らなることを特徴とし、かつ、必須としている。

【０００９】このような構造のグラフト共重合体からな
る特定の創傷被覆材はこの発明によってはじめて提供さ
れるものである。曇点とは、透明な高分子の水溶液（濃
度１ｗｔ％）を徐徐に加熱した時、はじめて白濁を生じ
る温度を言い、本発明においては、この曇点が０℃〜９
０℃、さらには０℃〜４０℃であることが望ましい。す
なわち、その水溶液が曇点を有する高分子は曇点以下の
温度では水に溶解するが、曇点以上の温度では非水溶性
となり水から析出する。その水溶液が曇点を有する高分
子としては、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド、
ポリ−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド、ポリ−Ｎ−シ
クロプロピルアクリルアミド、ポリ−Ｎ，Ｎ−ジエチル
アクリルアミド、ポリ−Ｎ−アクリロイルピペリジン、
ポリ−Ｎ−アクリロイルピロリジン、ポリ−Ｎ，Ｎ−エ
チルメチルアクリルアミドなどのポリＮ置換アクリルア
ミド誘導体、ポリ−Ｎ−イソプロピルメタアクリルアミ
ド、ポリ−Ｎ−シクロプロピルメタアクリルアミドなど
のポリＮ置換メタアクリルアミド誘導体、ポリプロピレ
ンオキサイドなどのポリアルキレンオキサイド、ポリビ
ニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール部分酢化物
などが挙げられる。

【００１０】上記のポリＮ置換（メタ）アクリルアミド
誘導体の曇点は、他の単量体とのランダム共重合によっ
て調節でき、親水性単量体との共重合によって曇点が上
昇、疎水性単量体との共重合によって曇点が低下する。
ここで親水性単量体としては例えば、Ｎ−ビニルピロリ
ドン、アクリルアミド、アクリル酸など、疎水性単量体
としては例えば、ｎ−ブチルメタクリレート、アクリロ
ニトリル、スチレンなどを挙げることができる。

【００１１】本発明における水溶性高分子としては、例
えば、メチルセルロース、デキストラン、ポリエチレン
オキサイド、ポリビニルアルコール、ポリＮ−ビニルピ
ロリドン、ポリビニルピリジン、ポリアクリルアミド、
ポリメタアクリルアミド、ポリＮ−メチルアクリルアミ
ド、ポリヒドロキシメチルアクリレート、ポリアクリル
酸、ポリメタクリル酸、ポリビニルスルホン酸、ポリス
チレンスルホン酸およびそれらの塩、ポリＮ，Ｎ−ジメ
チルアミノエチルメタクリレート、ポリＮ，Ｎ−ジエチ
ルアミノエチルメタクリレート、ポリＮ，Ｎ−ジメチル
アミノプロピルアクリルアミドおよびそれらの塩などが
挙げられる。

【００１２】そして、上記のこの発明の創傷被覆材にお
けるグラフト共重合体については、その分子量が１０万
以上であることを必須としている。ここで分子量１０万
以上のグラフト共重合体とは、側鎖または主鎖を構成す
る曇点を有する高分子の曇点以下の温度においてグラフ
ト共重合体の水溶液を分画分子量１０万の限外濾過膜
（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限外濾過した時、
濾過されないものをいう。

【００１３】この発明の創傷被覆材におけるグラフト共
重合体と水の構成比は、グラフト共重合体が水に対して
１〜２０重量％の範囲であることが好ましい。グラフト
共重合体が１重量％を下回ると、ゾル−ゲル転移点温度
以上で安定な創傷被覆材となりにくく、２０重量％を上
回ると、ゾル状態での粘度が高くなり、ゾル−ゲル転移
点温度以下で創傷部位へ適用する際に支障を生じ易い。
また、グラフト共重合体が水に対して２０重量％を上回
ると、創傷被覆材の含水率が低くなり、生体との親和性
も低下する。

【００１４】この発明の創傷被覆材＜Ａ＞におけるグラ
フト共重合体が、主鎖が水溶性高分子であって、側鎖が
曇点を有する高分子からなる場合には、隣接した側鎖間
の水溶性高分子主鎖の平均重合度が１０以上かつ側鎖の
割合が１０〜９０重量％であることも必須としている。
隣接した側鎖間の水溶性高分子主鎖の平均重合度が１０
未満の場合、水中で水和した水溶性高分子の立体障害効
果（体積排除効果）が不十分となり、側鎖の曇点以上の
温度における側鎖間の凝集を有効に抑制できないため、
系全体が巨視的な相分離（著しいゲルのシネレシス）を
起こし、安定な創傷被覆材が得られない。側鎖の割合が
１０重量％未満の場合、側鎖の曇点以上の温度における
側鎖間の凝集力が不十分なためにハイドロゲルとなら
ず、側鎖の割合が９０重量％を越える場合、側鎖の曇点
以上の温度における側鎖間の凝集力が強すぎるために、
ゲルの著しいシネレシス現象が生起して安定な創傷被覆
材が得られない。

【００１５】なお、ここで、曇点を有する側鎖高分子の
分子量をＡ、水溶性高分子主鎖を構成する単量体の分子
量をＢ、グラフト共重合体中の側鎖の割合をＣ重量％、
隣接した側鎖間の水溶性高分子主鎖の平均重合度をｎと
すると、式（１）の関係がある。

