JPH09110729A - ジフルオロ化合物の製造方法 - Google Patents
ジフルオロ化合物の製造方法Info
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- JPH09110729A JPH09110729A JP7268882A JP26888295A JPH09110729A JP H09110729 A JPH09110729 A JP H09110729A JP 7268882 A JP7268882 A JP 7268882A JP 26888295 A JP26888295 A JP 26888295A JP H09110729 A JPH09110729 A JP H09110729A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
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- Pyridine Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】医農薬またはその中間体として有用なジフルオ
ロ化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】ＲＣＨ2 Ｚで表わされる化合物（たとえ
ば、カルボン酸エステルやケトン）を、金属触媒存在下
塩基条件で求電子的フッ素化剤を作用させて、ＲＣＦ2
Ｚで表されるジフルオロ化合物を製造する（ただし、Ｒ
は、水素原子、鎖状炭化水素基、アリール基、アルアル
キル基、または複素環基を表し、Ｚは電子求引性の置換
基を表す）。
ロ化合物の製造方法を提供する。 【解決手段】ＲＣＨ2 Ｚで表わされる化合物（たとえ
ば、カルボン酸エステルやケトン）を、金属触媒存在下
塩基条件で求電子的フッ素化剤を作用させて、ＲＣＦ2
Ｚで表されるジフルオロ化合物を製造する（ただし、Ｒ
は、水素原子、鎖状炭化水素基、アリール基、アルアル
キル基、または複素環基を表し、Ｚは電子求引性の置換
基を表す）。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、医農薬またはその
中間体として有用なジフルオロ化合物の製造方法に関す
るものである。
中間体として有用なジフルオロ化合物の製造方法に関す
るものである。
【０００２】
【従来の技術】ジフルオロ化合物は、医農薬またはその
中間体として重要な化合物である。例えば、抗腫瘍剤の
中間体（L.W.Hertelら、J. Org. Chem.,53,2406(1988)
）、ジフルオロプロスタグランジン類の中間体（特表
昭５６−５０１３１９）、ジフルオロペプチド類（S.Th
aisrivongsら、J. Med. Chem., 29, 2080 (1986)）など
が知られている。
中間体として重要な化合物である。例えば、抗腫瘍剤の
中間体（L.W.Hertelら、J. Org. Chem.,53,2406(1988)
）、ジフルオロプロスタグランジン類の中間体（特表
昭５６−５０１３１９）、ジフルオロペプチド類（S.Th
aisrivongsら、J. Med. Chem., 29, 2080 (1986)）など
が知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかし、これらの化合
物の製造法はいずれも、原料の入手が困難であったり、
厳しい反応条件を用いるため反応制御が困難であった
り、一般性のない方法であったりするため、ジフルオロ
化合物類の実用的な製造法の開発が強く望まれていた。
物の製造法はいずれも、原料の入手が困難であったり、
厳しい反応条件を用いるため反応制御が困難であった
り、一般性のない方法であったりするため、ジフルオロ
化合物類の実用的な製造法の開発が強く望まれていた。
【０００４】求電子的フッ素化剤はフッ素ガス、キセノ
ンフルオリド、パークロリルフルオリドなどが比較的古
くから知られており、また、近年、Ｎ−フルオロスルホ
ンイミド、Ｎ−フルオロスルホンアミドなどの求電子的
フッ素化剤も用いられてきている。Ｎ−フルオロスルホ
ンイミド、Ｎ−フルオロスルホンアミドなどの求電子的
フッ素化剤は、D.H.R.Bartonら（USP 3,917,688、 J. Ch
em. Soc.Perkin I, 732 (1974)）、W.E.Barnetteら（US
P 4,479,901 ）、 E. Differdingら（EP 0,311,086）、
E. Differding ら（Synlett,187(1991) ）、B.Wilkesら
（DE 3,623,184A1 ）、D.D.DesMarteauら（特開昭62ー26
264）、F.A.Davis ら（Tetrahedron Lett., 32, 1631
(1991)）などにより公知である。
ンフルオリド、パークロリルフルオリドなどが比較的古
くから知られており、また、近年、Ｎ−フルオロスルホ
ンイミド、Ｎ−フルオロスルホンアミドなどの求電子的
フッ素化剤も用いられてきている。Ｎ−フルオロスルホ
ンイミド、Ｎ−フルオロスルホンアミドなどの求電子的
フッ素化剤は、D.H.R.Bartonら（USP 3,917,688、 J. Ch
em. Soc.Perkin I, 732 (1974)）、W.E.Barnetteら（US
P 4,479,901 ）、 E. Differdingら（EP 0,311,086）、
E. Differding ら（Synlett,187(1991) ）、B.Wilkesら
（DE 3,623,184A1 ）、D.D.DesMarteauら（特開昭62ー26
264）、F.A.Davis ら（Tetrahedron Lett., 32, 1631
(1991)）などにより公知である。
【０００５】これらフッ素化剤を用いて、電子求引基の
α位を直接ジフルオロ化した例は、Ｎ−フルオロサッカ
リンサルタムを用いて、ケトン、エステルなどのカルボ
ニル基のα位を直接ジフルオロ化した例（E.Differding
ら、Tetrahedron Lett., 32,1779(1991) ）、Ｎ−フル
オロベンゼンスルホンイミドを用いて、ホスホン酸エス
テルのα位を２段階で１個ずつフッ素化した例（E.Diff
erdingら、Synlett, 395 (1991) ）だけであり、しかも
収率や選択性、実用性、汎用性の点で問題があった。ま
た前者は、フッ素化剤の取り扱いや製造の困難さといっ
た問題もあった。ラクトンを直接ジフルオロ化した例も
本発明者らの例（ＥＰ０６６９３２９）以外全く知られ
ていなかった。
α位を直接ジフルオロ化した例は、Ｎ−フルオロサッカ
リンサルタムを用いて、ケトン、エステルなどのカルボ
ニル基のα位を直接ジフルオロ化した例（E.Differding
ら、Tetrahedron Lett., 32,1779(1991) ）、Ｎ−フル
オロベンゼンスルホンイミドを用いて、ホスホン酸エス
テルのα位を２段階で１個ずつフッ素化した例（E.Diff
erdingら、Synlett, 395 (1991) ）だけであり、しかも
収率や選択性、実用性、汎用性の点で問題があった。ま
た前者は、フッ素化剤の取り扱いや製造の困難さといっ
た問題もあった。ラクトンを直接ジフルオロ化した例も
本発明者らの例（ＥＰ０６６９３２９）以外全く知られ
ていなかった。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明者は上記の欠点や
問題点を解決するためになされたものである。本発明者
らはジフルオロ化合物を効率的に製造する実用的な製造
方法を見出した。本発明は、医農薬またはその中間体と
して有用なジフルオロ化合物の製造方法に関する下記の
発明である。
問題点を解決するためになされたものである。本発明者
らはジフルオロ化合物を効率的に製造する実用的な製造
方法を見出した。本発明は、医農薬またはその中間体と
して有用なジフルオロ化合物の製造方法に関する下記の
発明である。
【０００７】下記式（１）で表わされる化合物を、金属
触媒存在下塩基条件で求電子的フッ素化剤を作用させて
フッ素化することを特徴とする下記式（２）で表される
ジフルオロ化合物の製造方法。
触媒存在下塩基条件で求電子的フッ素化剤を作用させて
フッ素化することを特徴とする下記式（２）で表される
ジフルオロ化合物の製造方法。
【０００８】
【化３】ＲＣＨ2 Ｚ （１）
【０００９】
【化４】ＲＣＦ2 Ｚ （２）
【００１０】（ただし、Ｒは、水素原子、置換基を有し
ていてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、
置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換
