JPH09104680A - ４−アルキルチアゾリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 優れた血小板凝集抑制作用を有し、かつ良好
な経口活性を示す化合物を提供する。 【構成】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は式 【化２】 （式中、Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ水素原子、アルキル
基、アルコキシカルボニル基、シクロアルキル基、フェ
ニル基、置換フェニル基、アラルキル基または置換アラ
ルキル基を示す。）で表される基、式 【化３】 （式中、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ水素原子またはアルキ
ル基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ１〜３の整数を示し、
Ａはメチレン基、カルボニル基、エチレンジオキシメチ
レン基、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホ
ニル基または式 【化４】 で表される基を示す。）で表される基またはイミダゾリ
ン−２−イル基を示し、Ｒ²はアルキル基、シクロアル
キル基またはフェニル基を示し、Ｒ³は水素原子または
アルキル基を示し、Ｒ⁴はアルキル基を示す。］で表さ
れるチアゾリン誘導体およびその塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は血小板凝集抑制作用を有
する新規なチアゾリン誘導体に関する。

【０００２】

【従来の技術】血小板の凝集は、各種血小板凝集惹起物
質の刺激により、血小板膜糖蛋白ＧＰIIｂ／IIIａ複合
体上にフィブリノーゲンの結合部位が発現することによ
り起こるといわれている。従って、フィブリノーゲン受
容体に対する拮抗作用を有する化合物は、血小板凝集抑
制作用を有する可能性がある。フィブリノーゲン受容体
に対する拮抗作用を有することにより、血小板凝集抑制
作用を有するチアゾリン誘導体として、ＷＯ９４／０２
４７２号に開示されている化合物がある。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、未だそ
の作用は充分ではない。本発明の目的は、優れた血小板
凝集抑制作用を有し、更に良好な経口活性を示す化合物
を提供することにある。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは鋭意検討し
た結果、血小板凝集抑制剤として有用であり、なおかつ
良好な経口活性を有する新規なチアゾリン誘導体を見出
し、本発明を完成した。

【０００５】すなわち、本発明は、下記式［Ｉ］

【０００６】

【化５】

【０００７】［式中、Ｒ¹は（ｉ）式

【０００８】

【化６】

【０００９】（式中Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ水素原子、
炭素原子数１〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜７個
のアルコキシカルボニル基、炭素原子数４〜８個のシク
ロアルキル基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のア
ルキル基、炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくは
ハロゲン原子」で置換されたフェニル基、アラルキル基
または「炭素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数
１〜４個のアルコキシ基、トリフルオロメチル基もしく
はハロゲン原子」で置換されたアラルキル基を示す。）
で表される基、（ii）式

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ水素原子
または炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及び
ｎはそれぞれ１〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、カ
ルボニル基、エチレンジオキシメチレン基、酸素原子、
硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基または式

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｒ³¹は水素原子、炭素原子数１〜
６個のアルキル基、ホルミル基、炭素原子数２〜７個の
アルカノイル基、フェニル基、「炭素原子数１〜６個の
アルキル基、炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニト
ロ基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン
原子もしくはトリフルオロメチル基」で置換されたフェ
ニル基、ピリジル基もしくはベンジル基を示す。）で表
される基を示す。）で表される基または（iii）イミダ
ゾリン−２−イル基を示し、Ｒ²は炭素原子数２〜６個
のアルキル基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基
またはフェニル基を示し、Ｒ³は水素原子または炭素原
子数１〜６個のアルキル基を示し、Ｒ⁴は炭素数１〜４
個のアルキル基を示す。］で表されるチアゾリン誘導体
およびその塩である。

【００１４】本発明において、それ自体またはある基の
一部分として用いられる「アルキル基」とは直鎖または
分枝鎖状のものであり、炭素原子数１〜４個のものとし
てはメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、第３ブチル基などを挙げ
ることができ、炭素原子数１〜６個のものとしては上記
の他、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、２−
メチルペンチル基などをを挙げることができる。また、
炭素原子数４〜８個のシクロアルキル基とは、シクロブ
チル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロ
ヘプチル基およびシクロオクチル基である。ハロゲン原
子とはフッ素原子、塩素原子および臭素原子である。ア
ラルキル基とは、アリール基（例えばフェニル基、ナフ
チル基、トルイル基など）でその末端が置換された炭素
原子数１〜３個のアルキル基であり、例えばベンジル
基、フェネチル基、ナフチルメチル基などである。

【００１５】式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される
塩とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ
ニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、もしくは鉱
酸、カルボン酸、スルホン酸などとの塩である。それら
は、たとえばナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム
塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアン
モニウム塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、
硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩、モノメチル硫酸塩、酢酸塩、
プロピオン酸塩、酪酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、クエ
ン酸塩、タンニン酸塩、リンゴ酸塩、カプロン酸塩、吉
草酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸
塩、トシル酸塩などである。本発明においては、式
（Ｉ）において、Ｒ³が水素原子であり、Ｒ⁴がメチル基
である化合物が好ましく、さらにはＲ³が水素原子であ
り、Ｒ⁴がメチル基であり、Ｒ²がイソプロピル基である
る化合物が最も好ましい。

【００１６】本発明化合物は、例えば以下に示す方法に
よって製造することができる。すなわち、まず、例えば
Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｌｌ．，Ｖｏｌ．７，３５９
頁に記載された方法によって得た下記式（ａ）

【００１７】

【化９】

【００１８】（式中、Ｒ²は前記と同意義であり、Ｘは
ハロゲン原子を示し、Ｒ⁵は低級アルキル基を示す。）
とチオ尿素の縮合反応により得られる下記式（ｂ）

【００１９】

【化１０】

【００２０】（式中、Ｒ²、Ｒ⁵は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物あるいはその塩と、例えば４
−シアノベンゾイルクロリドを反応させて下記式（ｃ）

【００２１】

【化１１】

【００２２】（式中、Ｒ²、Ｒ⁵は前記と同意義であ
る。）で表わされる化合物を得る。

【００２３】次に、式（ｃ）の化合物を、ＷＯ９４／０
２４７２号３〜４ページに記載された方法［式（III）
の化合物のチアゾリン環の３位のアルキル化、５位の加
水分解およびアミド化の方法］と同様にして式（ｆ）

【００２４】

【化１２】

【００２５】（式中、Ｒ²およびＲ⁴は前記と同意義であ
り、Ｒ⁷は水素原子以外のＲ³を示す。）で表される化合
物とする。また、式（ｆ）の化合物は、特開平８−９９
９６６号公報に記載された方法を用い、必要に応じてチ
アゾリン環の５位の置換基の変換を行うことによっても
製造することができる。