【００１６】

【数１】

【００１７】ポリＮ置換（メタ）アクリルアミド誘導
体、ポリビニルメチルエーテル、ポリビニルアルコール
部分酢化物の曇点は分子量にあまり依存しないのでこれ
らの高分子を側鎖とする場合には側鎖高分子の分子量
（重合度）に特に制限はないが、好ましくは重合度５〜
１０００である。ポリプロピレンオキサイドを側鎖とす
る場合、プロピレンオキサイドの重合度は２〜２００、
好ましくは、１０〜１００である。この範囲内でポリプ
ロピレンオキサイドの水溶液は曇点を有し、該曇点は重
合度の増加とともに低下する。本発明の創傷被覆材にお
いては、該ポリプロピレンオキサイド部分が曇点を有す
ることが重要であって、曇点を有する限り、該ポリプロ
ピレンオキサイド部分に他のアルキレンオキサイド、例
えば、エチレンオキサイドやテトラメチレンオキサイド
が含有されていても良い。

【００１８】また、この発明の創傷被覆材＜Ｂ＞におけ
るグラフト共重合体が、主鎖が曇点を有する高分子であ
って、側鎖が水溶性高分子からなる場合には、グラフト
共重合体中の水溶性高分子側鎖は、その平均重合度が１
０以上であることが好ましい。その平均重合度が１０未
満の場合には、水中で水和した水溶性高分子の立体障害
効果（体積排除効果）が不十分となり、主鎖の曇点以上
の温度における主鎖間の凝集を有効に抑制できないた
め、系全体が巨視的な相分離（著しいゲルのシネレシ
ス）を起こし、安定な創傷被覆材が得られにくくなる。
一方、水溶性高分子側鎖の平均重合度が１０００を越え
る場合、水中で水和した水溶性高分子の立体障害効果が
過剰となり、主鎖の曇点以上の温度における主鎖間の凝
集を阻害するため、安定な創傷被覆材が得られにくくな
る。従って、水溶性高分子側鎖の平均重合度の好ましい
範囲は１０〜１０００である。

【００１９】また、グラフト共重合体中の側鎖の割合に
ついては、１０重量％以上とするのが好ましい。これが
１０重量％未満の場合、主鎖の曇点以上の温度における
主鎖間の凝集力が強すぎるために、ゲルの著しいシネレ
シス現象が生起して安定な創傷被覆材が得られず、側鎖
の割合が９０重量％を越える場合、主鎖の曇点以上の温
度における主鎖間の凝集力が不十分なためにハイドロゲ
ルとならない傾向にある。従って、上記グラフト共重合
体中の好ましい側鎖の割合は１０重量％〜９０重量％の
範囲である。

【００２０】次に、この発明で用いるグラフト共重合体
の製造法について説明すると、一般にグラフト共重合体
の合成法としては、１）重合体の連鎖移動反応を利用す
る方法、２）幹重合体に遊離基に分裂し得る官能基を導
入し、そこから重合を開始する方法、３）幹重合体から
イオン重合を開始せしめる方法などが知られている。本
発明のグラフト共重合体をこれらの方法によって得るこ
ともできるが、得られたグラフト共重合体の物性の良好
な制御および製造時の架橋形成の制御という点で、側鎖
を構成する高分子鎖中に１個の重合性官能基を導入し、
主鎖高分子を与える単量体と共重合させて得ることが有
利である。

【００２１】ここで側鎖を構成する高分子鎖中に導入さ
れる重合性官能基の数は１個であることが必要で、複数
の重合性官能基が導入されるとその後の主鎖高分子を与
える単量体との共重合においていかなる溶媒にも不溶の
化学架橋ゲルが生成し、本発明の創傷被覆材となる水溶
性のグラフト共重合体が得られなくなる。側鎖を構成す
る高分子鎖中に重合性官能基１個を導入するには、例え
ば側鎖を構成する高分子を与える単量体を重合させる際
に連鎖移動剤を用いて、直接あるいは間接的に重合性官
能基を高分子鎖片末端に導入することができる。重合性
官能基１個を分子内または末端に結合した側鎖を構成す
る高分子と主鎖高分子を与える単量体との共重合反応を
行うことにより、この本発明に必須の高重合度のグラフ
ト共重合体を得ることができる。

【００２２】

【作用】以上の通り、この発明の創傷被覆材は低温では
流動性のある水溶液、高温では流動性を失ってハイドロ
ゲルとなる熱可逆ゾル−ゲル転移を示す。そのメカニズ
ムは以下のように推定される。すなわち、グラフト共重
合体の側鎖または主鎖を構成する曇点を有する高分子の
曇点以下の温度では、主鎖、側鎖ともに水溶性であるの
で完全に水に溶解する。しかし、この水溶液の温度を該
曇点以上に昇温すると、該曇点を有する高分子部分が非
水溶性となって凝集し分子間会合が起こる。一方、グラ
フト共重合体の主鎖または側鎖を構成する水溶性高分子
部分は該曇点以上においても水溶性を保つので、曇点を
有する高分子部分（側鎖または主鎖）間の凝集が巨視的
な相分離に至ることを防止し、安定なハイドロゲルが形
成される。

