JPH0912557A

JPH0912557A - 窒素化合物

Info

Publication number: JPH0912557A
Application number: JP8163419A
Authority: JP
Inventors: Roger James; ロジャー・ジェイムズ; Paul John Phillips; ポール・ジョン・フィリップス; Peter Grahame Ballard; ピーター・グラハム・バラード; Robert H Bradbury; ロバート・ヒュー・ブラッドベリー
Original assignee: Zeneca Ltd
Current assignee: Syngenta Ltd
Priority date: 1995-06-22
Filing date: 1996-06-24
Publication date: 1997-01-14
Anticipated expiration: 2016-06-24
Also published as: DE69615614D1; US5668137A; DE69615614T2; JP2007320971A; EP0749964A1; GB9512697D0; EP0749964B1; JP4113266B2

Abstract

(57)【要約】（修正有）【課題】新規なエンドセリンレセプターアンタゴニス
トを提供する。【解決手段】下式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる
その塩。〔式中、Ｒ¹ は (１〜６Ｃ) アルキル、 (２〜６Ｃ) ア
ルケニル、 (２〜６Ｃ)アルキニル、 (１〜６Ｃ) アル
コキシ又は (１〜６Ｃ) アルキルチオから選ばれ、Ｒ²
及びＲ³ はそれぞれ場合により存在し、ｍ及びｎはそれ
ぞれ０、１又は２であり、Ｈｅｔは置換又は無置換のピ
ラジン環、ピリダジン環、ピリミジン環等である。〕

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、エンドセリン (en
dothelin) レセプターアンタゴニスト活性を有する新規
な窒素化合物、より特定的には、新規なＮ−複素環スル
ホンアミド類、及び薬学的に許容できるそれらの塩に関
する。これら化合物は、薬学の、診断の及び関連する研
究における探究用ツールに、又は高血圧、肺高血圧、心
臓若しくは大脳の循環器系疾患及び腎疾患を含むがこれ
らに限定されない温血動物 (ヒトを含む) における疾患
又は医学的状態であって高いか又は異常なエンドセリン
のレベルが有意な原因的役割を果たす疾患又は医学的状
態の治療におけるような、かかるアンタゴニスト活性が
望まれるときはいつでも価値がある。本発明は、前記疾
患又は医学的状態の治療に使用するためのこれら新規化
合物 (及びそれらの塩) の医薬組成物、及びこれら新規
化合物の製造方法にも関する。本発明は、更に、１又は
２以上の前記疾患又は医学的状態の治療におけるこれら
新規化合物の使用に関する。１又は２以上の前記疾患又
は医学的状態を前記化合物を用いて治療する方法も提供
する。

【０００２】

【従来の技術】エンドセリン類は、３種の同型、つまり
エンドセリン−１、エンドセリン−２及びエンドセリン
−３を含む内因性２１アミノ酸ペプチドのファミリーで
ある。エンドセリン類は、推定上のエンドセリン転換酵
素によりそれらの対応するプロエンドセリン類のＴｒｐ
²¹−Ｖａｌ²²結合の開裂により形成される。エンドセリ
ン類は、既知の血管収縮薬の中で最も強力なもので作用
が長期間維持される特性を有している。それらは、細胞
増殖及び有糸分裂誘発、溢血及び走化性を含む広範囲の
他の活性を示し、そして他の多くの血管作用薬と相互作
用もする。それらは心臓への直接作用も有する。かくし
て、エンドセリン類の生物学的プロフィールは、心臓循
環器系における病態生理学的役割と一致している。エン
ドセリン類は、気道、胃腸管、生殖系、腎臓、肝臓、中
枢神経系、神経内分泌系及び血液を含む他の生理系への
作用も有している。

【０００３】エンドセリン類は、血管内皮、血管平滑
筋、腎臓、肝臓、子宮、気道、精巣及び白血球を含む組
織及び細胞供給源のある領域から放出される。放出は、
低酸素、ずれ応力、肉体の負傷及び広範囲のホルモン及
びサイトカインにより刺激されることができる。高エン
ドセリンレベルが、高血圧、肺高血圧、子癇前症、うっ
血性心不全、心筋梗塞、狭心症、急性及び慢性腎不全、
虚血性発作、クモ膜下出血、アテローム硬化症、高コレ
ステロール血症、心原性及び内毒素性ショック、糖尿
病、レイノー病、強皮症、全身性硬化症、バージャー
病、リウマチ様動脈炎、喘息、急性呼吸不全、肝硬変、
クローン病、潰瘍性大腸炎、一定の癌及び手術後を含む
ヒトにおける多くの疾患状態において見出されている。

【０００４】ヨーロッパ特許出願の第５５８２５８及び
第５６９１９３号公報及び国際出願の第ＷＯ９４／２７
９７９号公報は一定のＮ− (イソゾキソリル) スルホン
アミド類を記載しており、ヨーロッパ特許出願の第６４
０５９６号公報は一定のＮ−(ピリダジニル) スルホン
アミド類を記載している。これらはエンドセリンレセプ
ターアンタゴニストとして言及されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】幾つかのエンドセリン
レセプターアンタゴニストが知られているが、依然とし
て別のアンタゴニストの必要性が存在している。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明は、部分的には、
この必要性に及び一定のＮ−複素環スルホンアミド類に
よるエンドセリンレセプターの意外な拮抗作用の発見に
基づいている。

【０００７】本発明の１つの側面によれば、式Ｉ (ロー
マ数字が付与されている他の化学式と一緒に本明細書の
後の部分に記載されている) の化合物又は薬学的に許容
できるその塩が提供される。この式において、Ｒ¹ は、
(１〜６Ｃ) アルキル、 (２〜６Ｃ) アルケニル、 (２
〜６Ｃ) アルキニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ又は (１
〜６Ｃ) アルキルチオであって、これら５種の基のそれ
ぞれが、カルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモ
イル及びＮ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル
から選ばれる置換基を有する基であり；Ｒ² は場合によ
り存在する置換基であって、ハロゲノ、 (１〜６Ｃ) ア
ルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ、カルボキシ、 (１〜
６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ− (１
〜６Ｃ) アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６
Ｃ) アルキルカルバモイル、シアノ、アミノ、Ｎ− (１
〜６Ｃ) アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) ア
ルキルアミノから選ばれ；Ｒ³ は場合により存在する置
換基であって、 (１〜６Ｃ) アルキル、アミノ (１〜６
Ｃ) アルキル、ヒドロキシ (１〜６Ｃ) アルキル、Ｎ−
[(１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６Ｃ) アルキル、
Ｎ，Ｎ− [ジ (１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６
Ｃ) アルキル、カルボキシ (１〜６Ｃ) アルキル、 (１
〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルキル、
カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキル、(１〜６Ｃ) アル
キルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキル、ジ (１〜６
Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキル、カル
ボキシ (１〜６Ｃ) アルコキシ、カルボキシ (１〜６
Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル
(１〜６Ｃ) アルコキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカル
ボニル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、カルバモイル (１〜
６Ｃ) アルコキシ、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル
(１〜６Ｃ) アルコキシ、ジ (１〜６Ｃ) アルキルカル
バモイル (１〜６Ｃ)アルコキシ、カルバモイル (１〜
６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイ
ル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、ジ (１〜６Ｃ) アルキル
カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (２〜６Ｃ)
アルケニル、カルボキシ (２〜６Ｃ) アルケニル、 (２
〜６Ｃ) アルキニル、カルボキシ (２〜６Ｃ) アルキニ
ル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜６Ｃ) ア
ルケニル、カルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニル、Ｎ−
(１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルケ
ニル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルボニル (２
〜６Ｃ) アルケニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニ
ル (２〜６Ｃ) アルキニル、カルバモイル (２〜６Ｃ)
アルキニル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル
(２〜６Ｃ) アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アル
キルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニル、ハロゲノ
(２〜６Ｃ) アルキル、トリフルオロメチル、トリクロ
ロメチル、トリブロモメチル、 (１〜６Ｃ) アルコキ
シ、ジハロゲノ (１〜６Ｃ) アルコキシ、トリハロゲノ
(１〜６Ｃ) アルコキシ、 (２〜６Ｃ) アルケニルオキ
シ、 (１〜４Ｃ) アルコキシ (１〜６Ｃ) アルキル、
(１〜４Ｃ) アルキルチオ (１〜６Ｃ)アルキル、 (１〜
４Ｃ) アルキルスルフィニル (１〜６Ｃ) アルキル、
(１〜４Ｃ) アルキルスルホニル (１〜６Ｃ) アルキ
ル、 (１〜４Ｃ) アルキレンジオキシ、 (３〜６Ｃ) シ
クロアルキル、 (３〜８Ｃ) シクロアルキル (１〜６
Ｃ) アルキル、フェニル、フェニル (１〜６Ｃ) アルキ
ル、フェノキシ、フェニル (１〜６Ｃ) アルコキシ、ハ
ロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、ニトロ、カ
ルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、 (２〜
６Ｃ) アルケニルオキシカルボニル、フェニルオキシカ
ルボニル、フェニル (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニ
ル、 (１〜６Ｃ) アルカノイル、ベンゾイル、 (１〜６
Ｃ) アルキルチオ、(１〜６Ｃ) アルキルスルフィニ
ル、 (１〜６Ｃ) アルキルスルホニル、フェニルチオ、
フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、 (１〜６
Ｃ) アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチル、トリ
フルオロアセトアミド、Ｎ− [ (１〜４Ｃ) アルキル]
トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ− [ (１
〜４Ｃ)アルキル] ベンズアミド、カルバモイル、 (１
〜４Ｃ) アルキルカルバモイル、ジ (１〜４Ｃ) アルキ
ルカルバモイル、フェニルカルバモイル、スルファモイ
ル、Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ
−ジ (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイル、Ｎ−フェニ
ルスルファモイル、 (１〜６Ｃ) アルカンスルホンアミ
ド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３− (１〜６
Ｃ) アルキルウレイド、３−フェニルウレイド、チオウ
レイド、３− (１〜６Ｃ) アルキルチオウレイド、３−
フェニルチオウレイド及び−ＮＲｙＲｚ基｛Ｒｙ及びＲ
ｚは水素、 (１〜６Ｃ) アルキル、フェニル (１〜４
Ｃ) アルキル、及びカルボキシを有する(１〜６Ｃ) ア
ルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル又はジ (１〜
６Ｃ) アルキルカルバモイル基から独立に選ばれるか、
又は−ＮＲｙＲｚ基は一緒になって１−ピロリジニル、
２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペリジニル又は
２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成する｝から選ば
れ；Ｈｅｔは、後に記載する部分構造式IIａ、IIｂ、II
ｃ、IIｄ及びIIｅのグループから選ばれる複素環であっ
て、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｅは水素、ハロゲノ、 (１〜４
Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ及びトリフルオ
ロメトキシから個別に選ばれ；Ｒｂは水素、ハロゲノ、
(１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、エトキシ、トリフル
オロメチル及びエチニルから選ばれ；Ｒｄ及びＲｆはハ
ロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、エトキシ、
トリフルオロメチル及びエチニルから個別に選ばれ；Ｒ
ｇはメチル及びブロモから選ばれ；Ｒｈはメトキシ又は
エトキシであり；ｍは、０、１、２又は３であり；ｎ
は、０、１、２又は３であり；そしてＲ³ のいずれの前
記フェニル又はベンゼン部分も、置換されていなくて
も、 (１〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ、
ハロゲノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立に選
ばれる１又は２の置換基を有していてもよい。

【０００８】置換基の性質に依っては、一定の式Ｉの化
合物が１又は２以上のキラル中心を有し得ること及び１
又は２以上のラセミ体又は光学活性体で単離され得るこ
とが分かるであろう。本発明が、前述の有用な薬学的特
性を有するそのような式Ｉの化合物のあらゆる形態に関
することが理解されるべきであり、例えば、適当なキラ
ルな中間体からの合成又は分割による光学活性体の作り
方及び、例えば、後に記載する試験を用いることによる
それらの薬学的特性の確認の仕方は、周知である。

【０００９】式Ｉの化合物が多形現象を示し得ること、
式Ｉの化合物が溶媒和物を形成し得ること及び式Ｉの化
合物が１を越える互変異性体で存在し得ることも分かる
であろう。本発明が、エンドセリンレセプターアンタゴ
ニスト活性を有するあらゆる多形現象体、あらゆる互変
異性体又はあらゆる溶媒和物、又はそれらのあらゆる混
合物にも関することが理解されるべきである。

【００１０】更に、式Ｉの化合物を式Ｉの親化合物に i
n vivo で (例えば、加水分解、酸化分解又は酵素分解
により) 転換できるように化学的に修飾できることが分
かるであろう。かかる化学修飾化合物は広くプロドラッ
グと言われており、例えば、カルボン酸基を有する親化
合物の代謝的に不安定なエステル又はアミド誘導体 (又
はヒドロキシ基を有する親化合物の代謝的に不安定なエ
ステル) であってもよい。本発明は、式Ｉの化合物の代
謝的に不安定なエステル又はアミド誘導体を含むそのよ
うなあらゆるプロドラッグにも関することが理解される
べきである。

【００１１】更に、“アルキル”、“アルケニル”、
“アルキニル”、“アルコキシ”、“アルキルチオ”及
び“アルコキシカルボニル”の如き一般用語は、それら
の炭素数が許す場合には直鎖及び分枝鎖のいずれをも包
含することが理解されるべきである。

【００１２】しかしながら“プロピル”の如き特定の基
の場合は、それは直鎖に限定され、“イソプロピル”の
如き分枝鎖が意図されているときは個別的に指定され
る。同様な取り決めが他の基にも適用される。

【００１３】更に、１を越える置換基Ｒ² 又はＲ³ が存
在する化合物 (即ち、ｍ又はｎが２又は３の場合) で
は、各々のＲ² 又はＲ³ の意義は同じでも異なってもよ
いことが理解されるべきである。