【００２６】さらに、式（ｆ）の化合物を、たとえば塩
基を触媒として用いて硫化水素と反応させる方法、Ｎａ
ＢＨ₂Ｓ₃と反応させる方法等によって式（ｇ）

【００２７】

【化１３】

【００２８】（式中、Ｒ²、Ｒ⁴およびＲ⁷は前記と同意
義である。）で表わされる化合物へと導き、これを式
Ｒ⁸−Ｘ（式中、Ｒ⁸は炭素原子数１〜６個のアルキル基
であり、Ｘは前記と同意義である。）で表わされる低級
アルキルハライドあるいは式Ｒ⁸ ₂ＳＯ₄（式中、Ｒ⁸は前
記と同意義である。）で表される化合物で処理して式
（ｈ）

【００２９】

【化１４】

【００３０】（式中Ｒ²、Ｒ⁴、Ｒ⁷およびＲ⁸は前記と同
意義である。）で表わされる化合物またはその塩へと導
く。

【００３１】そしてこの化合物を式（ｉ）

【００３２】

【化１５】

【００３３】（式中、Ｒ¹¹およびＲ¹²は前記と同意義で
ある。）で表わされる化合物あるい式（ｊ）

【００３４】

【化１６】

【００３５】（式中、Ｒ²¹、Ｒ²²、ｍ、ｎおよびＡは前
記と同意義である。）で表わされる化合物あるいはそれ
らの塩類と酸あるいは塩基の存在下もしくは非存在下に
反応することによって、本発明化合物に導くことができ
る。

【００３６】Ｒ³が水素原子である本発明化合物または
その塩を製造する場合、Ｒ³が炭素原子数１〜６個のア
ルキル基である本発明化合物からエステル部分の加水分
解を行なうことにより得ることもできる。エステルの加
水分解はアルカリ処理、鉱酸、有機酸処理等の一般的な
方法を用いることができる。また、Ｒ³が炭素原子数１
〜６個のアルキル基である本発明化合物は、例えば酸を
触媒とするエステル交換反応によって相互に交換するこ
とができる。

【００３７】上記の反応で塩基を用いる場合の塩基とし
ては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、ジムシルナトリウム、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド、第３ブチルカリウム等のアルカリ金
属塩類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、ピリジン等のアミン類、酢酸ナトリウム、酢酸カリ
ウム等を用いることができ、鉱酸とは例えば塩酸、臭化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸等であり、有機酸と
は例えば酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸等である。反応溶媒としては水、メタノール、エタ
ノール、イソプロピルアルコール、第三ブチルアルコー
ル等のアルコール類、ジオキサン、テトラヒドロフラン
等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ピリジン、塩化メチレン、クロロホルム、ア
セトン、酢酸等の反応に不活性な溶媒を用いることがで
きる。

【００３８】

【発明の効果】このようにして得た式（Ｉ）の化合物
は、血小板上のフィブリノーゲン受容体（ＧｐIIｂ／II
Iａ）に対するフィブリノーゲン、フィブロネクチン、
フォンヴィルブラント因子等の各種粘着性タンパク質の
結合を阻害し、血小板の凝集、粘着に対する抑制作用を
有する。従って本発明の化合物は血栓症、脳梗塞、心筋
梗塞等の虚血性疾患、動脈硬化症等の疾患の予防および
治療剤などに用いることができる。

【００３９】この目的のためには、式（Ｉ）の化合物を
常用の増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調節剤、溶解剤な
どを添加し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプ
セル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤などに調製
することができる。式（Ｉ）の化合物は、成人の患者に
対して１〜１００ｍｇ／日を数回に分けて投与すること
ができる。この投与量は疾病の種類、患者の年齢、体
重、症状により適宜増減することができる。以下、試験
例を挙げて式（Ｉ）の化合物の血小板凝集抑制作用を説
明する。

【００４０】試験例［モルモット経口投与ｅｘ ｖｉｖ
ｏ血小板凝集抑制作用］ 実験には、一晩絶食した Hartley 系雄性モルモット４
週齢、体重 ２５０〜３００ｇを１群４匹として用い
た。被験薬は、１０％ Ｔｗｅｅｎ８０溶液に懸濁し
て、１ｍｇ／ｋｇを経口投与した。対照群には溶媒のみ
を投与した。経口投与３０分後に、ペントバルビタール
（３０ｍｇ／ｋｇ ｉｐ）麻酔下にて、開腹した後、腹
部大動脈よりプラスチックシリンジを用いて、３．８％
クエン酸ナトリウム１容に対して９容の血液を採血し
た。血液を１２０ｇで１０分間遠心分離して得た上清を
多血小板血漿（ＰＲＰ）とした。残りの血液を更に、１
１００ｇで１０分間遠心分離し、乏血小板血漿（ＰＰ
Ｐ）を得た。ＰＰＰを用いて希釈することによって血小
板数を４〜６×１０⁵個／ｍｍ³に調製したＰＲＰを用い
た。

【００４１】血小板凝集測定は、ボーンの方法［Ｂｏｒ
ｎ，Ｇ．Ｖ．Ｒ．，Ｎａｔｕｒｅ，第１９４巻，第９２
７ページ（１９６２年）］に基づいて、凝集惹起物質と
してアデノシン２燐酸（シグマ社製：以下ＡＤＰと称す
る）を用いて行った。すなわち、被験薬として式（Ｉ）
の化合物をジメチルスルホキシドに溶解し、生理食塩水
で所要濃度に調整した液２５μｌをＰＲＰ２５０μｌに
加え、３７℃で３分間インキュベートし、これに凝集惹
起剤としてＡＤＰ（終濃度３μＭ）／エピネフリン（終
濃度１０μＭ）２５μｌを添加し、血小板凝集能測定装
置（アグリコーダＴＭ・ＰＡ−３２１０，京都第一科学
製）により５分間測定し、溶液投与群を対照群として、
その最大凝集率に対する被験薬物投与群の凝集抑制率を
下記の式により算出した。

【００４２】

【数１】

【００４３】また、比較薬として Ｎ−（２−カルボキ
シエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）−
３−ブチル−４−メチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド 臭化水素酸塩（ＷＯ９４／０２４７２号に
記載された化合物、以下 比較薬１と記す）及びＮ−
（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノベンゾ
イルイミノ）−３−イソプロピル−４−メチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド 臭化水素酸塩（ＷＯ
９４／０２４７２号に記載された化合物、以下比較薬２
と記す）を用い、前記と同様に試験液を調整し、これに
ついて前記と同様の試験を行った。その結果を表１に示
す。

