JPH09124556A - ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法 - Google Patents

ハロゲン化シクロプロパン誘導体の製造方法

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JPH09124556A
JPH09124556A JP8009830A JP983096A JPH09124556A JP H09124556 A JPH09124556 A JP H09124556A JP 8009830 A JP8009830 A JP 8009830A JP 983096 A JP983096 A JP 983096A JP H09124556 A JPH09124556 A JP H09124556A
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catalyst
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JP8009830A
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Tsutomu Ehata
勉 江幡
Toshifumi Akiba
敏文 秋葉
Takanobu Iketani
孝信 池谷
Ryuhei Wakita
龍平 脇田
Mikio Sasaki
幹雄 佐々木
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Sumitomo Chemical Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 下記式(I)(X はCl等；R はアルコキシ基
やアミノ基等）で表される化合物の製造方法であって、
８族遷移金属などの金属原子とカルボン酸系やアミド系
の光学活性配位子とを含む触媒の存在下でCH2=CXF とN2
CHCOR とを反応させ、1-位がＳ配置の立体異性体を優先
的に生成させる方法。 【化１】 【効果】 (1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン
酸の製造に有用な式(I)の化合物を立体選択的に効率よ
く製造できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、優れた活性と安全
性とを備えたニューキノロン系合成抗菌剤の製造中間体
として有用な光学活性ハロゲン化シクロプロパン誘導体
の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】優れた抗菌活性を有するニューキノロン
系の合成抗菌薬のうち、キノロン骨格の１位にフルオロ
シクロプロピル基が導入された合成抗菌薬は高い抗菌活
性と安全性とを兼ね備えており、臨床での有用性が期待
されている（特開平2-231475号公報）。この化合物の製
造中間体として、特定の立体配置(1S,2S) を有する光学
活性の2-フルオロシクロプロパンカルボン酸及びその誘
導体が重要である。
【０００３】従来、(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパン
カルボン酸は、ブタジエンにブロモフルオロカルベンを
付加して1-ブロモ-1- フルオロ-2- ビニルシクロプロパ
ンを製造し、次いで、ビニル基を酸化して生成するカル
ボン酸化合物をエステル化した後に脱ブロム化し、得ら
れた反応混合物からシス異性体を蒸留によって分離した
後、該シス異性体のエステル基を加水分解してカルボン
酸に変換し、得られたカルボン酸化合物を光学分割する
ことにより製造される（以下の反応スキーム参照）。
【０００４】
【化２】
【０００５】また、ビニルハロゲナイド類とジアゾ酢酸
誘導体とを各種金属触媒の存在下に反応させた後、必要
に応じて、さらに脱ハロゲン化反応、立体異性体の分
離、および光学分割等を行うことによって(1S,2S)-2-フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸を製造する方法も知ら
れている（特開平6-9499号公報及び特開平5-194323号公
報）。もっとも、上記の方法では光学活性な配位子を有
する金属触媒は用いられていない。
【０００６】これらの製造方法は、ラセミ体の1,2-シス
-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造し
た後に(1S,2S) 配置を有する光学活性の目的化合物を分
割する工程を含んでおり、ラセミ体中に半量存在する(1
R,2R) 異性体を除去して廃棄せざるを得ないので、経済
的にも工業的にも効率的な方法とはいえない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、光学
活性な(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸又
はその誘導体を製造するために有用な光学活性ハロゲン
化シクロプロパン誘導体を効率的かつ簡便に製造する方
法を提供することにある。より具体的には、容易に入手
可能な原料から立体選択的な反応によって上記光学活性
ハロゲン化シクロプロパン誘導体を製造する方法を提供
することが本発明の課題である。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記の課題
を解決すべく鋭意努力した結果、光学活性な配位子を有
する金属触媒の存在下でジアゾ酢酸誘導体と例えば1-フ
ルオロ-1- クロロエチレンとを反応させることにより、
立体選択的かつ高収率に2-フルオロ-2- クロロシクロプ
ロパンカルボン酸誘導体を製造できることを見出した。
また、本発明者らは、上記の2-フルオロ-2- クロロシク
ロプロパンカルボン酸誘導体を脱ハロゲン化反応に付す
ることによって、目的の立体配置(1S,2S) を有する光学
活性2-フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を高収
率で合成できることを見出した。本発明は上記の知見を
基にして完成されたものである。
【０００９】すなわち本発明は、下記一般式(I) ：
【化３】 （上記式中、X は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原
子を示し；R は、ハロゲン原子若しくはC1-10 （炭素数
が１個から10個の）アルキルオキシ基を有することもあ
るC1-10 アルキルオキシ基；置換基を有することもある
アリール基とC1-10 アルキルオキシ基とにより構成され
るアラルキルオキシ基；置換基を有することもあるアリ
ール基を有するアリールオキシ基；ハロゲン原子を有す
ることもあるC1-10 アルキルチオ基；置換基を有するこ
ともあるアリール基とC1-10 アルキルチオ基とから構成
されるアラルキルチオ基；アミノ基；又はC1-10 アルキ
ル基、置換基を有することもあるアリール基、置換基を
有することもあるアリール基とC1-10 アルキル基とから
構成されるアラルキル基、及びアシル基からなる群から
選ばれる置換基を有する置換アミノ基；を示し、ただ
し、置換アリール基の置換基は、ハロゲン原子、C1-10
アルキル基、C1-10 ハロゲノアルキル基、C1-10 アルキ
ルオキシ基、置換基を有することもあるカルバモイル
基、水酸基、ニトロ基、シアノ基、及び置換基を有する
こともあるアミノ基からなる群から選ばれる置換基であ
る）で表される化合物の製造方法であって、８族の遷移
金属、モリブデン、及び銅からなる群から選ばれる金属
原子と、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、オキ
シム系、スルホン酸系、1,3-ジケトン系、シッフ塩基
系、オキサゾリン系、及びジアミン系からなる群から選
ばれる少なくとも１個の光学活性配位子とを含む触媒の
