JPH0912450A - 貼付剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 インドメタシンを配合した貼付基剤におい
て、クロタミトンと、炭素数４〜６を有する二価アルコ
ールとを併用して配合することを特徴とする貼付剤。 【効果】 本発明によれば、貼付基剤に対し、従来は溶
解状態で安定に配合し難かったインドメタシンを安定に
配合し得、加えてインドメタシンの経皮吸収率が高く、
その薬理作用を最大限に引き出すことができるものであ
る。しかも、本発明によれば、内服投与した場合には消
化器障害等の副作用が生じるインドメタシンを直接患部
に効率的に経皮投与することができ、この点でも治療の
安全性に寄与するものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は貼付基剤にインドメタシ
ンを配合した貼付剤に関し、更に詳述すると、インドメ
タシンの経皮吸収率が高く、優れた消炎鎮痛作用を有す
ると共に、特に皮膚に対する安全性及びインドメタシン
の経時安定性が高い貼付剤に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】従来よ
り、インドメタシンは整形外科領域で慢性関節リウマ
チ、変形性関節炎症等の治療に使用され、優れた効果が
認められている。しかし、一方では内服投与した場合に
消化器障害等の副作用が生じるという点が問題視されて
いた。

【０００３】この点を解決する手段として、近年インド
メタシンを配合した液剤、軟膏剤、パップ剤等の各種外
用剤が開発され、インドメタシンを直接皮膚に適用する
ことが可能になった。

【０００４】しかしながら、インドメタシンは水に不溶
性であるため、単にその粉末を粘着基剤に配合したのみ
では充分に経皮吸収させることができず、従ってインド
メタシンを溶解した状態で基剤に配合する必要がある
が、溶媒としてエチルアルコール、イソプロピルアルコ
ール、ブチルアルコールなどの１価のアルコール類を用
いた場合、低級アルコール類は水と容易に混和するた
め、基剤中におけるインドメタシンの溶解度が極端に低
下するという問題がある。しかも、低級アルコール類を
溶媒として薬理効果が期待できる量のインドメタシンを
基剤に配合しようとすると、低級アルコール類を極端に
高濃度で配合しなければならず、皮膚への安全性の点で
好ましくない。さらに、インドメタシンは貼付基剤中に
通常に配合される水やグリセリンと反応して分解しやす
く安定性が悪いことに加え、薬理効果面、安全性面、及
び製品上問題があった。

【０００５】本発明は上記事情に鑑みなされたもので、
インドメタシンの経皮吸収率が高く、しかもその経時安
定性が高く、長期間保存後でもインドメタシンの薬理効
果を有効に発揮させることができる上、皮膚に対する安
全性が高いインドメタシンを有効成分とする貼付剤を提
供することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段及び作用】本発明者らは、
貼付剤にインドメタシンを溶解状態で安定に配合し、イ
ンドメタシンの経皮吸収率及び経時安定性を高めること
につき鋭意研究を行った結果、貼付基剤にインドメタシ
ンと共に、クロタミトンと炭素数４〜６を有する二価ア
ルコールとを併用して配合することにより、上記目的が
達成されることを知見した。

【０００７】即ち、本発明者らはインドメタシンと共に
炭素数４〜６を有する二価アルコールとクロタミトンと
を貼付基剤に配合した場合、これらがインドメタシンの
良溶媒となり、しかも水と混和しないため、インドメタ
シンが溶解した状態で配合され、インドメタシンの経皮
吸収性が高められると共に、インドメタシンならびに上
記二価アルコール、クロタミトンの相乗作用によって高
い消炎鎮痛作用を有する貼付基剤が得られ、しかも特
に、皮膚刺激性及びインドメタシンの経時安定性が良好
である貼付基剤が得られることを知見し、本発明をなす
に至ったものである。

【０００８】以下本発明につき更に詳しく説明する。本
発明にかかる貼付剤はインドメタシンを配合すると共に
クロタミトンと、炭素数４〜６を有する二価アルコール
とを併用配合してなるものでこれによりインドメタシン
の経皮吸収性及び安定性が高められるものである。