【００４４】

【表１】

【００４５】

【実施例】以下、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に
説明する。なお、以下表２から表５に、本実施例で合成
した化合物の一覧表を示す。

【００４６】

【表２】

【００４７】

【表３】

【００４８】

【表４】

【００４９】

【表５】

【００５０】実施例１ （１） ３−オキソ吉草酸エチル（１０ｇ）に、氷冷下
塩化スルフリル（７．４ｍｌ）を滴下し、室温で２時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、これにエタノ
ール（２００ｍｌ）及びチオ尿素（７．３ｇ）を加え加
熱還流下３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却の
後、酢酸エチルを加え析出した結晶を濾取し、得られた
粗結晶を水に溶解した。２５％アンモニア水を塩基性に
なるまで加え、析出した結晶を濾取して、２−アミノ−
４−エチルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１０．
５ｇ）を得た。 融点 １６７〜１７０℃。

【００５１】（２） （１）で得た２−アミノ−４−エ
チルチアゾール−５−カルボン酸エチル（１０ｇ）、４
−シアノベンゾイルクロリド（７．９ｇ）、ピリジン
（１００ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣に３％塩酸を加え析出した結
晶を濾取、水で洗浄の後乾燥して２−（４−シアノベン
ゾイルアミノ）−４−エチルチアゾール−５−カルボン
酸エチル（１５．５ｇ）を得た。 融点 ２５０〜２５３℃（分解）。

【００５２】（３）６０％油性水素化ナトリウム（２．
２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（以下ＤＭＦと
略す。）（１５０ｍｌ）懸濁液に、氷冷下、（２）で得
た２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−エチルチ
アゾール−５−カルボン酸エチル（１５ｇ）を加え室温
で１時間撹拌した。再び氷冷の後、ヨウ化メチル（３．
４ｍｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を
３％塩酸にあけ、析出した結晶を濾取し、水で洗浄、乾
燥して２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−メチ
ル−４−エチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸エ
チル（１４．８ｇ）を得た。 融点 ２１４〜２１５．５℃。

【００５３】（４） （３）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−３−メチル−４−エチルチアゾール
−５−カルボン酸エチル（１４ｇ）、１０％水酸化ナト
リウム水溶液（３２．６ｍｌ）、アセトン（２００ｍ
ｌ）、塩化メチレン（５０ｍｌ）の混合物を加熱還流下
４．５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却の後析
出した結晶を濾取した。この結晶と、β−アラニンメチ
ルエステル塩酸塩（５．７ｇ）、１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール・水和物（以下ＨＯＢｔ・Ｈ₂Ｏと略
す。）（９．４ｇ）、１−エチル−３−（ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（以下ＷＳＣ・Ｈ
Ｃｌと略す。）（７．８ｇ）、ＤＭＦ（１００ｍｌ）の
混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（４０
０ｍｌ）にあけ、析出した結晶を濾取し、得られた粗結
晶を塩化メチレンに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥の後、溶媒を減圧留去し、得られた粗結晶を塩化メ
チレン−ヘキサンで再結晶してＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−３−メチル−４−エチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド（１２．８ｇ）を得た。 融点 １７４〜１７５．５℃。

【００５４】（５） （４）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−エチル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（１２ｇ）、７０％水硫化ナトリウム
（５．６ｇ）、塩化マグネシウム・６水和物（６．１
ｇ）、ＤＭＦ（１２０ｍｌ）の混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物を水（２５０ｍｌ）にあけ、析出し
た結晶を濾取した。得られた粗結晶を３％塩酸で洗浄し
てＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−
チオカルバモイルベンゾイルイミノ）−３−メチル−４
−エチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（１
１．８ｇ）を得た。 融点 ２０８．５〜２０９℃。

【００５５】（６） （５）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベン
ゾイルイミノ）−３−メチル−４−エチル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド（１１ｇ）、ジメチル硫酸
（７．２ｍｌ）、ＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を室温で
２．５時間撹拌した。反応混合物に、アセトン（２００
ｍｌ）を加え、析出した結晶を濾取、乾燥してＮ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチ
オイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−
エチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチ
ル硫酸塩（１３．１ｇ）を得た。 融点 １５４〜１５８℃。

【００５６】（７） （６）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−エチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩
（１ｇ）、酢酸アンモニウム（０．５５ｇ）、メタノー
ル（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下１．５時間撹拌し
た。反応混合物を室温まで冷却の後析出した結晶を濾取
し、塩化メチレンで洗浄してＮ−（２−メトキシカルボ
ニルエチル）−２−（４−アミジノベンゾイルイミノ）
−３−メチル−４−エチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・酢酸塩（化合物１）を得た。 融点 ２２７．５〜２２８．５℃。

【００５７】実施例２ 実施例１（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイ
ルイミノ］−３−メチル−４−エチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１ｇ）、１−
（ピリジン−２−イル）ピペラジン（０．４４ｇ）、酢
酸（０．１５ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物
を加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮の
後、残渣をアセトン−酢酸エチル混合液で再結晶してＮ
−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル］イミドイル｝ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４
−エチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メ
チル硫酸塩（化合物２）を得た。 融点 ２００〜２０２℃（分解）。

【００５８】実施例３ 化合物１（０．５ｇ）、メタンスルホン酸（１ｍｌ）、
水（１０ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間撹拌した。反
応混合物を室温まで冷却し析出した結晶を濾取後、アセ
トンで洗浄してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−
（４−アミジノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−
エチル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メタ
ンスルホン酸塩（化合物３）を得た。 融点 ２５４〜２５４．５℃（分解）。

【００５９】実施例４ 化合物２（０．５ｇ）、５％水酸化ナトリウム水溶液
（１．５ｍｌ）、２−プロパノール（５ｍｌ）の混合物
を室温で１時間撹拌した。１％リン酸水溶液を加えｐＨ
７にした後析出した結晶を濾取し、アセトンで洗浄して
Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−｛［４−
（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］イミド
イル｝ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−エチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物４）を
得た。 融点 ２３７〜２３８℃（分解）。