存在下で、下記式：CH2=CXF （式中、X は上記と同じで
ある）で表される化合物に対して下記式：N2CHCOR （式
中、R は上記と同じである）で表される化合物を反応さ
せて、一般式(I) の化合物において1-位の立体配置がＳ
配置である立体異性体を優先的に生成させることを特徴
とする方法を提供するものである。
【００１０】上記発明の好ましい態様によれば、一般式
(I) の化合物において1-位の立体配置がＳ配置の立体異
性体であり、かつ、-CORで示される置換基とフッ素原子
とがシス配置である立体異性体を優先的に生成させる上
記方法；一般式(I) の化合物において1-位の立体配置が
Ｓ配置の立体異性体であり、かつ、-CORで示される置換
基とフッ素原子とがトランス配置である立体異性体を優
先的に生成させる上記方法；X が塩素原子または臭素原
子である上記方法；R がC1-10 アルキルオキシ基である
上記方法；R がC1-6アルキルオキシ基である上記方法；
R がエトキシ基である上記方法が提供される。
【００１１】また、カルボン酸系及びアミド系からなる
群から選ばれる少なくとも１個の光学活性配位子を含む
上記触媒の存在下に行う上記方法；カルボン酸系及びア
ミド系からなる群から選ばれる少なくとも１個の光学活
性配位子と、ハロゲン系、ホスフィン系、オキシム系、
スルホン酸系、1,3-ジケトン系、シッフ塩基系、及び一
酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも１個の配
位子とを含む触媒の存在下に行う上記方法；カルボン酸
系及びアミド系からなる群から選ばれる少なくとも１個
の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホスフィン系、及び
一酸化炭素系からなる群から選ばれる少なくとも１個の
配位子とを含む触媒の存在下に行う上記方法；並びに、
オキサゾリン系及びジアミン系からなる群から選ばれる
少なくとも１個の光学活性配位子を含む上記触媒の存在
下に行う上記方法が、それぞれ上記発明の好ましい態様
として提供される。
【００１２】さらに、カルボン酸系及びアミド系からな
る群から選ばれる同一の２以上の光学活性配位子を有す
る触媒の存在下で行う上記方法；配位子としてカルボン
酸系及びアミド系からなる群から選ばれる同一の光学活
性配位子のみを有する触媒の存在下で行う上記方法；少
なくとも１個のカルボン酸系光学活性配位子を有する触
媒の存在下で行う上記方法；同一の２個以上のカルボン
酸系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行う上記方
法；配位子として同一のカルボン酸系光学活性配位子の
みを有する触媒の存在下で行う上記方法；少なくとも１
個のアミド系光学活性配位子を有する触媒の存在下で行
う上記方法；同一の２個以上のアミド系光学活性配位子
を有する触媒の存在下で行う上記方法；配位子として同
一のアミド系光学活性配位子のみを有する触媒の存在下
で行う上記方法；金属原子としてコバルト、ロジウム、
イリジウム、ルテニウム、パラジム、モリブデン、銅、
又は鉄を含む上記触媒の存在下に行う上記方法；並び
に、金属原子としてロジウムを含む上記触媒の存在下に
行う上記方法が、それぞれ上記発明の好ましい態様とし
て提供される。また、オキサゾリン系及びジアミン系か
らなる群から選ばれる少なくとも１個の光学活性配位子
を含む上記触媒の存在下に行う上記方法；金属原子とし
て銅を含む上記触媒の存在下に行う上記方法；並びに、
銅の供給源がトリフルオロメタンスルホン酸銅(I)[CuOS
O2CF3]及びトリフルオロメタンスルホン酸銅(II)[Cu(OS
O2CF3)2]から選ばれる少なくとも１種である上記方法
も、それぞれ上記発明の好ましい態様として提供され
る。
【００１３】
【発明の実施の形態】本発明の方法の第一の態様は、CH
2=CXF で表される一般式(II)の化合物とN2CHCOR で表さ
れる一般式(III) の化合物とを反応させて一般式(I) の
化合物を製造するにあたり、上記特定の触媒の存在下に
反応を行い、一般式(I) の化合物のうち1-位（本明細書
において、シクロプロパン環の炭素原子のうち置換基-C
ORの結合する炭素原子を1-位の炭素原子とする。）の立
体配置がＳ配置の立体異性体を優先的に製造することを
特徴としている。
【００１４】本発明の一態様は、上記の反応に従って、
一般式(I) の化合物のうち1-位の立体配置がＳ配置の立
体異性体であって-CORで示される置換基とフッ素原子と
がシス配置（本明細書において、「シス配置」とはシク
ロプロパン環上の-CORで示される置換基とフッ素原子と
がシクロプロパン環平面の同じ側にあることをいう。）
である立体異性体を優先的に生成させることを特徴とし
ている。また、本発明の別の態様は、上記の反応に従っ
て、一般式(I) の化合物のうち1-位の立体配置がＳ配置
の立体異性体であって-CORで示される置換基とフッ素原
子とがトランス配置である立体異性体を優先的に生成さ
せることを特徴としている。
【００１５】上記の各発明において、立体異性体が優先
的に生成するとは、目的物である式(I) の化合物のう
ち、所望の立体異性体の生成量が他の立体異性体の生成
量を上回る場合をいう。本明細書において、この用語
は、所望の立体異性体の生成量が他の立体異性体の生成
量と完全に同一である場合を除いて、所望の立体異性体
の生成量が他の立体異性体の生成量を微量でも上回る場
合や、実質的に所望の立体異性体のみが生成する場合を
含めて、最も広義に解釈されるべきである。
【００１６】一般式(I) で表される化合物及び一般式(I
I)で表される化合物において、X は塩素原子、臭素原
子、又はヨウ素原子を示す。これらのうち、X は塩素原
子又は臭素原子であることが好ましく、上記一般式(I)
の化合物としては、2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸誘導体又は2-ブロモ-2- フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸誘導体が好ましい。
【００１７】一般式(I) 及び一般式(III) の化合物にお
いて、R は、ハロゲン原子若しくは C1-10アルキルオキ
シ基（好ましくはC1-6アルキルオキシ基）を有すること
もある C1-10アルキルオキシ基（好ましくはC1-6アルキ
ルオキシ基）；置換基を有することもあるアリール基と
C1-10アルキルオキシ基（好ましくはC1-6アルキルオキ
シ基）とにより構成されるアラルキルオキシ基；置換基
を有することもあるアリール基を有するアリールオキシ
基；ハロゲン原子を有することもある C1-10アルキルチ
オ基（好ましくはC1-6アルキルチオ基）；置換基を有す
ることもあるアリール基と C1-10アルキルチオ基（好ま
しくはC1-6アルキルチオ基）とから構成されるアラルキ
ルチオ基；アミノ基；並びにC1-10アルキル基（好まし
くはC1-6アルキル基）、置換基を有することもあるアリ
ール基、置換基を有することもあるアリール基と C1-10
アルキル基（好ましくはC1-6アルキル基）とから構成さ
れるアラルキル基、及びアシル基からなる群から選ばれ
る置換基を有する置換アミノ基；を示す。
【００１８】ただし、上記の定義において、置換アリー
ル基の置換基は、ハロゲン原子、 C1-10アルキル基（好
ましくはC1-6アルキル基）、 C1-10ハロゲノアルキル基
（好ましくはC1-6ハロゲノアルキル基）、 C1-10アルキ
ルオキシ基（好ましくはC1-6アルキルオキシ基）、置換
基を有することもあるカルバモイル基、水酸基、ニトロ
基、シアノ基、及び置換基を有することもあるアミノ基
からなる群から選ばれる置換基を示す。
【００１９】上記R の定義において、アルキルオキシ基
は直鎖、分枝鎖、又は環状のいずれでもよく、 C1-10ア
ルキルオキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキ
シ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、シクロプロ
ポキシ基、n-ブトキシ基、sec-ブトキシ基、tert- ブト
キシ基、シクロブトキシ基、n-ペントキシ基、n-ヘキソ
キシ基、シクロヘキソキシ基、又は levo-メンチルオキ
シ基等を用いることができる。これらの C1-10アルキル
オキシ基は、１個または２個以上のハロゲン原子（本明
細書においてハロゲン原子という場合、特に言及しない
場合には、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、又はヨウ
素原子のいずれをも含むものとして用いる。）、あるい
は１個または２個以上の C1-10アルキルオキシ基（例え
ば上記に例示したもの、好ましくはC1-6アルキルオキシ
基）により置換されていてもよい。R が示すアルキルオ
キシ基としては、直鎖または分枝鎖のC1-6アルキルオキ
シ基が好ましく、エトキシ基又はメトキシ基が特に好ま
しい。
【００２０】アラルキルオキシ基はフェニル基やナフチ
ル基等の（置換基を有することもある）アリール基と上
記の C1-10アルキルオキシ基とから構成される。アラル
キルオキシ基としては、例えば、ベンジルオキシ基、ジ
フェニルメチルオキシ基、トリフェニルメチルオキシ基
等を挙げることができる。アラルキルオキシ基が２個以
上のアリール基を有する場合には、それらのアリール基
は同一でも異なっていてもよい。アリールオキシ基のア
リール基としては、置換基を有することもあるアリール
基のいずれでもよく、例えば、フェニル基やナフチル基
を好適に用いることができる。アリールオキシ基として
は、例えば、フェノキシ基、1-ナフトキシ基、2-ナフト
キシ基等を挙げることができる。
【００２１】C1-10アルキルチオ基及びアラルキルチオ
基は、それぞれ、上記に説明した C1-10アルキルオキシ
基及びアラルキルオキシ基のオキシ基を構成する酸素原
子が硫黄原子に代った置換基である。
【００２２】R が置換アミノ基を示す場合、アミノ基上
の置換基としては、 C1-10アルキル基、置換基を有する
こともあるアリール基、置換基を有することもあるアリ
ール基と C1-10アルキル基とから構成されるアラルキル
基、及び、アシル基からなる群から選ばれる置換基を用
いることができる。アミノ基上に置換基が２個存在する
場合には、それらは同一でも異なっていてもよい。
【００２３】上記のアミノ基上の置換基について説明す
ると、 C1-10アルキル基としては、直鎖、分枝鎖、又は
環状のいずれでもよく、例えば、メチル基、エチル基、
n-プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、n-
ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、シクロブチ
ル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、シクロヘキシル
基、又はl-メンチル基等を用いることができる。アリー
ル基としてはフェニル基またはナフチル基等を用いるこ
とができ、アラルキル基はフェニル基やナフチル基等の
（置換基を有することもある）アリール基と上記の C
1-10アルキル基とから構成され、例えば、ベンジル基、
ジフェニルメチル基、トリフェニルメチル基等を用いる
ことができる。アシル基としては、上記 C1-10アルキル
基とカルボニル基により構成される脂肪族アシル基、又
は置換基を有することもあるアリール基とカルボニル基
により構成される芳香族アシル基のいずれを用いてもよ
い。例えば、アセチル基やベンゾイル基等を用いること
ができる。
【００２４】上記に説明した置換基において、置換アリ
ール基の置換基としては、ハロゲン原子、上記 C1-10ア
ルキル基、１個若しくは２個以上のハロゲン原子により
置換された C1-10アルキル基である C1-10ハロゲノアル
キル基、上記 C1-10アルキルオキシ基、置換基を有する
こともあるカルバモイル基、水酸基、ニトロ基、シアノ
基、及び置換基を有することもあるアミノ基からなる群
から選ばれる置換基を用いることができる。アリール基
が２個以上の置換基を有する場合には、それらの置換基
は同一でも異なっていてもよい。アリール基上の置換基
が置換アミノ基及び／又は置換カルバモイル基である場
合、アミノ基上及び／又はカルバモイル基上の置換基と
しては、R が置換アミノ基の場合について説明したアミ
ノ基上の置換基を用いることができる。
【００２５】本発明の方法では、式(II)の化合物及び式
(III) の化合物を反応させるにあたり、８族の遷移金
属、モリブデン、及び、銅からなる群から選ばれる金属
原子と、カルボン酸系、アミド系、ホスフィン系、オキ
シム系、スルホン酸系、1,3-ジケトン系、シッフ塩基
系、オキサゾリン系、及びジアミン系からなる群から選
ばれる少なくとも１個の光学活性配位子とを含む触媒を
用いることを特徴としている。本明細書において、触媒
の配位子については、触媒の金属原子と配位している官
能基の種類に応じて配位子を特定し、例えば、配位子中
のカルボキシル基が金属原子と配位している場合には、
その配位子をカルボン酸系配位子と呼ぶ。もっとも、本
明細書において例えばカルボン酸系配位子という場合、
その配位子中にカルボキシル基以外の他の官能基（例え
ば、アルキル基、アリール基、アラルキル基、複素環基
などの官能基）が存在していてもよい。アミド系、ホス
フィン系、オキシム系、スルホン酸系、1,3-ジケトン
系、シッフ塩基系、オキサゾリン系及びジアミン系配位
子についても同様である。
【００２６】本発明の方法に好適に用いられる触媒とし
ては、上記の構成の触媒のうち、例えば、 (a) カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる
少なくとも１個の光学活性配位子を含む上記触媒； (b) カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる
少なくとも１個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホス
フィン系、オキシム系、スルホン酸系、1,3-ジケトン
系、シッフ塩基系、及び一酸化炭素系からなる群から選
ばれる少なくとも１個の配位子とを含む触媒； (c) カルボン酸系及びアミド系からなる群から選ばれる
少なくとも１個の光学活性配位子と、ハロゲン系、ホス
フィン系、及び一酸化炭素系からなる群から選ばれる少
なくとも１個の配位子とを含む触媒；並びに (d) オキサゾリン系及びジアミン系からなる群から選ば
れる少なくとも１個の光学活性配位子を含む触媒； 等を好適に用いることができる。
【００２７】８族の遷移金属としては、鉄、ニッケル、
ロジウム、パラジウム、コバルト、イリジウム、又はル
テニウム等を用いることが好適であり、８族の遷移金属
以外の金属としてモリブデン又は銅を用いることができ
る。これらの金属原子の原子価は、触媒を構成した際に
２価の状態となっていることが好ましいが、銅等の金属
を用いる場合には１価の状態となっていてもよい。例え
ば、ロジウム、パラジム、コバルト、イリジウム、ルテ
ニウム、モリブデン、銅、又は鉄が好ましい金属原子で
ある。
【００２８】本発明の方法に用いられる触媒は、少なく
とも１個の光学活性配位子を有していることを特徴とし
ている。光学活性配位子は、カルボン酸系、アミド系、
ホスフィン系、オキシム系、スルホン酸系、1,3-ジケト
ン系、シッフ塩基系、オキサゾリン系、及びジアミン系
の配位子からなる群から選ばれるが、カルボン酸系及び
アミド系の配位子からなる群から選択することが好まし
い。上記金属上に２個以上の光学活性配位子が配位する
場合には、それらの光学活性配位子は化学構造的及び光
学的に同一の配位子であることが好ましいが、異なる２
種以上の光学活性配位子が配位していてもよい。
【００２９】例えば、上記金属上の全ての配位子をカル
