JPH10168068A - アシクロヌクレオシドの製造方法 - Google Patents
アシクロヌクレオシドの製造方法Info
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- JPH10168068A JPH10168068A JP8325206A JP32520696A JPH10168068A JP H10168068 A JPH10168068 A JP H10168068A JP 8325206 A JP8325206 A JP 8325206A JP 32520696 A JP32520696 A JP 32520696A JP H10168068 A JPH10168068 A JP H10168068A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/52—Improvements relating to the production of bulk chemicals using catalysts, e.g. selective catalysts
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- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 一般式（１）
【化１】Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−Ｒ …（１）
（式中、Ｗは置換基を有していてもよい１−ピリミジニ
ル基又は９−プリニル基を示し、Ｒは炭素数が１から５
のアルキル基を示す）で表わされるアシクロヌクレオシ
ドの新しい製法を提供する。 【解決手段】 一般式（２） 【化２】Ｗ−Ｈ …（２） （式中、Ｗは式（１）に同じ）で表わされる塩基をシリ
ル化したのち、ヨウ化アセチル、臭化アセチル又は塩化
アセチルの存在下、ジアルコキシメタンと反応させる。
ル基又は９−プリニル基を示し、Ｒは炭素数が１から５
のアルキル基を示す）で表わされるアシクロヌクレオシ
ドの新しい製法を提供する。 【解決手段】 一般式（２） 【化２】Ｗ−Ｈ …（２） （式中、Ｗは式（１）に同じ）で表わされる塩基をシリ
ル化したのち、ヨウ化アセチル、臭化アセチル又は塩化
アセチルの存在下、ジアルコキシメタンと反応させる。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アシクロヌクレオ
シドの新規な製造方法に関するものであり、詳細には、
抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成中間
体として有用なアシクロヌクレオシドの製造方法に関す
る。
シドの新規な製造方法に関するものであり、詳細には、
抗ウィルス剤、抗癌剤、抗菌剤またはそれらの合成中間
体として有用なアシクロヌクレオシドの製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】アシクロヌクレオシドの製造法について
は、従来より数多くの方法が検討されてきた。例えば下
記（３）式で示されるピリミジン塩基を、適当なシリル
化剤でシリル化してビス（トリメチルシリル）誘導体
（４）とし、これにハロゲノメチルアルキルエーテル
（５）を反応させ、アシクロヌクレオシド（６）を得る
方法が知られている。
は、従来より数多くの方法が検討されてきた。例えば下
記（３）式で示されるピリミジン塩基を、適当なシリル
化剤でシリル化してビス（トリメチルシリル）誘導体
（４）とし、これにハロゲノメチルアルキルエーテル
（５）を反応させ、アシクロヌクレオシド（６）を得る
方法が知られている。
【０００３】
【化３】
【０００４】（上記（３）〜（６）式中、Ｘは酸素原子
または硫黄原子を表し、Ｒ′は水素原子、アルキル基、
ハロゲン原子等の置換基を、Ｒはアルキル基、Ｙはハロ
ゲン原子を表す。）
または硫黄原子を表し、Ｒ′は水素原子、アルキル基、
ハロゲン原子等の置換基を、Ｒはアルキル基、Ｙはハロ
ゲン原子を表す。）
【０００５】しかし、（５）で表わされるハロゲノメチ
ルアルキルエーテルは発癌性の可能性が指摘されてお
り、上記の反応を工業的に実施する際にその取り扱いが
問題となる点である。この点を回避すべく、ジアルコキ
シメタンをトリメチルシリルトリフレートの存在下
（４）と反応させ（６）を得る方法が発表されたが（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，９３４−９３６（１９９５））、ト
リメチルシリルトリフレートは高価である為、工業的ス
ケールの合成には難があるものと考えられる。
ルアルキルエーテルは発癌性の可能性が指摘されてお
り、上記の反応を工業的に実施する際にその取り扱いが
問題となる点である。この点を回避すべく、ジアルコキ
シメタンをトリメチルシリルトリフレートの存在下
（４）と反応させ（６）を得る方法が発表されたが（Ｓ
ｙｎｔｈｅｓｉｓ，９３４−９３６（１９９５））、ト
リメチルシリルトリフレートは高価である為、工業的ス
ケールの合成には難があるものと考えられる。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】以上のように、今まで
に報告されているアシクロヌクレオシドの製造方法は、
工業的実施に適したものとは言いがたい。従って本発明
は、安全、安価で工業的に実施可能なアシクロヌクレオ
シドの製造方法を提供せんとするものである。
に報告されているアシクロヌクレオシドの製造方法は、
工業的実施に適したものとは言いがたい。従って本発明
は、安全、安価で工業的に実施可能なアシクロヌクレオ
シドの製造方法を提供せんとするものである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者は、ピリミジン
塩基又はプリン塩基のシリル化物とジアルコキシメタン
との反応が、ヨウ化アセチル、臭化アセチル又は塩化ア
セチルの存在下で容易に進行して、これらの塩基に対応
するアシクロヌクレオシドを与えることを見出した。
塩基又はプリン塩基のシリル化物とジアルコキシメタン
との反応が、ヨウ化アセチル、臭化アセチル又は塩化ア
セチルの存在下で容易に進行して、これらの塩基に対応
するアシクロヌクレオシドを与えることを見出した。
【０００８】本発明は、このような知見に基づいて達成
されたものであり、その特徴とするところは、ピリミジ
ン塩基若しくはプリン塩基又はそれらのシリル化物とジ
アルコキシメタンとを反応させて、ピリミジン塩基の１
位又はプリン塩基の９位にアルコキシメチル基を導入す
るに際し、反応をヨウ化アセチル、臭化アセチル又は塩
化アセチルの存在下に行ない、安価なアシクロヌクレオ
シドの合成法を提供する点にある。
されたものであり、その特徴とするところは、ピリミジ
ン塩基若しくはプリン塩基又はそれらのシリル化物とジ