【００２３】そして、この発明の創傷被覆材は、上記の
特有の構成からなるグラフト共重合体であることによっ
て、従来のもののように、化学架橋が生じることがない
ため、その製造工程において不溶化することはなく、実
際の利用時にも柔軟で複雑形状や変形への追従性に優れ
たものとなる。この発明の創傷被覆材は、従来のような
化学架橋が生じないため、ゲルは疎水結合という物理的
架橋のみによって形成され、その架橋の結合エネルギー
および寿命は化学架橋に比べて充分に小さく、生理的条
件下でその架橋の形成を制御することができる。このた
め、この発明の創傷被覆材は、複雑な生体形状への適応
性（密着性）、柔軟な生体組織との物理的マッチング、
生体の動きおよび創傷面の変形への追従性、脆性破壊に
よる生体組織への取り込みの阻止、および創傷面からの
滲出液に溶解することはなく安定で、さらに病変組織等
の排出などという生体との適合性が極めて優れている。
以下に実施例を示し、この発明を具体的に説明するが、
この発明は以下の実施例によって限定されるものではな
い。実施例１ 片末端に１級アミノ基を有するポリプロピレンオキサイ
ド（平均分子量約２０００（プロピレンオキサイド平均
重合度３２）、米国ジェファーソンケミカル社製：ジェ
ファーミンＭ−２００５、曇点約２０℃）２０ｇを四塩
化炭素５０ｍｌに溶解し、アクリル酸クロライド（国産
化学（株）製）０．９１ｇ、トリエチルアミン１．３８
ｍｌを加え、室温で終夜反応させた。濾過後、溶媒を減
圧留去して片末端に重合性官能基を導入したポリプロピ
レンオキサイドモノアクリルアミド体を得た。

【００２４】上記ポリプロピレンオキサイドモノアクリ
ルアミド体１０ｇ、アクリルアミド２０ｇを蒸留水９７
０ｍｌに氷冷下で溶解し、窒素置換後、過硫酸アンモニ
ウム０．３ｇおよびテトラメチルエチレンジアミン２０
０μｌを加え、氷冷窒素雰囲気下、終夜反応させた。反
応液を分画分子量１０万の限外濾過膜（アミコン社製Ｙ
Ｍ１００）を用いて限外濾過により精製、濾過されない
ものを回収して凍結乾燥し、ポリアクリルアミド主鎖に
ポリプロピレンオキサイド側鎖を結合した分子量１０万
以上のグラフト共重合体２７ｇを得た。核磁気共鳴スペ
クトルおよび元素分析の解析結果からこのグラフト共重
合体中のポリプロピレンオキサイド側鎖の割合は３３重
量％であった。

【００２５】式（１）においてＡ＝２０００、Ｂ＝７
１、Ｃ＝３３であるから、このグラフト共重合体中の隣
接したポリプロピレンオキサイド側鎖間のポリアクリル
アミドの平均重合度ｎは約５７と算出される。上記グラ
フト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇに氷冷下で溶解し、５
重量％の水溶液とした。この水溶液は２０℃以下では完
全に透明で流動性の高い水溶液であるが、３０℃以上の
温度では流動性を失い、わずかに白濁した含水率９５重
量％の安定なハイドロゲルとなった。このハイドロゲル
を冷却すると、２０℃でもとの透明な水溶液にもどっ
た。この変化は、可逆的に繰り返し観測された。また、
このゲルを３５℃で多量の水中に投入したが、溶解しな
かった。実施例２ 実施例１で得られたポリプロピレンオキサイドモノアク
リルアミド体１０ｇ、Ｎ−ビニルピロリドン（関東化学
（株）製）２０ｇを蒸留水９７０ｍｌに氷冷下で溶解
し、窒素置換後、過硫酸アンモニウム０．３ｇおよびテ
トラメチルエチレンジアミン２００μｌを加え、氷冷窒
素雰囲気下、終夜反応させた。反応液を分画分子量１０
万の限外濾過膜（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限
外濾過により精製、濾過されないものを回収して凍結乾
燥し、ポリＮ−ビニルピロリドン主鎖にポリプロピレン
オキサイド側鎖を結合した分子量１０万以上のグラフト
共重合体２７ｇを得た。核磁気共鳴スペクトルおよび元
素分析の解析結果からこのグラフト共重合体中のポリプ
ロピレンオキサイド側鎖の割合は３３重量％であった。