ボン酸系及びアミド系の配位子から選択される光学活性
配位子とすることもできるが、例えば、上記金属上の配
位子のうち１又は２以上の光学活性配位子をカルボン酸
系及びアミド系の配位子からなる群から選択し、残りの
１以上の配位子を、ハロゲン系、ホスフィン系、オキシ
ム系、スルホン酸系、1,3-ジケトン系、シッフ塩基系、
及び一酸化炭素系からなる群、好ましくは、ハロゲン
系、ホスフィン系、及び一酸化炭素系からなる群から選
択することも可能である。この場合、カルボン酸系及び
アミド系の配位子以外の上記配位子が光学活性配位子で
あってもよい。
【００３０】光学活性なカルボン酸系の配位子を供給す
るための化合物としては、例えば、１個若しくは２個以
上の不斉炭素を有する光学活性アミノ酸類又は光学活性
カルボン酸類を用いることができる。光学活性アミノ酸
類としては、例えば、それぞれD-又はL-型のアラニン、
アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイ
ン、シスチン、ヒスチジン、ヒドロキシリシン、ヒドロ
キシプロリン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチ
オニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオ
ニン、チロキシン、トリプトファン、チロシン、バリ
ン、アミノ酪酸、シトルリン、シスタチオニン、フェニ
ルグリシン、メチオニン、ノルロイシン、ノルバリン、
グルタミン酸、グルタミン、ペニシラミン、ピペコリン
酸、3,5-ジブロモチロシン、又は3,5-ジヨードチロシン
等を用いることができる。
【００３１】また、光学活性カルボン酸類としては、例
えば、2-クロロプロピオン酸、2-ブロモプロピオン酸、
2-アセトキシプロピオン酸、2,3-ジアミノプロピオン
酸、2-フェニルプロピオン酸、2-クロロ-3- フェニルプ
ロピオン酸、2-ヒドロキシ-3-フェニルプロピオン酸、2
-（6-メトキシ-2- ナフチル）プロピオン酸、3-アセチ
ルチオ-2- メチルプロピオン酸、2-アミノ-3- グアニジ
ノプロピオン酸、3-アセチルチオイソ酪酸、2-クロロ酪
酸、2-クロロ-3- メチル酪酸、3-ヒドロキシ酪酸、2,4-
ジアミノ酪酸、2-メチル酪酸、2-フェニル酪酸、3-フェ
ニル酪酸、2-クロロ-3- メチル吉草酸、2-クロロ-4- メ
チル吉草酸、メントキシ酢酸、2-メトキシフェニル酢
酸、2-メトキシ-2- トリフルオロメチルフェニル酢酸、
フェニルコハク酸、シキミ酸、カンファー酸、マンデル
酸、ヘキサハイドロマンデル酸、モノメンチルフタレー
ト、N-（α- メチルベンジル）フタル酸モノアミド、2-
オキソチアゾリジン-4- カルボン酸、3-フェニル乳酸、
乳酸、3-フェニル乳酸、4-ヒドロキシピロリン、ピログ
ルタミン酸、リンゴ酸、2-メチルリンゴ酸、2-ベンズア
ミドシクロヘキサンカルボン酸、3-メチルアジピン酸、
又は酒石酸等を用いることができる。
【００３２】上記の光学活性アミノ酸類又は光学活性カ
ルボン酸類に存在する官能基のうち、金属原子と配位す
るためのカルボキシル基以外の官能基（例えばアミノ基
等）は当業者に利用可能な保護基によって保護されてい
てもよい。例えば、アミノ基の保護基としては、マレイ
ン酸無水物、2,3-ジクロロマレイン酸無水物、フタル酸
無水物、3,6-ジクロロフタル酸無水物、4,5-ジクロロフ
タル酸無水物、3,6-ジフルオロフタル酸無水物、4,5-ジ
フルオロフタル酸無水物、3,4,5,6-テトラクロロフタル
酸無水物、3,4,5,6-テトラフルオロフタル酸無水物、ヘ
キサハイドロフタル酸無水物、テトラクロロフタル酸無
水物、1,2,3,6-テトラハイドロフタル酸無水物、グルタ
ル酸無水物、3-メチルグルタル酸無水物イタコン酸無水
物、1,8-ナフタル酸無水物、コハク酸無水物、テトラフ
ルオロコハク酸無水物、3,4,5,6-テトラハイドロコハク
酸無水物、シトラコン酸無水物、1-シクロペンテン-1,2
-ジカルボン酸無水物、シス−エンド-5- ノルボルネン-
2,3- ジカルボン酸無水物、ビシクロ[2.2.1] ヘプト-5-
エン-2,3- ジカルボン酸無水物、ホルミル基、アセチ
ル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジ
ルオキシカルボニル基、メトキシカルボニル基、第３級
ブトキシカルボニル基、トリフルオロメタンスルホニル
基、又はp-トルエンスルホニル基等を用いることができ
る。
【００３３】光学活性なアミド系配位子を供給するため
の化合物としては、例えば、3-アセトアミドピロリジ
ン、1-ベンゾイル-2- 第三級ブチル-3- メチル-4- イミ
ダゾリジノン、1-第３級ブトキシカルボニル-2- 第三級
ブチル-3- メチル-4- イミダゾリジノン、4-アミノ-3-
イソキサゾリドン、1,5-ジメチル-4- フェニル-2- イミ
ダゾリジノン、N-（3,5-ジニトロベンゾイル)-1-フェニ
ルエチルアミン、5-（ヒドロキシメチル)-2-ピロリジノ
ン、4-イソプロピル-2- オキサゾリジノン、4-メチル-5
- フェニル-2- オキサゾリジノン、2-オキソチアゾリジ
ン-4- カルボン酸、4-フェニルオキサゾリジン-2- オ
ン、プロリンアミド、プロリン-2- ナフチルアミド、ピ
ログルタミン酸エチルエステル、又はピログルタミン酸
-2- ナフチルアミド等を例示することができる。
【００３４】光学活性なオキサゾリン系配位子を供給す
るための化合物としては、例えば以下に示す化合物を挙
げることができる。
【化４】 （式中、R1は炭素数１〜５の低級アルキル基または置換
されていてもよいフェニル基を表し、R2は水素原子また
はメチル基を表す。） 光学活性なオキサゾリン系配位子を供給するための具体
化合物としては、例えば2,2'- メチレンビス［(4S)-4-t
ert-ブチル-2- オキサゾリン］、2,2'- イソプロピリデ
ンビス［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾリン］、2,2'
- メチレンビス［(4S)-4- イソプロピル-2- オキサゾリ
ン］、2,2'- イソプロピリデンビス［(4S)-4- イソプロ
ピル-2- オキサゾリン］、2,2'- イソプロピリデンビス
［(4S)-4- ベンジル-2- オキサゾリン］等が挙げられ
る。
【００３５】光学活性なジアミン系配位子を供給するた
めの化合物としては、例えば以下に示す化合物を挙げる
ことができる。
【化５】 （式中、R3はベンジル基、2,4,6-トリメチルフェニルメ
チル基、またはジフェニルメチル基を表す。） 光学活性なジアミン系配位子を供給するための具体化合
物としては、例えば(1R,2R)-1,2-ジフェニル-N,N'-ビス
［2,4,6-トリメチルフェニルメチル］エチレンジアミ
ン、(1R,2R)-1,2-ジフェニル-N,N'-ビスベンジルエチレ
ンジアミン等を挙げることができる。
【００３６】なお、ハロゲン系配位子、ホスフィン系配
位子、オキシム系配位子、スルホン酸系配位子、1,3-ジ
ケトン系配位子、シッフ塩基系配位子、又は一酸化炭素
系配位子は、いずれも当業者に周知の配位子であり、適
宜選択可能である。
【００３７】本発明の方法に好適に用いられる触媒の例
として、２価のロジウムとカルボン酸系の光学活性配位
子とを含む触媒を以下に示すが、本発明の方法に用いら
れる触媒は下記のものに限定されることはない。
【００３８】
【化６】
【００３９】また、本発明の方法に好適に用いられる触
媒の別な例として、アミド系の光学活性配位子を有する
触媒を以下に示すが、本発明の方法に用いられる触媒は
下記のものに限定されることはない。
【化７】
【００４０】上記の触媒は、例えば、クロロベンゼン
中、ロジウム(II)アセテートダイマーと過剰のカルボン
酸またはアミド化合物を加え、還流した後に生成物を精
製する方法により製造することができる (Callot, H.J.
