JPH09132559A - 化合物 - Google Patents

化合物

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JPH09132559A
JPH09132559A JP8279859A JP27985996A JPH09132559A JP H09132559 A JPH09132559 A JP H09132559A JP 8279859 A JP8279859 A JP 8279859A JP 27985996 A JP27985996 A JP 27985996A JP H09132559 A JPH09132559 A JP H09132559A
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cyclopropyl
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JP8279859A
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David P Kay
デイビッド・ポール・ケイ
Elizabeth A Kuo
エリザベス・アン・クオ
Richard Alexander Williamson
リチャード・アレクサンダー・ウィリアムソン
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Sanofi Aventis France
Original Assignee
Roussel Uclaf SA
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Publication date
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    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C317/34—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring
    • C07C317/38—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton having sulfone or sulfoxide groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same non-condensed ring or of a condensed ring system containing that ring with the nitrogen atom of at least one amino group being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. N-acylaminosulfones
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 新規な２−シアノ−３−ヒドロキシプロペン
アミド類を提供する。 【解決手段】 本発明によれば、次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｒ1 はシクロプロピル基又は基−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2 を表わし、Ｒ2 は基−Ｓ（Ｏ）n −（ＣＦ
2 ）x −ＣＦ3 （ここで、ｎは１又は２を示し、ｘは０
又は１を示す。）を表わし、Ｒ3 は水素原子又は１〜３
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ｍは０又
は１を示す。］の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る塩類が提供される。抗炎症性活性を有する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、特定のトリフル
オルメチルスルホニルフェニル又はトリフルオルメチル
スルフィニルフェニル基を含有する新規な２−シアノ−
３−ヒドロキシプロペンアミド、それらの製造法、それ
らを含有する製薬組成物並びにそれらの薬剤としての用
途に関する。
【０００２】
【従来の技術】ヨーロッパ特許ＥＰ−Ｂ ４８４２２
３、同ＥＰ−Ａ ５３３５７３、同ＥＰ−Ａ ５５１２
３０、同ＥＰ−Ａ ６０６１７５及びドイツ特許ＤＥ−
Ａ ２５５５７８９によれば、２−シアノ−３−ヒドロ
キシプロペンアミド構造を含有するある種の化合物が知
られている。しかし、これらの化合物は、本発明の新規
な化合物とは構造上異なっており、また本発明と同様
の、関連するヒト酵素に対する予期できなかった効能を