アルコキシメタンとを反応させて、ピリミジン塩基の１
位又はプリン塩基の９位にアルコキシメチル基を導入す
るに際し、反応をヨウ化アセチル、臭化アセチル又は塩
化アセチルの存在下に行ない、安価なアシクロヌクレオ
シドの合成法を提供する点にある。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明について更に詳細に説明す
るに、本発明ではピリミジン塩基又はプリン塩基とし
て、式（１）で表わされる化合物を用いる。
るに、本発明ではピリミジン塩基又はプリン塩基とし
て、式（１）で表わされる化合物を用いる。
【００１０】
【化４】Ｗ−Ｈ …（１）
【００１１】（式中、Ｗは置換基を有していてもよい、
１−ピリミジニル基又は９−プリニル基を示す） 好ましくは、式（７）で表わされるピリミジン塩基、又
は式（８）で表わされるプリン塩基が用いられる。
１−ピリミジニル基又は９−プリニル基を示す） 好ましくは、式（７）で表わされるピリミジン塩基、又
は式（８）で表わされるプリン塩基が用いられる。
【００１２】
【化５】
【００１３】（上記の式（７）及び式（８）中、Ｒ1 お
よびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基等のＣ1 〜Ｃ5のアルキル基；ビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３
−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル
基等のＣ2 〜Ｃ6 のアルケニル基；フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ベンジル
基；またはフェニルチオ基を表し、Ｒ3 およびＲ4 は、
それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基またはア
ミノ基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙはヒドロキシル基またはアミノ基を表わす。）
よびＲ2 は、それぞれ独立して、水素原子；メチル基、
エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチ
ル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、ｎ
−ペンチル基等のＣ1 〜Ｃ5のアルキル基；ビニル基、
アリル基、１−プロペニル基、２−ブテニル基、１，３
−ブタジエニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル
基等のＣ2 〜Ｃ6 のアルケニル基；フッ素原子、塩素原
子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；ベンジル
基；またはフェニルチオ基を表し、Ｒ3 およびＲ4 は、
それぞれ独立して、水素原子、ヒドロキシル基またはア
ミノ基を表わし、Ｘは酸素原子または硫黄原子を表し、
Ｙはヒドロキシル基またはアミノ基を表わす。）
【００１４】さらに、本発明においては、Ｗが５−エチ
ルウラシル、５−ｎ−プロピルウラシル、５−ｉ−プロ
ピルウラシル、５−ブチルウラシル等の５−アルキルウ
ラシル及びこれらの６位ベンジル又は６位アリールチオ
誘導体が好ましいものとして挙げられ、特に、好ましい
化合物としては、５−ｉ−プロピルウラシル、又は５−
ｉ−プロピルウラシルの６位ベンジル誘導体が挙げられ
る。なお、本発明の方法で製造される好ましい化合物と
しては、上記式（２）において、Ｗが５−ｉ−プロピル
ウラシル又はその６位ベンジル誘導体で、Ｒがエチル基
である、１−（エトキシメチル）−５−イソプロピルウ
ラシル又は６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルが挙げられる。なお、上記
（７）式または（８）式の化合物において、ＹまたはＲ
3 がヒドロキシル基を表わす場合、以下の（９）式、
（１０）式に示す様なケト−エノール互変異性により２
種の異性体が存在するが、本発明においてはかかる互変
体をも包含するものである。
ルウラシル、５−ｎ−プロピルウラシル、５−ｉ−プロ
ピルウラシル、５−ブチルウラシル等の５−アルキルウ
ラシル及びこれらの６位ベンジル又は６位アリールチオ
誘導体が好ましいものとして挙げられ、特に、好ましい
化合物としては、５−ｉ−プロピルウラシル、又は５−
ｉ−プロピルウラシルの６位ベンジル誘導体が挙げられ
る。なお、本発明の方法で製造される好ましい化合物と
しては、上記式（２）において、Ｗが５−ｉ−プロピル
ウラシル又はその６位ベンジル誘導体で、Ｒがエチル基
である、１−（エトキシメチル）−５−イソプロピルウ
ラシル又は６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルが挙げられる。なお、上記
（７）式または（８）式の化合物において、ＹまたはＲ
3 がヒドロキシル基を表わす場合、以下の（９）式、
（１０）式に示す様なケト−エノール互変異性により２
種の異性体が存在するが、本発明においてはかかる互変
体をも包含するものである。
【００１５】
【化６】
【００１６】本発明の一態様では、これらのピリミジン
塩基又はプリン塩基を、先ず適当な方法でシリル化す
る。シリル化は、例えば、触媒量の硫安やクロロトリメ
チルシランの存在下に、これらの塩基を大量のヘキサメ
チルジシラザンと還流下に反応させることにより容易に
行なうことができる。反応混合物中には未反応のヘキサ
メチルジシラザンが大量に残留しているので蒸留してこ
れを除き、残留したシリル化物を、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解して、次の反応
に供する。
塩基又はプリン塩基を、先ず適当な方法でシリル化す
る。シリル化は、例えば、触媒量の硫安やクロロトリメ
チルシランの存在下に、これらの塩基を大量のヘキサメ
チルジシラザンと還流下に反応させることにより容易に
行なうことができる。反応混合物中には未反応のヘキサ
メチルジシラザンが大量に残留しているので蒸留してこ
れを除き、残留したシリル化物を、アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミド、ジクロロメタン、ジクロロエタ
ン、テトラヒドロフラン等の溶媒に溶解して、次の反応
に供する。
【００１７】また、別法として、上記したような溶媒中
に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し２〜
６モル倍のビストリメチルシリルアセトアミドとを加
え、室温で１０分から数時間撹拌してシリル化するか、
又はビストリメチルシリルアセトアミドの代りに０．５
〜３モル倍のヘキサメチルジシラザンと触媒量の硫酸ア
ンモニウム又はクロロトリメチルシランとを用い、シリ