and Mets, F., Tetrahedron,41, 4495, 1985) 。ま
た、塩化ロジウム(II)３水和物、カルボン酸化合物、及
び炭酸水素ナトリウムの混合物を無水エタノール中で不
活性ガス下に還流した後、生成物を精製することによっ
ても製造することができる(Demoncean, A., et al., Te
trahedron, 46, 3889, 1990)。なお、本発明の方法に使
用される触媒は、上記の製造方法により製造されたもの
に限定されることはない。また、上記各文献に記載され
た方法の反応条件や試薬等に適宜の改変や修飾を加える
ことにより、上記の触媒を適宜製造できることはいうま
でもない。
【００４１】さらに、本発明に好適に用いられる触媒の
うち、オキザゾリン系配位子またはジアミン系配位子と
銅とを有する触媒としては、例えば、2,2'- イソプロピ
リデンビス［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾリン］と
トリフルオロメタンスルホン酸銅(I) とから得られる触
媒；2,2'- イソプロピリデンビス［(4S)-4-tert-ブチル
-2- オキサゾリン］とトリフルオロメタンスルホン酸銅
(II)とから得られる触媒；2,2'- イソプロピリデンビス
［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾリン］、トリフルオ
ロメタンスルホン酸銅(II)、及びフェニルヒドラジンか
ら得られる触媒；2,2'- メチレンビス［(4S)-4-tert-ブ
チル-2- オキサゾリン］とトリフルオロメタンスルホン
酸銅(II)とから得られる触媒；(1R,2R)-1,2-ジフェニル
-N,N'-ビス［2,4,6-トリメチルフェニルメチル］エチレ
ンジアミン、トリフルオロメタンスルホン酸銅(II)、及
びフェニルヒドラジンから得られる触媒などを挙げるこ
とができるが、本発明の方法に用いられる触媒はこれら
に限定されることはない。
【００４２】本発明の方法は、例えば、以下のようにし
て実施することができる。式(III)で示されるジアゾ酢
酸誘導体は、当業者に周知の方法で製造することができ
る。例えば、ジアゾ酢酸エステル及びジアゾ酢酸アミド
は、それぞれアミノ基を有する対応の化合物をジアゾ化
反応に付することによって容易に製造することができ
る。式(II)で示される1-フルオロ-1- ハロエチレンは一
般的に低沸点物質であり、低温下で液化させるかまたは
有機溶媒に溶解して用いればよいが、必要に応じて加圧
下で用いることもできる。反応は、式(II)のエチレン化
合物又はその溶液に必要量の上記触媒を加え、ついで式
(III) の化合物を添加する方法；あるいは、式(II)のエ
チレン化合物又はその溶液に式(III) の化合物を加え、
その後に必要量の上記触媒を加える方法などを採用する
ことができる。
【００４３】上記反応は溶媒の存在下又は非存在下に行
うことができる。溶媒を使用する場合、溶媒の種類はそ
れ自体が反応において不活性であれば特に限定されるこ
とはない。例えば、非プロトン性の溶媒を使用すること
ができ、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エ
ーテル類等を好適に使用することができる。より具体的
には、n-ヘキサン、n-ヘプタンおよびシクロヘキサンな
どの脂肪族炭化水素類；ジクロロメタンや1,2-ジクロロ
エタン等のハロゲン化炭化水素類；又はジエチルエーテ
ルやテトラヒドロフラン等のエーテル類を用いることが
できる。これらのうち、ジクロロメタン、n-ヘプタン及
びシクロヘキサンを使用するのが最も一般的である。
【００４４】触媒の量はとくに限定されず、一般的に
は、いわゆる触媒量の範囲内で適宜選択すればよい。例
えば、一般式(III) の化合物のモル数に対して上記触媒
を約10% 以下のモル数で用いることができ、好ましくは
約 0.01 〜1.0%程度の範囲のモル数で用いればよい。反
応は冷却下、室温下、あるは加温下のいずれで行っても
よいが、例えば、約−100 ℃〜100 ℃程度、好ましくは
約−50℃〜50℃程度の温度範囲で行うことができる。反
応時間は、一般的には、約30分〜約48時間の範囲、通常
は約１時間〜24時間の範囲である。なお、反応をオート
オクレーブ等の密封容器を使用して加圧下に行ってもよ
い。
【００４５】上記本発明の方法において、使用する触媒
の種類などを適宜選択することにより、1-位の立体配置
がＳ配置の立体異性体であって-CORで示される置換基と
フッ素原子とがシス配置である立体異性体、あるいは、
1-位の立体配置がＳ配置の立体異性体であって-CORで示
される置換基とフッ素原子とがトランス配置である立体
異性体のいずれかを、優先的に生成させることが可能で
ある。本明細書を参照することによりこのような触媒の
選択を適宜なしうることは当業者に容易に理解されよ
う。
【００４６】上記本発明の方法に従って製造される一般
式(I) の化合物の立体異性体を脱ハロゲン化反応（この
反応については、「ハロゲン」からフッ素原子を除く）
に付して置換基X を水素原子で置換することにより、2-
フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体に容易に変換
することができる。従って、本発明の別の態様により、
(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体の
製造方法であって、上記の方法に従い一般式(I) の化合
物の立体異性体を製造する工程；及び、得られた上記立
体異性体を脱ハロゲン化反応に付して、(1S,2S)-2-フル
オロシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する工程を
含む方法；並びに、上記反応に従って製造される一般式
(I) の化合物の立体異性体を単離若しくは精製すること
なく脱ハロゲン化反応に付して、(1S,2S)-2-フルオロシ
クロプロパンカルボン酸誘導体を製造する方法が提供さ
れる。
【００４７】本発明の方法に従って、1-位の立体配置が
Ｓ配置の立体異性体であって-CORで示される置換基とフ
ッ素原子とがシス配置である立体異性体を製造した場合
には、脱ハロゲン化反応として立体保持反応を行うこと
により、(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸
を製造することができる。一方、1-位の立体配置がＳ配
置の立体異性体であって-CORで示される置換基とフッ素
原子とがトランス配置である立体異性体を製造した場合
には、脱ハロゲン化反応として立体反転反応を行うこと
により、(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸
を製造することができる。
【００４８】脱ハロゲン化の方法は特に限定されない
が、例えば、水素気流及び塩基存在下でラネーニッケル
触媒により加水素分解することが好適である（特開平7-
97353号公報）。この脱ハロゲン化反応は立体保持によ
り進行するので、本発明の方法に従って1-位の立体配置
がＳ配置の立体異性体であって-CORで示される置換基と
フッ素原子とがシス配置である式(I) の化合物を製造し
た場合には、この脱ハロゲン化反応を採用することが好
適である。
【００４９】生成した2-フルオロシクロプロパンカルボ
ン酸誘導体の光学純度は、例えば、2-フルオロシクロプ
ロパンカルボン酸誘導体をエステル体に変換した後、光
学活性キャピラリーカラムを用いたガスクロマトグラフ
ィー法による分析などによって容易に検定可能である。
あるいは、2-フルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体
を光学活性なアミド体、例えば1-フェニルエチルアミド
体に変換した後に、液体クロマトグラフィー等による分
析を行ってもよい。
【００５０】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されることは
ない。
【００５１】例１：(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパン
カルボン酸エチルエステル ジクロロメタン 10 mlを二頚フラスコに入れて零下約60
℃に冷却し、1-クロロ-1- フルオロエチレンを吹き込ん
で4.5 g を溶解させた。この溶液にテトラキス（N-(3,6
- ジクロロフタロイル)-L-フェニルアラニン）ジロジウ
ム(II) 84 mgを加えて、反応液の温度が零下40℃となる
ように冷却した。ジアゾ酢酸エチル 5 mmol 相当をジク
ロロメタンに溶解し、得られた溶液をドライアイス−ア
セトンで冷却して約30分かけて上記の反応液に滴下し
た。滴下終了後、反応混合物をガスクロマトグラフィー
で分析したところ、2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチルエステルが 86%の生成率で生成し、
シス体とトランス体の生成比は 1.46 : 1 であった。
【００５２】これらの生成物の物理化学的性状は次の通
りであった。1 H-NMR 400MHz(CDCl3) δ ppm: シス体： 1.30(3H, t, J=7.3 Hz), 1.69(1H, td, J=7.