【００１４】Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ についての特定的な意
義には、例として、 (１〜６Ｃ) アルキルについては、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル及び sec−ブ
チルの如き (１〜４Ｃ) アルキル；アミノ (１〜６Ｃ)
アルキルについては、アミノメチル及び２−アミノエチ
ルの如きアミノ (１〜４Ｃ) アルキル；ヒドロキシ (１
〜６Ｃ) アルキルについては、ヒドロキシメチル、１−
ヒドロキシエチル及び２−ヒドロキシエチルの如きヒド
ロキシ (１〜４Ｃ) アルキル；Ｎ−[(１〜４Ｃ) アルキ
ル] アミノ (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチルア
ミノメチル及び２− (メチルアミノ) エチルの如きＮ−
[(１〜２Ｃ) アルキル] アミノ (１〜４Ｃ) アルキル；
Ｎ，Ｎ− [ジ (１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６
Ｃ) アルキルについては、ジメチルアミノメチル及び２
− (ジメチルアミノ) エチルの如きＮ，Ｎ− [ジ (１〜
２Ｃ) アルキル] アミノ (１〜４Ｃ) アルキル；カルボ
キシ(１〜６Ｃ) アルキルについては、カルボキシメチ
ル、１−カルボキシエチル、２−カルボキシエチル及び
２−カルボキシプロピルの如きカルボキシ (１〜４Ｃ)
アルキル； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６
Ｃ) アルキルについては、メトキシカルボニルメチル、
エトキシカルボニルメチル、１− (メトキシカルボニ
ル) エチル、２− (メトキシカルボニル) エチル、１−
(エトキシカルボニル) エチル、２− (エトキシカルボ
ニル) エチル、２− (メトキシカルボニル) プロピル及
び２− (エトキシカルボニル) プロピルの如き (１〜４
Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜４Ｃ) アルキル；カル
ボキシ (１〜６Ｃ) アルコキシについては、カルボキシ
メトキシ、１−カルボキシエトキシ、２−カルボキシエ
トキシ及び２−カルボキシプロポキシの如きカルボキシ
(１〜４Ｃ) アルコキシ；カルボキシ (１〜６Ｃ) アル
キルチオについては、カルボキシメチルチオ、１−カル
ボキシエチルチオ、２−カルボキシエチルチオ及び２−
カルボキシプロピルチオの如きカルボキシ (１〜４Ｃ)
アルキルチオ； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１
〜６Ｃ) アルコキシについては、メトキシカルボニルメ
トキシ、エトキシカルボニルメトキシ、１− (メトキシ
カルボニル) エトキシ、１− (エトキシカルボニル) エ
トキシ、２− (メトキシカルボニル) エトキシ、２−
(エトキシカルボニル) エトキシ、２− (メトキシカル
ボニル) プロポキシ及び２− (エトキシカルボニル) プ
ロポキシの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル (１
〜４Ｃ) アルコキシ； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニ
ル (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、 (メトキシカ
ルボニル) メチルチオ、エトキシカルボニルメチルチ
オ、１− (メトキシカルボニル) エチルチオ、１− (エ
トキシカルボニル) エチルチオ、２− (メトキシカルボ
ニル) エチルチオ、２− (エトキシカルボニル)エチル
チオ、２− (メトキシカルボニル) プロピルチオ、及び
２− (エトキシカルボニル) プロピルチオの如き (１〜
４Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜４Ｃ)アルキルチ
オ； (２〜６Ｃ) アルケニルについては、ビニル、アリ
ル、１−プロペニル及び２−ブテニルの如き (２〜４
Ｃ) アルケニル；カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルに
ついては、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチ
ル、２−カルバモイルエチル及び２−カルバモイルプロ
ピルの如きカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜
６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルにつ
いては、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メチル、 (Ｎ−エ
チルカルバモイル) メチル、１− (Ｎ−メチルカルバモ
イル) エチル、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチ
ル、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ
−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メチルカル
バモイル) プロピル及び２− (Ｎ−エチルカルバモイ
ル) プロピルの如き (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル
(１〜４Ｃ) アルキル；ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバ
モイル (１〜６Ｃ) アルキルについては、(Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル) メチル、 (Ｎ，Ｎ−ジエチルカル
バモイル)メチル、１− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エ
チル、１− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチル、
２−(Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エチル、２−
(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) プロピル及び２−
(Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) プロピルの如きジ
(１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキ
ル；カルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシについては、
カルバモイルメトキシ、１−カルバモイルエトキシ、２
−カルバモイルエトキシ及び２−カルバモイルプロポキ
シの如きカルバモイル(１〜４Ｃ) アルコキシ； (１〜
６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシに
ついては、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メトキシ、 (Ｎ
−エチルカルバモイル) メトキシ、１− (Ｎ−メチルカ
ルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ−メチルカルバモイ
ル) エトキシ、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エトキ
シ、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エトキシ、２−
(Ｎ−メチルカルバモイル) プロポキシ及び２− (Ｎ−
エチルカルバモイル) プロポキシの如き (１〜４Ｃ) ア
ルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルコキシ；ジ (１〜
６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシに
ついては、 (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メトキ
シ、 (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) メトキシ、１−
(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エトキシ、２−
(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エトキシ、１−
(Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エトキシ、２−
(Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) エトキシ、２−
(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) プロポキシ及び２−
(Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) プロポキシの如きジ
(１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルコ
キシ；カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオについて
は、カルバモイルメチルチオ、１−カルバモイルエチル
チオ、２−カルバモイルエチルチオ及び２−カルバモイ
ルプロピルチオの如きカルバモイル (１〜４Ｃ)アルキ
ルチオ； (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６
Ｃ) アルキルチオについては、 (Ｎ−メチルカルバモイ
ル) メチルチオ、 (Ｎ−エチルカルバモイル) メチルチ
オ、１− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチルチオ、２−
(Ｎ−メチルカルバモイル) エチルチオ、１− (Ｎ−エ
チルカルバモイル) エチルチオ、２−(Ｎ−エチルカル
バモイル) エチルチオ、２− (Ｎ−メチルカルバモイ
ル) プロピルチオ及び２− (Ｎ−エチルカルバモイル)
プロピルチオの如き (１〜４Ｃ)アルキルカルバモイル
(１〜４Ｃ) アルキルチオ；ジ (１〜６Ｃ) アルキルカ
ルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオについては、
(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メチルチオ、 (Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル) メチルチオ、１− (Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル)エチルチオ、１− (Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル)プロピルチオ及び２− (Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル) プロピルチオの如きジ(１〜４Ｃ)
アルキルカルバモイル (１〜４Ｃ) アルキルチオ；カル
ボキシ (２〜６Ｃ) アルケニルについては、２−カルボ
キシエテニル、３−カルボキシ−１−プロペニル及び４
−カルボキシ−２−ブテニルの如きカルボキシ (２〜４
Ｃ)アルケニル；カルボキシ (２〜６Ｃ) アルキニルに
ついては、カルボキシエチニル、３−カルボキシ−１−
プロピニル及び４−カルボキシ−２−ブチニルの如きカ
ルボキシ (２〜４Ｃ) アルキニル； (２〜６Ｃ) アルキ
ニルについては、エチニル、１−プロピニル、２−プロ
ピニル及び１−ブチニルの如き (２〜４Ｃ) アルキニ
ル； (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜６Ｃ) ア
ルケニルについては、２−メトキシカルボニルエテニ
ル、２−エトキシカルボニルエテニル、３−メトキシカ
ルボニル−１−プロペニル、３−エトキシカルボニル−
１−プロペニル、４−メトキシカルボニル−２−ブテニ
ル及び４−エトキシカルボニル−２−ブテニルの如き
(１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜４Ｃ) アルケ
ニル；カルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニルについて
は、２−カルバモイルエテニル、３−カルバモイル−１
−プロペニル及び４−カルバモイル−２−ブテニルの如
きカルバモイル (２〜４Ｃ) アルケニル；Ｎ− (１〜６
Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルケニルにつ
いては、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エテニル、２
− (Ｎ−エチルカルバモイル) エテニル、３− (Ｎ−メ
チルカルバモイル) −１−プロペニル、３− (Ｎ−エチ
ルカルバモイル) −１−プロペニル、４− (Ｎ−メチル
カルバモイル) −２−ブテニル及び４− (Ｎ−エチルカ
ルバモイル) −２−ブテニルの如きＮ− (１〜４Ｃ) ア
ルキルカルバモイル (２〜４Ｃ) アルケニル；Ｎ，Ｎ−
ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アル
ケニルについては、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル) エテニル、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル)
エテニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) −１
−プロペニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル)
−２−ブテニル、４− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル) −２−ブテニル及び４− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル) −２−ブテニルの如きＮ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ)
アルキルカルバモイル(２〜４Ｃ) アルケニル； (１〜
６Ｃ) アルコキシカルボニル (２〜６Ｃ) アルキニルに
ついては、メトキシカルボニルエチニル、エトキシカル
ボニルエチニル、３−メトキシカルボニル−１−プロピ
ニル、３−エトキシカルボニル−１−プロピニル、４−
メトキシカルボニル−２−ブチニル及び４−エトキシカ
ルボニル−２−ブチニルの如き (１〜４Ｃ) アルコキシ
カルボニル (２〜４Ｃ) アルキニル；カルバモイル (２
〜６Ｃ) アルキニルについては、カルバモイルエチニ
ル、３−カルバモイル−１−プロピニル及び４−カルバ
モイル−２−ブチニルの如きカルバモイル (２〜４Ｃ)
アルキニル；Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル
(２〜６Ｃ) アルキニルについては、Ｎ−メチルカルバ
モイルエチニル、Ｎ−エチルカルバモイルエチニル、３
− (Ｎ−メチルカルバモイル) −１−プロピニル、３−
(Ｎ−エチルカルバモイル) −１−プロピニル、４−
(Ｎ−メチルカルバモイル) −２−ブチニル及び４−
(Ｎ−エチルカルバモイル) −２−ブチニルの如きＮ−
(１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜４Ｃ) アルキ
ニル；Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル
(２〜６Ｃ) アルキニルについては、Ｎ，Ｎ−ジメチル
カルバモイルエチニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル
エチニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) −１
−プロピニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル)
−１−プロピニル、４− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル)−２−ブチニル及び４− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル) −２−ブチニルの如きＮ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ)
アルキルカルバモイル (２〜４Ｃ) アルキニル；ハロゲ
ノ (２〜６Ｃ) アルキルについては、２−クロロエチ
ル、２−ブロモエチル、２−フルオロエチル、ジクロロ
メチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロ
エチル及びペンタフルオロエチルの如きハロゲノ (２〜
４Ｃ) アルキル；(１〜６Ｃ) アルコキシについては、
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及び
ブトキシの如き (１〜４Ｃ) アルコキシ；ジ又はトリハ
ロゲノ (１〜６Ｃ) アルコキシについては、ジフルオロ
メトキシ、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ、３，３，３−トリフルオロプロポキシ
及びペンタフルオロエトキシの如きジ又はトリハロゲノ
(１〜４Ｃ) アルコキシ；ジ又はトリハロゲノ (１〜３
Ｃ) アルコキシについては、ジフルオロメトキシ、トリ
フルオロメトキシ及び２，２，２−トリフルオロエトキ
シ； (２〜６Ｃ) アルケニルオキシについては、ビニル
オキシ、アリルオキシ、１−プロペニルオキシ及び２−
ブテニルオキシの如き (２〜４Ｃ) アルケニルオキシ；
(１〜４Ｃ) アルコキシ (１〜６Ｃ) アルキルについて
は、メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエ
チル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び３
−メトキシプロピルの如き (１〜２Ｃ) アルコキシ (１
〜４Ｃ) アルキル； (１〜４Ｃ)アルキルチオ (１〜６
Ｃ) アルキルについては、メチルチオメチル、１−メチ
ルチオエチル、２−メチルチオエチル、２−メチルチオ
−２−プロピル、エチルチオメチル、１−エチルチオエ
チル、２−エチルチオエチル及び２−エチルチオ−２−
プロピルの如き (１〜２Ｃ) アルキルチオ (１〜４Ｃ)
アルキル； (１〜４Ｃ) アルキルスルフィニル (１〜６
Ｃ) アルキルについては、メチルスルフィニルメチル、
１−メチルスルフィニルエチル、２− (メチルスルフィ
ニル) エチル、２− (メチルスルフィニル) −２−プロ
ピル、エチルスルフィニルメチル、１− (エチルスルフ
ィニル) エチル、２− (エチルスルフィニル) エチル及
び２−(エチルスルフィニル) −２−プロピルの如き
(１〜２Ｃ) アルキルスルフィニル (１〜４Ｃ) アルキ
ル； (１〜４Ｃ) アルキルスルホニル (１〜６Ｃ) アル
キルについては、メチルスルホニルメチル、１− (メチ
ルスルホニル) エチル、２− (メチルスルホニル) エチ
ル、２− (メチルスルホニル) −２−プロピル、エチル
スルホニルメチル、１− (エチルスルホニル) エチル、
２− (エチルスルホニル) エチル及び２− (エチルスル
ホニル) −２−プロピルの如き (１〜２Ｃ)アルキルス
ルホニル (１〜４Ｃ) アルキル； (１〜４Ｃ) アルキレ
ンジオキシについては、メチレンジオキシ、エチレンジ
オキシ及びイソプロピリデンジオキシ； (３〜６Ｃ) シ
クロアルキルについては、シクロプロピル、シクロブチ
ル及びシクロペンチル； (３〜８Ｃ) シクロアルキル
(１〜６Ｃ) アルキルについては、シクロプロピルメチ
ル、シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル及びシ
クロペンチルメチルの如き (３〜５Ｃ) シクロアルキル
(１〜２Ｃ) アルキル；フェニル (１〜６Ｃ) アルキル
については、ベンジル、１−フェニルエチル及び２−フ
ェニルエチルの如きフェニル (１〜４Ｃ) アルキル；フ
ェニル (１〜６Ｃ)アルコキシについては、ベンジルオ
キシ、１−フェニルエトキシ、２−フェニルエトキシ、
２−フェニルプロポキシ及び３−フェニルプロポキシの
如きフェニル(１〜４Ｃ) アルコキシ；フェニル (１〜
３Ｃ) アルコキシについては、ベンジルオキシ、１−フ
ェニルエトキシ及び２−フェニルエトキシ；ハロゲノに
ついては、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨード； (１
〜６Ｃ) アルコキシカルボニルについては、メトキシカ
ルボニル、エトキシカルボニル及びプロポキシカルボニ
ルの如き (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル； (２〜６
Ｃ) アルケニルオキシカルボニルについては、アリルオ
キシカルボニル、２−メチル−２−プロペニルオキシカ
ルボニル及び３−メチル−３−ブテニルオキシカルボニ
ル；フェニル (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニルについ
ては、ベンジルオキシカルボニル、１−フェニルエトキ
シカルボニル及び２−フェニルエトキシカルボニルの如
きフェニル(１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル； (１〜
６Ｃ) アルカノイルについては、ホルミル、アセチル及
びプロピオニルの如き (１〜４Ｃ) アルカノイル； (１
〜６Ｃ) アルキルチオについては、メチルチオ及びエチ
ルチオの如き (１〜４Ｃ) アルキルチオ； (１〜６Ｃ)
アルキルスルフィニルについては、メチルスルフィニル
及びエチルスルフィニルの如き (１〜４Ｃ) アルキルス
ルフィニル； (１〜６Ｃ) アルキルスルホニルについて
は、メチルスルホニル及びエチルスルホニルの如き (１
〜４Ｃ) アルキルスルホニル； (１〜６Ｃ) アルカノイ
ルアミノについては、ホルムアミド、アセトアミド及び
プロピオンアミドの如き (１〜４Ｃ) アルカノイルアミ
ノ；Ｎ− [ (１〜４Ｃ) アルキル] トリフルオロアセト
アミドについては、Ｎ−メチルトリフルオロアセトアミ
ド及びＮ−エチルトリフルオロアセトアミド；Ｎ− [
(１〜４Ｃ) アルキル] ベンズアミドについては、Ｎ−
メチルベンズアミド及びＮ−エチルベンズアミド； (１
〜４Ｃ) アルキルカルバモイルについては、Ｎ−メチル
カルバモイル及びＮ−エチルカルバモイル；ジ (１〜４
Ｃ) アルキルカルバモイルについては、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；Ｎ
− (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイルについては、Ｎ
−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイ
ル；Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイルに
ついては、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル及びＮ，Ｎ
−ジエチルスルファモイル； (１〜６Ｃ) アルカンスル
ホンアミドについては、メタンスルホンアミド及びエタ
ンスルホンアミドの如き (１〜４Ｃ) アルカンスルホン
アミド；３− (１〜６Ｃ) アルキルウレイドについて
は、３−メチルウレイド、３−エチルウレイド及び３−
プロピルウレイドの如き３− (１〜４Ｃ) アルキルウレ
イド；及び３− (１〜６Ｃ) アルキルチオウレイドにつ
いては、３−メチルチオウレイド、３−エチルチオウレ
イド及び３−プロピルチオウレイドの如き３− (１〜４
Ｃ) アルキルチオウレイドが含まれる。