【００２６】式（１）においてＡ＝２０００、Ｂ＝１１
１、Ｃ＝３３であるから、このグラフト共重合体中の隣
接したポリプロピレンオキサイド側鎖間のポリＮ−ビニ
ルピロリドンの平均重合度ｎは約３７と算出される。上
記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇに氷冷下で溶解
し、５重量％の水溶液とした。この水溶液は２０℃以下
では完全に透明で流動性の高い水溶液であるが、３０℃
以上の温度では流動性を失い、わずかに白濁した含水率
９５重量％の安定なハイドロゲルとなった。このハイド
ロゲルを冷却すると、２０℃でもとの透明な水溶液にも
どった。この変化は、可逆的に繰り返し観測された。ま
た、このゲルを３５℃で多量の水中に投入したが、溶解
しなかった。実施例３ Ｎ−イソプロピルアクリルアミド２２．６ｇをベンゼン
８００ｍｌに溶解、２−メルカプトエチルアミン６．２
ｇ、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル１．６ｇを
加え、６０℃で８時間反応させた。溶媒を減圧留去して
１００ｍｌまで濃縮し、ジエチルエーテル２０００ｍｌ
に加えて沈澱を析出させた。該沈澱を真空乾燥後、蒸留
水２００ｍｌに溶解し、分画分子量３０００の限外濾過
膜（アミコン社製ＹＭ３）を用いて限外濾過、次いで濾
液を分画分子量１０００の限外濾過膜（アミコン社製Ｙ
Ｍ１）を用いて限外濾過により精製、濾過されないもの
を回収して凍結乾燥し、分子量１０００〜３０００の片
末端に１級アミノ基を有するポリ（Ｎ−イソプロピルア
クリルアミド）１０ｇを得た。トリニトロベンゼンスル
ホン酸を用いた１級アミンの定量により、数平均分子量
を求めたところ、約２０００であり、その水溶液（１ｗ
ｔ％）の曇点は３４℃であった。

【００２７】上記の片末端に１級アミノ基を有するポリ
（Ｎ−イソプロピルアクリルアミド）１０ｇを四塩化炭
素５０ｍｌに溶解し、アクリル酸クロライド（国産化学
（株）製）０．４６ｇ、トリエチルアミン０．６９ｍｌ
を加え、室温で終夜反応させた。濾過後、溶媒を減圧留
去して片末端に重合性官能基を導入したポリ（Ｎ−イソ
プロピルアクリルアミド）モノアクリルアミド体を得
た。

【００２８】上記ポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミ
ド）モノアクリルアミド体２０ｇ、アクリルアミド１０
ｇを蒸留水９７０ｍｌに氷冷下で溶解し、窒素置換後、
過硫酸アンモニウム０．３ｇおよびテトラメチルエチレ
ンジアミン２００μｌを加え、氷冷窒素雰囲気下、終夜
反応させた。反応液を分画分子量１０万の限外濾過膜
（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限外濾過により精
製、濾過されないものを回収して凍結乾燥し、ポリアク
リルアミド主鎖にポリ（Ｎ−イソプロピルアクリルアミ
ド）側鎖を結合した分子量１０万以上のグラフト共重合
体２７ｇを得た。核磁気共鳴スペクトルおよび元素分析
の解析結果からこのグラフト共重合体中のポリ（Ｎ−イ
ソプロピルアクリルアミド）側鎖の割合は６６重量％で
あった。式（１）においてＡ＝２０００、Ｂ＝７１、Ｃ
＝６６であるから、このグラフト共重合体中の隣接した
ポリプロピレンオキサイド側鎖間のポリアクリルアミド
の平均重合度ｎは約１５と算出される。

【００２９】上記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇ
に氷冷下で溶解し、５重量％の水溶液とした。この水溶
液は３４℃以下では完全に透明で流動性の高い水溶液で
あるが、３７℃以上の温度では流動性を失い、わずかに
白濁した含水率９５重量％の安定なハイドロゲルとなっ
た。このハイドロゲルを冷却すると、３４℃でもとの透
明な水溶液にもどった。この変化は、可逆的に繰り返し
観測された。また、このゲルを４０℃で多量の水中に投
入したが、溶解しなかった。実施例４ 片末端をメタクリル酸エステルとしたポリエチレンオキ
サイド（ＮＫエステルＭ−９００Ｇ（平均重合度９
０）、新中村化学工業（株）製）４０ｇおよびＮ−イソ
プロピルアクリルアミド２０ｇを蒸留水３０００ｍｌに
溶解、窒素置換後、過硫酸アンモニウム１ｇおよびテト
ラメチルエチレンジアミン５ｍｌを加え、室温窒素雰囲
気下、終夜反応させた。反応液を分画分子量１０万の限
外濾過膜（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限外濾過
により精製、濾過されないものを回収して凍結乾燥し、
ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド主鎖にポリエチ
レンオキサイド側鎖を結合した分子量１０万以上のグラ
フト共重合体５５ｇを得た。核磁気共鳴スペクトルおよ
び元素分析の解析結果からこのグラフト共重合体中のポ
リエチレンオキサイド側鎖の割合は６６重量％であっ
た。

【００３０】上記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇ
に溶解し、５重量％の水溶液とした。この水溶液は３５
℃以下では完全に透明で流動性の高い水溶液であるが、
３５℃以上の温度では流動性を失い、わずかに白濁した
含水率９５重量％の安定なハイドロゲルとなった。この
ハイドロゲルを冷却すると、３５℃でもとの透明な水溶
液にもどった。この変化は、可逆的に繰り返し観測され
た。また、このゲルを４０℃で多量の水中に投入した
が、溶解しなかった。実施例５ 片末端をメタクリル酸エステルとしたポリエチレンオキ
サイド（ＮＫエステルＭ−９００Ｇ（平均重合度９
０）、新中村化学工業（株）製）２０ｇおよびＮ−ｎ−
プロピルアクリルアミド２０ｇを蒸留水２０００ｍｌに
溶解、窒素置換後、過硫酸アンモニウム１ｇおよびテト
ラメチルエチレンジアミン５ｍｌを加え、室温窒素雰囲
気下、終夜反応させた。反応液を分画分子量１０万の限
外濾過膜（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限外濾過
により精製、濾過されないものを回収して凍結乾燥し、
ポリ−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド主鎖にポリエチ
レンオキサイド側鎖を結合した分子量１０万以上のグラ
フト共重合体３７ｇを得た。核磁気共鳴スペクトルおよ
び元素分析の解析結果からこのグラフト共重合体中のポ
リエチレンオキサイド側鎖の割合は５０重量％であっ
た。