【０００９】ここで、インドメタシンの配合量は基剤全
体の０．１〜２％（重量％、以下同様）、特に０．３〜
１％とすることが好ましい。インドメタシンの配合量が
０．１％未満では充分な薬理効果が得られず、２％を超
えると薬理効果は充分得られるが皮膚刺激性の点で好ま
しくない。

【００１０】炭素数４〜６の二価アルコールとしては、
１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコー
ル、３−メチル−１，３−ブチレングリコール、２−メ
チル−２，４−ペンタンジオールなどが挙げられ、これ
らの１種を単独で、又は２種以上を併用して使用するこ
とができる。上記二価アルコールの配合量は基剤全体の
０．５〜３０％とすることが好ましく、特に１〜２０％
とすることが好適である。二価アルコールの配合量が
０．５％未満では経皮吸収促進効果が充分でなく、３０
％を超えると基剤の粘性が極端に減少して製造性の点で
問題になる場合がある。なお、炭素数７以上では経皮吸
収促進効果が得られない。

【００１１】本発明においては、更にクロタミトンを配
合するもので、これにより上記二価アルコールとの併用
でインドメタシンの経皮吸収性及び経時安定性が高めら
れたものである。

【００１２】クロタミトンの配合量は１〜１０％とする
ことが好ましく、特に２〜５％とすることが好適であ
る。クロタミトンの配合量が１％未満では安定性が充分
に確保できず、１０％を超えると油分が析出して製品と
して問題になる場合がある。

【００１３】本発明の貼付剤は、貼付基剤を支持体に塗
布することによって得ることができるが、この場合貼付
基剤に使用される粘着剤は、該貼付剤を常温で皮膚表面
に長時間固定し得る粘着力があれば充分であり、特に限
定されず、例えば水系、アクリル系、ゴム系、シリコー
ン樹脂系などの粘着剤が利用され得る。

【００１４】水系粘着剤を有するパップ剤として調製す
る場合、その組成には特に制限はなく、いずれの組成の
ものも使用でき、ポリアクリル酸、ポリアクリル酸塩、
ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビ
ニルピロリドン・ビニルアセテート共重合体、カルボキ
シビニル共重合体、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロース塩、ヒドロ
キシプロピルセルロース、アルギン酸ソーダ、ゼラチ
ン、ペクチン、ポリエチレンオキサイド、メチルビニル
エーテル・無水マレイン酸共重合体、カルボキシメチル
スターチ等の１種又は２種以上の水溶性高分子物質（配
合量通常基剤全体の１〜１５％）、カオリン、ベントナ
イト、モンモリロナイト、酸化チタン、酸化亜鉛、水酸
化アルミニウム、無水ケイ酸等の１種又は２種以上の無
機粉体（配合量通常基剤全体の０〜１０％）、プロピレ
ングリコール、グリセリン、ソルビトール、ピロリドン
カルボン酸ソーダ、乳酸ナトリウム等の１種又は２種以
上の保湿剤（配合量通常基剤全体の０〜２０％）及び水
を適宜割合で混合したものなどを使用することができ
る。