【００１５】カルボキシ置換基を有する (１〜６Ｃ) ア
ルキルの如き用語がカルボキシ (１〜６Ｃ) アルキルと
同じであることが分かるであろう。

【００１６】Ｒｙ及びＲｚについての特定的な意義に
は、例として、 (１〜６Ｃ) アルキルについては、メチ
ル、エチル及びプロピルの如き (１〜４Ｃ) アルキル；
カルボキシを有する (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６
Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイル、 (１〜６
Ｃ) アルキルカルバモイル又はジ (１〜６Ｃ) アルキル
カルバモイル基については、カルボキシメチル、１−
(カルボキシ) エチル、２− (カルボキシ) エチル、２
− (カルボキシ) プロピル、メトキシカルボニルメチ
ル、１− (メトキシカルボニル) エチル、２− (メトキ
シカルボニル) エチル、１− (エトキシカルボニル) エ
チル、２− (エトキシカルボニル) エチル、２− (メト
キシカルボニル) プロピル、２− (エトキシカルボニ
ル) プロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイル
エチル、２−カルバモイルエチル、２−カルバモイルプ
ロピル、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メチル、 (Ｎ−エ
チルカルバモイル) メチル、１− (Ｎ−メチルカルバモ
イル) エチル、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エチ
ル、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ
−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メチルカル
バモイル) プロピル、２− (Ｎ−エチルカルバモイル)
プロピル、 (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メチル、
(Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) メチル、１− (Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル) エチル、１− (Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル) エチル、２−(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)
プロピル及び２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル)
プロピルの如き、カルボキシを有する (１〜４Ｃ) アル
キル、 (１〜４Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、 (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル又はジ (１〜４
Ｃ) アルキルカルバモイル基；及びフェニル (１〜４
Ｃ) アルキルについては、ベンジル、１−フェニルエチ
ル及び２−フェニルエチルが含まれる。

【００１７】Ｒａ、Ｒｃ及びＲｅについての特定的な意
義には、例えば、ハロゲノについては、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨード； (１〜４Ｃ) アルキルについて
は、メチル、エチル及びプロピル；及び (１〜４Ｃ) ア
ルコキシについては、メトキシ、エトキシ及びプロポキ
シが含まれる。

【００１８】置換基Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｆについての特定
的な意義には、例えば、クロロ、ブロモ、ヨード、メチ
ル、エチル、メトキシ、エトキシ、トリフルオロメチル
及びエチニルが含まれる。

【００１９】芳香環上の置換基のフェニル又はベンゼン
部分上の置換基についての特定的な意義には、例とし
て、 (１〜４Ｃ) アルキルについては、メチル及びエチ
ル； (１〜４Ｃ) アルコキシについては、メトキシ及び
エトキシ；及びハロゲノについては、フルオロ、クロ
ロ、ブロモ及びヨードが含まれる。

【００２０】Ｒｂ、Ｒｄ及びＲｆについての好ましい意
義には、例えば、メチル及びハロゲノ (特にクロロ又は
ブロモ) が含まれる。

【００２１】Ｒａ、Ｒｃ及びＲｅについての好ましい意
義には、例えば、メトキシが含まれる。

【００２２】Ｒ¹ についての意義の特定的なグループに
は、例えば、 (１〜６Ｃ) アルキル及び (１〜６Ｃ) ア
ルコキシであって、これら２種の基の各々がカルボキ
シ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル及びＮ，Ｎ
−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイルから選ばれる置
換基を有するものが含まれる。

【００２３】Ｒ³ についての意義の特定的なグループに
は、例えば、 (１〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アル
コキシ、 (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アル
キルスルフィニル、 (１〜６Ｃ) アルキルスルホニル、
ハロゲノ、アミノ、Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルアミノ、 (２〜６Ｃ)
アルケニル、 (２〜６Ｃ) アルキニル、 (１〜６Ｃ) ア
ルコキシ (１〜６Ｃ)アルキル、 (１〜６Ｃ) アルキル
チオ (１〜６Ｃ) アルキル、ヒドロキシ (１〜６Ｃ) ア
ルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
カルバモイル、(１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル、ジ
(１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル及び(１〜６Ｃ) アル
コキシカルボニルが含まれる。Ｒ³ についての意義の特
定的なサブグループには、例えば、 (１〜４Ｃ) アルキ
ル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ、(１〜４Ｃ) アルキルチ
オ、ハロゲノ、アミノ、Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルアミ
ノ、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルアミノ、 (１〜４
Ｃ) アルコキシ (１〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) ア
ルキルチオ (１〜４Ｃ) アルキル及び (１〜４Ｃ) アル
コキシカルボニルが含まれる。

【００２４】本発明の化合物の特定的なサブグループに
は、例えば、ｍ及びｎが０、１又は２、より特定的には
ｍ及びｎが０又は１である化合物が含まれる。ｍ及びｎ
についての好ましい値は０である。

【００２５】本発明の化合物の好ましいグループには、
例えば、Ｒ¹ がカルボキシ (１〜４Ｃ) アルキル (２−
カルボキシプロピル又は２−カルボキシ−２−メチルプ
ロピルの如きもの) 及びカルボキシ (１〜４Ｃ) アルコ
キシ (カルボキシメトキシ又は１−カルボキシエトキシ
の如きもの) である化合物である。このグループ内で
は、ｍ及びｎが０である化合物が特に好ましい。Ｒ¹ が
カルボキシ (１〜４Ｃ)アルキルであるのが特に好まし
い。

【００２６】本発明の化合物の更なる独立サブグループ
には、例えば、 (1) Ｈｅｔ基が部分構造式IIａを有する； (2) Ｈｅｔ基が部分構造式IIｂを有する； (3) Ｈｅｔ基が部分構造式IIｃを有する； (4) Ｈｅｔ基が部分構造式IIｄを有する；そして (5) Ｈｅｔ基が部分構造式IIｅを有する式Ｉの化合物及び薬学的に許容できるそれらの塩が含ま
れる。この際、各グループ内で、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、
ｎ、ｍ及びＲａからＲｈまでは、本明細書で定義したあ
らゆる意義 (特定的な及び好ましい意義を含む) を有す
る。

【００２７】サブグループ (1)、 (2)、 (3)、(4) 及び
(5)内で、好ましい化合物のグループは、Ｈｅｔが部分
構造式IIａのグループで、Ｒａが水素、ハロゲノ、 (１
〜４Ｃ) アルキル又は (１〜４Ｃ) アルコキシで、Ｒｂ
が水素、ハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、
エトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
又はエチニルであるグループである。特に好ましい化合
物のグループには、例えば、ＲａがメトキシであってＲ
ｂがメチル又はハロゲノである化合物が含まれる。Ｒｂ
についての特に好ましい意義は、例えば、メチルであ
る。

【００２８】特に興味のある本発明の化合物には、例え
ば、後の実施例に記載する具体的な化合物が含まれる。
これら化合物又は薬学的に許容できるそれらの塩は、本
発明の更なる特徴として提供される。

【００２９】カルボキシ基の代謝的に不安定なエステル
誘導体の例は、 (１〜６Ｃ) アルカノール、例えば、メ
タノール、エタノール、プロパノール及びイソプロパノ
ール；インダノール；アダマントール；ピバロイルオキ
シメチルの如き (１〜６Ｃ)アルカノイルオキシ (１〜
４Ｃ) アルカノール；グリコールアミド； (Ｓ−メチル
−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル) メチ
ルアルコール；及び (１〜４Ｃ) アルキルオキシカルボ
ニル (１〜４Ｃ) アルカノールの如きアルコールで形成
されるエステルである。

【００３０】カルボキシ基の代謝的に不安定なアミド誘
導体の例には、アンモニア、及び (１〜４Ｃ) アルキル
アミン、例えば、メチルアミン；ジ (１〜４Ｃ) アルキ
ルアミン；メトキシエチルアミンの如き (１〜４Ｃ) ア
ルコキシ (１〜４Ｃ) アルキルアミン；ベンジルアミン
の如きフェニル (１〜２Ｃ) アルキルアミンの如きアミ
ン、及びグリシンの如きアミノ酸又はそのエステルから
形成されるアミドが含まれる。

【００３１】本発明の化合物のサブグループ又は本発明
の化合物の特定的な若しくは好ましいグループ又は本発
明の具体的な化合物が言及されるときは、これらグルー
プには、代謝的に不安定なエステル又はアミドの如き、
前記化合物のプロドラッグが含まれることが分かるであ
ろう。

【００３２】適する薬学的に許容できる塩には、例え
ば、アルカリ金属 (ナトリウム、カリウム又はリチウム
の如きもの) 、アルカリ土類金属 (カルシウム又はマグ
ネシウムの如きもの) との塩；アンモニウム塩；メチル
アミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジ
ン及びモルホリンとの塩の如き生理学的に許容できるカ
チオンを付与する有機塩基との塩が含まれる。加えて、
十分に塩基性である化合物については、適する薬学的に
許容できる塩には、ハロゲン化水素、硫酸、リン酸と
の、及びクエン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸及び
ｐ−トルエンスルホン酸の如き有機酸との薬学的に許容
できる酸付加塩が含まれる。また、式Ｉの化合物は、両
性イオン型で存在することもできる。

【００３３】式Ｉの化合物は、構造的に類似する化合物
の製造について当該技術分野で周知の有機化学の標準的
操作により得ることができる。かかる操作は、本発明の
更なる特徴として提供され、そして一般的な基が特に断
らない限り上で与えられたいずれかの意義を有するとこ
ろの以下の操作が例として含まれる。

【００３４】(ａ) Ｐが保護基である式III の化合物
を脱保護する。

【００３５】適する保護基Ｐには、例えば、 (１〜６
Ｃ) アルコキシカルボニル基 (メトキシカルボニル、エ
トキシカルボニル又はイソブトキシカルボニルの如きも
の) 、ベンゾイルカルボニル (そのベンゾ環は場合によ
り置換されていてもよく、例えば、ハロゲノ、 (１〜４
Ｃ) アルキル又は (１〜４Ｃ) アルコキシ置換基を有し
ていてもよい) 、２−メトキシエトキシメチル及びトリ
(１〜４Ｃ) アルキルシリルエトキシメチル (２− (ト
リメチルシリル) エトキシメチルの如きもの) が含まれ
る。保護基Ｐは、１又は２以上の脱保護剤での処理によ
り式III の化合物から除去することができる。脱保護剤
は、Ｐについての特定的な意義に依存することが分かる
であろう。適する脱保護剤及びそれらを使用する操作
は、当該技術分野で周知である。例えば、アルコキシカ
ルボニル基は、メタノールの如き適する溶媒中で水酸化
ナトリウム又はナトリウムアルコキシド (例えば、ナト
リウムメトキシド) の如き塩基性条件下で除去すること
ができ；２−メトキシエトキシメチル基は、エタノール
の如き適する溶媒中で塩酸の如き酸性条件を用いて除去
することができ；そしてトリ (１〜４Ｃ) アルキルシリ
ルエトキシメチル基は、テトラヒドロフラン中でフッ化
テトラブチルアンモニウムを用いることにより、トリフ
ルオロ酢酸を用いることにより、又はエタノールの如き
適する溶媒中で塩酸の混合液を用いることにより除去す
ることができる。

【００３６】式III の化合物は、Ｔがブロモ、ヨード又
はトリフルオロメタンスルホニルオキシである式IVの化
合物を式IVａのベンゼンボロン酸 (benzeneboronic aci
d)（又はその無水物又はエステル）と適する塩基の存在
下及びパラジウム (０) 、パラジウム (II) 、ニッケル
(０) 又はニッケル (II) 触媒の存在下でカップリング
させることにより得ることができる。

【００３７】適する触媒には、例えばテトラキス (トリ
フェニルホスフィン) ニッケル (０) 、塩化ビス (トリ
フェニルホスフィン) ニッケル (II) 、塩化ニッケル
(II)、塩化ビス (トリフェニルホスフィン) パラジウム
(II) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジ
ウム (０) 及び塩化パラジウム (II) が含まれる。

【００３８】この反応に用いるのに適する塩基は、例え
ば、ナトリウムメトキシド又はナトリウムエトキシドの
如きアルカリ金属アルコキシド、水酸化ナトリウム又は
水酸化カリウムの如きアルカリ金属水酸化物、炭酸ナト
リウム又は炭酸カリウムの如きアルカリ金属炭酸塩、又
はトリ (１〜６Ｃ) アルキルアミン、例えば、トリエチ
ルアミンの如き有機塩基である。

【００３９】カップリングは、一般に、適する溶媒又は
希釈剤、例えば、トルエン又はキシレンの如き炭化水
素；ジオキサン又はテトラヒドロフランの如きエーテ
ル；メタノール、エタノール又はブタノールの如き (１
〜４Ｃ) アルコール；水；又はそれらの混合液 (例え
ば、トルエン、エタノール及び水の混合液) の存在下で
行われる。

【００４０】この反応は、一般に、例えば、５０〜１５
０℃の温度で行われ、用いる溶媒又は溶媒混合液の還流
温度又はその辺りで行うのが便利である。

【００４１】また、式IVの化合物の式IVａのベンゼンボ
ロン酸 (又はその無水物又はエステル) とのカップリン
グは、水性条件下でフッ素イオンの供給源、例えばフッ
化カリウムを用いてトルエンと水の混合液中で還流下で
行うことができる。

【００４２】式IVの化合物は、例えば、Ｈａｌがハロゲ
ノ基 (クロロ、ブロモ又はヨードの如きもの) である式
Ｖのハロゲン化スルホニルをＰが保護基である適切に保
護された式VIのアミンと例えば塩基性条件下でＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド (ＤＭＦ) 中で水素化ナトリウム
を用いて反応させることにより得ることができる。ま
た、式Ｖのハロゲン化スルホニルを式VII のアミンと反
応させて式VIIIの化合物を得てから保護をして式IVの化
合物を得ることができる。保護基Ｐは、記載した条件下
で式III の化合物を生成させることができるように選ば
れる。適する保護基及びそれを用いる操作は、当該技術
分野で広く知られている。式VII のアミン又は式VIIIの
化合物の保護は、有機化学の標準的操作を用いて行うこ
とができる。例えば、式VII のアミンは、アルコキシカ
ルボニル基又はベンジルオキシカルボニル基で、対応す
るクロロギ酸アルキル又はクロロギ酸ベンジルとの３級
アミン (例えば、ピリジン又はトリエチルアミン) の如
き塩基の存在下及びジクロロメタンの如き溶媒の存在下
での反応により保護することができる。式VIIIの化合物
は、スルホンアミド窒素上で、２−メトキシエトキシメ
チル基又はトリアルキルシリルエトキシメチル基によ
り、それぞれ塩化２−メトキシエトキシメチル又は塩化
トリアルキルシリルエトキシメチルとのジイソプロピル
エチルアミン又は水素化ナトリウムの如き塩基及びＤＭ
Ｆの如き適する溶媒の存在下での反応により保護するこ
とができる。式Ｖのハロゲン化スルホニルは当該技術分
野で知られているか、又は、例えば、それと同じように
することにより、例えば、ヨーロッパ特許出願の第５５
８２８８及び第５６９１９３号公報に記載された操作と
同じようにすることにより得ることができる。式Ｖのハ
ロゲン化スルホニルを得る便利な方法は、式IXの対応す
るアミンからの方法である。式IX及びVII のアミンは市
販されているか又は当該技術分野で周知であり、複素環
化学の標準的著作に記載されており、他のものは有機化
学の標準的操作によりそれと同じようにして得ることが
できる。式IVａのベンゼンボロン酸 (又はその無水物又
はエステル) も、例えば、そのような化合物を得るため
の有機化学の慣用的操作によるか又はそれと同じような
操作、例えば、ＥＰＡ５５８２８８及びＥＰＡ５６９１
９３に記載された操作により得ることができる。

【００４３】(ｂ) 式VII のアミン (又はそのアルカ
リ金属塩) を、Ｈａｌがハロゲノ基 (例えば、クロロ、
ブロモ又はヨード) である式XIのハロゲン化スルホニル
又はＲｉが電子不足フェニル基、例えば、４−ニトロフ
ェニルである式XIａのスルホン酸エステルと適する溶媒
中で反応させる。