持っていない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、ヒト酵素に
対する予期できなかった効能を持っている新規な２−シ
アノ−３−ヒドロキシプロペンアミド構造を含有する化
合物を提供することである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の概要 本発明の一観点によれば、次式（Ｉ）
【化７】 ［ここで、Ｒ1 はシクロプロピル基又は基−ＣＨ2 −Ｃ
Ｈ＝ＣＨ2 を表わし、Ｒ2 は基−Ｓ（Ｏ）n −（ＣＦ
2 ）x −ＣＦ3 （ここで、ｎは１又は２を示し、ｘは０
又は１を示す。）を表わし、Ｒ3 は水素原子又は１〜３
個の炭素原子を含有するアルキル基を表わし、ｍは０又
は１を示す。］の化合物並びにそれらの製薬上許容でき
る塩類が提供される。これらは上記のようなケト体及び
（又は）相当するエノール体で存在し得る。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明に従う好ましい化合物は、
Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 及びｍが
前記の通りである式（Ｉ）の化合物を包含する。本発明
のさらに好ましい化合物は、Ｒ3 が水素原子又はメチル
基、好ましくは水素原子を表わし、Ｒ1 、Ｒ2 及びｍが
前記の通りである化合物を包含する。本発明のさらに好
ましい化合物は、Ｒ3 が水素原子又はメチル基を表わ
し、Ｒ2 が基−Ｓ（Ｏ）n −（ＣＦ2 ）x −ＣＦ3 を表
わし、Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、ｍが０を表わ
し、ｎが１又は２を表わし、ｘが０を表わすものであ
る。
【０００６】本発明の特に好ましい化合物は、 ・Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミド及び ・Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミド である。
【０００７】式（Ｉ）の化合物は、その性質が酸性であ
る。しかして、式（Ｉ）の化合物の塩基付加塩は、無機
又は有機塩基と式（Ｉ）の化合物をほぼ化学量論的な割
合で反応させることによって有利に製造することができ
る。塩類は、相当する酸性化合物を中間で単離すること
なく製造することができる。
【０００８】本発明の化合物は、非常に有益な薬理学的
性質を持っている。それらの顕著な抗炎症性活性が特に
注目される。それらは、刺激剤により引き起こされる炎
症性応答と、特異的抗原による免疫細胞の活性化を阻害
することによる遅延された過敏性反応の双方を抑止す
る。
【０００９】また、本発明は、次式（IV）
【化８】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ、ｎ及びｘは前記の通りであ
る。）の化合物を塩基、例えば、水素化ナトリウム又は
リチウムジイソプロピルアミドと、必要ならばイミダゾ
ールのような触媒の存在下に反応させ、続いて次式
（Ｖ） Ｘ−ＣＯ−Ｒ1 （Ｖ） （ここで、Ｘは離脱基、例えば、ハロゲン原子を表わ
し、Ｒ1 は前記の通りである。）の化合物と反応させる
ことからなる、前記の式（Ｉ）の化合物の製造法に関す
る。このようにして得られた式（Ｉ）の化合物は、単離
し及び（又は）（所望ならば）塩に転化することができ
る。
【００１０】式（IV）の化合物は、例えば、次式（IV
ａ)
【化９】 （ここで、Ｒ'2は−Ｓ−（ＣＦ2 ）x −ＣＦ3 を表わ
し、Ｒ3 、ｘ及びｍは、前記の通りである。）の硫黄原
子を酸化させることによって製造することができる。
【００１１】前記の式（IVａ）の化合物は、例えば、次
式（IIａ）
【化１０】 （ここで、Ｒ'2、ｘ、Ｒ3 及びｍは前記の通りであ
る。）の化合物と次式(III)
【化１１】 の化合物又はその官能性誘導体と反応させることによっ
て製造することができる。
【００１２】また、前記の式（IV）の化合物は、まず、
前記のような次式（IIａ) の化合物の硫黄原子を酸化さ
せ、次いでその生成物を前記のような式(III) の化合物
又はその官能性誘導体と反応させることによって製造す
ることができる。
【００１３】式（IIａ）の化合物と式(III) の化合物と
の反応は、好ましくは、ジクロルメタン又はテトラヒド
ロフランのような無水有機溶媒中でジイソプロピルカル
ボジイミド又はジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下に行われる。式(III) の酸の官能性誘導体は、好まし
くは、五塩化燐とシアン酢酸とから現場で製造される塩
化シアノアセチルである（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１