3, 9.3 Hz), 2.24(1H, td, J=7.8, 16.1 Hz), 2.38(1H,
ddd, J=1.0, 7.8, 10.0 Hz), 4.22(2H, q, J=7.3Hz) トランス体： 1.31(3H, t, J=7.3 Hz), 1.83-1.94(2H,
m), 2.54(1H, m), 4.23(2H, q, J=7.3 Hz) ガスクロマトグラフィー分析保持時間〔カラム：TC-WAX
(GLSciences) 30 m x 0.25 mm φ；カラム温度：70℃；
インジェクター温度： 200℃；検出器温度： 200℃；キ
ャリアーガス：ヘリウム〕： シス体： 6.7 分 トランス体：6.2 分
【００５３】得られた2-クロロ-2- フルオロシクロプロ
パンカルボン酸エチルエステルをオートクレーブに入
れ、さらにラネーニッケル 0.5 ml 及びエタノール 5 m
l を加えた後、1,2-ジアミノエタン 0.54 g を加えて 5
0 Kgf/cm2 の水素雰囲気下に室温で24時間撹拌した。反
応終了後、ラネーニッケルを濾去した反応液をガスクロ
マトグラフィーにより分析した結果、定量的に2-フルオ
ロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルが生成して
おり、(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エ
チルエステルの光学純度は 21% e.e. であった。
【００５４】また、生成物の分析データは次の通りであ
った。1 H-NMR 400MHz(CDCl3) δ ppm: シス体： 1.11-1.18(1H, m), 1.29(3H, t, J=7.1 Hz),
1.75-1.84(2H, m), 4.20(2H, q, J=7.1 Hz), 4.73(1H,
dm, J=65.1 Hz) トランス体： 1.24-1.34(1H, m), 1.27(3H, t, J=7.1 H
z), 1.41-1.49(1H, m),2.04-2.11(1H, m), 4.14(2H, q,
J=7.1 Hz), 4.80(1H, dm, J=63.5 Hz) ガスクロマトグラフィー分析保持時間〔カラム：CP-Cyc
lodex-β-236M 25 m x 0.25 mmφ；カラム温度：75℃；
インジェクター温度： 200℃；検出器温度： 200℃；キ
ャリアーガス：ヘリウム〕： (1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエ
ステル：9.8 分 (1R,2R)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエ
ステル：9.4 分
【００５５】例２：(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパン
カルボン酸エチルエステル 例１と同様にして、1-クロロ-1- フルオロエチレン 3.7
gのジクロロメタン溶液 5 ml にテトラキス（N-ベンジ
ルオキシカルボニル-L- プロリン）ジロジウム(II) 30
mgを加えた。ジアゾ酢酸エチル 2.5 mmol 相当を含む冷
ジクロロメタン溶液を上記の溶液に約30分かけて滴下し
た。滴下終了後、反応液をガスクロマトグラフィーで分
析したところ、2-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸エチルエステルが73% の生成率で生成してお
り、シス体とトランス体の生成比は1.39 : 1 であっ
た。得られた2-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカル
ボン酸エチルエステルを、例１と同様の手法により2-フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルに変換
したところ、反応転化率は 100% であり、(1S,2S)-2-フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステルの光学
純度は 19% e.e. であった。
【００５６】例３：(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパン
カルボン酸エチルエステル 例１と同様にして、1-クロロ-1- フルオロエチレン 7.7
gのジクロロメタン溶液 10 mlにテトラキス [(-)-シス
-2- ベンズアミドシクロヘキサンカルボキシレート] ジ
ロウム(II) 60 mgを加えた。ジアゾ酢酸エチル 5 mmol
相当を含む冷ジクロロメタン溶液を上記の溶液に約30分
かけて滴下した。滴下終了後、反応液をガスクロマトグ
ラフィーで分析したところ、2-クロロ-2- フルオロシク
ロプロパンカルボン酸エチルエステルが71% の生成率で
生成しており、シス体とトランス体の生成比は 1.25 :
1 であった。得られた2-クロロ-2- フルオロシクロプロ
パンカルボン酸エチルエステルを、例１と同様の手法に
より2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステ
ルに変換したところ、反応転化率は 100% であり、(1S,
2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルエステ
ルの光学純度 18% e.e. であった。
【００５７】例４：2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチル オートクレーブにシクロヘキサン 76.6 g 、2,2'- イソ
プロピリデンビス［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾリ
ン］64.8 mg (0.22 mmol）、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅(II) 72.1 mg (0.20 mmol)を入れた後、1-クロロ
-1- フルオロエチレン 76.8 g (0.95 mol)を圧入した。
この混合溶液を10℃に冷却した後、95%ジアゾ酢酸エチ
ル 12.0 g (100 mmol)とシクロヘキサン 50 g からなる
混合溶液を５時間かけて圧入した。次いでシクロヘキサ
ン 20 mlを圧入して、同温度で１時間攪拌を続けた後、
内圧をパージすることにより、2-クロロ-2- フルオロシ
クロプロパンカルボン酸エチルのシクロヘキサン溶液 1
79.3 gを得た。この溶液をガスクロマトグラフィーで分
析したところ、2-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカ
ルボン酸エチルの含量は 6.52%であり（ジアゾ酢酸エチ
ル基準収率 70.1%）、シス体／トランス体比は64.4/35.