【００１５】この場合、このような水系粘着剤としては
金属イオン架橋型含水ゲル基剤、特にポリアクリル酸及
びポリアクリル酸塩を含有し、更にカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム及び／又はアルギン酸アルカリ金属
塩を含有する非ゼラチン系基剤を好ましく使用し得る。
即ち、上記組成の含水ゲル基剤は粘着力が強く、かつ含
水率も高く、保型性に優れているため、この含水ゲル基
剤を用いることにより、これにインドメタシンを配合し
た場合、この有効成分が皮膚に効率的に吸収されるもの
である。なお、上記組成の含水ゲル基剤は、ポリアクリ
ル酸とポリアクリル酸塩との配合比率を変えることによ
り、任意のｐＨを有する基剤を得ることができるもので
あるが、この場合ポリアクリル酸とポリアクリル酸塩の
配合比は１：９〜８：２とすることが好ましく、ポリア
クリル酸重量がポリアクリル酸−ポリアクリル酸塩重量
の１／１０より少ないと肌への充分な粘着力が得られな
い場合があり、またポリアクリル酸−ポリアクリル酸塩
重量の８／１０より多いと充分な増粘が行われず、膏体
がダレる場合が生じる。更に、上記成分からなる含水ゲ
ル基剤を多価金属塩により金属架橋する場合、多価金属
塩としては塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化ア
ルミニウム、カリミョウバン、アンモニウムミョウバ
ン、鉄ミョウバン、硫酸アルミニウム、硫酸第二鉄、硫
酸マグネシウム、ＥＤＴＡ−カルシウム、ＥＤＴＡ−ア
ルミニウム、ＥＤＴＡ−マグネシウム、塩化第一錫等の
可溶性塩、水酸化カルシウム、水酸化第二鉄、水酸化ア
ルミニウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン
酸アルミニウム、クエン酸カルシウム、硫酸バリウム、
水酸化バリウム、アルミニウムアラントイネート、酢酸
アルミニウム、アルミニウムグリシナール、水酸化第一
錫、α−錫酸等の微溶性又は難溶性塩などから選ばれる
１種又は２種以上、更に架橋反応の速度調整剤としてＥ
ＤＴＡ−２ナトリウム、クエン酸、酒石酸、尿素、アン
モニア等の金属イオンに対してキレートもしくは配位能
を持つ有機酸、有機酸塩、有機塩基などを配合し得る。

【００１６】アクリル系粘着剤では、その粘着性などか
ら、特に、炭素数４〜１８の脂肪族アルコールと（メ
タ）アクリル酸とから得られる（メタ）アルキル酸アル
キルエステルの（共）重合体及び／又は上記（メタ）ア
クリル酸アルキルエステルとその他の官能性モノマーと
の共重合体が好適に用いられる。

【００１７】上記（メタ）アクリル酸エステルとして
は、アクリル酸ブチル、アクリル酸イソブチル、アクリ
ル酸ヘキシル、アクリル酸オクチル、アクリル酸２−エ
チルヘキシル、アクリル酸イソオクチル、アクリル酸デ
シル、アクリル酸イソデシル、アクリル酸ラウリル、ア
クリル酸ステアリル、メタクリル酸メチル、メタクリル
酸ブチル、メタクリル酸イソブチル、メタクリル酸２−
エチルヘキシル、メタクリル酸イソオクチル、メタクリ
ル酸イソデシル、メタクリル酸ラウリル、メタクリル酸
ステアリルなどがある。上記官能性モノマーには、水酸
基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマ
ー、アミド基を有するモノマー、アミノ基を有するモノ
マーなどが挙げられる。水酸基を有するモノマーとして
は、２−ヒドロキシエチル（メタ）アクリレート、ヒド
ロキシプロピル（メタ）アクリレートなどのヒドロキシ
アルキル（メタ）アクリレートがある。カルボキシル基
を有するモノマーとしては、アクリル酸、メタクリル酸
などのα，β不飽和カルボン酸、マレイン酸ブチルなど
のマレイン酸モノアルキルエステル、マレイン酸、クマ
ル酸、クロトン酸などがある。無水マレイン酸もマレイ
ン酸と同様の（共）重合成分を与える。アミド基を有す
るモノマーとしては、アクリルアミド、ジメチルアクリ
ルアミド、ジエチルアクリルアミドなどのアルキル（メ
タ）アクリルアミド、ブトキシメチルアクリルアミド、
エトキシメチルアクリルアミドなどのアルキルエーテル
メチロール（メタ）アクリルアミド、ジアセトンアクリ
ルアミド、ビニルピロリドンなどがある。アミノ基を有
するモノマーとしては、ジメチルアミノアクリレートな
どがある。上記以外の共重合性モノマーと酢酸ビニル、
スチレン、α−メチルスチレン、塩化ビニル、アクリロ
トリル、エチレン、プロピレン、ブタジエンなどが挙げ
られ、これらが共重合されていてもよい。ゴム系粘着剤
としては、天然ゴム、合成イソプレンゴム、ポリイソブ
チレン、ポリビニルエーテル、ポリウレタン、ポリブタ
ジエン、スチレン−ブタジエン共重合体、スチレン−イ
ソプレン共重合体などが用いられる。シリコーン樹脂系
粘着剤としては、ポリオルガノシロキサンなどのシリコ
ーンゴムが用いられる。