ル化することもできる。又、トリエチルアミン等の塩基
の存在下、クロロトリメチルシランと反応させることで
シリル化することもできる。このようなシリル化法によ
る場合には、反応混合物をそのまま次の反応に供するこ
とができる。
に、ピリミジン塩基又はプリン塩基と、これに対し２〜
６モル倍のビストリメチルシリルアセトアミドとを加
え、室温で１０分から数時間撹拌してシリル化するか、
又はビストリメチルシリルアセトアミドの代りに０．５
〜３モル倍のヘキサメチルジシラザンと触媒量の硫酸ア
ンモニウム又はクロロトリメチルシランとを用い、シリ
ル化することもできる。又、トリエチルアミン等の塩基
の存在下、クロロトリメチルシランと反応させることで
シリル化することもできる。このようなシリル化法によ
る場合には、反応混合物をそのまま次の反応に供するこ
とができる。
【００１８】このようにして得られたシリル化物を含む
溶液に、シリル化物に対し１〜３モル倍のジアルコキシ
メタンと、０．１〜３モル倍のヨウ化アセチル、臭化ア
セチル又は塩化アセチルとを加え、−４０℃ないしは溶
媒の還流温度で、１時間〜４日間程度撹拌下に反応させ
ると、目的物が良好な収率で生成する。なお、塩化アセ
チルを用いる場合は、反応系に更にヨウ化金属化合物又
は臭化金属化合物を存在させると、目的物が良好な収率
で生成する。この場合には、塩化アセチルと、ヨウ化金
属化合物又は臭化金属化合物とからヨウ化アセチル又は
臭化アセチルが生成し、これが触媒として作用するもの
と思われる。ヨウ化金属化合物としては、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化セシウム等のアルカリ金
属のヨウ化物が通常用いられ、臭化金属化合物として
は、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化セシウム等の
アルカリ金属の臭化物が通常用いられる。シリル化物に
対する塩化アセチルとヨウ化金属化合物もしくは臭化金
属化合物の使用比率は、通常シリル化に供した塩基に対
し、塩化アセチルが０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合
物もしくは臭化金属化合物が０．１〜３モル倍でよい。
溶液に、シリル化物に対し１〜３モル倍のジアルコキシ
メタンと、０．１〜３モル倍のヨウ化アセチル、臭化ア
セチル又は塩化アセチルとを加え、−４０℃ないしは溶
媒の還流温度で、１時間〜４日間程度撹拌下に反応させ
ると、目的物が良好な収率で生成する。なお、塩化アセ
チルを用いる場合は、反応系に更にヨウ化金属化合物又
は臭化金属化合物を存在させると、目的物が良好な収率
で生成する。この場合には、塩化アセチルと、ヨウ化金
属化合物又は臭化金属化合物とからヨウ化アセチル又は
臭化アセチルが生成し、これが触媒として作用するもの
と思われる。ヨウ化金属化合物としては、ヨウ化カリウ
ム、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化セシウム等のアルカリ金
属のヨウ化物が通常用いられ、臭化金属化合物として
は、臭化カリウム、臭化ナトリウム、臭化セシウム等の
アルカリ金属の臭化物が通常用いられる。シリル化物に
対する塩化アセチルとヨウ化金属化合物もしくは臭化金
属化合物の使用比率は、通常シリル化に供した塩基に対
し、塩化アセチルが０．１〜３モル倍、ヨウ化金属化合
物もしくは臭化金属化合物が０．１〜３モル倍でよい。
【００１９】反応生成液からの目的物の分離・精製は、
抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、適当な溶
媒からの結晶化など、通常の有機化合物の精製方法を用
いることができる。
抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、適当な溶
媒からの結晶化など、通常の有機化合物の精製方法を用
いることができる。
【００２０】
【発明の効果】本発明の製造方法により、アシクロヌク
レオシドを安全、安価、簡便かつ効率的に製造すること
ができる。
レオシドを安全、安価、簡便かつ効率的に製造すること
ができる。
【００２１】
【実施例】以下に実施例により本発明を更に具体的に説
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
ヘキサメチルジシラザン１０ｍｌに懸濁し、硫安１０ｍ
ｇを加え、６時間還流温度で加熱した。過剰のヘキサメ
チルジシラザンを減圧留去し、残留物をアセトニトリル
１０ｍｌに溶解した。これにジエトキシメタン０．１４
９ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、臭化アセチル０．０８９ｍ
ｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。
溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、１０ｍｌの
クロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を
合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、
これから目的物の結晶を得た。 収量：０．１８２ｇ（収率８６％） 融点：７８．４℃ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax ２６３ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），２．９１（ｄｑｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ）
明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるもので
はない。 実施例１ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
ヘキサメチルジシラザン１０ｍｌに懸濁し、硫安１０ｍ
ｇを加え、６時間還流温度で加熱した。過剰のヘキサメ
チルジシラザンを減圧留去し、残留物をアセトニトリル
１０ｍｌに溶解した。これにジエトキシメタン０．１４
９ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、臭化アセチル０．０８９ｍ
ｌ（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で６時間撹拌した。
溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、１０ｍｌの
クロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を