【００４４】式XIの化合物を用いる場合、好都合な溶媒
には、例えば、ピリジンが含まれる。４−ジメチルアミ
ノピリジン又は４−ピロリジノピリジンの如き触媒を加
えてこのカップリング反応を促進させてもよい。この反
応は、一般的に、例えば０〜１２０℃、より一般的には
２０〜１２０℃の温度で行われる。また、ジクロロメタ
ン、クロロホルム、ジメトキシエタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン又はＤＭＦの如き溶媒を、炭酸ナトリ
ウム又は炭酸カリウムの如き適する無機塩基 (水溶液と
して存在してもよい) 又は有機塩基、例えば、ピリジン
又はトリエチルアミンの如き３級アミンの存在下で用い
てもよい。式VII のアミンのアルカリ金属塩を用いる場
合は、これをハロゲン化スルホニルを加える前に in si
tuで、例えば、リチウムジイソプロピルアミドの如き適
する塩基を用いて例えば約−６０℃の温度で、又は水素
化ナトリウムを用いて例えば周囲温度で生成させてもよ
い。スルホンアミドを生成させるためのハロゲン化スル
ホニルとアミンとの反応 (及びそこで用いる溶媒のタイ
プ及び条件) は当該技術分野で周知である。

【００４５】式XIａの化合物を用いる場合、式XIａの化
合物を加える前に、上記のようにして、例えば、溶媒と
してＤＭＦを用いて、式VII のアミンのアルカリ金属塩
を in situで調製するのが好ましい。次いで、反応を好
都合にも周囲温度で又はその近辺で行うことができる。
式XIのハロゲン化スルホニルは、当該技術分野で周知の
操作を用いて、例えば、式Ｖの化合物を得るのに用いら
れる操作と同じようにして得ることができる。

【００４６】式XIａの化合物は、式IVの化合物に代えて
式Ｘの化合物を用いる以外は、式III の化合物の調製に
ついて上記した操作と類似の操作を用いて得ることがで
きる。式Ｘの化合物は、式Ｖのハロゲン化スルホニルと
４−ニトロフェノールの如き式ＲｉＯＨの適切なフェノ
ールとの慣用的操作を用いる反応により、例えば、ピリ
ジン中で加熱することにより又はＮ，Ｎ−ジイソプロピ
ルエチルアミンの如き３級アミンの存在下で例えば２０
〜１００℃の温度で溶媒としてＤＭＦを用いることによ
り得ることができる。

【００４７】(ｃ) Ｐが先に定義した保護基でありそ
してＸがある官能基である式XII 又はXIIａの化合物を
有機化学の慣用的方法を用いて反応させてＸ基をＲ¹ 基
に変換する (保護基Ｐが存在するのであれば、官能基の
修飾中又は修飾後に除去する)。分かるであろうが、Ｒ¹
基は、式XII 及び XIIａ中の可能な種々のＸ基の化学
的変換により得ることができる。そして出発原料XII 及
び XIIａは、それぞれ式Ｉ及びIII の化合物の調製につ
いて本明細書に記載されている操作と類似の操作を用い
て、例えば、IVａに代えて式XIIIのベンゼンボロン酸に
より得ることができる。J.March (Wiley-Interscience)
により編集された Advanced Organic Chemistry の如
き有機化学の標準的テキストは、芳香環に結合したカル
ボキシアルキル、カルボキシアルケニル、カルボキシア
ルキニル、カルボキシアルコキシ及びカルボキシアルキ
ルチオ基 (式Ｉ及びIII の化合物に存在する基) 並びに
かかる基のエステル及びアミドの調製に適する反応、及
び１又は２以上のこれら方法が式Ｉ及びIII の化合物の
調製に適し得ることを記載している。Ｘについての適す
る意義には、ハロアルキル (ブロモエチルの如きもの)
、ホルミル、アミノ、ハロゲノ、ヒドロキシ及びメル
カプトが含まれるがこれらに限定されない。

【００４８】例えば、Ｘがブロモエチルである式 XIIａ
の化合物を、適する置換マロン酸エステルで塩基性条件
下でアルキル化した後、加水分解及び脱炭酸して、Ｒ¹
がカルボキシアルキルである式Ｉの化合物を得ることが
できる。更なる例として、Ｘがヒドロキシ又はメルカプ
トである式 XIIａの化合物を、ハロゲノアルキルエステ
ル (ブロモ酢酸アルキルの如きもの) で塩基性条件下で
アルキル化した後、加水分解して、Ｒ¹ がカルボキシア
ルコキシ又はカルボキシアルキルチオである式Ｉの化合
物を得ることができる。方法 (ｃ) の例は、後の実施例
において示されている。

【００４９】式Ｉの化合物を慣用的な官能基相互変換に
より式Ｉの他の化合物に変換できることも分かるであろ
う。

【００５０】上の方法 (ａ) 、 (ｂ) 又は (ｃ) を行う
前又は官能基相互変換を行う前に、上で言及した保護基
Ｐの他に、１又は２以上の官能基を適する保護基で保護
してからその保護基を除去することが好都合であるか又
は必要であることが分かるであろう。適する保護基及び
それらを用いる操作、並びにそれら保護基を除去する操
作は、例えば、Theodora Greene による “Protective
Groups in Organic Synthesis" (John Wiley and Sons
Inc., 1981)に記載されているように、当該技術分野で
周知である。

【００５１】その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容でき
る塩が必要な場合は、例えば、生理学的に許容できるカ
チオンを付与する適切な塩基又は生理学的に許容できる
アニオンを付与する適切な酸との反応により、又は他の
何らかの慣用的な塩形成操作により得ることができる。

【００５２】更に、当該技術分野で周知の方法により、
式Ｉの化合物をプロドラッグ (例えば、代謝的に不安定
なエステル又はアミド) に変換することができる。例え
ば、薬学的に許容できる代謝的に不安定なエステル又は
アミドは、慣用的方法を用いて、カルボン酸 (又はヒド
ロキシ) 基を有する式Ｉの化合物をエステル化すること
により又はそのカルボン酸基 (又はその反応性誘導体)
を適切なアミンと反応させることにより生成させること
ができる。

【００５３】更には、式Ｉの化合物の光学活性体が必要
な場合は、光学活性な出発原料を用いて前述の方法の１
つを行ってもよい。また、式Ｉの化合物のラセミ体を、
例えば、適する有機塩基、例えば、エフェドリン、水酸
化Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル (１−フェニルエチル) アン
モニウム又は１−フェニルエチルアミンの光学活性体と
の反応によって分割した後、そうして得られた塩のジア
ステレオマー混合物を慣用的に、例えば、適する溶媒、
例えば、 (１〜４Ｃ) アルカノールからの分別結晶化に
より分離し、その後に、前記式Ｉの化合物の光学活性体
を、慣用的な操作を用いて酸で処理することにより、例
えば、希塩酸の如き無機酸水溶液を用いて遊離させても
よい。

【００５４】本明細書で定義又は例示する一定の中間
体、例えば、式III 、XII 及び XIIａの化合物は新規で
あるので、本発明の更なる特徴として提供される。

【００５５】上述のように、式Ｉの化合物は、温血動物
(ヒトを含む) における、高いか又は異常なエンドセリ
ンのレベルが有意な原因的役割を果たす疾患又は医学的
状態において有益な薬学的作用を有するであろう。 (種
々の疾患又は医学的状態におけるエンドセリンの関与を
支持する研究への論及は、例えば、国際出願の第ＷＯ９
３／２１２１９号及びＷＯ９４／０２４７４号公報に開
示されている。) かくして、本発明の化合物は、高血
圧、肺高血圧、うっ血性心不全、脂肪異常 (dyslipidae
mia)、アテローム硬化症、再狭窄、急性及び慢性腎不
全、虚血性発作、クモ膜下出血、間欠性跛行、臨界四肢
虚血、喘息、及び一般的な手術又は移植後の臓器不全の
如き、疾患又は医学的状態の治療に有用であろう。それ
らは、子癇前症、早産、心筋梗塞、狭心症、律動異常、
心原性及び内毒素性ショック、糖尿病、レイノー病、強
皮症、バージャー病、全身性硬化症、気管支炎、急性呼
吸窮迫症候群、肝硬変、骨粗鬆症、クローン病、潰瘍性
大腸炎、過敏性腸症候群、尿失禁、偏頭痛、緑内障、関
節炎及び一定の癌の治療にも有用であり得る。

【００５６】本発明の化合物のエンドセリンレセプター
アンタゴニスト活性は、以下の操作の１又は２以上を用
いて評価することができる。

【００５７】試験Ａ：式Ｉの化合物のエンドセリンレセ
プターアンタゴニスト活性は、〔 ¹²⁵Ｉ〕−エンドセリ
ン−１のそのレセプターへの結合を阻害するそれらの能
力により、 in vitro で評価することができる。ヒトＥ
Ｔ_A 又はＥＴ_B レセプター (エンドセリンレセプターの
サブタイプ) を標準的分子法 (例えば、Sambrook J., F
ritschE.F. & Maniatis T. (1989), Molecular Clonin
g: A Laboratory Manual, 2ndEdition, Cold Spring Ha
rbor Press, USA に記載されている) を用いることに
より、マウス赤白血病細胞 (ＭＥＬ細胞) 中で発現させ
た。ヒトＥＴ_A 又はＥＴ_B レセプターをコードするｃＤ
ＮＡ配列 (Hosoda K. ら (1991), FEBS Lett., 287, 23
-26 及び Sakamoto A.ら (1991), Biochem. Biophys. R
es. Comm., 178,656-663)を pBluescriptベクター内に
サブクローン化してから、Needham ら (1992), Nuc. Ac
ids Res., 20, 997-1003に記載されたＭＥＬ細胞発現ベ
クターｐＥＶ内に挿入した。得られた発現ベクターを S
heltonら (1993), Receptors and Channels, 1, 25-37
に記載された操作を用いるエレクトロポレーションによ
りＭＥＬ細胞内に形質移入した。

【００５８】この組換えヒトＥＴ_A 又はＥＴ_B レセプタ
ーを発現するＭＥＬ細胞を、１０％ウシ胎児血清 (ＦＣ
Ｓ) 、１％グルタミン、１％ペニシリン／ストレプトマ
イシン及び２ｍｇ／ｍｌ Gibco Geneticin (G-418)サル
フェートを含むダルベッコ修飾イーグル培地 (ＤＭＥ
Ｍ) 内で増殖させた。１％Ｎ，Ｎ−ジメチルスルホキシ
ドと３〜６日間インキュベートした後、それらＭＥＬ細
胞を膜調製のために採取した。調製したばかりのＭＥＬ
細胞ペレット (３×１０⁹ 細胞) を、５０ｍＭ２−アミ
ノ−２− (ヒドロキシメチル) −１，３−プロパンジオ
ール・塩酸塩 (トリスＨＣｌ) 、０．１９Ｍショ糖、５
μｇ／ｍｌ大豆トリプシンインヒビター、１００μｇ／
ｍｌバシトラシン、１ｍＭベンズアミジン及び１ｍＭフ
ェナントロリンを含有する３０ｍｌの緩衝液 (ｐＨ７．
４) 中に５℃で均質化した。この均質物を１５００×ｇ
で５℃で１５分間遠心分離することにより、未破壊細胞
及び核を沈降させた。膜ペレットを緩衝液中に再懸濁さ
せて使用するまで液体窒素中に保存した。

【００５９】ＭＥＬ細胞膜への〔 ¹²⁵Ｉ〕−エンドセリ
ン−１結合を、５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ
₂ 、０．０５％モノラウリン酸ポリオキシエチレンソル
ビタン、０．１％ウシ血清アルブミン (ＢＳＡ) 、０．
０２％ナトリウムアジドを含有するインキュベーション
緩衝液 (ｐＨ７．４) 中で１８０分間のインキュベーシ
ョン後に３０℃で測定した。膜懸濁液 (それぞれ１．５
μｇ及び０．５μｇタンパク質／試験管ＥＴ_A 及びＥＴ
_B レセプターに等しい) を、試験化合物を含有するイン
キュベーション物及び３０ｐＭ〔 ¹²⁵Ｉ〕−エンドセリ
ン−１に２２５μｌの総容量で加えた。１００ｎＭ未標
識エンドセリン−１の存在下で非特異的結合を測定し
た。インキュベーション物を５０ｍＭトリスＨＣｌ (ｐ
Ｈ７．４)で Brandel細胞採取装置上のＧＦ／Ｂフィル
ターに通して採取することによりインキュベーションを
終わらせた。フィルター盤を押し抜いてガンマカウンタ
ーで計数した。化合物をある範囲の濃度にわたって３重
に試験し、ＩＣ₅₀ (又はｐＩＣ₅₀) 値を計算した。

【００６０】総じて、上で定義した式Ｉの化合物は、試
験Ａにおいて６又はそれより多いｐＩＣ₅₀で阻害を示
す。

【００６１】試験Ｂ：式Ｉの化合物のエンドセリンレセ
プターアンタゴニスト活性は、モルモットから取り出し
た結腸ひも内のエンドセリン−１への弛緩応答を阻害す
るそれらの能力により、取り出した組織内で in vitro
で評価することができる。いずれかの性の体重＞２５０
ｇのモルモットを頸部脱臼により死亡させて盲腸を切除
して冷たい酸素供給 Krebs溶液中に入れる。数片の結腸
ひもを切り開いて約４ｃｍ長片を等張性記録のために酸
素供給 Krebs溶液を含有する２０ｍｌの臓器浴中に３２
℃で据え付ける。９０〜１２０分間の平衡時間が経過し
て組織が自発的に高い緊張状態になった後、累積濃度応
答曲線 (弛緩) をエンドセリン−１ (０．３〜１０ｎ
Ｍ) に対して作成する。次いで、試験化合物の存在下で
のエンドセリン−１に対する第２濃度応答曲線の作成前
にその組織を少なくとも９０分間洗浄する。試験化合物
は、エンドセリン−１に対する第２濃度応答曲線の作成
前の少なくとも３０分前に (２０μＭの初期濃度で) 臓
器浴に加える。各実験についてのエンドセリン−１濃度
比を対照及び薬剤処理濃度応答曲線の最も平行な部分を
比較することによって出す。これからｐＡ₂ を計算す
る：ｐＡ₂ ＝−ｌｏｇ〔モル薬剤濃度〕＋ｌｏｇ〔濃度
比−１〕。

【００６２】試験Ｃ：この in vivo 試験は、脊髄をつ
ぶしたラットに静脈内投与したプロエンドセリン−１に
より誘発される昇圧応答に対する試験化合物のアンタゴ
ニスト作用の測定を含む。

【００６３】雄ラット (２８０〜３３０ｇ) をハロタン
で麻酔し気管カニューレを通して人工的に呼吸させる。
２ｍｍ径の針を眼窩に通し、大孔に通し、そして脊髄中
に下ろすことによってラットの脊髄をつぶす。左大腿静
脈及び右頸動脈を取り出してヘパリン化生理食塩水で満
たした諸カテーテルをそれぞれ化合物の投与のため及び
血圧測定のために移植する。加熱パッドにより体温を
(直腸測定で) ３８℃に維持する。５５ｍｍＨｇ未満又
は７０ｍｍＨｇより大きな初期ベースライン平均動脈圧
を有するラットを除外する。ベースラインの読み取りを
する前の約１０分間は血圧を安定させる。プロエンドセ
リン−１の２回の初期攻撃 (０．３及び１．０ｎｍｏｌ
ｋｇ^-1) を累積的様式で静脈内投与して昇圧応答を記録
した。その後、５５分間の回復時間を置いて、血圧がベ
ースラインの２０％以内に戻らないラットを除外する。
試験化合物を１．０ｍｌｋｇ^-1体重の用量で静脈投与し
て、プロエンドセリン−１の更なる攻撃を５分後に行
う。昇圧応答が認められるまでプロエンドセリン−１を
(０．３ｎｍｏｌｋｇ^-1で出発して) 増加させながら累
積的に投与する。３０ｍｍＨｇ変化レベルでの用量比シ
フトを計算することにより、エンドセリンレセプター拮
抗作用を量的に表す。