【００３１】上記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇ
に氷冷下で溶解し、５重量％の水溶液とした。この水溶
液は２５℃以下では完全に透明で流動性の高い水溶液で
あるが、２５℃以上の温度では流動性を失い、わずかに
白濁した含水率９５重量％の安定なハイドロゲルとなっ
た。このハイドロゲルを冷却すると、２５℃でもとの透
明な水溶液にもどった。この変化は、可逆的に繰り返し
観測された。また、このゲルを３０℃で多量の水中に投
入したが、溶解しなかった。実施例６ 片末端をメタクリル酸エステルとしたポリエチレンオキ
サイド（ＮＫエステルＭ−２３０Ｇ（平均重合度２
３）、新中村化学工業（株）製）４０ｇおよびＮ−ｎ−
プロピルアクリルアミド２０ｇを蒸留水３０００ｍｌに
溶解、窒素置換後、過硫酸アンモニウム１ｇおよびテト
ラメチルエチレンジアミン５ｍｌを加え、室温窒素雰囲
気下、終夜反応させた。反応液を分画分子量１０万の限
外濾過膜（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限外濾過
により精製、濾過されないものを回収して凍結乾燥し、
ポリ−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド主鎖にポリエチ
レンオキサイド側鎖を結合した分子量１０万以上のグラ
フト共重合体５５ｇを得た。核磁気共鳴スペクトルおよ
び元素分析の解析結果からこのグラフト共重合体中のポ
リエチレンオキサイド側鎖の割合は６６重量％であっ
た。

【００３２】上記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇ
に氷冷下で溶解し、５重量％の水溶液とした。この水溶
液は２５℃以下では完全に透明で流動性の高い水溶液で
あるが、２５℃以上の温度では流動性を失い、わずかに
白濁した含水率９５重量％の安定なハイドロゲルとなっ
た。このハイドロゲルを冷却すると、２５℃でもとの透
明な水溶液にもどった。この変化は、可逆的に繰り返し
観測された。また、このゲルを３０℃で多量の水中に投
入したが、溶解しなかった。実施例７ 片末端をメタクリル酸エステルとしたポリエチレンオキ
サイド（ブレンマーＰＭＥ−４０００（平均重合度９
８）、日本油脂（株）製）７５ｇおよびＮ−イソプロピ
ルアクリルアミド１１７ｇ、ｎ−ブチルメタクリレート
８ｇをベンゼン１０００ｍｌに溶解、窒素置換後、２，
２’−アゾビスイソブチロニトリル３ｇを加え、室温窒
素雰囲気下、６０℃で５時間反応させた。反応液にクロ
ロホルム１０００ｍｌを加えて希釈し、この溶液をヘキ
サン１０ｌに加えて沈澱を生成させ、該沈澱を乾燥後、
蒸留水４ｌに溶解させた。この水溶液を分画分子量１０
万の限外濾過膜（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限
外濾過により精製、濾過されないものを回収して凍結乾
燥し、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド−ｎ−ブ
チルメタクリレート主鎖にポリエチレンオキサイド側鎖
を結合した分子量１０万以上のグラフト共重合体１７０
ｇを得た。核磁気共鳴スペクトルおよび元素分析の解析
結果からこのグラフト共重合体中のポリエチレンオキサ
イド側鎖の割合は６６重量％であった。

【００３３】上記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇ
に氷冷下で溶解し、５重量％の水溶液とした。この水溶
液は２０℃以下では完全に透明で流動性の高い水溶液で
あるが、２０℃以上の温度では流動性を失い、わずかに
白濁した含水率９５重量％の安定なハイドロゲルとなっ
た。このハイドロゲルを冷却すると、２０℃でもとの透
明な水溶液にもどった。この変化は、可逆的に繰り返し
観測された。また、このゲルを２５℃で多量の水中に投
入したが、溶解しなかった。実施例８ Ｎ−ビニルピロリドン２２．６ｇをベンゼン８００ｍｌ
に溶解、２−メルカプトエチルアミン６．２ｇ、２，
２’−アゾビスイソブチロニトリル１．６ｇを加え、６
０℃で８時間反応させた。溶媒を減圧留去して１００ｍ
ｌまで濃縮し、ジエチルエーテル２０００ｍｌに加えて
沈澱を析出させた。該沈澱を真空乾燥後、蒸留水２００
ｍｌに溶解し、分画分子量３０００の限外濾過膜（アミ
コン社製ＹＭ３）を用いて限外濾過、次いで濾液を分画
分子量１０００の限外濾過膜（アミコン社製ＹＭ１）を
用いて限外濾過により精製、濾過されないものを回収し
て凍結乾燥し、分子量１０００〜３０００の片末端に１
級アミノ基を有するポリ−Ｎ−ビニルピロリドン１０ｇ
を得た。トリニトロベンゼンスルホン酸を用いた１級ア
ミンの定量により、数平均重合度を求めたところ、約２
０であった。 上記の片末端に１級アミノ基を有するポ
リ−Ｎ−ビニルピロリドン１０ｇを四塩化炭素５０ｍｌ
に溶解し、アクリル酸クロライド（国産化学（株）製）
０．４６ｇ、トリエチルアミン０．６９ｍｌを加え、室
温で終夜反応させた。濾過後、溶媒を減圧留去して片末
端に重合性官能基を導入したポリ−Ｎ−ビニルピロリド
ンのモノアクリルアミド体を得た。