【００１８】更に、本発明においては、基剤に上記成分
に加えて必要に応じ膏体物性（柔軟性、粘着性、保型性
等）の調製剤としてポリブテン、ラテックス、酢酸ビニ
ルエマルション、アクリル樹脂エマルション等の高分子
物質、架橋ゲル化剤として種々の多価金属塩、ジアルデ
ヒドデンプン等の有機架橋化剤、有効成分の安定配合剤
としてラノリン、流動パラフィン、植物油、豚脂、牛
脂、高級アルコール、高級脂肪酸、活性剤等の適宜成分
を配合することができる。さらに、必要に応じて各種配
合剤、例えばロジン系樹脂、ポリテルペン樹脂、クマロ
ン−インデン樹脂、石油系樹脂、テルペンフェノール樹
脂などの粘着性付与剤；液状ポリブテン、鉱油、液状ポ
リイソプレン、液状ポリアクリレートなどの可塑剤、充
填剤老化防止剤、が添加される。

【００１９】なお、本発明においては、インドメタシン
のｐＫａが４．５であることから、粘着組成物としてｐ
Ｈが４〜６．５の弱酸性のものを用いることが好まし
く、これにより非解離型のインドメタシン分子の割合が
増大するため、インドメタシンの経皮吸収率がより高ま
ると共に、保存安定性も向上する。

【００２０】貼付剤の支持体としては、貼付剤に通常使
用される支持体が用いられる。この様な支持体の素材と
しては、酢酸セルロース、エチルセルロース、ポリエチ
レンテレフタレート、酢酸ビニル−塩化ビニル共重合
体、ナイロン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、可塑化
ポリ塩化ビニル、ポリウレタン、ポリエチレン、ポリ塩
化ビニリデン、アルミニウムなどがある。これらは例え
ば単層のシート（フィルム）や二枚以上の積層（ラミネ
ート）体として用いられる。アルミニウム以外の素材は
織布や不織布としても利用してもよい。

【００２１】本発明の粘着剤組成物は、常法に従って製
造し得、例えば水性パップ剤は、上記各成分を練合して
ペースト状に調製し、これを上記支持体に塗布し、必要
によりポリエチレンフィルム等のフェイシングを被覆す
ることによって得られるものである。更に例えば、アク
リル系、ゴム系、シリコーン系粘着剤組成物の場合は上
記支持体表面に薬物と界面活性剤とを含有する粘着剤層
が形成され貼付剤が得られる。当該粘着剤層を形成する
には、溶剤塗工法、ホットメルト塗工法、電子線エマル
ジョン塗工法などの種々の塗工法が用いられ得る。中で
も溶剤塗工法が好適に用いられる。溶剤塗工法で粘着剤
層を形成するには、例えば、粘着剤を適当な溶媒で希釈
し、これに薬物、界面活性剤、脂肪酸エステル、更に必
要に応じて配合剤を均一に混合し、得られた溶液を支持
体表面に塗布・乾燥する。溶液を直接支持体表面に塗布
せずにシリコーン樹脂などをコーティングした剥離紙上
に塗布し、乾燥後に支持体と密着させてもよい。このよ
うな剥離紙は、使用時まで粘着剤の粘着表面を保護する
ために用いられる。溶剤塗工法以外の塗工法においても
粘着剤層形成後、この表面を保護するために剥離紙を配
することが推奨される。粘着剤層の厚みも使用目的によ
って異なるが、通常、３０〜２００μｍである。３０μ
ｍを下回ると必要量の薬物を含有することができず、粘
着性も不充分である。２００μｍを上回ると支持体付近
の粘着剤層に含有される薬物が充分拡散せず、薬物放出
性が低下する。

【００２２】

【発明の効果】本発明によれば、貼付基剤に対し、従来
は溶解状態で安定に配合し難かったインドメタシンを安
定に配合し得、加えてインドメタシンの経皮吸収率が高
く、その薬理作用を最大限に引き出すことができるもの
である。しかも、本発明によれば、内服投与した場合に
は消化器障害等の副作用が生じるインドメタシンを直接
患部に効率的に経皮投与することができ、この点でも治
療の安全性に寄与するものである。