のアルアルキル基、または置換あるいは非置換の複素環
基を表し、Ｚは電子求引性の置換基を表す。）
ていてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、
置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換
のアルアルキル基、または置換あるいは非置換の複素環
基を表し、Ｚは電子求引性の置換基を表す。）
【００１１】
【発明の実施の形態】本明細書の以下の説明において、
有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。よ
り好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基であ
る。「アルキル基」は直鎖状あるいは分岐状のいずれで
もよく、特に言及しない限り低級アルキル基が好まし
い。その適当な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基
等が挙げられる。また、「アルケニル基」としては、特
に言及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに
好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状あるい
は分岐状のアルケニル基であり、その適当な例として
は、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロ
ペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘ
キセニル基等が挙げられる。「アルキニル基」として
は、特に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、
さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状
あるいは分岐状のアルキニル基であり、その適当な例と
しては、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブ
チニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙
げられる。
有機基が「低級」とは炭素原子１〜６個を意味する。よ
り好ましい低級の有機基は炭素数１〜４の有機基であ
る。「アルキル基」は直鎖状あるいは分岐状のいずれで
もよく、特に言及しない限り低級アルキル基が好まし
い。その適当な例としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基
等が挙げられる。また、「アルケニル基」としては、特
に言及しない限り低級アルケニル基が好ましく、さらに
好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状あるい
は分岐状のアルケニル基であり、その適当な例として
は、ビニル基、アリル基、１−プロペニル基、イソプロ
ペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニル基、４−ヘ
キセニル基等が挙げられる。「アルキニル基」として
は、特に言及しない限り低級アルキニル基が好ましく、
さらに好ましくは炭素数２〜６、不飽和基１個の直鎖状
あるいは分岐状のアルキニル基であり、その適当な例と
しては、１−プロピニル基、２−プロピニル基、３−ブ
チニル基、３−ペンチニル基、４−ヘキシニル基等が挙
げられる。
【００１２】「アルコキシ基」としては、広く一般のア
ルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好まし
く、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あるいは分
岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など
が挙げられる。
ルコキシ基が用いられるが、低級アルコキシ基が好まし
く、さらに好ましくは炭素数１〜４の直鎖状あるいは分
岐状のアルコキシ基であり、その適当な例としては、メ
トキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基など
が挙げられる。
【００１３】さらに、「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ア
リール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基
（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよ
く、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例え
ば、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基（例え
ばｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基な
ど）、アルコキシフェニル基（例えば、ｐ−メトキシフ
ェニル基、ｐ−エトキシフェニル基など）などが挙げら
れる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アル
キル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記
のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が
好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられ
る。
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。「ア
リール基」とは１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基
（例えば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコ
キシ基、低級アルキルアミノ基など）を有していてもよ
く、好ましくはフェニル基やその誘導体であり、例え
ば、フェニル基、トリル基、ｐ−ハロフェニル基（例え
ばｐ−クロロフェニル基、ｐ−ブロモフェニル基な
ど）、アルコキシフェニル基（例えば、ｐ−メトキシフ
ェニル基、ｐ−エトキシフェニル基など）などが挙げら
れる。また「アルアルキル基」とはアリール基置換アル
キル基をいい、置換基としてのアリール基としては上記
のものが挙げられ、またアルキル基の炭素数は１〜４が
好ましい。その適当な例としては、ベンジル基、ベンズ
ヒドリル基、トリチル基、フェネチル基などが挙げられ
る。
【００１４】本発明における炭素数３０以下の１価の鎖
状炭化水素基としては、直鎖あるいは分岐状のものであ
ってもよく、飽和の炭化水素基は勿論、１以上の不飽和
基を含む不飽和炭化水素基であってもよい。これら１価
の鎖状炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基などがあり、それらには置換基が結合
していてもよい。この１価の鎖状炭化水素基の炭素数は
１６以下が好ましく、さらに上記のように低級の鎖状炭
化水素基が好ましい。具体的なこれら鎖状炭化水素基と
しては、上記したもの以外に、たとえば以下のような鎖
状炭化水素基がある。
状炭化水素基としては、直鎖あるいは分岐状のものであ
ってもよく、飽和の炭化水素基は勿論、１以上の不飽和
基を含む不飽和炭化水素基であってもよい。これら１価
の鎖状炭化水素基としては、アルキル基、アルケニル
基、アルキニル基などがあり、それらには置換基が結合
していてもよい。この１価の鎖状炭化水素基の炭素数は
１６以下が好ましく、さらに上記のように低級の鎖状炭
化水素基が好ましい。具体的なこれら鎖状炭化水素基と
しては、上記したもの以外に、たとえば以下のような鎖
状炭化水素基がある。
【００１５】ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノ
ニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシ
ル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−
オクタデシル基、ｎ−エイコシル基などの直鎖のアルキ
ル基。ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、１，１