【００６０】実施例５ （１）２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６
−ジオン（８ｇ）の塩化メチレン（５０ｍｌ）溶液に、
−５℃でピリジン（１０．９ｍｌ）を加えた後、シクロ
プロピルカルボン酸クロリド（４．９ｍｌ）の塩化メチ
レン溶液（５０ｍｌ）を１時間かけて滴下し、−５℃の
まま１．５時間撹拌した。反応混合物を６％塩酸と氷の
混合物にあけ、有機層を６％塩酸、飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮の後得
られた残渣をメタノール中で４時間加熱還流し、反応混
合物を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝７：
１）に付して３−シクロプロピル−３−オキソプロピオ
ン酸メチル（５．９ｇ）を得た。３−シクロプロピル−
３−オキソプロピオン酸メチル（５．８ｇ）に、氷冷下
塩化スルフリル（３．６ｍｌ）を滴下し、室温で２時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣にエタノール
（１００ｍｌ）、チオ尿素（３．４ｇ）を加え加熱還流
下３時間撹拌した。反応混合物を、約半分の溶媒量にな
るまで減圧濃縮し、氷冷して析出した結晶を濾取して２
−アミノ−４−シクロプロピルチアゾール−５−カルボ
ン酸メチル・塩酸塩（８．０ｇ）を得た。 融点 １９５〜１９６℃。

【００６１】（２） （１）で得た２−アミノ−４−シ
クロプロピルチアゾール−５−カルボン酸メチル・塩酸
塩を原料に用い、実施例１（２）と同様の操作を行なっ
て２−（４−シアノベンゾイルアミノ）−４−シクロプ
ロピルチアゾール−５−カルボン酸メチルを得た。 融点 ２７２〜２７４℃（分解）。

【００６２】（３） （２）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルアミノ）−４−シクロプロピルチアゾール−５
−カルボン酸メチルを原料に用い、実施例１（３）と同
様の操作を行なった。得られた結晶をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（塩化メチレン：酢酸エチル＝９：
１）により精製して２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−シクロプロピル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボン酸メチルを得た。 融点 ２３０〜２３１℃。

【００６３】（４） （３）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−３−メチル−４−シクロプロピル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸メチルを原料に用
い、実施例１（４）と同様の操作を行なってＮ−（２−
メトキシカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾ
イルイミノ）−３−メチル−４−シクロプロピル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミドを得た。 融点 １８９〜１８９．５℃。

【００６４】（５） （４）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−シクロプロピル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミドを原料に用い、実施例１
（５）と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイ
ルイミノ）−３−メチル−４−シクロプロピル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミドを得た。 融点 ２１４〜２１６℃。

【００６５】（６） （５）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベン
ゾイルイミノ）−３−メチル−４−シクロプロピル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミドを原料に用い、実
施例１（６）と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミド
イル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−シクロプ
ロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチ
ル硫酸塩を得た。 融点 １８６〜１８７℃。

【００６６】（７） （６）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−シクロプロ
ピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル
硫酸塩を原料に用い、実施例１（７）と同様の操作を行
なってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
（４−アミジノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−
シクロプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・メチル硫酸塩（化合物５）を得た。 融点 ２４９〜２５１℃（分解）。

【００６７】実施例６ 実施例５（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイ
ルイミノ］−３−メチル−４−シクロプロピル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（０．
４５ｇ）、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジン
（０．１９ｇ）、酢酸（０．０７ｍｌ）、メタノール
（５ｍｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反応
混合物を減圧濃縮の後、残渣を塩化メチレン−酢酸エチ
ルで再結晶してＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−｛４−｛［４−（ピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル］イミドイル｝ベンゾイルイミノ｝−３−
メチル−４−シクロプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物６）を得た。 融点 ７０〜７３℃（分解）。

【００６８】実施例７ 化合物５を原料に用い、実施例３と同様の操作を行なっ
てＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノ
ベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−シクロプロピル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メタンスル
ホン酸塩（化合物７）を得た。 融点 ２４６〜２４９℃（分解）。

【００６９】実施例８ 化合物６を原料に用い、実施例４と同様の操作を行なっ
てＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−｛［４−
（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］イミド
イル｝ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−シクロプ
ロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物８）を得た。 融点 １５５〜１５８℃。

【００７０】実施例９ （１）３−イソプロピル−３−オキソプロピオン酸エチ
ル（１０．３４ｇ）に、氷冷下塩化スルフリル（５．５
ｍｌ）を滴下し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を
減圧濃縮し、残渣にエタノール（１００ｍｌ）、チオ尿
素（５．５ｇ）を加え加熱還流下２時間撹拌した。反応
混合物を減圧濃縮し、残渣を水に溶解した。２５％アン
モニア水を塩基性になるまで加え、析出した結晶を濾取
し、水で洗浄、乾燥して２−アミノ−４−イソプロピル
チアゾール−５−カルボン酸エチルを得た。 融点 １７３〜１７５℃。

【００７１】（２） （１）で得た２−アミノ−４−イ
ソプロピルチアゾール−５−カルボン酸エチルを原料に
用い、実施例１（２）と同様の操作を行なって２−（４
−シアノベンゾイルアミノ）−４−イソプロピルチアゾ
ール−５−カルボン酸エチルを得た。 融点 １７４〜１７５℃。

【００７２】（３） （２）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルアミノ）−４−イソプロピルチアゾール−５−
カルボン酸エチルを原料に用い、実施例１（３）と同様
の操作を行なって２−（４−シアノベンゾイルイミノ）
−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボン酸エチルを得た。 融点 ２０４〜２０５℃。

【００７３】（４） （３）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボン酸メチルを原料に用い、
実施例１（４）と同様の操作を行なってＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイル
イミノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミドを得た。 融点 １００〜１０３℃。

【００７４】（５） （４）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミドを原料に用い、実施例１（５）
と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミドを得た。 融点 １８６〜１９０℃。

【００７５】（６） （５）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベン
ゾイルイミノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミドを原料に用い、実施
例１（６）と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫
酸塩を得た。 融点 １５８〜１６０．５℃。

【００７６】（７） （６）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫
酸塩を原料に用い、実施例１（７）と同様の操作を行な
ってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４
−アミジノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−イソ
プロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メ
チル硫酸塩（化合物９）を得た。 融点 ２４７〜２４９℃（分解）。

【００７７】実施例１０ 実施例９（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾイ
ルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を原料に
用い、実施例２と同様の操作を行なってＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−｛［４−（ピリジ
ン−２−イル）ピペラジン−１−イル］イミドイル｝ベ
ンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩
（化合物１０）を得た。 融点 １８９〜１９０℃。

【００７８】実施例１１ 化合物９を原料に用い、実施例３と同様の操作を行なっ
てＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジノ
ベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−イソプロピル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メタンスルホ
ン酸塩（化合物１１）を得た。 融点 ２２０〜２２２℃。