【００２３】

【実施例】以下、実施例及び比較例を示し、本発明を具
体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限される
ものではない。

【００２４】〔実施例、比較例〕表１〜３に示す各成分
を常法に従いヘンシェルミキサーにより混合撹拌し、こ
れを不織布上に１００ｇ／ｍ²になるように均一に塗布
して、ポリエチレンフィルムのフェーシングを施し、貼
付剤を製造した。

【００２５】〔実験１〕インドメタシンの血中濃度測定 ウィスター系雄性ラット体重１４０〜１６０ｇ１０匹を
１群として実験に供した。ラットは実験前日に腹部を剃
毛した。実験当日、剃毛した部分に３×５ｃｍの大きさ
とした貼付剤を貼り、個別ケージで飼育した。１、２、
３、４、６、８時間後の６回、ラットをエーテル麻酔
下、血液を採取した。血液は直ちに遠心分離後、血漿成
分を分取し高速液体クロマトグラフィー分析に供した。
インドメタシンの血中濃度はあらかじめ定めておいた検
量線より計算し、血中濃度下面積（ＡＵＣ）を血中濃度
解析ソフトを用いて計算した。

【００２６】〔実験２〕カラゲニン足浮腫試験 体重１４０〜１６０ｇのウィスター系雄性ラットを一群
１０匹として用い、各ラットの右後肢の足容積をボリュ
ームディファレンシャルメーターで測定した後、１％カ
ラゲニン懸濁液０．１ｍｌを同足蹠皮下にそれぞれ注射
する。貼付剤は起炎剤注射４時間前に右後肢に貼付して
おき、注射後の右後肢の足容積を上記メーターで測定
し、注射前後の足容積の差から下記式により浮腫率と各
貼付剤の浮腫抑制率を求めた。なお、試験中に貼付した
貼付剤をラットが咬んだり舐めたりしないようにラット
の頭部から前肢にかけて黒布袋で覆った。また、比較の
ため注射４時間前に貼付剤を貼付しない対照群について
も同様の試験を行った。 浮腫率（％）＝［（Ｖｔ−Ｖｎ）／Ｖｎ］×１００ Ｖｎ：カラゲニン注射前の足容積 Ｖｔ：カラゲニン注射４時間後の足容積 浮腫抑制率（％）＝［（Ｅｃ−Ｅｔ）／Ｅｃ）］×１０
０ Ｅｃ：対照群の平均浮腫率 Ｅｔ：貼付剤貼付群の平均浮腫率

【００２７】〔実験３〕安定性試験 各貼付剤を製造した後、これらをそれぞれ６０℃におい
て３週間保存し、製造直後に対する保存後のインドメタ
シンの残存量を求めた。

【００２８】〔実験４〕パッチテスト 健常男子２０名の上腕部に実施例及び比較例の貼付剤を
それぞれ貼付し、２４時間クローズドパッチテストによ
りその皮膚刺激性を調べた。 ○：刺激なし ×：刺激あり

【００２９】

【表１】

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】

【００３２】以上の結果を表４に示す。この表４から認
められるように、本発明による貼付剤（実施例１〜９）
は皮膚を通しての薬物吸収性が良好であり、安定性も良
好で、また有効性についても非常に効果が高く、かつ皮
膚刺激性にも問題がなかった。

【００３３】

【表４】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/16 Ａ６１Ｋ 47/16 Ｅ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 インドメタシンを配合した貼付基剤にお
   いて、クロタミトンと、炭素数４〜６を有する二価アル
   コールとを併用して配合することを特徴とする貼付剤。
2. 【請求項２】 炭素数４〜６を有する二価アルコール
   が、１，３−ブチレングリコール、ジプロピレングリコ
   ール、３−メチル−１，３−ブチレングリコール、２−
   メチル−２，４−ペンタンジオールから選ばれる１種又
   は２種以上である請求項１記載の貼付剤。