合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた残留物をジクロロメタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、
これから目的物の結晶を得た。 収量：０．１８２ｇ（収率８６％） 融点：７８．４℃ ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λmax ２６３ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ，δ）：１．１７（ｄ，Ｊ＝
６．９Ｈｚ，６Ｈ），１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
３Ｈ），２．９１（ｄｑｑ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，６．９Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），
５．１４（ｓ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），８．２４（ｂｓ，１Ｈ）
【００２２】実施例２ １−（２−エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて３０分間撹拌した。得られた均一溶液
に、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）、臭化アセチル０．０８９ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重
曹水１０ｍｌを加え、１０ｍｌのクロロホルムで抽出す
る操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロ
メタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、これから目的物の結晶
を得た。
５−イソプロピルウラシルの合成 ５−イソプロピルウラシル１５４ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を
アセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド０．５４ｍｌ（２．２ｍｍｏｌ）を
加え、室温にて３０分間撹拌した。得られた均一溶液
に、ジエトキシメタン０．１４９ｍｌ（１．２ｍｍｏ
ｌ）、臭化アセチル０．０８９ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）
を加え、室温で６時間撹拌した。溶媒を留去後、飽和重
曹水１０ｍｌを加え、１０ｍｌのクロロホルムで抽出す
る操作を５回反復した。抽出液を合せて硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残留物をジクロロ
メタン−ｎ−ヘプタンに溶解し、これから目的物の結晶
を得た。
【００２３】実施例３ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例２において、臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム１
９９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、室温にて３時間反
応する他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例４ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム１８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同
様にして、目的物を得た。
イソプロピルウラシルの合成 実施例２において、臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム１
９９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、室温にて３時間反
応する他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例４ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナトリ
ウム１８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、他は全て同
様にして、目的物を得た。
【００２４】実施例５ １−（エトキシメチル）−５−
イソプロピルウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りに臭化カリウム
１４３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を加熱
還流にした他は全て同様にして目的物を得た。 実施例６ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りに、臭化ナトリ
ウム１２３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を
加熱還流にした他は全て同様にして、目的物を得た。
イソプロピルウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りに臭化カリウム
１４３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を加熱
還流にした他は全て同様にして目的物を得た。 実施例６ １−（エトキシメチル）−５−イソプロピル
ウラシルの合成 実施例３においてヨウ化カリウムの代りに、臭化ナトリ
ウム１２３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を
加熱還流にした他は全て同様にして、目的物を得た。
【００２５】実施例７ ６−ベンジル−１−（２−エト
キシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イソプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド０．５４ｍｌ
（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌し
た。得られた均一溶液に、ジエトキシメタン０．１４９
ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、臭化アセチル０．０８９ｍｌ
（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。
溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、１０ｍｌの
クロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を
合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた残留物をエタノールに溶解し、これから目的物の結
晶を得た。
キシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 ６−ベンジル−５−イソプロピルウラシル２４４ｍｇ
（１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル１０ｍｌに懸濁し、ビ
ス（トリメチルシリル）アセトアミド０．５４ｍｌ
（２．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて３０分間撹拌し
た。得られた均一溶液に、ジエトキシメタン０．１４９
ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）、臭化アセチル０．０８９ｍｌ
（１．２ｍｍｏｌ）を加え、室温にて６時間撹拌した。
溶媒を留去後、飽和重曹水１０ｍｌを加え、１０ｍｌの
クロロホルムで抽出する操作を５回反復した。抽出液を
合せて硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得ら
れた残留物をエタノールに溶解し、これから目的物の結
晶を得た。
【００２６】収量：２５１ｍｇ（収率８３％） 融点：１０９−１１０℃（ＥｔＯＨ） ＵＶ（ＭｅＯＨ）：λｍａｘ２６８ｎｍ1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ）δ：１．１９（ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2 Ｍｅ），１．２９（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，５−ＣＨＭｅ2 ），２．８７（ｑ
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，５−ＣＨＭｅ2 ），３．６
２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2 Ｍｅ），４．
１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，
ＮＣＨ2 Ｏ），７．１０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｐ
ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
７．０Ｈｚ，３Ｈ，ＯＣＨ2 Ｍｅ），１．２９（ｄ，Ｊ
＝６．９Ｈｚ，６Ｈ，５−ＣＨＭｅ2 ），２．８７（ｑ
ｑ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ，５−ＣＨＭｅ2 ），３．６
２（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ，ＯＣＨ2 Ｍｅ），４．
１８（ｓ，２Ｈ，ＣＨ2 Ｐｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ，
ＮＣＨ2 Ｏ），７．１０−７．３７（ｍ，５Ｈ，Ｐ
ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ，ＮＨ）．
【００２７】実施例８ ６−ベンジル−１−（２−エト
キシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例７において、臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム１
９９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、室温にて３時間反
応する他は全て同様にして、目的物を得た。
キシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例７において、臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）とヨウ化カリウム１
９９ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、室温にて３時間反
応する他は全て同様にして、目的物を得た。
【００２８】実施例９ ６−ベンジル−１−（２−エト
キシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例８において、ヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、他は全て
同様にして、目的物を得た。
キシメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例８において、ヨウ化カリウムの代りにヨウ化ナト
リウム１８０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、他は全て
同様にして、目的物を得た。
【００２９】実施例１０ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例８においてヨウ化カリウムの代りに臭化カリウム
１４３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を加熱
還流にした他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例１１ ６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 実施例８においてヨウ化カリウムの代りに臭化ナトリウ
ム１２３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を加
熱還流にした他は全て同様にして、目的物を得た。
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例８においてヨウ化カリウムの代りに臭化カリウム
１４３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を加熱
還流にした他は全て同様にして、目的物を得た。 実施例１１ ６−ベンジル−１−（エトキシメチル）−
５−イソプロピルウラシルの合成 実施例８においてヨウ化カリウムの代りに臭化ナトリウ
ム１２３ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を加
熱還流にした他は全て同様にして、目的物を得た。
【００３０】実施例１２ １−（エトキシメチル）−５