【００６４】試験Ｄ：この in vivo試験は、覚醒ラット
に静脈内投与したプロエンドセリン−１により誘発され
る昇圧応答に対する試験化合物のアンタゴニスト作用の
測定を含む。

【００６５】雄ラット (２６０〜２９０ｇ) を尾静脈か
ら投与したサファン (Saffan) で麻酔する。右頸静脈及
び頸動脈を取り出してヘパリンで満たしたカテーテルを
移植する。これらを頸部の背後で金属トロカールを用い
て体外に出し、そして頸部切開部分をオートクリップで
閉じる。回復期の間に自由に食物と水を摂れるようにし
てラットを個別に収容する。その日の後の時間帯に、食
物を除去して水を自由に摂れるようにラットを一晩固定
する。翌日、ラットをパースペックス規制管に入れ、動
脈カテーテルを抜いて平均動脈圧測定用の圧力変換器に
つなぐ。１０分の安定化時間後、３０ｍｍＨｇの昇圧応
答があるまでプロエンドセリン−１ (通常は０．３〜
１．０ｎｍｏｌｋｇ^-1) を累積的に投与する。次いで、
これら動物をかごに戻して２時間回復させる。この回復
時間中の既知時点で試験化合物を強制的に経口投与す
る。次いで、経口投与後の固定時点 (通常は０．５又は
１．０時間) 及び再び更なる時点 (３又は５時間) でプ
ロエンドセリン−１に対する用量応答曲線を繰り返す。
３０ｍｍＨｇ変化レベルでの用量比シフトを計算するこ
とにより、エンドセリンレセプター拮抗作用を量的に表
す。

【００６６】式Ｉの化合物のエンドセリンアンタゴニス
ト特性の実例として、実施例１の化合物は、試験Ａにお
いて８．３のｐＩＣ₅₀値を示した。

【００６７】式Ｉの化合物は、一般的には、薬学分野で
は周知のように、治療又は予防の目的でかかる処置を必
要とする温血動物 (ヒトを含む) に医薬組成物の形で投
与される。本発明の更なる特徴によれば、上で定義した
式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬学的
に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬組成
物が提供される。かかる組成物は、都合良くは、経口投
与に適する形態 (例えば、錠剤、カプセル剤、溶液剤、
懸濁剤又は乳剤) 又は非経口投与に適する形態(例え
ば、注射可能な水性又は油性溶液剤、又は注射可能な乳
剤) である。

【００６８】式Ｉの化合物又は薬学的に許容できるそれ
らの塩を、治療又は予防の目的で、β−アドレナリン遮
断薬 (例えば、アテノロール) 、カルシウムチャネル遮
断薬(例えば、ニフェジピン) 、アンギオテンシン変換
酵素 (ＡＣＥ) インヒビター(例えば、リシノプリル)
、利尿薬 (例えば、フロセミド又はヒドロクロロチア
ジド) 、エンドセリン変換酵素 (ＥＣＥ) インヒビター
(例えば、ホスホラミドン) 、中性エンドペプチダーゼ
(ＮＥＰ) インヒビター、ＨＭＧＣｏＡレダクターゼイ
ンヒビター、酸化窒素ドナー、抗酸化薬、血管拡張薬、
ドーパミンアゴニスト、神経保護薬、ステロイド、β−
アゴニスト、抗凝血薬、又は血栓崩壊薬の如き、先に言
及した１又は２以上の疾患又は医学的状態の処置に価値
がある当該技術分野で既知の他の薬剤と一緒に投与する
のも有利であると言える。かかる組み合わせ療法が本発
明の更なる側面を構成することが理解されるべきであ
る。

【００６９】一般に、式Ｉの化合物 (又は適切な場合に
は薬学的に許容できるその塩) は、例えば、５０ｍｇ／
ｋｇ体重まで (好ましくは１０ｍｇ／ｋｇまで) の毎日
経口用量又は５ｍｇ／ｋｇ体重まで (好ましくは１ｍｇ
／ｋｇまで) の毎日非経口用量が、必要な場合には分割
用量で投与される、というようにして、ヒトに投与さ
れ、投与される化合物 (又は塩) の正確な量及びルート
及び投与形態は、処置されるヒトの大きさ、年齢及び性
別に、特に医学分野で周知の原則に従って処置される疾
患又は医学的状態に依存する。

【００７０】ヒトの治療薬でのそれら前述の用途に加え
て、式Ｉの化合物は、イヌ、ネコ、ウマ及びウシの如
き、同様の状態に冒されている商業的に価値のある温血
動物の獣医的処置にも有用である。一般に、かかる処置
については、式Ｉの化合物は、ヒトへの投与について上
記したのと類似の量及び方法で投与されることになる。
式Ｉの化合物は、新規かつ改良された治療剤の継続的探
究の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット
及びマウスの如き実験動物におけるエンドセリンの作用
の評価のための試験システムの開発及び標準化における
薬学ツールとしての価値もある。

【００７１】以下の非限定的実施例により本発明を説明
する。この際、特に断らない限り、 (i) 濃縮及び溶媒の留去は、減圧下でロータリーエバポ
レーターにより行った； (ii) 操作は室温、即ち１８〜２６℃で行った； (iii) クロマトグラフィー及びフラッシュカラムクロマ
トグラフィーは、ドイツ，ダルムシュタットの E Merck
から入手される Merck Kieselgel 60 (商品番号９３８
５) で行い、薄層クロマトグラフィー (ＴＬＣ) は、Ki
eselgel 60 (商品番号５７１７) の０．２ｍｍ厚プレー
トで行った； (iv) シリカゲル Mega Bond Elut カラムに言及する場
合は、これは (特に断らない限り) ４０ミクロン粒径の
１０ｇのシリカを含有するカラムを意味し、そのシリカ
は６０ｍｌの使い捨てシリンジ内に入れられそして有孔
ディスクにより支持されており、米国カリフォルニア州
Harbor Cityの Varian から “Mega Bond Elut SI"の
商品名で入手できるものである； (v) 収率が示されている場合はそれは参考のために示し
たに過ぎず、必ずしも究めた方法により達成可能な最大
のものではない；そして (vi) ¹ＨＮＭＲスペクトルは、テトラメチルシラン
(ＴＭＳ) を内部標準として用いて、d₆−ジメチルスル
ホキシド (d₆−ＤＭＳＯ) 又はＣＤＣｌ₃ 中で２５０Ｍ
Ｈｚで普通に測定したものであり、主要ピークを指定す
るための慣用的な略号を用いて、ＴＭＳに比較したｐｐ
ｍでの化学シフト (δ値) として示している：ｓ，一本
線；ｍ，多重線；ｔ，三重線；ｂｒ，幅広線；ｄ，二重
線；ｄｄ，二重線の二重；ｄｔ，三重線の二重。

【００７２】

【実施例】実施例１メチルマロン酸エチル・カリウム塩 (８７ｍｇ) を乾燥
テトラヒドロフラン (ＴＨＦ；３ｍｌ) にアルゴン雰囲
気下で加えてその懸濁液を０℃に冷やした。ｎ−ヘキサ
ン中のｎ−ブチルリチウムの１．２２Ｍ溶液 (０．３９
ｍｌ) を１０分間かけて加え、この混合液を２０分間攪
拌した。乾燥ＴＨＦ (３ｍｌ) 中に溶かした４' −ブロ
モメチル−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３
−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビ
フェニルスルホンアミド (２３０ｍｇ) の溶液を１０分
間かけて加えた。この混合液を周囲温度に到達させて攪
拌を１時間継続してから５０℃に３０分間加熱した。溶
媒を留去して、２Ｍ塩酸を加えることにより残渣をｐＨ
２の酸性にした。その水相を酢酸エチル (３×２５ｍ
ｌ) で抽出して合わせた有機抽出液を濃縮乾固した。残
渣をまずイソヘキサン中の１０％酢酸エチルで溶離して
からイソヘキサン中の５０％酢酸エチルで溶離する Meg
a Bond Elut カラム (５ｇ) でのクロマトグラフィーに
より精製した。目的生成物を含有する後の方の画分を合
わせて溶媒を留去して、ガム状物 (５１ｍｇ) を得た。
この物質の一部 (２０ｍｇ) をジフェニルエーテル
(０．５ｍｌ) 中に懸濁させて２０分間加熱還流した。
この反応混合液をイソヘキサン (０．５ｍｌ) で希釈し
て Mega Bond Elut カラム (５ｇ) にかけてイソヘキサ
ンで溶離した。全てのジフェニルエーテルを除去した
後、溶離液をエーテルに換え、生成物画分を集めて合わ
せた。溶媒を留去して残渣を５Ｍ水酸化ナトリウム溶液
(０．０４ｍｌ) を含有するエタノール (１．５ｍｌ)
中に溶かした。この混合液を２時間加熱還流してから冷
却した。２Ｍ塩酸 (０．１ｍｌ) を加えて溶媒を留去し
た。残渣をジエチルエーテル (１０ｍｌ) で磨り潰して
濾過した。濾液を重炭酸ナトリウムの飽和水溶液 (３×
５ｍｌ) で抽出して合わせた水性抽出液を２ＭＨＣｌ
でｐＨ２の酸性にした。この混合液をジエチルエーテル
(３×１０ｍｌ) で抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥
(ＭｇＳＯ₄ ) し溶媒を留去して、４' − (２−カルボ
キシプロピル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド (１
２．３ｍｇ) を得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ) ：
1.23 (d, 3H), 2.43 (S, 3H), 2.74-2.93 (m, 2H), 3.0
5-3.25 (m, 1H), 4.0 (s, 3H), 7.32 (br s, 4H), 7.44
(dd, 1H), 7.68-7.85 (m, 2H), 8.24 (dd, 1H) ；マス
スペクトル (正の電気噴霧法 (positive electrospray)
(＋ｖｅＥＳＰ))：４４２ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００７３】出発原料のメチルマロン酸エチル・カリウ
ム塩は、次のようにして得た。

【００７４】水酸化カリウム (６．５ｇ) を無水エタノ
ール (６０ｍｌ) に溶かしてメチルマロン酸ジエチル
(２０．３ｇ) を一度に加えた。この反応混合液を周囲
温度で１８時間攪拌して３０分間加熱還流した。溶媒を
少ない容量 (〜２０ｍｌ) になるまで一部留去して、ジ
エチルエーテル (１００ｍｌ) を加えた。生成した析出
物を濾過してジエチルエーテル (２×１００ｍｌ) で洗
浄して、メチルマロン酸エチル・カリウム塩 (１５．７
ｇ) を得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ) ：1.10-1.3
8 (m, 6H), 2.72 (q, 1H), 3.72-4.07 (m, 2H)。

【００７５】出発原料の４' −ブロモメチル−Ｎ− (イ
ソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メ
チルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンア
ミドは、次のようにして得た。

【００７６】(i) クロロホルム (２０ｍｌ) 中の臭素
(０．１１ｍｌ) の溶液を２０分間かけて、クロロホル
ム (３０ｍｌ) 中の２−アミノ−５−メチルピラジン
(０．２１８ｇ) の光保護した溶液に滴下した。滴下完
了後、この反応混合液を９０分間攪拌してから水 (５０
ｍｌ) で洗浄した。有機相を乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) し揮発
性物質を留去して黄色オイルを得た。このオイルをシリ
カゲル Mega Bond Elutカラムに通してジクロロメタン
で溶離し、２−アミノ−３−ブロモ−５−メチルピラジ
ン (０．２８６ｇ) を白色固体として得た；m.p.５１〜
５２℃；マススペクトル (正の化学イオン化法 (＋ｖｅ
ＣＩ))：１８８ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００７７】(ii) ２−アミノ−３−ブロモ−５−メチ
ルピラジン (０．３７４ｇ) をメタノール中のナトリウ
ムメトキシドの調製したばかりの溶液 (メタノール (６
ｍｌ) にナトリウム (０．１１５ｇ) を加えることによ
り作ったもの) に加えた。この反応混合液を１８時間加
熱還流し、周囲温度まで冷却し、そして溶媒を留去し
た。残渣に水 (５ｍｌ) を加えてジクロロメタン (３×
２０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥 (Ｍ
ｇＳＯ₄ ) して溶媒を留去した。残渣をジクロロメタン
で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精
製して、２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジ
ン (０．２０８ｇ，７５％) を白色結晶性固体として得
た；m.p.６７〜６９℃；マススペクトル (＋ｖｅＣＩ)
：１４０ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００７８】(iii) 塩化２−ヨードベンゼンスルホニル
(J. Org. Chem, (1977), 42, 3265に記載された通りに
得たもの) (１２．１ｇ) をピリジン (１００ｍｌ) 中
の２−アミノ−３−メトキシ−５−メチルピラジン
(５．６ｇ) の溶液に加え、その溶液を７０℃で８時間
加熱した。揮発性物質を留去して残渣に水 (２００ｍ
ｌ)を加えた。その混合液を酢酸エチル (２×２００ｍ
ｌ) で抽出して、その抽出液を２Ｍ塩酸 (２００ｍｌ)
と水 (２００ｍｌ) で洗浄した。その抽出液を乾燥 (Ｍ
ｇＳＯ₄ ) して溶媒を留去した。残渣をエーテルで磨り
潰して、２−ヨード−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチル
ピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド(７．２
ｇ) を得た；m.p.１３６〜１３８℃； ¹ＨＮＭＲ (d₆
−ＤＭＳＯ) ：2.3 (S, 3H), 3.9 (s, 3H), 7.3 (dt, 1
H), 7.5-7.65 (m, 2H), 8.05-8.15 (m,2H), 10.7-10.8
(br s, 1H) 。

【００７９】(iv) クロロギ酸イソブチルを、ジクロロ
メタン (３０ｍｌ) 中の２−ヨード−Ｎ− (３−メトキ
シ−５−メチルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホン
アミド (１．６５ｇ) 、トリエチルアミン (０．５７ｍ
ｌ) 及びピリジン (０．１６ｍｌ) の攪拌溶液にアルゴ
ン雰囲気下で滴下した。この混合液を２時間攪拌してか
ら２Ｍ塩酸 (２０ｍｌ) を加えた。有機層を分液し、水
(２０ｍｌ) 及び飽和食塩水で洗浄して、乾燥 (ＭｇＳ
Ｏ₄ ) した。揮発性物質を留去して、残渣を酢酸エチル
／ヘキサン (１：４ｖ／ｖ) で溶離するフラッシュクロ
マトグラフィーにより精製して、２−ヨード−Ｎ− (イ
ソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メ
チルピラジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド
(２．０ｇ)をガム状物として得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−
ＤＭＳＯ) ：0.7 (d, 2H), 1.6-1.8(m, 1H), 2.5 (s, 3
H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 7.4 (dt, 1H), 7.7 (d
t,1H), 8.15 (s, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.35 (dd, 1H)。