−ジメチルペンチル基、１−メチル−３−ヘキシル基、
２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基などの分
岐状のアルキル基。１−メチル−３−ペンテニル基、
１，１−ジメチル−ヘキセニル基、オクテニル基、１−
メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペ
ンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基など
の直鎖あるいは分岐状のアルケニル基あるいはアルキニ
ル基。
ニル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシ
ル基、ｎ−テトラデシル基、ｎ−ヘキサデシル基、ｎ−
オクタデシル基、ｎ−エイコシル基などの直鎖のアルキ
ル基。ネオペンチル基、１−メチルペンチル基、１，１
−ジメチルペンチル基、１−メチル−３−ヘキシル基、
２−メチルペンチル基、２−メチルヘキシル基などの分
岐状のアルキル基。１−メチル−３−ペンテニル基、
１，１−ジメチル−ヘキセニル基、オクテニル基、１−
メチル−３−ヘキシニル基、１，１−ジメチル−３−ペ
ンチニル基、１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基など
の直鎖あるいは分岐状のアルケニル基あるいはアルキニ
ル基。
【００１６】上記１価の鎖状炭化水素基の置換基として
は、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換
または非置換のアリール基（後記アルアルキル基となる
ものを除く）、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護
されたアミノ基、保護されたカルボキシ基、ニトロ基、
シアノ基、オキシム基、アルコキシム基などの置換基が
挙げられる。ここにおける炭素数３〜１０のシクロアル
キル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が好
ましい。またこのシクロアルキル基には置換基として低
級アルキル基が結合したものであってもよい。
は、例えば、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換
または非置換のアリール基（後記アルアルキル基となる
ものを除く）、ハロゲン原子、保護された水酸基、保護
されたアミノ基、保護されたカルボキシ基、ニトロ基、
シアノ基、オキシム基、アルコキシム基などの置換基が
挙げられる。ここにおける炭素数３〜１０のシクロアル
キル基としては、炭素数３〜８のシクロアルキル基が好
ましい。またこのシクロアルキル基には置換基として低
級アルキル基が結合したものであってもよい。
【００１７】本発明におけるアリール基は前記のように
１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基を有していても
いなくてもよい。好ましくはフェニル基、ナフチル基、
およびそれらの誘導体であり、誘導体としては、たとえ
ば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシル
基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基などの置換基を有
していてるものが好ましい。具体的にはたとえば、前記
したもの以外に、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−ニトロ
フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニ
ル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−エトキシフェニル
基、ｏ−ニトロフェニル基などが好ましい。
１価の芳香族炭化水素基をいい、置換基を有していても
いなくてもよい。好ましくはフェニル基、ナフチル基、
およびそれらの誘導体であり、誘導体としては、たとえ
ば、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシル
基、低級アルキルアミノ基、ニトロ基などの置換基を有
していてるものが好ましい。具体的にはたとえば、前記
したもの以外に、ｐ−フルオロフェニル基、ｐ−ニトロ
フェニル基、ｏ−クロロフェニル基、ｏ−ブロモフェニ
ル基、ｏ−メトキシフェニル基、ｏ−エトキシフェニル
基、ｏ−ニトロフェニル基などが好ましい。
【００１８】保護された水酸基としては、水酸基の保護
基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護さ
れた水酸基が採用できる。保護基としては、たとえば、
トリオルガノシリル基、アシル基、環状エーテル基、置
換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基が
用いられる。
基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保護さ
れた水酸基が採用できる。保護基としては、たとえば、
トリオルガノシリル基、アシル基、環状エーテル基、置
換基を有していてもよいアルキル基やアルアルキル基が
用いられる。
【００１９】トリオルガノシリル基は、アルキル基、ア
リール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基
がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキ
ル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の
基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体
的にはたとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ま
しい。アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基や
ｐ−フェニルベンゾイル基が好ましい。環状エーテル基
としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニ
ル基が好ましい。また、置換を有していてもよいアルキ
ル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基な
どのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキ
シベンジル基、トリチル基などがある。
リール基、アルアルキル基、アルコキシ基などの有機基
がケイ素原子に３個結合した基であり、特に低級アルキ
ル基あるいはアリール基から選ばれる少なくとも１種の
基を３個有するトリオルガノシリル基が好ましい。具体
的にはたとえば、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ−ブ
チルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、トリフ
ェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが好ま
しい。アシル基としては、アセチル基、ベンゾイル基や
ｐ−フェニルベンゾイル基が好ましい。環状エーテル基
としてはテトラヒドロピラニル基やテトラヒドロフラニ
ル基が好ましい。また、置換を有していてもよいアルキ
ル基やアルアルキル基としては、メトキシメチル基、１
−エトキシエチル基、２−メトキシエトキシメチル基な
どのアルコキシアルキル基、およびベンジル基、メトキ
シベンジル基、トリチル基などがある。
【００２０】保護されたアミノ基としては、アミノ基の
保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保
護されたアミノ基が採用できる。保護基としては、たと
えば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル
基、アルケニル基、アルアルキル基、トリオルガノシリ
ル基、スルホニル基などがあり、アシル基としてはアセ
チル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基などが
好ましい。アルコキシカルボニル基としては、ｔ−ブト
キシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、等が好