９８５，２８，５５９−５６８を参照。）。式（IVａ）
の化合物の酸化は、既知の酸化剤、例えば過酢酸を使用
して行うことができる。反応条件（例えば、温度、溶
媒、反応時間）によって、トリフルオルメチルチオ基
は、スルフィニル又はスルホニル基に酸化され得る。
【００１４】式（IV）の化合物と水素化ナトリウムとの
反応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水
有機溶媒中で行われる。また、式（Ｖ）の化合物との反
応は、好ましくは、テトラヒドロフランのような無水有
機溶媒中で行われる。
【００１５】次式（IV）
【化１２】 ［ここで、Ｒ2 は基：−Ｓ（Ｏ）n −（ＣＦ2 ）x −Ｃ
Ｆ3 （ここで、ｎは１又は２を表わし、ｘは０又は１を
表わす。）を表わし、Ｒ3 は水素原子又は１〜３個の炭
素原子を含有するアルキル基を表わし、ｍは０又は１を
示す。］の化合物は、新規であって、本発明の他の特徴
を構成する。
【００１６】式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩基付加
塩は、薬剤としての用途を有する。本発明の別の観点に
よれば、前記の式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許
容できる塩基付加塩よりなる薬剤が提供される。薬剤と
して使用するのに好ましいものは、Ｒ1 がシクロプロピ
ル基を表わす式（Ｉ）の化合物である。また、薬剤とし
て使用するのに好ましい化合物は、Ｒ3 が水素原子又は
メチル基、好ましくは水素原子を表わす化合物である。
【００１７】本発明に従うさらに好ましい化合物は、Ｒ
3 が水素原子又はメチル基を表わし、Ｒ2 が基−Ｓ
（Ｏ）n −（ＣＦ2 ）x −ＣＦ3 を表わし、ｍが０を表
わし、ｎが１又は２を表わし、ｘが０を表わすものであ
る。薬剤として使用するのに特に好ましい化合物は、次
の ・Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミド及び ・Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミド である。
【００１８】式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類から
なる薬剤は、例えば、リウマチ様関節炎並びに免疫性又
は非免疫性の慢性炎症性疾病（例えば、移植片対宿主
病、移植における反応、ぶどう膜炎）並びに癌の治療に
有用である。本発明の新規な化合物の免疫抑制作用は、
例えば、ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ酵素測定
法によって立証することができる。
【００１９】ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（Ｄ
ＨＯ−ＤＨ）は、新たなピリミジン生合成における第四
工程を接触させる。従って、その抑制は、ピリミジンヌ
クレオチドの減少、従ってＤＮＡ及びＲＮＡの合成の並
びに細胞の増殖を抑制することになる。また、ピリミジ
ンは、脂質及びたんぱく質のグリコシル化のために要求
される。細胞の増殖は、その間に免疫細胞がヌクレオチ
ドに対する高い要求を有する免疫学的応答の重要な要素
である。従って、ＤＨＯ−ＤＨ阻害剤は、潜在性のある
免疫抑制剤であり、さらに、異常な細胞増殖を伴う障害
において可能性ある治療学的利益を有するであろう。
【００２０】新規な化合物の有効な投与量は、使用する
化合物、治療患者及び問題の疾病によって変わるが、例
えば、経口投与により１日当たり０．１ｍｇ〜２０００
ｍｇ、好ましくは０．５〜２００ｍｇである。
【００２１】本発明を別の面から見れば、１種以上の製
薬上許容できる希釈剤、担体及び（又は）補助剤と共に
前記のような式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容
できる塩基付加塩の少なくとも１種を活性成分として含
む製薬組成物が提供される。
【００２２】薬剤として使用するためには、式（Ｉ）の
化合物及びそれらの塩基付加塩は経口的、直腸又は非経
口的経路で投与するための製薬組成物中に配合すること
ができる。これらの製薬組成物は、例えば固体又は液体
状であってよく、人の医薬として慣用されているあらゆ
る製薬形態で、例えば無味錠剤又は被覆錠剤、カプセ
ル、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、溶液（例えば注射
用）の形態で提供できる。これらは、通常の方法により
製造される。活性成分は、これらの製薬組成物に通常使
用される補助剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクト
ース、でんぷん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバ
ター、水性又は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂
肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、各種の湿潤
剤、分散剤又は乳化剤、保存剤と配合することができ
る。
【００２３】本発明をさらに他の面から見れば、前記の
式（Ｉ）の化合物又はそれらの製薬上許容できる塩基付
加塩の有効量を人又は動物に投与することからなるリュ
ーマチ様関節炎、免疫性又は非免疫性の慢性炎症性疾病
又は癌の治療方法が提供される。
【００２４】
【実施例】本発明を下記の実施例によりさらに例示する
が、これらは本発明を制限するものではない。
【００２５】例１ Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル）シアノアセトアミド及びＮ−（４' −トリフルオル
メチルスルホニルフェニル）シアノアセトアミドの製造 Ａ）Ｎ−（４' −トリフルオルメチルチオフェニル）シ
アノアセトアミド（４．３５ｇ、０．０１６７モル）
（ＥＰ０４８４２２３）を酢酸（１５ｍｌ）中で過酢酸
（８．０ｍｌの３２％ｗ／ｖのもの、０．０３５モル）
と共に室温で終夜撹拌した。この混合物を氷／水上に注
ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を重炭酸ナトリウム
水溶液により洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させ
て無色の固体とした（４．６ｇ）。これをシリカゲルで
クロマトグラフィー（ジクロルメタン中１〜１０％のア
セトン）してＮ−（４' −トリフルオルメチルスルフィ
ニルフェニル）シアノアセトアミドを無色結晶として得
た（２．７ｇ、５９％）。Ｍｐ＝１６４〜１６５℃。ＩＲ （ＫＢｒ）：３２８０，１６７８，１６１５，１５
９２，１５５０，１４９７，１４０５，１３４８，１３
０７，１２６２，１１９５，１１７５，１１４１，１０
８５，１０６７ 1Ｈ ＮＭＲ （Ｄ6 −ＤＭＳＯ）：δ１０．８０（１
Ｈ，ｂｒｓ），７．９１（４Ｈ，ｓ），４．０３（２
Ｈ，ｓ） この化合物はさらに精製することなく使用することがで
きる。
【００２６】Ｂ）上記のクロマトグラフィーからの残留
画分（１．７ｇ）を一緒にし、酢酸（６ｍｌ）に溶解
し、過酢酸（６ｍｌ）により処理した。混合物を終夜５
０℃に加熱し、氷上に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出し
た。抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液により洗浄し、乾
燥し（ＭｇＳＯ4 ）、蒸発させた。シリカゲル（１００
ｇ）でクロマトグラフィー（ジクロルメタン中２〜３％
のアセトン）してＮ−（４'−トリフルオルメチルスル
ホニルフェニル）シアノアセトアミドを無色結晶として
得た（１．０６ｇ、２２％）。Ｍｐ＝１３５〜１３７
℃。ＩＲ （ＫＢｒ）：３３４３，３３１６，１７２４，１６
０８，１５９２，１５３８，１４０９，１３５１，１２
１７，１１９９，１１８６，１１７０，１１４７，１０
７５ 1Ｈ ＮＭＲ （Ｄ6 −ＤＭＳＯ）：δ１１．０９（１
Ｈ，ｓ），８．１５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），８．００
（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９），４．０８（２Ｈ，ｓ） この化合物はさらに精製することなく使用することがで
きる。
【００２７】例２ Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミドの製造 Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
ル）シアノアセトアミド（３．１ｇ、０．０１１２モ
ル）を乾燥ＴＨＦ（１００ｍｌ）中でイミダゾール（１
０ｍｇ、触媒）及び水素化ナトリウム（８０％油中分散
体）（０．７５ｇ、０．０２４６モル）により処理し、
室温で９０分間撹拌した。塩化シクロプロピルカルボニ
ル（１．３２ｍｌ、０．０１４６モル）を滴下し、溶液
を室温で１０分間撹拌し、氷／１Ｍ ＨＣｌ上に注ぎ入
れ、ろ過した。沈殿生成物をろ過により集め、ジクロル
メタンに溶解し、短いシリカゲルカラム（ジクロルメタ
ン）に通してＮ−（４' −トリフルオルメチルスルフィ
ニルフェニル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３
−ヒドロキシ−２−プロペンアミドを得た（２．５４
ｇ、６６％）。Ｍｐ＝１５５〜１５７℃。ＩＲ （ＫＢｒ）：３２８０，２２１９，１６０３，１５