【００３４】上記ポリ−Ｎ−ビニルピロリドンのモノア
クリルアミド体２０ｇ、Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミ
ド１０ｇを蒸留水１５００ｍｌに氷冷下で溶解し、窒素
置換後、過硫酸アンモニウム０．３ｇおよびテトラメチ
ルエチレンジアミン２００μｌを加え、氷冷窒素雰囲気
下、終夜反応させた。反応液を分画分子量１０万の限外
濾過膜（アミコン社製ＹＭ１００）を用いて限外濾過に
より精製、濾過されないものを回収して凍結乾燥し、ポ
リ−Ｎ−ｎ−プロピルアクリルアミド主鎖にポリ−Ｎ−
ビニルピロリドン側鎖を結合した分子量１０万以上のグ
ラフト共重合体２７ｇを得た。核磁気共鳴スペクトルお
よび元素分析の解析結果からこのグラフト共重合体中の
ポリ−Ｎ−ビニルピロリドン側鎖の割合は６６重量％で
あった。

【００３５】上記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇ
に氷冷下で溶解し、５重量％の水溶液とした。この水溶
液は２５℃以下では完全に透明で流動性の高い水溶液で
あるが、２５℃以上の温度では流動性を失い、わずかに
白濁した含水率９５重量％の安定なハイドロゲルとなっ
た。このハイドロゲルを冷却すると、２５℃でもとの透
明な水溶液にもどった。この変化は、可逆的に繰り返し
観測された。また、このゲルを３０℃で多量の水中に投
入したが、溶解しなかった。実施例９ 実施例１で作成したグラフト共重合体を氷冷下で蒸留水
に溶解して５重量％の水溶液を作製し、オートクレーブ
（１２１℃、２０分間）滅菌した後、再度、氷冷下で溶
解し、このグラフト共重合体の水溶液を作製した。

【００３６】体重２５０〜３５０ｇのウィスター系ラッ
ト（雄）をエーテル麻酔した後、左背部から側腹部にか
けて剃毛し、消毒した部分に４．０×４．０ｃｍの全層
皮膚欠損創を作製した後、この創傷面を充分止血した。
氷冷下で冷却した上記グラフト共重合体の水溶液をあら
かじめ冷却したピペットにより全層皮膚欠損創面に注入
した。欠損創にこの水溶液を注入した後、約１分後には
水溶液は体温により創面上で完全にゲル化し、複雑な形
状をした創面上に密着して創傷被覆物（厚さ：約３ｍ
ｍ）を形成した。次いでゲル化物中の水分保持の目的で
透明ポリウレタンフィルムで被覆し、エラストバンドに
よって圧迫縫帯した。経日的にゲルの状態の変化を肉眼
的に観察すると同時に、創面からの滲出液貯留の有無の
観察を行った。またこのゲルを１週間留置後、ゲルおよ
び創傷部位を切り出し、１０％ホルマリン生理食塩水で
固定化し、ヘマトキシリン−エオジン染色して組織標本
を作製した。その結果、ゲルは浮遊流失することなく創
傷面上に密着していて滲出液の漏出が完全に阻止され
た。また、創面積は経日的に減少し、創面積の減少に対
応してゲルの形状も変化した。さらにまた１週間留置後
の組織所見から該ゲルと創傷面の間には再生表皮層およ
び再生真皮の良好な形成が認められた。そして、ゲル体
は再生組織中には全くとりこまれていなかった。ゲル体
中に再生組織によって排出されたものと思われる壊死組
織の断片が移行している現象が認められた。実施例１０ 実施例７で作製したグラフト共重合体を用いて、実施例
９と同様の動物実験を行い、実施例９と同様の結果を得
た。比較例１ 両末端に１級アミノ基を有するポリプロピレンオキサイ
ド（平均分子量約２０００（プロピレンオキサイド平均
重合度３２）、米国ジェファーソンケミカル社製：ジェ
ファーミンＤ−２０００、曇点約２０℃）２０ｇを四塩
化炭素５０ｍｌに溶解し、アクリル酸クロライド（国産
化学（株）製）１．８２ｇ、トリエチルアミン２．７６
ｍｌを加え、室温で終夜反応させた。濾過後、溶媒を減
圧留去して両末端に重合性官能基を導入したポリプロピ
レンオキサイドジアクリルアミド体を得た。