【００７９】実施例１２ 化合物１０を原料に用い、実施例４と同様の操作を行な
ってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−｛［４
−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］イミ
ドイル｝ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプ
ロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合
物１２）を得た。 融点 ２０４〜２０６℃（分解）。

【００８０】実施例１３ （１）３−オキソエナント酸エチルを原料に用い、実施
例９（１）と同様の操作を行なって２−アミノ−４−ｎ
−ブチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを得た。 融点 １２１〜１２２．５℃。

【００８１】（２） （１）で得た２−アミノ−４−ｎ
−ブチルチアゾール−５−カルボン酸エチルを原料に用
い、実施例１（２）と同様の操作を行なって２−（４−
シアノベンゾイルアミノ）−４−ｎ−ブチルチアゾール
−５−カルボン酸エチルを得た。 融点 ２００〜２０２℃（分解）。

【００８２】（３） （２）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルアミノ）−４−ｎ−ブチルチアゾール−５−カ
ルボン酸エチルを原料に用い、実施例１（３）と同様の
操作を行なって２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−
３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボン酸エチルを得た。 融点 １８４〜１８５．５℃。

【００８３】（４） （３）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボン酸メチルを原料に用い、実
施例１（４）と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキ
シカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイ
ミノ）−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミドを得た。 融点 １４７〜１４９℃。

【００８４】（５） （４）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミドを原料に用い、実施例１（５）と
同様の操作を行なってＮ−（２−メトキシカルボニルエ
チル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ−チアゾリン
−５−カルボキサミドを得た。 融点 ２１１〜２１３℃。

【００８５】（６） （５）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベン
ゾイルイミノ）−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミドを原料に用い、実施例
１（６）と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキシカ
ルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−ｎ−ブチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸
塩を得た。 融点 １２８〜１３１℃。

【００８６】（７） （６）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−ｎ−ブチル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸
塩を原料に用い、実施例１（７）と同様の操作を行なっ
てＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−
アミジノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−ｎ−ブ
チル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル
硫酸塩（化合物１３）を得た。 融点 ２４０〜２４２℃（分解）。

【００８７】実施例１４ 実施例１３（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１
ｇ）、１−（ピリジン−２１−イル）ピペラジン（０．
４２ｇ）、酢酸（０．１５ｍｌ）、メタノール（１０ｍ
ｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反応混合物
を減圧濃縮の後、残渣をアセトンで再結晶してＮ−（２
−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−｛［４−
（ピリジン−２−イル）ピペラジニル］イミドイル｝ベ
ンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・酢酸塩（化合物１
４）を得た。 融点 １４９〜１５２℃。

【００８８】実施例１５ 化合物１３を原料に用い、実施例３と同様の操作を行な
ってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジ
ノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−ｎ−ブチル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メタンスルホ
ン酸塩（化合物１５）を得た。 融点 ２２８〜２３０℃（分解）。

【００８９】実施例１６ 化合物１４を原料に用い、実施例４と同様の操作を行な
ってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−｛［４
−（ピリジン−２−イル）ピペラジニル］イミドイル｝
ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−ｎ−ブチル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド（化合物１６）を
得た。 融点 ２２４〜２２６℃（分解）。

【００９０】実施例１７ （１）ベンゾイル酢酸エチルを原料に用い、実施例９
（１）と同様の操作を行なって２−アミノ−４−フェニ
ルチアゾール−５−カルボン酸エチルを得た。 融点 １６６〜１６８℃。

【００９１】（２） （１）で得た２−アミノ−４−フ
ェニルチアゾール−５−カルボン酸エチルを原料に用
い、実施例１（２）と同様の操作を行なって２−（４−
シアノベンゾイルアミノ）−４−フェニルチアゾール−
５−カルボン酸エチルを得た。 融点 ２６２〜２６４℃（分解）。

【００９２】（３） （２）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルアミノ）−４−フェニルチアゾール−５−カル
ボン酸エチルを原料に用い、実施例１（３）と同様の操
作を行なって２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３
−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボン酸エチルを得た。 融点 ２６９〜２７０℃。

【００９３】（４） （３）で得た２−（４−シアノベ
ンゾイルイミノ）−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボン酸メチルを原料に用い、実施
例１（４）と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミドを得た。 融点 ２２５〜２２８℃。

【００９４】（５） （４）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイミ
ノ）−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミドを原料に用い、実施例１（５）と同
様の操作を行なってＮ−（２−メトキシカルボニルエチ
ル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾイルイミノ）
−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミドを得た。 融点 ２２８〜２２９℃。

【００９５】（６） （５）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベン
ゾイルイミノ）−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミドを原料に用い、実施例１
（６）と同様の操作を行なってＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）
ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を得
た。 融点 １２０〜１２４℃。

【００９６】（７） （６）で得たＮ−（２−メトキシ
カルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩
を原料に用い、実施例１（７）と同様の操作を行なって
Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−（４−ア
ミジノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−フェニル
−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・酢酸塩（化
合物１７）を得た。 融点 ２１８〜２１９℃。

【００９７】実施例１８ 実施例１７（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩を原料に用
い、実施例１４と同様の操作を行なってＮ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−２−｛４−｛［４−（ピリジ
ン−２−イル）ピペラジニル］イミドイル｝ベンゾイル
イミノ｝−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物１８）
を得た。 融点 ２２１〜２２３℃（分解）。

【００９８】実施例１９ 実施例１７（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１ｇ）、
モルホリン（０．２２ｇ）、酢酸（０．１５ｍｌ）、メ
タノール（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下１．５時間
撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水と飽和食
塩水の混合物に溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液を加えｐＨ８にした後１晩放置し、析出した結晶を濾
取して粗精製物を得た。これを酢酸エチル中で２０分加
熱還流し、室温まで放冷の後結晶を濾取、乾燥してＮ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−［４−（モル
ホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−
４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド
（化合物１９）を得た。 融点 ２３７〜２３９℃（分解）。

【００９９】実施例２０ 実施例１７（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１ｇ）、
１−エチルピペラジン（０．２８ｇ）、酢酸（０．１４
ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）の混合物を加熱還流下
２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、油状の粗精
製物を得た。これをトルエンを用いてデカンテーション
法により洗浄した。同様の操作を酢酸エチル、塩化メチ
レン−酢酸エチル（１：１）混合液を用いて実施した
後、石油エーテルで結晶化してＮ−（２−メトキシカル
ボニルエチル）−２−｛４−［（４−エチルピペラジン
−１−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−メ
チル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド・メチル硫酸塩（化合物２０）を得た。 融点 １０７〜１０９℃。