6 であった。
【００５８】得られた反応混合物の一部からシクロヘキ
サンを減圧留去後、20 mmHg で減圧蒸留することにより
2-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エチル
を得た。これをガスクロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、シス体の光学純度は 99%e.e.(1S,2R)であり、トラ
ンス体の光学純度は 91% e.e.(1S,2S)であった。 ガスクロマトグラフィー分析保持時間〔含量分析及びシ
ス／トランス比分析；カラム：HR-20M（信和加工）0.25
mm φ×30 m，カラム温度：50℃(0分) →＋5 ℃／分→
200 ℃(0分），インジェクター温度：200 ℃，検出器温
度：250 ℃，キャリアーガス：ヘリウム65 ml/分，スプ
リット比：1:50〕： シス体 ：15.0分 トランス体：14.6分
【００５９】ガスクロマトグラフィー分析保持時間〔光
学活性体分析；カラム：CP-Cyclodextrine- β-236M-19
（クロマトパック社製）0.25 mm φ×50 m，カラム温
度：85℃(20 分) →＋10℃/ 分→200 ℃(10 分) ，イン
ジェクター温度：250 ℃，検出器温度：250 ℃，キャリ
アーガス：ヘリウム70 ml/分，スプリット比：1:100
〕： (1R,2R) 体 ：21.7分 (1S,2S) 体＋(1R,2S) 体：21.9分 (1S,2R) 体 ：22.2分
【００６０】例５：2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチル オートクレーブにシクロヘキサン 76.6 g 、2,2'- イソ
プロピリデンビス［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾリ
ン］75.8 mg (0.26 mmol）、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅(I) ベンゼン錯体 58.3 mg (0.23 mmol)を入れた
後、1-クロロ-1- フルオロエチレン 78.9 g (0.98 mol)
を圧入した。この混合溶液を10℃に冷却した後、95% ジ
アゾ酢酸エチル 12.0 g (100 mmol)とシクロヘキサン 5
0 g の混合溶液を５時間かけて圧入した。次いでシクロ
ヘキサン 20 mlを圧入し、同温度で１時間反応を続けた
後、内圧をパージすることにより、2-クロロ-2- フルオ
ロシクロプロパンカルボン酸エチルのシクロヘキサン溶
液 170.0 gを得た。2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチルの含量は6.45% であり（ジアゾ酢酸
エチル基準収率65.6%)、シス体／トランス体比は64.6/3
5.4 であった。また、シス体の光学純度は99% e.e.(1S,
2R) であり、トランス体の光学純度は92% e.e.(1S,2S)
であった。
【００６１】例６：2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチル オートクレーブに、シクロヘキサン 76.6 g 、2,2'- イ
ソプロピリデンビス［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾ
リン］500 mg (1.7 mmol) 、トリフルオロメタンスルホ
ン酸銅(II) 360 mg (1.0 mmol)を入れて、−30℃以下に
冷却した後、1-クロロ-1- フルオロエチレン 80 g (1.0
mol) を圧入した。この混合物にフェニルヒドラジン
0.11 g (1.0 mmol)を圧入して30℃に昇温し、その後、9
7.6% ジアゾ酢酸エチル11.69 g (100mmol) とシクロヘ
キサン 50 g の混合溶液を５時間かけて圧入した。次い
でシクロヘキサン 20 mlを圧入し、同温度で１時間攪拌
を続けた後、内圧をパージすることにより、2-クロロ-2
- フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルのシクロヘ
キサン溶液 166.7 gを得た。含量は 3.95%であり（ジア
ゾ酢酸エチル基準収率39.5%)、シス体／トランス体比は
65.0/35.0 であった。また、シス体の光学純度は98% e.
e. (1S,2R)以上であり、トランス体の光学純度は94% e.
e. (1S,2S)であった。
【００６２】例７：2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチル オートクレーブに、n-ヘプタン 38.3 g 、2,2'- イソプ
ロピリデンビス［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾリ
ン］162 mg (0.55 mmol)、トリフルオロメタンスルホン
酸銅(II) 180 mg (0.50 mmol) を入れた後、1-クロロ-1
- フルオロエチレン 40 g (0.50 mol)を圧入した。この
混合物を30℃に昇温した後、95% ジアゾ酢酸エチル 6.0
g (50 mmol)とn-ヘプタン 25 g の混合溶液を5 時間か
けて圧入した。次いでn-ヘプタン 20 mlを圧入し、同温
度で1 時間攪拌を続けた後、内圧をパージすることによ
り、2-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エ
チルのn-ヘプタン溶液 90.0 g を得た。2-クロロ-2- フ
ルオロシクロプロパンカルボン酸エチルの含量は3.73%
であり（ジアゾ酢酸エチル基準収率40.3%)、シス体／ト
ランス体比は64.0/36.0 であった。また、シス体の光学
純度は98% e.e.(1S,2R) であり、トランス体の光学純度
は86% e.e.(1S,2S) であった。
【００６３】例８：2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチル オートクレーブに、シクロヘキサン 76.6 g 、2,2'- メ
チレンビス［(4S)-4-tert-ブチル-2- オキサゾリン］29
3 mg (1.1 mmol) 、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I
I) 361 mg (1.0 mmol)を入れた後、1-クロロ-1- フルオ
ロエチレン 80g (1.0 mol) を圧入した。この混合物を3
0℃に昇温した後、95% ジアゾ酢酸エチル 12.01 g (100
mmol) とシクロヘキサン 50 g の混合溶液を５時間か
けて圧入した。次いでシクロヘキサン 20 mlを圧入し、
同温度で１時間攪拌を続けた後、内圧をパージすること
により、2-クロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン
酸エチルのシクロヘキサン溶液 183.86 g を得た。2-ク
ロロ-2- フルオロシクロプロパンカルボン酸エチルの含
量は 4.92%であり（ジアゾ酢酸エチル基準収率54.3%)、
シス体／トランス体比は59.5/40.5 であった。また、シ
ス体の光学純度は71% e.e.(1S,2R) であり、トランス体
の光学純度は19% e.e.(1S,2S) であった。
【００６４】例９：2-クロロ-2- フルオロシクロプロパ
ンカルボン酸エチル オートクレーブに、ジクロロメタン 38 g 、(1R,2R)-1,
2-ジフェニル-N,N'-ビス［2,4,6-トリメチルフェニルメ
チル］エチレンジアミン 715 mg (1.5 mmol)、トリフル
オロメタンスルホン酸銅(II) 180 mg (0.5 mmol)を入れ
た後、1,1-クロロフルオロエチレン 40 g (500 mmol)を
圧入した。この混合物を30℃に昇温した後、95% ジアゾ
酢酸エチル 6.00 g (50 mmol) とジクロロメタン 50 ml
の混合溶液を５時間かけて圧入した。次いでジクロロメ
タン 20 mlを圧入し、同温度で１時間攪拌を続けた後、
内圧をパージすることにより、2-クロロ-2- フルオロシ
クロプロパンカルボン酸エチルのシクロヘキサン溶液 1
06.31 g を得た。2-クロロ-2- フルオロシクロプロパン
カルボン酸エチルの含量は3.62% であり（ジアゾ酢酸エ
チル基準収率 46.2%）、シス体／トランス体比は62.4/3
7.6 であった。また、シス体の光学純度は75% e.e.(1S,
2R) であり、トランス体の光学純度は73% e.e.(1S,2S)
であった。
【００６５】
【発明の効果】本発明の方法によれば、光学活性な(1S,
2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボン酸を製造するた
めに有用な光学活性ハロゲン化シクロプロパン誘導体を
立体選択的かつ効率的に製造することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 233/58 9547−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 233/58 255/56 255/56 327/24 7106−4Ｈ 327/24 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 池谷 孝信 東京都江戸川区北葛西一丁目16−13 第一 製薬株式株式会社東京研究開発センター内 (72)発明者 脇田 龍平 大阪府高槻市塚原二丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内 (72)発明者 佐々木 幹雄 大阪府高槻市塚原二丁目10番１号 住友化 学工業株式会社内