【００３７】上記ポリプロピレンオキサイドジアクリル
アミド体１０ｇ、アクリルアミド２０ｇを蒸留水９７０
ｍｌに氷冷下で溶解し、窒素置換後、過硫酸アンモニウ
ム０．３ｇおよびテトラメチルエチレンジアミン２００
μｌを加えたところ、氷冷窒素雰囲気下約３０分でゲル
化反応が生起し、いかなる溶媒にも不溶の化学架橋ゲル
となってしまった。比較例２ 実施例１で得られたポリプロピレンオキサイドモノアク
リルアミド体１０ｇ、Ｎ−ビニルピロリドン（関東化学
（株）製）２０ｇをクロロホルム９７０ｍｌに氷冷下で
溶解し、窒素置換後、２，２’−アゾビスイソブチロニ
トリル０．３ｇを加え、窒素雰囲気下、終夜沸点還流反
応させた。溶媒を減圧留去後、蒸留水１０００ｍｌに溶
解し、分画分子量１０万の限外濾過膜（アミコン社製Ｙ
Ｍ１００）を用いて限外濾過、次いで濾液を分画分子量
３０００の限外濾過膜（アミコン社製ＹＭ３）を用いて
限外濾過により精製、濾過されないものを回収して凍結
乾燥し、ポリＮ−ビニルピロリドン主鎖にポリプロピレ
ンオキサイド側鎖を結合した分子量３０００〜１０万の
グラフト共重合体２０ｇを得た。核磁気共鳴スペクトル
および元素分析の解析結果からこのグラフト共重合体中
のポリプロピレンオキサイド側鎖の割合は３３重量％で
あった。

【００３８】式（１）においてＡ＝２０００、Ｂ＝１１
１、Ｃ＝３３であるから、このグラフト共重合体中の隣
接したポリプロピレンオキサイド側鎖間のポリＮ−ビニ
ルピロリドンの平均重合度ｎは約３７と算出される。上
記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇに氷冷下で溶解
し、５重量％の水溶液とした。この水溶液は２０℃以下
では完全に透明で流動性の高い水溶液であり、３０℃以
上の温度では、わずかに白濁するものの流動性は失われ
ずハイドロゲルとはならなかった。比較例３ 両末端をメタクリル酸エステルとしたポリエチレンオキ
サイド（ＮＫエステル２３Ｇ（平均重合度２３）、新中
村化学工業（株）製）４０ｇおよびＮ−ｎ−プロピルア
クリルアミド２０ｇを蒸留水３０００ｍｌに溶解、窒素
置換後、過硫酸アンモニウム１ｇおよびテトラメチルエ
チレンジアミン５ｍｌを加え、室温窒素雰囲気下で反応
させたところ、約１時間でいかなる溶媒にも不溶の化学
架橋ゲルとなってしまった。比較例４ 片末端をメタクリル酸エステルとしたポリエチレンオキ
サイド（ＮＫエステルＭ−９００Ｇ（平均重合度９
０）、新中村化学工業（株）製）４０ｇおよびＮ−イソ
プロピルアクリルアミド２０ｇをクロロホルム３０００
ｍｌに溶解し、窒素置換後、２，２’−アゾビスイソブ
チロニトリル０．３ｇを加え、窒素雰囲気下、終夜沸点
還流反応させた。溶媒を減圧留去後、蒸留水１０００ｍ
ｌに溶解し、分画分子量１０万の限外濾過膜（アミコン
社製ＹＭ１００）を用いて限外濾過、次いで濾液を分画
分子量３０００の限外濾過膜（アミコン社製ＹＭ３）を
用いて限外濾過により精製、濾過されないものを回収し
て凍結乾燥し、ポリ−Ｎ−イソプロピルアクリルアミド
主鎖にポリエチレンオキサイド側鎖を結合した分子量３
０００〜１０万のグラフト共重合体５０ｇを得た。核磁
気共鳴スペクトルおよび元素分析の解析結果からこのグ
ラフト共重合体中のポリエチレンオキサイド側鎖の割合
は６６重量％であった。

【００３９】上記グラフト共重合体５ｇを蒸留水９５ｇ
に溶解し、５重量％の水溶液とした。この水溶液は５０
℃以上に昇温しても流動性の高い水溶液であり、ハイド
ロゲルとはならなかった。比較例５ 平均分子量約６０００のポリエチレンオキサイドトリオ
ール（ＢＡＳＦ社製）１００ｇを蒸留水１０００ｍｌに
溶解、室温で過マンガン酸カリウム１２ｇを徐徐に加え
て反応させた。濾過後、生成物をクロロホルムに抽出、
溶媒を減圧留去してポリエチレンオキサイドトリカルボ
キシル体９０ｇを得た。このポリエチレンオキサイドト
リカルボキシル体１０ｇとポリプロピレンオキサイドジ
アミノ体（プロピレンオキサイド平均重合度約６５、米
国ジェファーソンケミカル社製：ジェファーミンＤ−４
０００）１０ｇを四塩化炭素１０００ｍｌに溶解、ジシ
クロヘキシルカルボジイミド１．２ｇを加え、沸点還流
下に６時間反応させた。反応液を冷却、濾過後、溶媒を
減圧留去し、残さを真空乾燥して架橋重合体を得た。こ
れを氷冷下、５ｗｔ％の濃度で蒸留水に溶解した。