【００８０】(v) ２−ヨード−Ｎ− (イソブトキシカル
ボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−
２−イル) ベンゼンスルホンアミド (２５２ｍｇ) 、４
−メチルベンゼンボロン酸 (６８ｍｇ) 、テトラキス
(トリフェニルホスフィン)パラジウム (０)(１１．５ｍ
ｇ) 、トルエン (２．５ｍｌ) 、エタノール (１．２５
ｍｌ) 及び２Ｍ炭酸ナトリウム溶液 (３．７５ｍｌ) の
混合液を激しく攪拌してアルゴン雰囲気下で２時間加熱
還流した。水 (１０ｍｌ) を加えてその混合液を酢酸エ
チル (２×１０ｍｌ) で抽出した。抽出液を飽和食塩水
(２５ｍｌ)で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) した。揮発
性物質を留去して、残渣を酢酸エチル／ヘキサン (１：
４ｖ／ｖ) で溶離するフラッシュクロマトグラフィーに
より精製して、Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ−
(３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −
４' −メチル−２−ビフェニルスルホンアミド (１８２
ｍｇ) を得た；ＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ) ：0.6 (d, 6H),
1.55-1.75 (m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.5 (s, 3H), 3.85
(d, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.15-7.25 (m, 4H), 7.35-7.
45 (m, 1H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.45-8.
55 (m, 1H) ；マススペクトル (正の高速原子衝撃法
(＋ｖｅＦＡＢ) ，メタノール／ｍ−ニトロベンジルア
ルコール (ＮＢＡ))：４７０ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００８１】(vi) アゾビス (イソブチロニトリル)
(１５０ｍｇ) 及びＮ−ブロモスクシンイミド (１．６
８ｇ) を、四塩化炭素 (１５０ｍｌ) 中のＮ− (イソブ
トキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチル
ピラジン−２−イル) −４' −メチル−２−ビフェニル
スルホンアミド (４．４４ｇ) の溶液に加えた。この混
合液を４時間加熱還流してから冷却して濾過した。溶媒
の留去により濾液を濃縮し、残渣をイソヘキサン中の２
０％酢酸エチルで溶離するシリカ (１５０ｇ) でのフラ
ッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含
有する画分を合わせて溶媒を留去して、４' −ブロモメ
チル−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メ
トキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェ
ニルスルホンアミド (３．６７ｇ) を得た； ¹ＨＮＭ
Ｒ (d₆−ＤＭＳＯ) ：0.6 (s, 6H),1.6-1.7 (m, 1H),
3.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 4.8 (s, 2H), 7.3-7.5
(m, 5H), 7.7-7.8 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.45-8.55
(m, 1H) ；マススペクトル (＋ｖｅＦＡＢ) ，メタノー
ル／ＮＢＡ) ：５４８ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００８２】実施例２４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −
Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)
−２−ビフェニルスルホンアミド (０．５ｇ)を、炭酸
カリウム (０．１６６ｇ) を含有するアセトン (２０ｍ
ｌ) 中のブロモ酢酸メチル (０．１２ｍｌ) の溶液に加
えた。この混合液を１８時間攪拌してから１時間加熱還
流して冷却した。溶媒を留去して残渣に水 (２０ｍｌ)
を加えた。次いで、この混合液を酢酸エチル (２×２０
ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を２Ｍ水酸化ナ
トリウム溶液 (１５ｍｌ) 、水 (２０ｍｌ) 及び食塩水
(１０ｍｌ) で続けて洗浄してから乾燥 (ＭｇＳＯ₄ )
した。溶媒を留去して残渣をジメトキシエタン (５ｍ
ｌ) 及びメタノール (５ｍｌ) 中に溶かした。２Ｍ水酸
化ナトリウム溶液 (１ｍｌ) を加えてこの混合液を１８
時間攪拌して濃縮乾固した。水 (２０ｍｌ) をこの残渣
に加えてその混合物を酢酸エチル (２×１５ｍｌ) で洗
浄した。水相を２Ｍ塩酸でｐＨ２の酸性にして酢酸エチ
ル (３×１５ｍｌ) で抽出した。合わせた有機相を飽和
重炭酸ナトリウム水溶液 (２×１５ｍｌ) で抽出して合
わせた水相を６Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチル (３×１
５ｍｌ)で抽出した。合わせた有機抽出液を水 (１５ｍ
ｌ) 及び食塩水 (１５ｍｌ) で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ
₄ ) した。溶媒を留去し、残渣をエーテルから結晶化さ
せて、４' −カルボキシメトキシ−Ｎ− (３−メトキシ
−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルス
ルホンアミド (０．１２３ｇ) を固体として得た；；m.
p.１６５〜１６６℃；微量分析実測値：C, 55.9 ; H,
4.5 ; N, 9.9 % ；C₂ ₀H₁₉N₃O₆S に必要な値：C, 55.9 ;
H, 4.46 ; N, 9.78 % ； ¹ＨＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ)
：2.24 (S, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 6.78-
6.95 (m, 2H),7.16 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 7.49-7.66
(m, 3H), 8.06 (d, 1H), 9.50 (br s, 1H) ；マススペ
クトル (−ｖｅＥＳＰ) ：４２８ (Ｍ−Ｈ) ^- 。

【００８３】出発原料の４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソ
ブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチ
ルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミ
ドは、次のようにして得た。

【００８４】２−ヨード−Ｎ− (イソブトキシカルボニ
ル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−
イル) ベンゼンスルホンアミド (２．０ｇ) 、ＧＢ２２
７６１６２に記載された方法により調製した４− (ｔ−
ブチルジメチルシリルオキシ) ベンゼンボロン酸 (１．
０ｇ) 、テトラキス (トリフェニルホスフィン) パラジ
ウム (０)(０．２５ｍｇ) 、炭酸ナトリウム (０．５
ｇ) 、ジメトキシエタン(１０ｍｌ) 及び水 (１０ｍｌ)
の混合液を攪拌して１８時間加熱還流した。この混合
液を冷却して水 (５０ｍｌ) で希釈し酢酸エチル (２×
５０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機抽出液を０．１Ｍ
水酸化ナトリウム溶液 (５０ｍｌ) と水 (５０ｍｌ) で
洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) した。溶媒を留去して、残
渣をヘキサン中の２５％酢酸エチルで溶離する Mega Bo
nd Elut カラムでのクロマトグラフィーにより精製し
た。目的生成物を含有する画分を合わせて濃縮乾固し
て、４'−ヒドロキシ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル)
−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イ
ル) −２−ビフェニルスルホンアミド (０．８５ｍｇ)
を固体として得た； ¹ＨＮＭＲ (ＣＤＣｌ₃ ) ：0.7
(d, 6H), 1.59-1.79 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 3.83 (d,
2H), 3.96 (s, 3H), 5.15 (s, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.
24-7.38 (m, 3H), 7.50-7.59 (m, 2H), 7.91 (s, 1H),
8.57 (d, 1H)；マススペクトル (＋ｖｅＥＳＰ) ：４７
２ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００８５】実施例３水 (１０ｍｌ) 中の水酸化リチウム (４９８ｍｇ) の溶
液を、テトラヒドロフラン (２５ｍｌ) 及びメタノール
(１０ｍｌ) 中のＮ− (イソブトキシカルボニル) −
４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−Ｎ− (３
−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビ
フェニルスルホンアミド (１．３０ｇ) の溶液に加え
て、その溶液を１８時間攪拌した。揮発性物質を留去し
て残渣を水 (２０ｍｌ) に溶かした。この溶液を２０％
クエン酸水溶液で酸性にして酢酸エチル (２×２５ｍ
ｌ) で抽出した。抽出液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
(２×１５ｍｌ) で再抽出し、０℃まで冷却して２０％
クエン酸水溶液で酸性にした。この混合液を酢酸エチル
(２×２５ｍｌ) で抽出して抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ
₄ )した。揮発性物質を留去し残渣をエーテルで磨り潰
して、４' − (１−カルボキシ) エトキシ−Ｎ− (３−
メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフ
ェニルスルホンアミド (７３０ｍｇ) を得た；m.p.１８
８〜１９０℃；微量分析実測値：C, 56.7 ; H, 4.9 ;
N, 9.3 % ；C₂₁H₂₁N₃O₆S に必要な値：C, 56.9;H, 4.8
; N, 9.5 % 。

【００８６】出発原料のＮ− (イソブトキシカルボニ
ル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−Ｎ
− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −
２−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得
た。

【００８７】アセトン (２５ｍｌ) 中の４' −ヒドロキ
シ−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メト
キシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニ
ルスルホンアミド (１．２５ｇ) 、２−ブロモプロピオ
ン酸メチル (５７６ｍｇ) 及び炭酸カリウム (４４０ｍ
ｇ) の混合液を１８時間加熱還流した。揮発性物質を留
去して残渣に水 (５０ｍｌ) を加えた。この混合液をジ
クロロメタン (２５ｍｌ) で抽出して抽出液を水 (２５
ｍｌ) 及び飽和食塩水 (２５ｍｌ) で洗浄した。この溶
液を乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) して溶媒を留去した。残渣をシ
リカゲル MegaBond Elut カラムで酢酸エチル／ヘキサ
ン (１：１ｖ／ｖ) で溶離することにより精製して、Ｎ
− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メトキシ
カルボニル) エトキシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチ
ルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミ
ドをガム状物として得た； ¹ＨＮＭＲ (ＤＭＳＯ−
d₆)：0.6 (d, 6H), 1.5-1.7 (m, 4H), 2.5 (s, 3H), 3.
7 (s, 3H), 3.8 (d, 2H), 4.0 (s, 3H), 5.0 (q, 1H),
6.9 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.4-7.5 (m, 1H), 7.7-7.8
(m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.45-8.5 (m, 1H) 。

【００８８】実施例４Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピラジン−２−イル)
−Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −４' − (１−メト
キシカルボニル) エトキシ−２−ビフェニルスルホンア
ミドから出発したこと以外は、実施例３に記載した操作
と類似の操作を用いて、５５％の収率で４' − (１−カ
ルボキシ) エトキシ−Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシ
ピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド
を得た；m.p.２２３〜２２５℃； ¹ＨＮＭＲ (ＤＭＳ
Ｏ−d₆) ：1.55 (d, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.9 (d, 3H),
4.8 (q, 1H), 6.85 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.25 (d,
1H), 7.5-7.65 (m, 2H), 7.7 (s, 1H), 8.05 (d, 1H),
10.2 (s, 1H)。

【００８９】出発原料のＮ− (５−クロロ−３−メトキ
シピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニ
ル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エトキシ−２
−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得た。

【００９０】(i) ２−アミノピラジン−３−カルボン酸
メチル (５．４ｇ) を氷酢酸 (４０ｍｌ) 中に懸濁させ
て水 (４０ｍｌ) を加えた。この混合液を４０℃に温め
てそれに塩素ガスをバブリングした。次いで、得られた
澄明溶液を０℃まで冷却して塩素付加を２０分間続け、
その時点で反応混合液の重量は４．８ｇだけ増加した。
生成した析出物を濾過して濾液を塩素で更に１０分間処
理し、それによって重量は２．２ｇだけ増加した。第２
析出物を濾過し、合わせた固体を水 (６０ｍｌ) 中の亜
硫酸水素ナトリウム (９ｇ) の溶液で１．５時間攪拌し
た。固体を濾過して氷水 (２×１００ｍｌ) で洗浄し乾
燥 (ＭｇＳＯ₄) して、２−アミノ−５−クロロピラジ
ン−３−カルボン酸メチル (４．３ｇ) を得た； ¹Ｈ
ＮＭＲ(d₆−ＤＭＳＯ) ：3.87 (s, 3H), 7.5 (br s, 2
H), 8.37 (s, 1H) ；マススペクトル (＋ｖｅＣＩ) ：
１８８ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００９１】(ii) ２−アミノ−５−クロロピラジン−
３−カルボン酸メチル (３．７５ｇ) を水 (２０ｍｌ)
中の水酸化ナトリウム (２．０ｇ) の溶液に加えて１．
５時間加熱還流した。この反応混合液を０℃まで冷却し
て析出物を濾過した。この固体を水 (６０ｍｌ) 中に加
熱しながら再溶解させ、その溶液を濾過して２Ｍ塩酸で
ｐＨ２の酸性にした。析出物を濾過して氷水 (２×２０
ｍｌ) で洗浄し乾燥した。得られた固体をジフェニルエ
ーテル (１５ｍｌ) 中に懸濁させてアルゴン雰囲気下で
１５分間加熱還流した。その反応混合液を周囲温度まで
冷却してｎ−ヘキサン (１５ｍｌ) で希釈した。生成し
た析出物を濾過してｎ−ヘキサン (３×２５ｍｌ) で洗
浄して、２−アミノ−５−クロロピラジン (１．７８
ｇ) を得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ) ：6.55 (br
s, 2H), 7.67 (d, 1H), 7.95 (d,1H) ；マススペクト
ル (＋ｖｅＣＩ) ：１３０ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００９２】(iii) ２−アミノ−５−クロロピラジン
(１．７ｇ) をクロロホルム (１９０ｍｌ) 中に溶かし
てピリジン (１．３ｍｌ) をアルゴン雰囲気下で加え
た。フラスコ及びその内容物を光から保護してクロロホ
ルム (８５ｍｌ) 中の臭素 (０．７ｍｌ) の溶液を１時
間かけて加えた。２時間攪拌した後、クロロホルム
(８．５ｍｌ) 中の更なる臭素 (０．０７ｍｌ) を加え
て、３０分間攪拌した後にピリジン (０．２ｍｌ) を加
えた。この反応混合液を更に３０分間攪拌してから水
(５０ｍｌ) で洗浄して有機相を分液した。溶媒を留去
して、残渣をヘキサン (２００ｍｌ) 次いでジクロロメ
タンで溶離するシリカ (９０ｇ) でのクロマトグラフィ
ーにより精製した。生成物を含有するジクロロメタン画
分の溶媒を留去して、２−アミノ−３−ブロモ−５−ク
ロロピラジン (１．６８ｇ) を得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−
ＤＭＳＯ) ：6.94 (br s, 2H), 8.09 (s, 1H) ；マスス
ペクトル (＋ｖｅＣＩ) ：２０８ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００９３】(iv) ナトリウム (２．８２ｇ) を乾燥メ
タノール (５０ｍｌ) 中にアルゴン雰囲気下で溶かして
２−アミノ−３−ブロモ−５−クロロピラジン (１．６
８ｇ) を周囲温度で攪拌しながら少量ずつ加えた。得ら
れた攪拌溶液をアルゴン雰囲気下で４時間加熱還流し
た。周囲温度で水 (１０ｍｌ) を加えて溶媒を留去し
た。更なる容量の水 (１０ｍｌ) を加えてその水相をジ
クロロメタン (３×５０ｍｌ) で抽出した。合わせた有
機抽出液を乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) し溶媒を留去して、２−
アミノ−５−クロロ−３−メトキシピラジン (１．２８
ｇ) を得た；m.p.１０２〜１０３℃； ¹ＨＮＭＲ (d₆
−ＤＭＳＯ) ：3.90 (s, 3H), 7.53 (s, 1H)；マススペ
クトル (＋ｖｅＣＩ) ：１６０ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【００９４】(v) クロロギ酸イソブチル (４．１ｇ)
を、ジクロロメタン (５０ｍｌ) 中の２−アミノ−５−
クロロ−３−メトキシピラジン (４．８ｇ) とピリジン
(２．３７ｇ) の溶液に加えた。この溶液を２０時間放
置してから更なる量のクロロギ酸イソブチル (１．０２
ｇ) とピリジン (０．５９ｇ) を２時間の間隔を開けて
２回加えた。２Ｍ塩酸 (２５ｍｌ) を加えて有機層を分
液した。その溶液を２Ｍ塩酸 (２×２５ｍｌ) 、水 (２
５ｍｌ) 及び飽和食塩水 (２５ｍｌ) で洗浄した。この
溶液を乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) し、揮発性物質を留去した。
残渣をイソヘキサンから再結晶して、Ｎ− (５−クロロ
−３−メトキシピラジン−２−イル) カルバミン酸イソ
ブチル (６．１５ｇ) を得た；m.p.９０〜９１℃；微量
分析実測値：C, 46.3 ; H, 5.5 ; N, 16.4 %；C₁₀H₁₄Cl
N₃O₃に必要な値：C, 46.3 ; H, 5.4 ; N, 16.2 %。