ましく、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基とし
ては、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、トリ
チル基、メトキシベンジル基等が好ましい。トリオルガ
ノシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが
好ましい。スルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホ
ニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンス
ルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、メタン
スルホニル基などが好ましい。
保護基として用いられる公知ないしは周知の保護基で保
護されたアミノ基が採用できる。保護基としては、たと
えば、アシル基、アルコキシカルボニル基、アルキル
基、アルケニル基、アルアルキル基、トリオルガノシリ
ル基、スルホニル基などがあり、アシル基としてはアセ
チル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基などが
好ましい。アルコキシカルボニル基としては、ｔ−ブト
キシカルボニル基、ベンジロキシカルボニル基、等が好
ましく、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基とし
ては、メトキシメチル基、アリル基、ベンジル基、トリ
チル基、メトキシベンジル基等が好ましい。トリオルガ
ノシリル基としては、ｔ−ブチルジメチルシリル基、ｔ
−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリル基、ト
リフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基などが
好ましい。スルホニル基としては、ｐ−トルエンスルホ
ニル基、ベンゼンスルホニル基、ｐ−クロロベンゼンス
ルホニル基、ｐ−ニトロベンゼンスルホニル基、メタン
スルホニル基などが好ましい。
【００２１】保護されたカルボキシ基としては、カルボ
キシ基の保護基あるいは等価体として用いられる公知な
いしは周知の保護基で保護されたカルボキシル基が採用
できる。保護基としては、オルトエステル基、テトラゾ
ール基などが好ましい。
キシ基の保護基あるいは等価体として用いられる公知な
いしは周知の保護基で保護されたカルボキシル基が採用
できる。保護基としては、オルトエステル基、テトラゾ
ール基などが好ましい。
【００２２】アルアルキル基としては前記したような広
く一般のアルアルキル基が用いられるが、その適当な例
としては、前記したベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基、フェネチル基などが挙げられる。置換された
アルアルキル基としては、アリール部分の置換基として
上記アリール基の置換基として説明した置換基、アルキ
ル部分の置換基として上記アルキル基の置換基として説
明した置換基、を有するアルアルキル基がある。
く一般のアルアルキル基が用いられるが、その適当な例
としては、前記したベンジル基、ベンズヒドリル基、ト
リチル基、フェネチル基などが挙げられる。置換された
アルアルキル基としては、アリール部分の置換基として
上記アリール基の置換基として説明した置換基、アルキ
ル部分の置換基として上記アルキル基の置換基として説
明した置換基、を有するアルアルキル基がある。
【００２３】複素環基としては、酸素原子、窒素原子、
硫黄原子、リン原子などのヘテロ原子を一個または複数
含む複素環化合物の環から水素原子を除いて誘導される
一価の基が広く用いられる。この複素環化合物は単環化
合物であってもよく縮合環化合物であってもよい。この
複素環基には、前記したような種々の置換基が結合して
いてもよい。具体的な複素環化合物としては、たとえば
以下のような化合物が挙げられる。
硫黄原子、リン原子などのヘテロ原子を一個または複数
含む複素環化合物の環から水素原子を除いて誘導される
一価の基が広く用いられる。この複素環化合物は単環化
合物であってもよく縮合環化合物であってもよい。この
複素環基には、前記したような種々の置換基が結合して
いてもよい。具体的な複素環化合物としては、たとえば
以下のような化合物が挙げられる。
【００２４】フラン、チオフェン、ピロール、２Ｈ−ピ
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラ
ザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダ
ゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、インドール、イソインドール、
１Ｈ−インダゾール、４Ｈ−クロメン、キノリン、イソ
キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フ
タラジン、プリン、プテリジン、キサンテン、カルバゾ
ール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フ
ェナントロリン、インドリン、イソインドリン、クロマ
ンチエノフラン、イミダゾチアゾール、フォスファナフ
タレン、ジチアナフタレンアジリジン、チオラン、シロ
レン、アゼピン、ジオキソラン、トリアジン、オキサチ
アン、ジチアジン。
ロール、オキサゾール、イソオキサゾール、チアゾー
ル、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、フラ
ザン、ピラン、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピ
ラジン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリン、イミダ
ゾリジン、ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピ
ペラジン、モルホリン、インドール、イソインドール、
１Ｈ−インダゾール、４Ｈ−クロメン、キノリン、イソ
キノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フ
タラジン、プリン、プテリジン、キサンテン、カルバゾ
ール、フェナントリジン、アクリジン、フェナジン、フ
ェナントロリン、インドリン、イソインドリン、クロマ
ンチエノフラン、イミダゾチアゾール、フォスファナフ
タレン、ジチアナフタレンアジリジン、チオラン、シロ
レン、アゼピン、ジオキソラン、トリアジン、オキサチ
アン、ジチアジン。
【００２５】複素環基の置換基としては、たとえば、炭
素数３０以下の直鎖または分岐状の飽和または不飽和炭
化水素基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換ま
たは非置換のアリール基、ハロゲン原子、保護された水
酸基、アルコキシ基、保護されたアミノ基、保護された
カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシム基、
チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、アルコキシカ
ルボキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、アルアルキルスルホニル基、アルキルスルフィニ
ル基、アリールスルフィニル基、アルアルキルスルフィ
ニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニ
ル基、アルアルキルスルフェニル基、カルバモイル基、
イソシアノ基、オキソ基、チオホルミル基、チオキソ
基、ホスホリル基などの置換基が挙げられる。
素数３０以下の直鎖または分岐状の飽和または不飽和炭
化水素基、炭素数３〜１０のシクロアルキル基、置換ま
たは非置換のアリール基、ハロゲン原子、保護された水
酸基、アルコキシ基、保護されたアミノ基、保護された
カルボキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキシム基、
チオカルボキシ基、ジチオカルボキシ基、アルコキシカ
ルボキシ基、アルキルスルホニル基、アリールスルホニ
ル基、アルアルキルスルホニル基、アルキルスルフィニ
ル基、アリールスルフィニル基、アルアルキルスルフィ
ニル基、アルキルスルフェニル基、アリールスルフェニ
ル基、アルアルキルスルフェニル基、カルバモイル基、
イソシアノ基、オキソ基、チオホルミル基、チオキソ
基、ホスホリル基などの置換基が挙げられる。