【０１００】実施例２１ 実施例１７（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩と４−フル
オロベンジルアミンを原料に用い、実施例１４と同様の
操作を行なってＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）
−２−｛４−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−フェニル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・酢酸塩（化合
物２１）を得た。 融点 １８３〜１８５℃。

【０１０１】実施例２２ 実施例１７（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（１ｇ）、
４−フルオロアニリン（０．２ｇ）、メタノール（１０
ｍｌ）の混合物を加熱還流下２時間撹拌した。反応混合
物を減圧濃縮の後、残渣をアセトンで再結晶してＮ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−［Ｎ−
（４−フルオロフェニル）アミジノ］ベンゾイルイミ
ノ｝−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物２２）を得
た。 融点 ２１３〜２１５℃。

【０１０２】実施例２３ 実施例１７（６）で得たＮ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩と４−アニ
シジンを原料に用い、実施例２２と同様の操作を行なっ
てＮ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミジノ］ベンゾイル
イミノ｝−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩（化合物２３）
を得た。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）；２．３
６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２８（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝６Ｈｚ），３．３２（３Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，
ｓ），３．５６（３Ｈ，ｓ），３．７３（３Ｈ，ｓ），
６．３２（２Ｈ，ｂｒ），６．７６〜７．００（４Ｈ，
ｍ），７．２９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．５〜
７．７（５Ｈ，ｍ），８．０６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈ
ｚ），８．２８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）。

【０１０３】実施例２４ 化合物１７を原料に用い、実施例３と同様の操作を行な
ってＮ−（２−カルボキシエチル）−２−（４−アミジ
ノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−フェニル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メタンスルホン
酸塩（化合物２４）を得た。 融点 ２７８．５〜２７９℃（分解）。

【０１０４】実施例２５ 化合物１８を用いて実施例４と同様の操作を行なってＮ
−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−｛［４−（ピ
リジン−２−イル）ピペラジニル］イミドイル｝ベンゾ
イルイミノ｝−３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド（化合物２５）を得た。 融点 ２２４．５〜２２５℃（分解）。

【０１０５】実施例２６ 化合物１９（０．４ｇ）、メタンスルホン酸（０．８ｍ
ｌ）、水（８ｍｌ）の混合物を８０℃で５０分撹拌し
た。反応混合物を室温まで冷却し、１０％水酸化ナトリ
ウム水溶液（５ｍｌ）を加え塩基性とし、１％リン酸水
溶液を加えてｐＨ７とした。２−プロパノール（１０ｍ
ｌ）を加え氷冷下放置し、析出した結晶を濾取、アセト
ンで洗浄してＮ−（２−カルボキシエチル）−２−［４
−（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−
メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド（化合物２６）を得た。 融点 １７７〜１７９℃。

【０１０６】実施例２７ 化合物２０（０．４ｇ）、５％水酸化ナトリウム水溶液
（１．１８ｍｌ）、２−プロパノール（３ｍｌ）の混合
物を室温で４０分撹拌した。１％リン酸水溶液を加えｐ
Ｈ７とし、２−プロパノールを減圧濃縮して氷冷下放置
した。析出した結晶を濾取、乾燥してＮ−（２−カルボ
キシルエチル）−２−｛４−［（４−エチルピペラジン
−１−イル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−メ
チル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド（化合物２７）を得た。 融点 １７６〜１７９℃。

【０１０７】実施例２８ 化合物２１〜２３を原料に用い、実施例３と同様の操作
を行なって以下の化合物を得た。 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（４
−フルオロベンジル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・メタンスルホン酸塩（化合物２８） 融点 １４６〜１５０℃。 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（４
−フルオロフェニル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・メタンスルホン酸塩（化合物２９） 融点 ２４６．５〜２４７．５℃。 Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−（４
−メトキシフェニル）アミジノ］ベンゾイルイミノ｝−
３−メチル−４−フェニル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・メタンスルホン酸塩（化合物３０）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）；２．２
７（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．２８（３Ｈ，ｓ），
３．２４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．５７（３Ｈ，
ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），７．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），７．２２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．
４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），７．５０〜７．７０
（５Ｈ，ｍ），８．０１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），
８．４６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），１２．２３（１
Ｈ．ｂｒ）。

【０１０８】実施例２９ （１）２−（４−シアノベンゾイルイミノ）−３−メチ
ル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
ン酸メチル及びβ−アラニン・t-ブチルエステル塩酸塩
を原料に用い、実施例１（４）と同様の操作を行なって
Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−（４−
シアノベンゾイルイミノ）−３−メチル−４−イソプロ
ピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミドを得た。 融点 １２８〜１２９℃。

【０１０９】（２） （１）で得たＮ−（２−t-ブトキ
シカルボニルエチル）−２−（４−シアノベンゾイルイ
ミノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾ
リン−５−カルボキサミドを原料に用い、実施例１
（５）と同様の操作を行なってＮ−（２−t-ブトキシカ
ルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベンゾ
イルイミノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・塩酸塩を得た。 融点 ２１９．５〜２２０℃（分解）。

【０１１０】（３） （２）で得たＮ−（２−t-ブトキ
シカルボニルエチル）−２−（４−チオカルバモイルベ
ンゾイルイミノ）−３−メチル−４−イソプロピル−３
Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド１７ｇ（３４．６
ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル２２ｍｌ（３４６ｍｍｏ
ｌ）、アセトン２８０ｍｌの混合物を、加熱還流下３０
分撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、析出した結
晶を濾取、アセトンで洗浄して、Ｎ−（２−t-ブトキシ
カルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイ
ル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水
素酸塩を得た。 融点 １６５〜１６５．５℃（分解）。

【０１１１】（４） （３）で得たＮ−（２−t-ブトキ
シカルボニルエチル）−２−［４−（メチルチオイミド
イル）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロ
ピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化
水素酸塩１ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）、アニリン０．２２
ｍｌ（２．３７ｍｍｏｌ）、メタノール１０ｍｌの混合
物を、加熱還流下１．５時間撹拌した。反応混合物を減
圧濃縮し、得られた残渣をアセトン−ジエチルエーテル
の混合溶媒で再結晶してＮ−（２−t-ブトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（Ｎ−フェニルアミジノ）ベン
ゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
（化合物３１）０．４４ｇを得た。 融点 ２２１．５〜２２２℃（分解）。

【０１１２】実施例３０ 実施例２９（３）で得た化合物と、４−アニシジンを原
料に用い、実施例２９（４）と同様の操作を行って、Ｎ
−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（４−メトキシフェニル）アミジノ］ベンゾイル
イミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物
３２）を得た。 融点 １９６．５〜１９７．５℃。