【００４０】この水溶液をゆるやかに加温してゆくと、
５℃から徐徐に粘度が上昇し、約１０℃で固化し、ハイ
ドロゲルとなった。このハイドロゲルを冷却すると、５
℃で水溶液にもどった。この変化は、可逆的に繰り返し
観測された。また、該ゲルを２０℃で多量の水中に投入
したが、溶解しなかった。比較例６ 実施例９と同様の方法でラットに４．０×４．０ｃｍの
全層皮膚欠損創を作製した。

【００４１】次いで商品名プルロニックＦ−１２７（旭
電化工業（株）製）を氷冷下に２０重量％の濃度で蒸留
水中に溶解し、オートクレーブ（１２１℃、２０分間）
滅菌した後、再度、氷冷下で溶解した。氷冷下で冷却し
たプルロニックＦ−１２７水溶液をあらかじめ冷却した
ピペットにより全層皮膚欠損創面に注入した。欠損創に
この水溶液を注入した後、約１分後には水溶液は体温に
より創面上でゲル化した。ゲル表面を透明ポリウレタン
フィルムで被覆し、エラストバンドによって圧迫縫帯し
た。経日的にゲルの状態の変化を肉眼的に観察した結
果、１日留置後にはプルロニックＦ−１２７ゲルは既に
完全に溶解消失していた。この発明者の知見によれば、
ゲルは創傷面から分泌される滲出液によって溶解したも
のと考えられる。上記創傷面に、新たにプルロニックＦ
−１２７溶液を注入しても、１日後には上記と同様、該
ゲルは完全に消失していた。以上のようにプルロニック
Ｆ−１２７ゲルは滲出液によって溶解してしまい創傷被
覆材としての機能は認められず、滲出液の漏出も阻止す
ることができなかった。比較例７ 比較例５で作成した架橋重合体を氷冷下で蒸留水に溶解
して５重量％の水溶液を作製し、オートクレーブ（１２
１℃、２０分間）滅菌した後、再度、氷冷下で溶解し、
この架橋重合体の水溶液を作製した。

【００４２】体重２５０〜３５０ｇのウィスター系ラッ
ト（雄）をエーテル麻酔した後、左背部から側腹部にか
けて剃毛し、消毒した部分に４．０×４．０ｃｍの全層
皮膚欠損創を作製した後、この創傷面を充分止血した。
氷冷下で冷却した上記架橋重合体の水溶液をあらかじめ
冷却したピペットにより全層皮膚欠損創面に注入した。
欠損創にこの水溶液を注入した後、約１分後には水溶液
は体温により創面上で完全にゲル化し、複雑な形状をし
た創面上に密着して創傷被覆物（厚さ：約３ｍｍ）を形
成した。次いでゲル化物中の水分保持の目的で透明ポリ
ウレタンフィルムで被覆し、エラストバンドによって圧
迫縫帯した。経日的にゲルの状態の変化を肉眼的に観察
すると同時に、創面からの滲出液貯留の有無の観察を行
った。またこのゲルを１週間留置後、ゲルおよび創傷部
位を切り出し、１０％ホルマリン生理食塩水で固定化
し、ヘマトキシリン−エオジン染色して組織標本を作製
した。その結果、留置１日後で該ゲルは脆性破壊により
細かく砕けて滲出液の漏出が認められた。さらにまた１
週間留置後の組織所見から該ゲル体の断片が再生組織中
に取り込まれている像が認められた。

【００４３】

【発明の効果】以上詳しく説明したように、この発明の
創傷被覆材は、特定の温度以下では水溶液、以上ではハ
イドロゲルとなる。このゾル−ゲル転移点温度は、グラ
フト共重合体中の曇点を有する高分子部分の曇点に依存
するので、該曇点を調節することで任意に制御できる。
本発明の創傷被覆材は、合成材料であるので天然材料に
見られるような未知の不純物を含まず、組成の均一性、
性能の安定性を容易に保証でき分子量の大きい高分子で
あるので毒性の心配がない。また、この発明の創傷被覆
材は、ゾル−ゲル転移点温度以上に保持すれば、さらに
水を加えてもゲルが溶解してしまうという問題がないの
で、滲出液による溶解、流失のおそれがない。また、こ
の発明の創傷被覆材は、グラフト共重合体の濃度が１０
ｗｔ％以下の低濃度でもゲル化するので創傷被覆材の含
水率が高く、生体との親和性に優れる。そして、化学架
橋が生じないため、柔軟で、複雑形状や変形への追従性
にすぐれた創傷被覆材を提供するものである。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 水溶性高分子主鎖に、その水溶液が曇点
   を有する高分子を側鎖として結合するグラフト共重合体
   と水からなり、グラフト共重合体中の隣接した側鎖間の
   水溶性高分子主鎖の平均重合度が１０以上で、側鎖の割
   合が１０〜９０重量％、かつグラフト共重合体の分子量
   が１０万以上であることを特徴とする創傷被覆材。
2. 【請求項２】 水溶液が曇点を有する高分子からなる主
   鎖に、水溶性高分子を側鎖として結合したグラフト共重
   合体と水からなり、グラフト共重合体の分子量が１０万
   以上であることを特徴とする創傷被覆材。