【００２６】本発明において、Ｚで表される電子求引性
の置換基としては、カルボキシ基、チオカルボキシ基、
ジチオカルボキシ基、アルコキシカルボキシ基、アルキ
ルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルアルキル
スルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスル
フィニル基、アルアルキルスルフィニル基、アルキルス
ルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルアルキル
スルフェニル基、カルバモイル基、ヒドラジノカルボニ
ル基、アミジノ基、シアノ基、イソシアノ基、オキソ
基、チオホルミル基、チオキソ基、ニトロ基、オキシム
基、アルコキシム基、イミノ基、ホスホリル基などが好
ましい。
の置換基としては、カルボキシ基、チオカルボキシ基、
ジチオカルボキシ基、アルコキシカルボキシ基、アルキ
ルスルホニル基、アリールスルホニル基、アルアルキル
スルホニル基、アルキルスルフィニル基、アリールスル
フィニル基、アルアルキルスルフィニル基、アルキルス
ルフェニル基、アリールスルフェニル基、アルアルキル
スルフェニル基、カルバモイル基、ヒドラジノカルボニ
ル基、アミジノ基、シアノ基、イソシアノ基、オキソ
基、チオホルミル基、チオキソ基、ニトロ基、オキシム
基、アルコキシム基、イミノ基、ホスホリル基などが好
ましい。
【００２７】特に好ましいＺは、−ＣＯＸ（ただし、Ｘ
は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数３０以
下の１価の鎖状炭化水素基、置換あるいは非置換のアリ
ール基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、置換あ
るいは非置換の複素環基、水酸基、アルコキシ基、保護
された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、またはメルカプト基を表
す）で表される１価の基である。ここにおける、置換基
を有していてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水
素基、置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは
非置換のアルアルキル基、置換あるいは非置換の複素環
基、アルコキシ基、保護された水酸基、および、保護さ
れたアミノ基については、前記したものが適当である。
は、水素原子、置換基を有していてもよい炭素数３０以
下の１価の鎖状炭化水素基、置換あるいは非置換のアリ
ール基、置換あるいは非置換のアルアルキル基、置換あ
るいは非置換の複素環基、水酸基、アルコキシ基、保護
された水酸基、アミノ基、保護されたアミノ基、アルキ
ルチオ基、アリールチオ基、またはメルカプト基を表
す）で表される１価の基である。ここにおける、置換基
を有していてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水
素基、置換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは
非置換のアルアルキル基、置換あるいは非置換の複素環
基、アルコキシ基、保護された水酸基、および、保護さ
れたアミノ基については、前記したものが適当である。
【００２８】また、アルキルチオ基としては前記のアル
キル基（低級アルキル基がより好ましい）を含むアルキ
ルチオ基が好ましい。具体的には、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げら
れる。アリールチオ基としては上記のアリール基を含む
アリールチオ基が好ましい。具体的には、フェニルチオ
基、ナフチルチオ基、メトキシフェニルチオ基、クロロ
フェニルチオ基、ニトロフェニルチオ基などが好まし
い。好ましいＸは、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、フェニル基、およびハロゲン原子等の不活性な置換
基を有するこれらの基である。
キル基（低級アルキル基がより好ましい）を含むアルキ
ルチオ基が好ましい。具体的には、メチルチオ基、エチ
ルチオ基、プロピルチオ基、ブチルチオ基などが挙げら
れる。アリールチオ基としては上記のアリール基を含む
アリールチオ基が好ましい。具体的には、フェニルチオ
基、ナフチルチオ基、メトキシフェニルチオ基、クロロ
フェニルチオ基、ニトロフェニルチオ基などが好まし
い。好ましいＸは、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、フェニル基、およびハロゲン原子等の不活性な置換
基を有するこれらの基である。
【００２９】好ましいＸは、水素原子、置換基を有して
いてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、置
換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換の
アルアルキル基、およびアルコキシ基である。
いてもよい炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、置
換あるいは非置換のアリール基、置換あるいは非置換の
アルアルキル基、およびアルコキシ基である。
【００３０】一般式（１）で表される化合物として最も
好ましいものは、ＲＣＨ2 ＣＯＯＨで表されるカルボン
酸のエステル（特にＸがアルコキシ基であるものが好ま
しい）、およびＲＣＨ2 ＣＯ−構造を有するケトンであ
る。さらに好ましくは、Ｒ部分またはＸ部分にアリール
基や複素環基を含むカルボン酸エステルやケトンであ
る。
好ましいものは、ＲＣＨ2 ＣＯＯＨで表されるカルボン
酸のエステル（特にＸがアルコキシ基であるものが好ま
しい）、およびＲＣＨ2 ＣＯ−構造を有するケトンであ
る。さらに好ましくは、Ｒ部分またはＸ部分にアリール
基や複素環基を含むカルボン酸エステルやケトンであ
る。
【００３１】上記の一般式（２）で表されるジフルオロ
化合物は、一般式（１）で表される化合物をジフルオロ
化せしめることにより製造できる。一般式（１）で表さ
れる化合物をジフルオロ化せしめて一般式（２）で表さ
れるジフルオロ化合物を製造する方法としては、本発明
においては、金属化合物反応剤の存在下に求電子的フッ
素化剤と反応せしめる方法が採用される。金属化合物反
応剤は反応の中間段階で生じる活性物質をフッ素化反応
に関して活性化していると考えられる。金属化合物反応
剤不存在下にフッ素化を行うとモノフルオロ化物は生じ
てもジフルオロ化物はほとんど生成しない。
化合物は、一般式（１）で表される化合物をジフルオロ
化せしめることにより製造できる。一般式（１）で表さ
れる化合物をジフルオロ化せしめて一般式（２）で表さ
れるジフルオロ化合物を製造する方法としては、本発明
においては、金属化合物反応剤の存在下に求電子的フッ
素化剤と反応せしめる方法が採用される。金属化合物反
応剤は反応の中間段階で生じる活性物質をフッ素化反応
に関して活性化していると考えられる。金属化合物反応
剤不存在下にフッ素化を行うとモノフルオロ化物は生じ
てもジフルオロ化物はほとんど生成しない。
【００３２】金属化合物反応剤としては、有機金属化合
物や金属塩等が挙げられる。この金属化合物における金
属種としては、Ｂ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍ
ｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｓｎ、Ｂ
ａ、Ｈｆ、Ｗ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｓｍなどの金属種が挙げら
れる。
物や金属塩等が挙げられる。この金属化合物における金
属種としては、Ｂ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｃａ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍ
ｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、Ｚｒ、Ｓｎ、Ｂ
ａ、Ｈｆ、Ｗ、Ｌａ、Ｃｅ、Ｓｍなどの金属種が挙げら
れる。
【００３３】金属化合物反応剤としては、金属ハロゲン
化物、有機金属ハロゲン化物、（特にアルキル金属ハロ
ゲン化物）、メタロセンハロゲン化物、トリフルオロメ
タンスルホン酸金属塩などが好ましい。金属種としては
遷移金属が好ましい。具体的な金属触媒としては、例え