【０１１３】実施例３１ 実施例２９（３）で得たＮ−（２−t-ブトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩１
ｇ（１．５８ｍｍｏｌ）、ｎ−ブチルアミン０．１７３
ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）、アセトン１０ｍｌの混合物
を、加熱還流下５時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮
し、残渣をアセトン−ジエチルエーテル混合液で結晶化
してＮ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−
［４−（Ｎ−ｎ−ブチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］
−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物３３）
０．６０ｇを得た。 融点 １６１〜１６３℃。

【０１１４】実施例３２ 実施例２９（３）で得たＮ−（２−t-ブトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩と
対応するアミンを原料に用い、実施例３１と同様の操作
を行って、以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−［４
−（Ｎ−ベンジルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３−
メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物３４） 融点 １０１〜１０３．５℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミジノ］ベンゾイ
ルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合
物３５） 融点 １３７〜１３８．５℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−［４
−（Ｎ−シクロヘキシルアミジノ）ベンゾイルイミノ］
−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−
５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物３６） 融点 １９１．５〜１９３．５℃。

【０１１５】○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチ
ル）−２−［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルアミジ
ノ）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水
素酸塩（化合物３７） 融点 １０７〜１１０℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−［（ピロリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物
３８） 融点 ２１０〜２１２℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−［（４−エチルピペラジン−１−イル）イミドイル］
ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−
３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸
塩（化合物３９） 融点 ２０７〜２０８．５℃。

【０１１６】○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチ
ル）−２−｛４−［（４−ベンジルピペラジン−１−イ
ル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４
−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・ヨウ化水素酸塩（化合物４０） 融点 １９５〜１９６℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）イミドイ
ル］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水
素酸塩（化合物４１） 融点 １９３〜１９４℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−｛［４−（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−
イル］イミドイル｝ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−
４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド・ヨウ化水素酸塩（化合物４２） 融点 １６１〜１６３℃。

【０１１７】○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチ
ル）−２−｛４−［（４−ホルミルピペラジン−１−イ
ル）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４
−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・ヨウ化水素酸塩（化合物４３） 融点 １５６〜１６０℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−［４
−（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−
メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カ
ルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物４４） 融点 １８１〜１８３℃。

【０１１８】実施例３３ 実施例２９（３）で得たＮ−（２−t-ブトキシカルボニ
ルエチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベン
ゾイルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩
０．８ｇ（１．２６ｍｍｏｌ）、ジメチルアミン塩酸塩
０．１６ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、酢酸ナトリウム０．
１６ｇ（１．９０ｍｍｏｌ）、メタノール１ｍｌ、アセ
トン９ｍｌの混合物を、加熱還流下１時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮し、残渣にアセトンを加えた後、セ
ライトを用いて不溶物を濾去した後、減圧濃縮した。残
渣をアセトン−ジエチルエーテル混合液で結晶化してＮ
−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３
−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物４５）０．２
ｇを得た。 融点 ２０６．５〜２０８．５℃。

【０１１９】実施例３４ Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−［４−
（メチルチオイミドイル）ベンゾイルイミノ］−３−メ
チル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カル
ボキサミド・ヨウ化水素酸塩と、対応するアミンの塩酸
塩を原料に用い、実施例３３と同様の操作を行って、以
下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−［４
−（４−オキソピペリジノイミドイル）ベンゾイルイミ
ノ］−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・ヨウ化水素酸塩（化合物４
６） 融点 １７９〜１８１℃。 ○Ｎ−（２−t-ブトキシカルボニルエチル）−２−｛４
−［Ｎ−（３−メトキシカルボニルプロピル）アミジ
ノ］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピ
ル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・ヨウ化水
素酸塩（化合物４７） 融点 １３４．５〜１３６℃。

【０１２０】実施例３５ 化合物３１ ０．１５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）、トリフ
ルオロ酢酸２ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌した。反
応混合物を減圧濃縮の後、ジエチルエーテルで結晶化し
て Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−
フェニルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−
４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物４８）を得た。 融点 １００〜１０１．５℃。

【０１２１】実施例３６ 化合物３２〜４６を原料に用い、実施例３５と同様の操
作を行って、以下の化合物を得た。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［Ｎ−
（４−メトキシフェニル）アミジノ］ベンゾイルイミ
ノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリ
ン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物
４９） 融点 １０１〜１０３℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−ｎ
−ブチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−
４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサ
ミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物５０） 融点 １１１〜１１１．５℃（分解）。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−ベ
ンジルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３−メチル−４
−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミ
ド・トリフルオロ酢酸塩（化合物５１） 融点 ２３９．５〜２４０℃（分解）。

【０１２２】○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−
｛４−［Ｎ−（４−フルオロベンジル）アミジノ］ベン
ゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ
−チアゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸
塩（化合物５２） 融点 ２２０．５〜２２１．５℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−シ
クロヘキシルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３−メチ
ル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボ
キサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物５３） 融点 １１１．５〜１１６℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−メチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３
−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−
カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物５４） 融点 １１５〜１１７℃。

【０１２３】○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−
｛４−［（ピロリジン−１−イル）イミドイル］ベンゾ
イルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
（化合物５５） 融点 ２０１〜２０２℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−
エチルピペラジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイル
イミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チア
ゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化
合物５６） 融点 １４６〜１５１℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−
ベンジルピペラジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイ
ルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
（化合物５７） 融点 １５７〜１６０℃。

【０１２４】○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−
｛４−［（４−フェニルピペラジン−１−イル）イミド
イル］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロ
ピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・トリフ
ルオロ酢酸塩（化合物５８） 融点 １４０〜１４３℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−｛［４−
（４−アセチルフェニル）ピペラジン−１−イル］イミ
ドイル｝ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプ
ロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・トリ
フルオロ酢酸塩（化合物５９） 融点 １４２〜１４４℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−
ホルミルピペラジン−１−イル）イミドイル］ベンゾイ
ルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩
（化合物６０） 融点 １５０〜１５５℃。

【０１２５】○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−
［４−（モルホリノイミドイル）ベンゾイルイミノ］−
３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物６１） 融点 １２２〜１２４．５℃。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−［４−（Ｎ，Ｎ
−ジメチルアミジノ）ベンゾイルイミノ］−３−メチル
−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキ
サミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物６２）¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐｍ）；１．３
４（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），２．５０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），２．９９（３Ｈ，ｓ），３．２５（３Ｈ，
ｓ），３．４１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．６９
（１Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６ＨＺ），３．９４（３
Ｈ，ｓ），７．７１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．３
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｔ，Ｊ
＝６Ｈｚ），９．１０（１Ｈ，ｂｒ），９．４２（１
Ｈ，ｂｒ），１２．３３（１Ｈ，ｂｒ）。 ○Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−［（４−
オキソピペリジノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−
３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド・トリフルオロ酢酸塩（化合物６３） 融点 １５３〜１５４℃。