【００９５】(vi) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピ
ラジン−２−イル) カルバミン酸イソブチル (３．３４
ｇ) を、乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド (２０ｍ
ｌ) 中の水素化ナトリウム (油中６０％分散物；０．５
６ｇ) の攪拌懸濁液に０℃で加えた。この混合液を０℃
で１時間攪拌してから塩化２−ヨードベンゼンスルホニ
ル (J. Org. Chem, (1977), 42, 3265に記載された通り
に得たもの) (４．６８ｇ) の溶液を加えた。この混合
液を２時間攪拌してから揮発性物質を留去した。残渣を
水 (５０ｍｌ) 中に溶かしてその溶液を２０％クエン酸
水溶液で酸性にして酢酸エチル (３×２０ｍｌ) で抽出
した。抽出液を水 (２５ｍｌ) 及び飽和食塩水 (２５ｍ
ｌ) で洗浄して乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) した。揮発性物質を
留去して、残渣をシリカゲル Mega Bond Elut カラムで
１０〜３５％酢酸エチル／イソヘキサンの勾配で溶離す
ることにより精製して、Ｎ− (５−クロロ−３−メトキ
シピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニ
ル) −２−ヨードベンゼンスルホンアミド (２．６４
ｇ) を得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ) ：0.67 (s,
6H), 1.65-1.8 (m, 1H), 3.9 (d, 2H), 4.0 (s, 3H),
3.9 (s, 3H), 7.4 (dd,1H), 7.8 (dd, 1H), 8.2 (d, 1
H), 8.3 (d, 1H), 8.4 (s, 1H)。

【００９６】(vii) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピ
ラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル)
−２−ヨードベンゼンスルホンアミドと４− (２−
(Ｈ) −テトラヒドロピラニルオキシ) フェニルボロン
酸から出発したこと以外は、実施例１(v) に記載した操
作と類似の操作を用いて、５７％の収率でＮ− (５−ク
ロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソ
ブトキシカルボニル) −４' −〔２− (Ｈ) −テトラヒ
ドロピラニルオキシ〕−２−ビフェニルスルホンアミド
を得た；m.p.１４２〜１４３℃；微量分析実測値：C, 5
6.3 ; H, 5.5 ; N,7.1 % ；C₂₇H₃₀ClN₃O₇に必要な値：
C, 56.3 ; H, 5.25 ; N, 7.3 %。

【００９７】(viii) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシ
ピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニ
ル) −４' −〔２− (Ｈ) −テトラヒドロピラニルオキ
シ〕−２−ビフェニルスルホンアミド (１．１５ｇ) 及
びｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム (５０ｍｇ) を
エタノール (５０ｍｌ) 中で６０℃で３時間加熱した。
揮発性物質を留去して、残渣をエーテル／ヘキサン
(１：１ｖ／ｖ) で磨り潰して、Ｎ− (５−クロロ−３
−メトキシピラジン−２−イル) −４' −ヒドロキシ−
Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −２−ビフェニルスル
ホンアミド (０．９６ｇ) を得た；m.p.１７５〜１７７
℃；微量分析実測値：C, 53.9 ; H, 4.8 ; N,8.2 % ；C
₂₁H₂₂ClN₃O₆に必要な値：C, 53.7 ; H, 4.5 ; N, 8.5 %
。

【００９８】(ix) Ｎ− (５−クロロ−３−メトキシピ
ラジン−２−イル) −４' −ヒドロキシ−Ｎ− (イソブ
トキシカルボニル) −２−ビフェニルスルホンアミドか
ら出発したこと以外は、実施例３に記載した操作と類似
の操作を用いて、２６％の収率でＮ− (５−クロロ−３
−メトキシピラジン−２−イル) −Ｎ− (イソブトキシ
カルボニル) −４' − (１−メトキシカルボニル) エト
キシ−２−ビフェニルスルホンアミドを得た；マススペ
クトル (正の電気噴霧法 (＋ｖｅＥＳＰ))：５７８ (Ｍ
＋Ｈ) ⁺ 。

【００９９】工程(vii) で用いた４− (２− (Ｈ) −テ
トラヒドロピラニルオキシ) フェニルボロン酸は、次の
ようにして得た。

【０１００】(ａ) ジクロロメタン (５００ｍｌ) 中の
４−ブロモフェノール (８６．５ｇ) 、３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ−ピラン (４６．２ｇ) 及びｐ−トルエンスル
ホン酸ピリジニウム (１．２５ｇ) の溶液をアルゴン雰
囲気下で２４時間攪拌した。この溶液を２Ｍ水酸化ナト
リウム溶液 (２００ｍｌ) 及び水 (２×２００ｍｌ)で
洗浄してから乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) した。揮発性物質を留
去して残渣をヘキサンで磨り潰して、２− (４−ブロモ
フェノキシ) −２Ｈ−テトラヒドロピラン (９４．３
ｇ) を得た；m.p.５１〜５３℃。

【０１０１】(ｂ) ペンタン中のtert−ブチルリチウム
(１．７Ｍ，２００ｍｌ) を、乾燥テトラヒドロフラン
(４５０ｍｌ) 中の２− (４−ブロモフェノキシ) −２
Ｈ−テトラヒドロピラン (３８．６ｇ) の溶液に２０分
間かけてアルゴン雰囲気下で−９０℃で加えた。この溶
液を−９０℃で３０分間攪拌してから、乾燥テトラヒド
ロフラン (５０ｍｌ) 中のホウ酸トリメチルの溶液 (３
０ｍｌ) を１５分間かけて加えた。この溶液を−９０℃
で３０分間攪拌してから−３０℃まで温めた。飽和塩化
アンモニウム溶液 (１００ｍｌ) を加えてこの混合液が
室温に温まるまで放置した。水 (１００ｍｌ) を加えて
その混合液をエーテル (２×２５０ｍｌ) で抽出した。
抽出液を水 (２×２００ｍｌ) で洗浄して乾燥 (ＭｇＳ
Ｏ₄ ) した。揮発性物質を留去して残渣をエーテルとヘ
キサンの混合液から再結晶して、４− (２− (Ｈ) −テ
トラヒドロピラニルオキシ) フェニルボロン酸 (２３．
４ｇ) を得た；m.p.１４０〜１４２℃。

【０１０２】実施例５４' − (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) −Ｎ−
(イソブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５
−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホ
ンアミドから出発したこと以外は、実施例３に記載した
操作と類似の操作を用いて、２６％の収率で４' − (２
−カルボキシ−２−メチルプロピル) −Ｎ− (３−メト
キシ−５−メチルピラジン−２−イル) −２−ビフェニ
ルスルホンアミドを得た；m.p.２０２〜２０４℃；微量
分析実測値：C, 60.1 ; H, 5.5 ;N, 8.9 % ；C₂₃H₂₅N₃O
₅S に必要な値：C, 60.6 ; H, 5.5 ; N, 9.2 % 。

【０１０３】出発原料の４' − (２−カルボキシ−２−
メチルプロピル) −Ｎ− (イソブトキシカルボニル) −
Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル)
−２−ビフェニルスルホンアミドは、次のようにして得
た。

【０１０４】(i) ヘキサン (３２ｍｌ) 中のｎ−ブチル
リチウムの１．２５Ｍ溶液をアルゴン雰囲気下で０℃に
冷やしてジイソプロピルアミン (４．０５ｇ；５．２４
ｍｌ) をゆっくり加えた。得られた混合液を−７０℃ま
で冷やして、温度を＜−６０℃に維持しながらイソ酪酸
メチル (４．０８ｇ；４．５８ｍｌ) を滴下しながら攪
拌した。−７０℃で更に３０分経過した後、無水テトラ
ヒドロフラン (２０ｍｌ) 中の臭化ブロモベンジル (１
０．０ｇ) の溶液を加えて温度を更に１．５時間−７０
℃に維持した。この反応混合液を周囲温度に到達させて
から１８時間加熱還流した。冷却してすぐにその混合液
を８％クエン酸水溶液で酸性にして酢酸エチル (３×７
５ｍｌ) で抽出した。界面の不溶分を濾去して合わせた
有機相を食塩水 (２０ｍｌ) で洗浄し、乾燥 (ＭｇＳＯ
₄ ) して溶媒を留去した。残渣をヘキサン中の０〜１０
％酢酸エチルの勾配で溶離するシリカでの減圧フラッシ
ュクロマトグラフィーに付して、４− (２−メトキシカ
ルボニル−２−メチルプロピル) ブロモベンゼン (７．
７９ｇ) を得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ)：1.13
(s, 6H), 2.79 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 7.04 (m, 2H),
7.46 (dt, 2H)；マススペクトル (ＣＩ⁺ ) ：２７２
(Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【０１０５】(ii) ４− (２−メトキシカルボニル−２
−メチルプロピル) ブロモベンゼン(７．７９ｇ) をメ
タノール (６０ｍｌ) 中に溶かして２Ｍ水酸化ナトリウ
ム水溶液 (３０ｍｌ) を加えた。この溶液を２時間加熱
還流してから冷却した。溶媒の留去により容量を約２５
ｍｌに減らして残渣を酢酸エチル (１５ｍｌ) で抽出し
てから２Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エチル (３×２５ｍ
ｌ) で再抽出した。合わせた酸性化水相の有機抽出液を
乾燥 (ＭｇＳＯ₄ ) して溶媒を留去し、４− (２−カル
ボキシ−２−メチルプロピル) ブロモベンゼン (６．１
ｇ) を得た； ¹ＨＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ) ：1.08 (s, 6
H), 2.78 (s, 2H), 7.11 (m, 2H), 7.46(m, 2H)；マス
スペクトル (ＣＩ⁺ ) ：２５６ (Ｍ＋Ｈ) ⁺ 。

【０１０６】(iii) ４− (２−カルボキシ−２−メチル
プロピル) ブロモベンゼン (１．９３ｇ) を無水テトラ
ヒドロフラン (２０ｍｌ) 中に溶かして−７０℃に冷却
した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．２５Ｍ溶
液 (１８ｍｌ) をアルゴン雰囲気下で攪拌しながら温度
が−６５℃を越えないように滴下した。更に２０分経過
した後、−６５℃でホウ酸トリメチルをゆっくり加え、
そしてその反応混合液を−１５℃に到達させた。塩化ア
ンモニウムの飽和水溶液 (５０ｍｌ) を加えることによ
り反応を止め、その混合液を２ＭＨＣｌを加えることに
より酸性にした。有機相を分液して水相を酢酸エチル
(２×５０ｍｌ) で抽出した。合わせた有機相を飽和食
塩水 (１５ｍｌ) で洗浄して溶媒を留去し残渣をヘキサ
ンで磨り潰して、４− (２−カルボキシ−２−メチルプ
ロピル) ベンゼンボロン酸 (１．２ｇ) を得た； ¹Ｈ
ＮＭＲ (ＤＭＳＯ−d₆) ：1.06 (s, 6H), 2.78 (S, 2
H),7.11 (d, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.9 (br s, 2H), 12.
2 (br s, 1H) ；マススペクトル (−ｖｅＥＳＰ) ：２
２１ (Ｍ−Ｈ) ^- 。

【０１０７】(iv) 水 (４ｍｌ) 中の炭酸ナトリウム
(２．８６ｇ) の溶液を、トルエン (３０ｍｌ) とエタ
ノール (２０ｍｌ) 中の２−ヨード−Ｎ− (イソブトキ
シカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラ
ジン−２−イル) ベンゼンスルホンアミド (６．２ｇ)
、 (２−カルボキシ−２−メチルプロピル) ベンゼン
ボロン酸 (３．０ｇ) 及びテトラキス (トリフェニルホ
スフィン) パラジウム (０)(２３５ｍｇ) の溶液に加え
た。この混合液を激しく攪拌してアルゴン雰囲気下で１
８時間加熱還流した。水 (１００ｍｌ) と酢酸エチル
(１００ｍｌ) を加えてその有機層を分液した。有機相
を飽和重炭酸ナトリウム溶液 (５０ｍｌ) で抽出して水
相を合わせた。この溶液を６Ｍ塩酸で酸性にして酢酸エ
チル (３×５０ｍｌ) で抽出した。抽出液を水 (５０ｍ
ｌ) と飽和食塩水 (５０ｍｌ) で洗浄してから乾燥 (Ｍ
ｇＳＯ₄ ) した。揮発性物質を留去して、残渣をエーテ
ル／ヘキサン (１：１ｖ／ｖ) で磨り潰して、４' −
(２−カルボキシ−２−メチルプロピル) −Ｎ− (イソ
ブトキシカルボニル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチ
ルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミ
ド (２．２５ｇ) を得た；ＮＭＲ (d₆−ＤＭＳＯ) ：0.
6 (d, 6H), 1.1 (s, 6H), 1.5-1.7 (m, 1H), 2.52 (s,
3H), 2.85 (s, 2H), 3.8 (d, 2H), 3.95 (s, 3H), 7.15
(d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 7.7-7.8
(m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.5-8.6 (m, 1H), 12.3 (s, 1
H) 。

【０１０８】実施例６ (全て重量部) 本発明の化合物は、ヒトの如き温血動物への治療的又は
予防的用途のために、慣用的な医薬組成物の形態で投与
することができる。その典型的な例に次のものが含まれ
る。

【０１０９】ａ) カプセル剤 (経口投与用) 有効成分* ２０ラクトース粉末５７８．５ステアリン酸マグネシウム１．５ｂ) 錠剤 (経口投与用) 有効成分* ５０微結晶性セルロース４００澱粉 (予め糊化したもの) ４７．５ステアリン酸マグネシウム２．５ｃ) 注射可能溶液剤 (静脈内投与用) 有効成分* ０．０５〜１．０プロピレングリコール５．０ポリエチレングリコール (３００) ３．０〜５．０精製水１００％にｄ) 注射可能懸濁剤 (筋肉内投与用) 有効成分＊０．０５〜１．０メチルセルロース０．５ツィーン８００．０５ベンジルアルコール０．９塩化ベンザルコニウム０．１精製水１００％に注：有効成分＊は、典型的には、先に記載した実施例の
化合物又は薬学的に許容できるその塩である。有効成分
の溶解を修飾又は持続させるために、慣用的なやり方で
錠剤及びカプセル剤をコートしてもよい。かくして、例
えば、それらを慣用的な腸溶性コーディングでコートし
てもよい。