ば下記の金属化合物が挙げられる。
化物、有機金属ハロゲン化物、（特にアルキル金属ハロ
ゲン化物）、メタロセンハロゲン化物、トリフルオロメ
タンスルホン酸金属塩などが好ましい。金属種としては
遷移金属が好ましい。具体的な金属触媒としては、例え
ば下記の金属化合物が挙げられる。
【００３４】ボロントリフルオリドエーテラート、塩化
マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウ
ム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、塩化
アルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウム、二塩化ア
ルキルアルミニウム、塩化カルシウム、四塩化チタン、
三塩化チタンイソプロポキシド、二塩化チタンジイソプ
ロポキシド、塩化チタントリイソプロポキシド、四臭化
チタン、三臭化チタンイソプロポキシド、二臭塩化チタ
ンジイソプロポキシド、臭化チタントリイソプロポキシ
ド、チタノセンジクロリド、塩化バナジウム、二塩化マ
ンガン、二臭化マンガン、三塩化鉄、三臭化鉄、三ヨウ
化鉄、塩化コバルト、塩化ニッケル、臭化ニッケル、塩
化銅、臭化銅、ヨウ化銅、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化
亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化ジルコ
ニウム、臭化ジルコニウム、ジルコノセンジクロリド、
ジルコノセンクロリドヒドリド、四塩化スズ、二塩化ス
ズ、トリフルオロメタンスルホン酸スズ、塩化バリウ
ム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ハフニウム、
ハフノセンジクロリド、塩化タングステン、塩化ランタ
ン、塩化セリウム、ヨウ化サマリウム。
マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨウ化マグネシウ
ム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、塩化
アルミニウム、塩化ジアルキルアルミニウム、二塩化ア
ルキルアルミニウム、塩化カルシウム、四塩化チタン、
三塩化チタンイソプロポキシド、二塩化チタンジイソプ
ロポキシド、塩化チタントリイソプロポキシド、四臭化
チタン、三臭化チタンイソプロポキシド、二臭塩化チタ
ンジイソプロポキシド、臭化チタントリイソプロポキシ
ド、チタノセンジクロリド、塩化バナジウム、二塩化マ
ンガン、二臭化マンガン、三塩化鉄、三臭化鉄、三ヨウ
化鉄、塩化コバルト、塩化ニッケル、臭化ニッケル、塩
化銅、臭化銅、ヨウ化銅、塩化亜鉛、臭化亜鉛、ヨウ化
亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛、塩化ジルコ
ニウム、臭化ジルコニウム、ジルコノセンジクロリド、
ジルコノセンクロリドヒドリド、四塩化スズ、二塩化ス
ズ、トリフルオロメタンスルホン酸スズ、塩化バリウ
ム、臭化バリウム、ヨウ化バリウム、塩化ハフニウム、
ハフノセンジクロリド、塩化タングステン、塩化ランタ
ン、塩化セリウム、ヨウ化サマリウム。
【００３５】金属化合物の使用量としては、通常の場
合、式（１）で表される化合物の１重量部に対して０．
０１〜２０重量部程度、好ましくは０．１〜１０重量部
程度がよい。
合、式（１）で表される化合物の１重量部に対して０．
０１〜２０重量部程度、好ましくは０．１〜１０重量部
程度がよい。
【００３６】求電子的フッ素化剤としては、特に限定さ
れず、公知ないしは周知の求電子的フッ素化剤が採用で
きる。たとえば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ
素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成著
に記載の求電子的フッ素化剤を用いることができる。具
体的には、フッ素ガス、キセノンフルオリド、パークロ
リルフルオリド、アセチルハイポフルオライト、Ｎ−フ
ルオロスルホンアミド類、Ｎ−フルオロスルホンイミド
類が挙げられる。Ｎ−フルオロスルホンイミド類が好ま
しく、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フル
オロ−ｐ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フル
オロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−
ｐ−トルエンスルホンイミドが特に好ましい。
れず、公知ないしは周知の求電子的フッ素化剤が採用で
きる。たとえば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ
素の化学」（講談社サイエンティフィック）などの成著
に記載の求電子的フッ素化剤を用いることができる。具
体的には、フッ素ガス、キセノンフルオリド、パークロ
リルフルオリド、アセチルハイポフルオライト、Ｎ−フ
ルオロスルホンアミド類、Ｎ−フルオロスルホンイミド
類が挙げられる。Ｎ−フルオロスルホンイミド類が好ま
しく、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フル
オロ−ｐ−フルオロベンゼンスルホンイミド、Ｎ−フル
オロ−ｏ−ベンゼンジスルホンイミド、Ｎ−フルオロ−
ｐ−トルエンスルホンイミドが特に好ましい。
【００３７】求電子的フッ素化剤の量としては、通常、
目的ジフルオロ化に必要なフッ素原子を与える量以上使
用される。通常の反応では、基質となる一般式（１）で
表される化合物の１重量部に対して０．５〜２０重量部
程度、好ましくは２〜１０重量部程度がよい。
目的ジフルオロ化に必要なフッ素原子を与える量以上使
用される。通常の反応では、基質となる一般式（１）で
表される化合物の１重量部に対して０．５〜２０重量部
程度、好ましくは２〜１０重量部程度がよい。
【００３８】上記のジフルオロ化反応は、塩基性条件
で、不活性溶媒中で実施するのが好ましい。塩基として
はリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
アンモニアと第二級アミンのアミド、アルカリ金属の水
素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金
属の有機化物等が用いられる。具体的にはリチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロ
ヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナ
トリウムジエチルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウ
ムヘキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、
ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウム、リチウムナフタレニド、リチウムビフェニリ
ド等が挙げられる。
で、不活性溶媒中で実施するのが好ましい。塩基として
はリチウム、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、
アンモニアと第二級アミンのアミド、アルカリ金属の水
素化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアルカリ金
属の有機化物等が用いられる。具体的にはリチウムアミ
ド、ナトリウムアミド、カリウムアミド、リチウムジイ
ソプロピルアミド、リチウムジエチルアミド、リチウム
ジシクロヘキシルアミド、リチウムイソプロピルシクロ
ヘキシルアミド、リチウム−２，２，６，６−テトラメ
チルピペリジン、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナ
トリウムジエチルアミド、ナトリウムヘキサメチルジシ
ラジド、カリウム−３−アミノプロピルアミド、カリウ
ムヘキサメチルジシラジド、水素化リチウム、水素化ナ
トリウム、水素化カリウム、カリウムｔ−ブトキシド、
ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチル
リチウム、リチウムナフタレニド、リチウムビフェニリ
ド等が挙げられる。
【００３９】塩基の量としては、通常の場合基質となる
化合物の１重量部に対して０．５〜２０重量部、好まし
くは、２〜１０重量部がよい。
化合物の１重量部に対して０．５〜２０重量部、好まし