【０１２６】実施例３７ 化合物４７ ０．３ｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、メタンス
ルホン酸０．３ｍｌ、水２．７ｍｌの混合物を、８０℃
で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷の後減圧
濃縮し、残渣を１ｍｌの水に溶解した後、５％水酸化ナ
トリウム水溶液を加えｐＨ１１とし、更に１％リン酸水
溶液を加えｐＨ６とした。この溶液をダイヤイオンＨＰ
−２０カラムクロマトグラフィー（溶離液：水、その後
メタノール）で精製して、粗生成物を得た。これを４Ｎ
−塩酸・ジオキサン溶液で塩酸塩とし、アセトンで再結
晶して Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２−｛４−
［Ｎ−（３−カルボキシプロピル）アミジノ］ベンゾイ
ルイミノ｝−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チ
アゾリン−５−カルボキサミド・塩酸塩（化合物６４）
を得た。 融点 ２３０．５〜２３２℃（分解）。

【０１２７】実施例３８ 実施例９（６）で得た Ｎ−（２−メトキシカルボニル
エチル）−２−［４−（メチルチオイミドイル）ベンゾ
イルイミノ］−３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−
チアゾリン−５−カルボキサミド・メチル硫酸塩０．８
ｇ（１．３９ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサ−８−アザ
ビシクロ［４，５］デカン０．３ｇ（２．０９ｍｍｏ
ｌ）、酢酸０．１２ｍｌ（２．０９ｍｍｏｌ）、アセト
ン１０ｍｌの混合物を、加熱還流下１．５時間撹拌し
た。反応混合物を室温まで放冷の後減圧濃縮し、残渣を
塩化メチレンに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液で洗浄、中和し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥、減圧濃縮した。この残渣をジエチルエーテルで結晶
化し、 Ｎ−（２−メトキシカルボニルエチル）−２−
｛４−［（４，４−エチレンジオキシピペリジノ）イミ
ドイル］ベンゾイルイミノ｝−３−メチル−４−イソプ
ロピル−３Ｈ−チアゾリン−５−カルボキサミド・メチ
ル硫酸塩（化合物６５）０．１２ｇを得た。

【０１２８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆） δ（ｐｐ
ｍ）：１．３３（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），１．７１
（４Ｈ，ｍ），２．５８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），
３．４４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．２〜３．６
（４Ｈ，ｍ），３．６２（３Ｈ，ｓ），３．６９（１
Ｈ，ｓｅｐｔｅｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），３．９２（４Ｈ，
ｓ），３．９３（３Ｈ，ｓ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ
＝８Ｈｚ），８．３０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），８．
５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ），８．６（１Ｈ，ｂ
ｒ）。

【０１２９】実施例３９ 化合物６５ ０．１ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、５％水酸
化ナトリウム水溶液０．１６ｍｌ（０．２ｍｍｏｌ）、
２−プロパノール１ｍｌの混合物を室温で２時間撹拌し
た。１％リン酸水溶液を加えｐＨ７とし、得られた水溶
液をダイヤイオンＨＰ−２０カラムクロマトグラフィー
（溶離液：水、その後メタノール）で精製、減圧濃縮の
後得られた粗結晶をアセトンで洗浄して Ｎ−（２−カ
ルボキシエチル）−２−｛４−［（４，４−エチレンジ
オキシピペリジノ）イミドイル］ベンゾイルイミノ｝−
３−メチル−４−イソプロピル−３Ｈ−チアゾリン−５
−カルボキサミド（化合物６６）０．１ｇを得た。 融点 １９３〜１９４℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 Ａ６１Ｋ 31/495 31/535 31/535 31/54 31/54 Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１１ Ｃ０７Ｄ 417/12 ２１１ ２１３ ２１３ ２３３ ２３３ 491/113 491/113 //(Ｃ０７Ｄ 417/12 213:16 277:56） (Ｃ０７Ｄ 417/12 233:56 277:56） (Ｃ０７Ｄ 417/12 211:74 277:56） (72)発明者 川島 豊 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 畑山 勝男 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式 【化１】 ［式中、Ｒ¹は（ｉ）式 【化２】 （式中Ｒ¹¹及びＲ¹²はそれぞれ水素原子、炭素原子数１
   〜６個のアルキル基、炭素原子数２〜７個のアルコキシ
   カルボニル基、炭素原子数４〜８個のシクロアルキル
   基、フェニル基、「炭素原子数１〜４個のアルキル基、
   炭素原子数１〜４個のアルコキシ基もしくはハロゲン原
   子」で置換されたフェニル基、アラルキル基または「炭
   素原子数１〜４個のアルキル基、炭素原子数１〜４個の
   アルコキシ基、トリフルオロメチル基もしくはハロゲン
   原子」で置換されたアラルキル基を示す。）で表される
   基、（ii）式 【化３】 （式中、Ｒ²¹及びＲ²²はそれぞれ水素原子または炭素原
   子数１〜６個のアルキル基を示し、ｍ及びｎはそれぞれ
   １〜３の整数を示し、Ａはメチレン基、カルボニル基、
   エチレンジオキシメチレン基、酸素原子、硫黄原子、ス
   ルフィニル基、スルホニル基または式 【化４】 （式中、Ｒ³¹は水素原子、炭素原子数１〜６個のアルキ
   ル基、ホルミル基、炭素原子数２〜７個のアルカノイル
   基、フェニル基、「炭素原子数１〜６個のアルキル基、
   炭素原子数１〜６個のアルコキシ基、ニトロ基、炭素原
   子数２〜７個のアルカノイル基、ハロゲン原子もしくは
   トリフルオロメチル基」で置換されたフェニル基、ピリ
   ジル基もしくはベンジル基を示す。）で表される基を示
   す。）で表される基または（iii）イミダゾリン−２−
   イル基を示し、Ｒ²は炭素原子数２〜６個のアルキル
   基、炭素原子数３〜６個のシクロアルキル基またはフェ
   ニル基を示し、Ｒ³は水素原子または炭素原子数１〜６
   個のアルキル基を示し、Ｒ⁴は炭素原子数１〜４個のア
   ルキル基を示す。］で表されるチアゾリン誘導体および
   その塩。