【０１１０】化学式

【化８】化学式（つづき）

【化９】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＢＳＡ６１Ｋ 31/495 ＡＢＳＡＢＵＡＢＵＡＢＸＡＢＸＡＣＶＡＣＶＡＤＮＡＤＮ 31/50 ＡＣＳ 31/50 ＡＣＳ 31/505 ＡＣＤ 31/505 ＡＣＤＡＣＦＡＣＦＣ０７Ｄ 239/69 Ｃ０７Ｄ 239/69 241/22 241/22 261/16 261/16 285/135 285/12 Ｆ (72)発明者ピーター・グラハム・バラードイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オールダーリー・パーク（番地なし) (72)発明者ロバート・ヒュー・ブラッドベリーイギリス国チェシャーエスケイ10 ４ティージー，マックレスフィールド，オールダーリー・パーク（番地なし)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下式Ｉの化合物又は薬学的に許容できる
その塩。【化１】〔式中、Ｒ¹ は、 (１〜６Ｃ) アルキル、 (２〜６Ｃ) アルケニ
ル、 (２〜６Ｃ) アルキニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ
又は (１〜６Ｃ) アルキルチオであって、これら５種の
基のそれぞれが、カルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシ
カルボニル、カルバモイル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキル
カルバモイル及びＮ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカル
バモイルから選ばれる置換基を有する基であり；Ｒ² は
場合により存在する置換基であって、ハロゲノ、 (１〜
６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシ、カルボキ
シ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−
ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル、シアノ、アミ
ノ、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルアミノ及びＮ，Ｎ−ジ
(１〜６Ｃ) アルキルアミノから選ばれ；Ｒ³ は場合に
より存在する置換基であって、 (１〜６Ｃ) アルキル、
アミノ (１〜６Ｃ) アルキル、ヒドロキシ (１〜６Ｃ)
アルキル、Ｎ−[(１〜４Ｃ) アルキル] アミノ (１〜６
Ｃ) アルキル、Ｎ，Ｎ− [ジ (１〜４Ｃ) アルキル] ア
ミノ (１〜６Ｃ) アルキル、カルボキシ (１〜６Ｃ) ア
ルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル (１〜６
Ｃ) アルキル、カルバモイル (１〜６Ｃ) アルキル、
(１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキ
ル、ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ)
アルキル、カルボキシ (１〜６Ｃ) アルコキシ、カルボ
キシ (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルコキ
シカルボニル (１〜６Ｃ) アルコキシ、 (１〜６Ｃ) ア
ルコキシカルボニル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、カルバ
モイル (１〜６Ｃ) アルコキシ、 (１〜６Ｃ) アルキル
カルバモイル (１〜６Ｃ) アルコキシ、ジ (１〜６Ｃ)
アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ)アルコキシ、カルバ
モイル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、 (１〜６Ｃ) アルキ
ルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、ジ (１〜６
Ｃ) アルキルカルバモイル (１〜６Ｃ) アルキルチオ、
(２〜６Ｃ) アルケニル、カルボキシ (２〜６Ｃ) アル
ケニル、 (２〜６Ｃ) アルキニル、カルボキシ (２〜６
Ｃ) アルキニル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル
(２〜６Ｃ) アルケニル、カルバモイル (２〜６Ｃ) ア
ルケニル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２
〜６Ｃ) アルケニル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキル
カルボニル (２〜６Ｃ) アルケニル、 (１〜６Ｃ) アル
コキシカルボニル (２〜６Ｃ) アルキニル、カルバモイ
ル (２〜６Ｃ) アルキニル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキル
カルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニル、Ｎ，Ｎ−ジ (１
〜６Ｃ) アルキルカルバモイル (２〜６Ｃ) アルキニ
ル、ハロゲノ (２〜６Ｃ) アルキル、トリフルオロメチ
ル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、 (１〜６
Ｃ) アルコキシ、ジハロゲノ (１〜６Ｃ) アルコキシ、
トリハロゲノ (１〜６Ｃ) アルコキシ、 (２〜６Ｃ) ア
ルケニルオキシ、 (１〜４Ｃ) アルコキシ (１〜６Ｃ)
アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキルチオ (１〜６Ｃ)アル
キル、 (１〜４Ｃ) アルキルスルフィニル (１〜６Ｃ)
アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキルスルホニル (１〜６
Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルキレンジオキシ、 (３
〜６Ｃ) シクロアルキル、 (３〜８Ｃ) シクロアルキル
(１〜６Ｃ) アルキル、フェニル、フェニル (１〜６
Ｃ) アルキル、フェノキシ、フェニル (１〜６Ｃ) アル
コキシ、ハロゲノ、ヒドロキシ、メルカプト、シアノ、
ニトロ、カルボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニ
ル、 (２〜６Ｃ) アルケニルオキシカルボニル、フェニ
ルオキシカルボニル、フェニル (１〜６Ｃ) アルコキシ
カルボニル、 (１〜６Ｃ) アルカノイル、ベンゾイル、
(１〜６Ｃ) アルキルチオ、(１〜６Ｃ) アルキルスル
フィニル、 (１〜６Ｃ) アルキルスルホニル、フェニル
チオ、フェニルスルフィニル、フェニルスルホニル、
(１〜６Ｃ) アルカノイルアミノ、トリフルオロアセチ
ル、トリフルオロアセトアミド、Ｎ− [ (１〜４Ｃ) ア
ルキル] トリフルオロアセトアミド、ベンズアミド、Ｎ
− [ (１〜４Ｃ)アルキル] ベンズアミド、カルバモイ
ル、 (１〜４Ｃ) アルキルカルバモイル、ジ (１〜４
Ｃ) アルキルカルバモイル、フェニルカルバモイル、ス
ルファモイル、Ｎ− (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイ
ル、Ｎ，Ｎ−ジ (１〜４Ｃ) アルキルスルファモイル、
Ｎ−フェニルスルファモイル、 (１〜６Ｃ) アルカンス
ルホンアミド、ベンゼンスルホンアミド、ウレイド、３
− (１〜６Ｃ) アルキルウレイド、３−フェニルウレイ
ド、チオウレイド、３− (１〜６Ｃ) アルキルチオウレ
イド、３−フェニルチオウレイド及び−ＮＲｙＲｚ基
｛Ｒｙ及びＲｚは水素、 (１〜６Ｃ) アルキル、フェニ
ル (１〜４Ｃ) アルキル、及びカルボキシを有する(１
〜６Ｃ) アルキル、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニ
ル、カルバモイル、 (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル
又はジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル基から独立に
選ばれるか、又は−ＮＲｙＲｚ基は一緒になって１−ピ
ロリジニル、２−オキソ−１−ピロリジニル、１−ピペ
リジニル又は２−オキソ−１−ピペリジニル環を完成す
る｝から選ばれ；Ｈｅｔは、部分構造式IIａ、IIｂ、II
ｃ、IIｄ及びIIｅ【化２】｛式中、Ｒａ、Ｒｃ及びＲｅは水素、ハロゲノ、 (１〜
４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ及びトリフル
オロメトキシから個別に選ばれ；Ｒｂは水素、ハロゲ
ノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、エトキシ、トリ
フルオロメチル及びエチニルから選ばれ；Ｒｄ及びＲｆ
はハロゲノ、 (１〜４Ｃ) アルキル、メトキシ、エトキ
シ、トリフルオロメチル及びエチニルから個別に選ば
れ；Ｒｇはメチル及びブロモから選ばれ；Ｒｈはメトキ
シ又はエトキシであり；ｍは、０、１、２又は３であ
り；ｎは、０、１、２又は３である。｝のグループから
選ばれる複素環であり；そしてＲ³ のいずれの前記フェ
ニル又はベンゼン部分も、置換されていなくても、 (１
〜４Ｃ) アルキル、 (１〜４Ｃ) アルコキシ、ハロゲ
ノ、シアノ及びトリフルオロメチルから独立に選ばれる
１又は２の置換基を有していてもよい。〕
【請求項２】ｎが０であり；ｍが０であり；そしてＲ
¹ が、カルボキシメチル、１−カルボキシエチル、２−
カルボキシエチル、２−カルボキシプロピル、メトキシ
カルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、１−
(メトキシカルボニル) エチル、２− (メトキシカルボ
ニル) エチル、１− (エトキシカルボニル) エチル、２
− (エトキシカルボニル) エチル、２− (メトキシカル
ボニル)プロピル、２− (エトキシカルボニル) プロピ
ル、カルボキシメトキシ、１−カルボキシエトキシ、２
−カルボキシエトキシ、２−カルボキシプロポキシ、カ
ルボキシメチルチオ、１−カルボキシエチルチオ、２−
カルボキシエチルチオ、２−カルボキシプロピルチオ、
メトキシカルボニルメトキシ、エトキシカルボニルメト
キシ、１− (メトキシカルボニル) エトキシ、１− (エ
トキシカルボニル)エトキシ、２− (メトキシカルボニ
ル) エトキシ、２− (エトキシカルボニル)エトキシ、
２− (メトキシカルボニル) プロポキシ、２− (エトキ
シカルボニル) プロポキシ、 (メトキシカルボニル) メ
チルチオ、エトキシカルボニルメチルチオ、１− (メト
キシカルボニル) エチルチオ、１− (エトキシカルボニ
ル) エチルチオ、２− (メトキシカルボニル) エチルチ
オ、２− (エトキシカルボニル) エチルチオ、２− (メ
トキシカルボニル) プロピルチオ、２− (エトキシカル
ボニル) プロピルチオ、カルバモイルメチル、１−カル
バモイルエチル、２−カルバモイルエチル、２−カルバ
モイルプロピル、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メチル、
(Ｎ−エチルカルバモイル) メチル、１− (Ｎ−メチル
カルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メチルカルバモイ
ル) エチル、１− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、
２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ−メ
チルカルバモイル) プロピル、２− (Ｎ−エチルカルバ
モイル) プロピル、 (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)
メチル、 (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) メチル、１
− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) エチル、２−
(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル)エチル、１− (Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル) エチル、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカ
ルバモイル) プロピル、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
モイル) プロピル、カルバモイルメトキシ、１−カルバ
モイルエトキシ、２−カルバモイルエトキシ、２−カル
バモイルプロポキシ、 (Ｎ−メチルカルバモイル) メト
キシ、 (Ｎ−エチルカルバモイル) メトキシ、１− (Ｎ
−メチルカルバモイル) エトキシ、２− (Ｎ−メチルカ
ルバモイル)エトキシ、１− (Ｎ−エチルカルバモイル)
エトキシ、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エトキ
シ、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) プロポキシ、２−
(Ｎ−エチルカルバモイル) プロポキシ、 (Ｎ，Ｎ−ジ
メチルカルバモイル) メトキシ、(Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル) メトキシ、１− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル) エトキシ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル) エトキシ、１− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル)
エトキシ、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル)エト
キシ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) プロポキ
シ、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル) プロポキ
シ、カルバモイルメチルチオ、１−カルバモイルエチル
チオ、２−カルバモイルエチルチオ、２−カルバモイル
プロピルチオ、(Ｎ−メチルカルバモイル) メチルチ
オ、 (Ｎ−エチルカルバモイル) メチルチオ、１− (Ｎ
−メチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ−メチル
カルバモイル) エチルチオ、１− (Ｎ−エチルカルバモ
イル) エチルチオ、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エ
チルチオ、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) プロピルチ
オ、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) プロピルチオ、
(Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル) メチルチオ、 (Ｎ，
Ｎ−ジエチルカルバモイル) メチルチオ、１− (Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル)エチルチオ、１− (Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジエ
チルカルバモイル) エチルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル)プロピルチオ、２− (Ｎ，Ｎ−ジエチ
ルカルバモイル) プロピルチオ、２−カルボキシエテニ
ル、３−カルボキシ−１−プロペニル、４−カルボキシ
−２−ブテニル、カルボキシエチニル、３−カルボキシ
−１−プロピニル、４−カルボキシ−２−ブチニル、２
−メトキシカルボニルエテニル、２−エトキシカルボニ
ルエテニル、３−メトキシカルボニル−１−プロペニ
ル、３−エトキシカルボニル−１−プロペニル、４−メ
トキシカルボニル−２−ブテニル、４−エトキシカルボ
ニル−２−ブテニル、２−カルバモイルエテニル、３−
カルバモイル−１−プロペニル、４−カルバモイル−２
−ブテニル、２− (Ｎ−メチルカルバモイル) エテニ
ル、２− (Ｎ−エチルカルバモイル) エテニル、３−
(Ｎ−メチルカルバモイル) −１−プロペニル、３−
(Ｎ−エチルカルバモイル) −１−プロペニル、４−
(Ｎ−メチルカルバモイル) −２−ブテニル、４− (Ｎ
−エチルカルバモイル) −２−ブテニル、２− (Ｎ，Ｎ
−ジメチルカルバモイル) エテニル、２− (Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル) エテニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル) −１−プロペニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジ
エチルカルバモイル) −２−ブテニル、４− (Ｎ，Ｎ−
ジメチルカルバモイル) −２−ブテニル、４− (Ｎ，Ｎ
−ジエチルカルバモイル) −２−ブテニル、メトキシカ
ルボニルエチニル、エトキシカルボニルエチニル、３−
メトキシカルボニル−１−プロピニル、３−エトキシカ
ルボニル−１−プロピニル、４−メトキシカルボニル−
２−ブチニル、４−エトキシカルボニル−２−ブチニ
ル、カルバモイルエチニル、３−カルバモイル−１−プ
ロピニル、４−カルバモイル−２−ブチニル、Ｎ−メチ
ルカルバモイルエチニル、Ｎ−エチルカルバモイルエチ
ニル、３− (Ｎ−メチルカルバモイル) −１−プロピニ
ル、３− (Ｎ−エチルカルバモイル) −１−プロピニ
ル、４− (Ｎ−メチルカルバモイル) −２−ブチニル、
４− (Ｎ−エチルカルバモイル) −２−ブチニル、Ｎ，
Ｎ−ジメチルカルバモイルエチニル、Ｎ，Ｎ−ジエチル
カルバモイルエチニル、３− (Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバ
モイル) −１−プロピニル、３−(Ｎ，Ｎ−ジエチルカ
ルバモイル) −１−プロピニル、４− (Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル) −２−ブチニル、及び４− (Ｎ，Ｎ−
ジエチルカルバモイル) −２−ブチニルから選ばれる、
請求項１記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】Ｒ¹ が (１〜６Ｃ) アルキル及び (１〜
６Ｃ) アルコキシから選ばれ、該２種の基の各々がカル
ボキシ、 (１〜６Ｃ) アルコキシカルボニル、カルバモ
イル、Ｎ− (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイル、及び
Ｎ，Ｎ−ジ (１〜６Ｃ) アルキルカルバモイルから選ば
れる置換基を有する、請求項１記載の化合物又は薬学的
に許容できるその塩。
【請求項４】Ｒ¹ がカルボキシ (１〜４Ｃ) アルキル
又はカルボキシ (１〜４Ｃ) アルコキシである、請求項
１記載の化合物又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】Ｈｅｔ基が部分構造式IIａ【化３】を有する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物
又は薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】ＲａがメトキシでＲｂがメチル又はハロ
ゲノである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】４' − (２−カルボキシプロピル) −Ｎ
− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−イル) −
２−ビフェニルスルホンアミド、４' −カルボキシメト
キシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチルピラジン−２−
イル) −２−ビフェニルスルホンアミド、４' − (１−
カルボキシ) エトキシ−Ｎ− (３−メトキシ−５−メチ
ルピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミ
ド、４' − (１−カルボキシ) エトキシ−Ｎ− (５−ク
ロロ−３−メトキシピラジン−２−イル) −２−ビフェ
ニルスルホンアミド、及び４' − (２−カルボキシ−２
−メチルプロピル) −Ｎ− (３−メトキシ−５−メチル
ピラジン−２−イル) −２−ビフェニルスルホンアミド
から選ばれる、請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学的
に許容できるその塩。
【請求項８】生理学的に許容できるカチオンを付与す
る塩基との塩、及び十分に塩基性である式Ｉの化合物に
ついては、生理学的に許容できるアニオンを付与する酸
との塩から選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記
載の塩。
【請求項９】請求項１〜８のいずれか１項に記載の式
Ｉ又はIIの化合物又は薬学的に許容できるその塩を、薬
学的に許容できる希釈剤又はキャリヤーと共に含む医薬
組成物。
【請求項１０】請求項１記載の式Ｉの化合物又は薬学
的に許容できるその塩の製造方法であって、ａ) 式III 【化４】 (Ｐは保護基である) の化合物を脱保護するか；のアミン又はそのアルカリ金属塩を、式XI 【化５】 (Ｈａｌはハロゲノ基である) のハロゲン化スルホニル
又は式XIａ【化６】 (Ｒｉは電子不足フェニル基である) のスルホン酸エス
テルと反応させるか；又は、ｃ) 式XII 又は XIIａ【化７】 (Ｐは保護基でありそしてＸは官能基である) の化合物
を有機化学の慣用的方法を用いて反応させてＸ基をＲ¹
基に変換し、そして保護基Ｐが存在すれば、それを官能
基の修飾中又は修飾後に除去するかし；その後、式Ｉの
化合物を慣用的な官能基相互変換により式Ｉの他の化合
物に変換してもよく；その後、保護基が存在すれば、そ
れを除去し；その後、式Ｉの化合物の薬学的に許容でき
る塩が必要な場合は、前記の方法 (ａ) 、 (ｂ) 及び
(ｃ) のうちの１つを光学活性な出発原料を用いて行う
か、又は式Ｉの化合物のラセミ体を分割するか、又はキ
ラルな固定相を用いるクロマトグラフィーにより個々の
異性体に分離する；ことを特徴とする方法。なお、Ｒ
¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、ｎ、ｍ及びＨｅｔは、特に断らない限
り、請求項１〜７のいずれかで定義したあらゆる意義を
有するものとする。