−イソプロピルウラシルの合成 実施例２において臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を
還流温度に加熱して１日撹拌した他は全て同様にして、
目的物を得た。
−イソプロピルウラシルの合成 実施例２において臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応時間を
還流温度に加熱して１日撹拌した他は全て同様にして、
目的物を得た。
【００３１】実施例１３ ６−ベンジル−１−（エトキ
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例７において臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を
還流温度に加熱して１日撹拌した他は全て同様にして目
的物を得た。
シメチル）−５−イソプロピルウラシルの合成 実施例７において臭化アセチルの代りに塩化アセチル
０．０８６ｍｌ（１．２ｍｍｏｌ）を用い、反応温度を
還流温度に加熱して１日撹拌した他は全て同様にして目
的物を得た。
Claims (4)
- 【請求項１】 式（１） 【化１】Ｗ−Ｈ …（１） （式中、Ｗは置換基を有していてもよい、１−ピリミジ
ニル基又は９−プリニル基を示す）で表わされる化合物
をシリル化したのち、ヨウ化アセチル、臭化アセチル又
は塩化アセチルの存在下、ジアルコキシメタンと反応さ
せることを特徴とする、式（２） 【化２】Ｗ−ＣＨ2 −Ｏ−Ｒ …（２） （式中、Ｗは式（１）における定義に同じであり、Ｒは
Ｃ1 〜Ｃ5 のアルキル基を表す）で表わされる、アシク
ロヌクレオシドの製造方法。 - 【請求項２】 塩化アセチルの存在下、さらにヨウ化金
属化合物又は臭化金属化合物を存在させて、ジアルコキ
シメタンと反応させることを特徴とする、請求項１記載
の方法。 - 【請求項３】 ヨウ化金属化合物がヨウ化カリウム、ヨ
ウ化ナトリウム、及びヨウ化セシウムからなる群から選
ばれ、臭化金属化合物が、臭化カリウム、臭化ナトリウ
ム、及び臭化セシウムからなる群から選ばれることを特
徴とする、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】 Ｗが、５−ｉ−プロピルウラシル又は６
−ベンジル−５−ｉ−プロピルウラシルであり、Ｒがエ
チル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか
に記載の方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8325206A JPH10168068A (ja) | 1996-12-05 | 1996-12-05 | アシクロヌクレオシドの製造方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8325206A JPH10168068A (ja) | 1996-12-05 | 1996-12-05 | アシクロヌクレオシドの製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10168068A true JPH10168068A (ja) | 1998-06-23 |
Family
ID=18174216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8325206A Pending JPH10168068A (ja) | 1996-12-05 | 1996-12-05 | アシクロヌクレオシドの製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10168068A (ja) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8106064B2 (en) | 2006-07-24 | 2012-01-31 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrimidine-2,4-dione HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8119800B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-02-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8334295B2 (en) | 2007-06-29 | 2012-12-18 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8354421B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-01-15 | Korea Research Insitute Of Chemical Technology | HIV reverse transcriptase inhibitors |
-
1996
- 1996-12-05 JP JP8325206A patent/JPH10168068A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8106064B2 (en) | 2006-07-24 | 2012-01-31 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrimidine-2,4-dione HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8334295B2 (en) | 2007-06-29 | 2012-12-18 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Pyrimidine derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8354421B2 (en) | 2007-06-29 | 2013-01-15 | Korea Research Insitute Of Chemical Technology | HIV reverse transcriptase inhibitors |
| US8119800B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-02-21 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | Processes for preparing HIV reverse transcriptase inhibitors |
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