くは、２〜１０重量部がよい。
【００４０】不活性溶媒としてはエーテル系溶媒、炭化
水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ま
しい。エーテル系溶媒としてはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル等が、炭化
水素系溶媒としてはヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペ
ンタン、キシレン、石油エーテル等が、極性溶媒として
はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド
（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）等が好ましい。不活性溶媒の量として
は、通常の場合、一般式（１）で表される化合物の１重
量部に対して５〜１０００重量部程度、好ましくは１０
〜１００重量部がよい。
水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒が好ま
しい。エーテル系溶媒としてはジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジグライム、ｔ−ブチルメチルエーテル等が、炭化
水素系溶媒としてはヘキサン、トルエン、ベンゼン、ペ
ンタン、キシレン、石油エーテル等が、極性溶媒として
はジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミド
（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テ
トラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、
１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（ＤＭＩ）、
Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
（ＴＭＥＤＡ）等が好ましい。不活性溶媒の量として
は、通常の場合、一般式（１）で表される化合物の１重
量部に対して５〜１０００重量部程度、好ましくは１０
〜１００重量部がよい。
【００４１】上記のフッ素化反応の反応温度は、通常の
場合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋４
０℃が好ましい。
場合、−１５０〜＋１００℃程度であり、−８０〜＋４
０℃が好ましい。
【００４２】本発明の一般式（２）で表される化合物
は、様々なジフルオロユニットを含む医農薬へ誘導可能
な重要中間体である。
は、様々なジフルオロユニットを含む医農薬へ誘導可能
な重要中間体である。
【００４３】本発明の化合物の出発原料である化合物
は、入手容易な化合物である。本発明の合成方法は、い
ずれも厳しい反応条件や、長時間の反応を必要せず、か
つ、特別な反応試薬や反応装置も必要としない優れた方
法である。したがって、本発明の製造方法は汎用性があ
り、数多くの誘導体の合成にも適用可能な極めて優れた
方法である。
は、入手容易な化合物である。本発明の合成方法は、い
ずれも厳しい反応条件や、長時間の反応を必要せず、か
つ、特別な反応試薬や反応装置も必要としない優れた方
法である。したがって、本発明の製造方法は汎用性があ
り、数多くの誘導体の合成にも適用可能な極めて優れた
方法である。
【００４４】以下本発明を実施例や参考例により具体的
に説明する。しかし本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。
に説明する。しかし本発明はこれらの実施例に限定され
るものではない。
【００４５】
（実施例１：２，２−ジフルオロフェニル酢酸メチルの
合成）無水臭化マンガン１８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）
に無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加えた後、Ｎ−
フルオロベンゼンスルホンイミド４７３ｍｇ（１．５ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を室
温で加え、１時間撹拌した。次に、−７８℃でフェニル
酢酸メチル１５０ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を−７８
℃で加え、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ
のトルエン溶液）４ｍｌを加え、−７８℃で１時間０℃
で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標題化合物１０１ｍｇを得た。標題化合物の構
造式を下記に示す。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.8(s,3H),7.3-7.8(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -114(s).
合成）無水臭化マンガン１８５ｍｇ（１．５ｍｍｏｌ）
に無水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を加えた後、Ｎ−
フルオロベンゼンスルホンイミド４７３ｍｇ（１．５ｍ
ｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン溶液（３ｍｌ）を室
温で加え、１時間撹拌した。次に、−７８℃でフェニル
酢酸メチル１５０ｍｇのＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を−７８
℃で加え、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍ
のトルエン溶液）４ｍｌを加え、−７８℃で１時間０℃
で１時間撹拌した。反応液を飽和重曹水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製し、標題化合物１０１ｍｇを得た。標題化合物の構
造式を下記に示す。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.8(s,3H),7.3-7.8(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -114(s).
【００４６】（実施例２：２，２−ジフルオロフェニル
プロピオン酸メチルの合成）フェニルプロピオン酸メチ
ル１６４ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物
９６ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.4(t,J=7.5Hz,2H),3.8(s,3
H),7.3(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -106(t,J=17Hz).
プロピオン酸メチルの合成）フェニルプロピオン酸メチ
ル１６４ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物
９６ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.4(t,J=7.5Hz,2H),3.8(s,3
H),7.3(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -106(t,J=17Hz).
【００４７】（実施例３：２，２−ジフルオロ（２−ピ
リジル）酢酸メチルの合成）２−ピリジル酢酸メチル１
５０ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物８７
ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.9(s,3H),7.3-8.6(m,4H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -115(s).
リジル）酢酸メチルの合成）２−ピリジル酢酸メチル１
５０ｍｇを用い、実施例１と同様にして表題化合物８７
ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 3.9(s,3H),7.3-8.6(m,4H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -115(s).