Claims (24)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記一般式(I) ： 【化１】 （上記式中、X は、塩素原子、臭素原子、又はヨウ素原
    子を示し；R は、ハロゲン原子若しくはC1-10 アルキル
    オキシ基を有することもあるC1-10アルキルオキシ基；
    置換基を有することもあるアリール基とC1-10 アルキル
    オキシ基とにより構成されるアラルキルオキシ基；置換
    基を有することもあるアリール基を有するアリールオキ
    シ基；ハロゲン原子を有することもあるC1-10 アルキル
    チオ基；置換基を有することもあるアリール基とC1-10
    アルキルチオ基とから構成されるアラルキルチオ基；ア
    ミノ基；又はC1-10 アルキル基、置換基を有することも
    あるアリール基、置換基を有することもあるアリール基
    とC1-10 アルキル基とから構成されるアラルキル基、及
    びアシル基からなる群から選ばれる置換基を有する置換
    アミノ基；を示し、ただし、置換アリール基の置換基
    は、ハロゲン原子、C1-10 アルキル基、C1-10 ハロゲノ
    アルキル基、C1-10 アルキルオキシ基、置換基を有する
    こともあるカルバモイル基、水酸基、ニトロ基、シアノ
    基、及び置換基を有することもあるアミノ基からなる群
    から選ばれる置換基である）で表される化合物の製造方
    法であって、８族の遷移金属、モリブデン、及び銅から
    なる群から選ばれる金属原子と、カルボン酸系、アミド
    系、ホスフィン系、オキシム系、スルホン酸系、1,3-ジ
    ケトン系、シッフ塩基系、オキサゾリン系、及びジアミ
    ン系からなる群から選ばれる少なくとも１個の光学活性
    配位子とを含む触媒の存在下で、一般式(II)：CH2=CXF
    （式中、X は上記と同じである）で表される化合物に対
    して一般式(III) ：N2CHCOR （式中、R は上記と同じで
    ある）で表される化合物を反応させて、一般式(I) の化
    合物において1-位の立体配置がＳ配置である立体異性体
    を優先的に生成させることを特徴とする方法。
  2. 【請求項２】 一般式(I) の化合物において1-位の立体
    配置がＳ配置であり、かつ、-CORで示される置換基とフ
    ッ素原子とがシス配置である立体異性体を優先的に生成
    させる請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 一般式(I) の化合物において1-位の立体
    配置がＳ配置であり、かつ、-CORで示される置換基とフ
    ッ素原子とがトランス配置である立体異性体を優先的に
    生成させる請求項１に記載の方法。
  4. 【請求項４】 カルボン酸系及びアミド系からなる群か
    ら選ばれる少なくとも１個の光学活性配位子を含む上記
    触媒の存在下に行う請求項１ないし３のいずれか１項に
    記載の方法。
  5. 【請求項５】 カルボン酸系及びアミド系からなる群か
    ら選ばれる少なくとも１個の光学活性配位子と、ハロゲ
    ン系、ホスフィン系、オキシム系、スルホン酸系、1,3-
    ジケトン系、シッフ塩基系、及び一酸化炭素系からなる
    群から選ばれる少なくとも１個の配位子とを含む上記触
    媒の存在下に行う請求項１ないし３のいずれか１項に記
    載の方法。
  6. 【請求項６】 カルボン酸系及びアミド系からなる群か
    ら選ばれる少なくとも１個の光学活性配位子と、ハロゲ
    ン系、ホスフィン系、及び一酸化炭素系からなる群から
    選ばれる少なくとも１個の配位子とを含む上記触媒の存
    在下に行う請求項１ないし３のいずれか１項に記載の方
    法。
  7. 【請求項７】 カルボン酸系及びアミド系からなる群か
    ら選ばれる同一の２以上の光学活性配位子を有する上記
    触媒の存在下で行う請求項４ないし６のいずれか１項に
    記載の方法。
  8. 【請求項８】 配位子としてカルボン酸系及びアミド系
    からなる群から選ばれる同一の光学活性配位子のみを有
    する上記触媒の存在下で行う請求項１ないし３のいずれ
    か１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 少なくとも１個のカルボン酸系光学活性
    配位子を有する触媒の存在下で行う請求項４ないし６の
    いずれか１項に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 同一の２個以上のカルボン酸系光学活
    性配位子を有する触媒の存在下で行う請求項４ないし６
    のいずれか１項に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 配位子として同一のカルボン酸系光学
    活性配位子のみを有する触媒の存在下で行う請求項１な
    いし３のいずれか１項に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１個のアミド系光学活性配
    位子を有する触媒の存在下で行う請求項４ないし６のい
    ずれか１項に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 同一の２個以上のアミド系光学活性配
    位子を有する触媒の存在下で行う請求項４ないし６のい
    ずれか１項に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 配位子として同一のアミド系光学活性
    配位子のみを有する触媒の存在下で行う請求項１ないし
    ３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 金属原子としてコバルト、ロジウム、
    イリジウム、ルテニウム、パラジム、モリブデン、銅、
    又は鉄を含む上記触媒の存在下に行う請求項１ないし14
    のいずれか１項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 金属原子としてロジウムを含む上記触
    媒の存在下に行う請求項１ないし14のいずれか１項に記
    載の方法。
  17. 【請求項１７】 オキサゾリン系配位子及びジアミン系
    配位子からなる群から選ばれる少なくとも１個の光学活
    性配位子を含む上記触媒の存在下に行う請求項１ないし
    ３のいずれか１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 金属原子として銅を含む上記触媒の存
    在下に行う請求項17に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 銅の供給源として、トリフルオロメタ
    ンスルホン酸銅(I) 及びトリフルオロメタンスルホン酸
    銅(II)から選ばれる少なくとも１種を使用する請求項18
    に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 X が塩素原子または臭素原子である請
    求項１ないし19のいずれか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 R がC1-10 アルキルオキシ基である請
    求項１ないし19のいずれか１項に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 R がエトキシ基である請求項１ないし
    19のいずれか１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 (1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカ
    ルボン酸誘導体の製造方法であって、(A) 請求項１ない
    し22のいずれか１項に記載の方法に従い一般式(I) の化
    合物の立体異性体を製造する工程；及び、(B) 得られた
    上記立体異性体を脱ハロゲン化反応に付して、上記立体
    異性体においてX が水素原子に置換された(1S,2S)-2-フ
    ルオロシクロプロパンカルボン酸誘導体を製造する工
    程；を含む方法。
  24. 【請求項２４】 (1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカ
    ルボン酸誘導体の製造方法であって、請求項１ないし22
    に記載の反応に従って製造される一般式(I) の化合物の
    立体異性体を単離若しくは精製することなく脱ハロゲン
    化反応に付して、上記立体異性体においてX が水素原子
    に置換された(1S,2S)-2-フルオロシクロプロパンカルボ
    ン酸誘導体を製造する方法。
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