【００４８】（実施例４：２，２−ジフルオロ−５−ベ
ンジロキシペンタン酸メチルの合成）５−ベンジロキシ
ペンタン酸メチル２２２ｍｇを用い、実施例１と同様に
して表題化合物８７ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.5-2.6(m,4H),3.5(t,J=7,2
H),3.8(s,3H), 4.6(s,2H),7.3-7.6(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -106(t,J=17Hz).
ンジロキシペンタン酸メチルの合成）５−ベンジロキシ
ペンタン酸メチル２２２ｍｇを用い、実施例１と同様に
して表題化合物８７ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.5-2.6(m,4H),3.5(t,J=7,2
H),3.8(s,3H), 4.6(s,2H),7.3-7.6(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -106(t,J=17Hz).
【００４９】（実施例５：２，２−ジフルオロブチロフ
ェノンの合成）ブチロフェノン１４８ｍｇを用い、実施
例１と同様にして表題化合物１１７ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.2(t,J=7Hz,3H),2.3(s,3H),
7.3-8.0(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -100(t,J=17Hz).
ェノンの合成）ブチロフェノン１４８ｍｇを用い、実施
例１と同様にして表題化合物１１７ｍｇを得た。1 H-NMR(CDCl3) δ(ppm): 1.2(t,J=7Hz,3H),2.3(s,3H),
7.3-8.0(m,5H).19 F-NMR(CDCl3,ppm): -100(t,J=17Hz).
【００５０】
【発明の効果】本発明のフッ素化方法は、いずれも厳し
い反応条件や、長時間の反応を必要せず、かつ、特別な
反応試薬や反応装置を必要としない優れた方法である。
さらに、原料となる化合物も入手容易な化合物である。
従って、本発明の製造方法は、汎用性の点においても優
れ、他の数多くの誘導体の合成にも適用できる。
い反応条件や、長時間の反応を必要せず、かつ、特別な
反応試薬や反応装置を必要としない優れた方法である。
さらに、原料となる化合物も入手容易な化合物である。
従って、本発明の製造方法は、汎用性の点においても優
れ、他の数多くの誘導体の合成にも適用できる。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 67/307 Ｃ０７Ｃ 67/307 69/65 69/65 69/734 69/734 Ｚ 327/04 7106−4Ｈ 327/04 327/20 7106−4Ｈ 327/20 Ｃ０７Ｄ 213/55 Ｃ０７Ｄ 213/55 213/79 213/79 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (6)
- 【請求項１】下記式（１）で表わされる化合物を、金属
化合物反応剤存在下塩基条件で求電子的フッ素化剤を作
用させてフッ素化することを特徴とする下記式（２）で
表されるジフルオロ化合物の製造方法。 【化１】ＲＣＨ2 Ｚ （１） 【化２】ＲＣＦ2 Ｚ （２） （ただし、Ｒは、水素原子、置換基を有していてもよい
炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、置換あるいは
非置換のアリール基、置換あるいは非置換のアルアルキ
ル基、または置換あるいは非置換の複素環基を表し、Ｚ
は電子求引性の置換基を表す。） - 【請求項２】Ｚが、−ＣＯＸ（ただし、Ｘは、水素原
子、置換基を有していてもよい炭素数３０以下の１価の
鎖状炭化水素基、置換あるいは非置換のアリール基、置
換あるいは非置換のアルアルキル基、置換あるいは非置
換の複素環基、水酸基、アルコキシ基、保護された水酸
基、アミノ基、保護されたアミノ基、アルキルチオ基、
アリールチオ基、またはメルカプト基を表す）である請
求項１の製造方法。 - 【請求項３】Ｘがアルコキシ基である、請求項２の製造
方法。 - 【請求項４】Ｘが、水素原子、置換基を有していてもよ
い炭素数３０以下の１価の鎖状炭化水素基、置換あるい
は非置換のアリール基、または置換あるいは非置換のア
ルアルキル基である、請求項２の製造方法。 - 【請求項５】金属化合物反応剤が、Ｂ、Ｍｇ、Ａｌ、Ｃ
ａ、Ｔｉ、Ｖ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｃｕ、Ｚｎ、
Ｚｒ、Ｓｎ、Ｂａ、Ｈｆ、Ｗ、Ｌａ、Ｃｅ、およびＳｍ
から選ばれる金属種を含む金属化合物である、請求項
１、２、３または４の製造方法。 - 【請求項６】求電子的フッ素化剤がＮ−フルオロスルホ
ンイミド類である、請求項１、２、３、４または５の製
造方法。
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| JP26888295A JP3598611B2 (ja) | 1995-10-17 | 1995-10-17 | ジフルオロ化合物の製造方法 |
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| JPH09110729A true JPH09110729A (ja) | 1997-04-28 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010029925A1 (ja) | 2008-09-10 | 2010-03-18 | 旭硝子株式会社 | 新規なプロスタグランジンｉ２誘導体 |
| WO2011111714A1 (ja) | 2010-03-08 | 2011-09-15 | 科研製薬株式会社 | 新規なｅｐ４アゴニスト |
| WO2014065382A1 (ja) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | 旭硝子株式会社 | ジフルオロエステル化合物の製造方法 |
| CN105541590A (zh) * | 2016-01-29 | 2016-05-04 | 将辉兰 | 一种氟化芴类化合物的合成方法 |
| JP2017197511A (ja) * | 2016-04-28 | 2017-11-02 | 三和ペイント工業株式会社Ｓａｍｈｗａ Ｐａｉｎｔｓ Ｉｎｄ．Ｃｏ．，Ｌｔｄ． | ジフルオロアルコール化合物の製造方法 |
| WO2019098254A1 (ja) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | 千寿製薬株式会社 | Ｐａｃａｐの安定化ペプチド |
| CN112592263A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-04-02 | 盐城师范学院 | 一种氟化芴类化合物的合成方法 |
-
1995
- 1995-10-17 JP JP26888295A patent/JP3598611B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US12304932B2 (en) | 2017-11-14 | 2025-05-20 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | PACAP stabilized peptide |
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