７５，１５３６，１４９６，１４０６，１３５３，１１
９５，１１７４，１１４１，１０９０，１０７０，８９
５ 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）：δ１５．４９（１Ｈ，
ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），７．８２（４Ｈ，ｓ），
２．１８（１Ｈ，ｍ），１．３７（２Ｈ，ｍ），１．２
２（２Ｈ，ｍ）分析 ：Ｃ14Ｈ11Ｆ3 Ｎ2 Ｏ3 Ｓ 計算％：C 48.84 H 3.22 N 8.13 F 16.55 S 9.31 実測％：C 49.03 H 3.29 N 8.17 F 16.39 S 9.35
【００２８】例３ Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルホニルフェニル）
−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキシ−
２−プロペンアミドの製造 上記の例２の方法によりＮ−（４' −トリフルオルメチ
ルスルホニルフェニル）シアノアセトアミドを処理し
て、Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
シ−２−プロペンアミドを得た（６５％）。Ｍｐ＝１６
８〜１７０℃。ＩＲ （ＫＢｒ）：３３００，２２１８，１６３８，１５
７９，１５２９，１４９９，１４１１，１３６３，１３
４９，１３２２，１２６８，１２４７，１２１６，１１
９０，１１７７，１１４２，１０７９，９８６，８９
４，８４１ 1Ｈ ＮＭＲ （ＣＤＣｌ3 ）：δ１５．３０（１Ｈ，
ｓ），８．０３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），７．９２
（１Ｈ，ｓ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８），
２．１８（１Ｈ，ｍ），１．４１（２Ｈ，ｍ），１．２
５（２Ｈ，ｍ）分析 ：Ｃ14Ｈ11Ｆ3 Ｎ2 Ｏ4 Ｓ 計算％：C 46.67 H 3.08 F 15.82 N 7.77 S 8.90 実測％：C 47.01 H 3.17 F 15.57 N 7.84 S 8.79
【００２９】例４ ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ（ＤＨＯ−ＤＨ）
測定法 ヒト脾臓膜により接触されたジヒドロオロテートからオ
ロテートへの転化は、補酵素Ｑ10の減少を伴う。補酵素
Ｑ10の再酸化はジクロルフェノールインドフェノールの
減少に結びつき、しかして６５０ｎｍでの吸光度の喪失
としてモニターされる。吸光度の喪失の速度は、ＤＨＯ
−ＤＨ酵素により接触された反応の速度の直接的な測定
値である。よって、反応速度を一定の濃度範囲の被検化
合物の存在下に測定し、５０％抑止率を与える濃度（Ｉ
Ｃ50）をグラフ上で決定した（ウイルアムソン氏他（１
９９５）、“ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ、Ａ
７７ １７２６のための高親和性結合たんぱく質及び免
疫調節性化合物の一定の範囲の生物学的作用のメディエ
ーター”、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．を参照された
い。）。
【００３０】ヒト脾臓膜の調製 公知の差動遠心分離操作の修正法を使用して粗製の膜調
製物を作った。全ての操作は、予備冷却された緩衝液及
び装置を使用して氷上で又は４℃の温度で行った。脾臓
の組織を細断し、次いでテフロンガラス製ホモジナイザ
ー（２５０ｒｐｍで約１０回通す。）により１０容のホ
モジネート用緩衝液（１０ｍＭのトリス−ＨＣｌ：０．
２５Ｍの蔗糖、１０μｇ／ｍｌの大豆トリプシン阻害
剤、２μｇ／ｍｌのアプロチニン、プレプスタチンＡ及
びロイペプチンを含有する。ｐＨ７．４）中でホモジネ
ートした。ホモジネート物を〜４７０Ｇで１０分間遠心
分離し、上層液はとておく。得られたペレットを４〜６
容のホモジネート用緩衝液に、テフロンガラス製ホモジ
ナイザー（２５０ｒｐｍ）に５回通すことによって、再
懸濁させ、〜４７０Ｇで１０分間遠心分離した。上層液
を最初の遠心分離工程からの上層液（後核画分）と一緒
にいた。核及び組織の残骸を含有するペレットは捨て
た。後核上層液を１２５，０００Ｇで４０分間遠心分離
した。得られたペレットを約１０容のホモジネート用緩
衝液（１ｇの湿潤組織当たり２ｍｌ）に、テフロンガラ
ス製ホモジナイザーに約１０回通すことによって、再懸
濁させた。調製物の一定量を−８０℃で貯蔵した。膜
は、一度解凍すると冷凍されなかった（“酵素学におけ
る方法、Ｖｏｌ．１８２、たんぱく質の精製のガイド”
（ドイツＭＰ版、ｐ．２２５〜２３５、アカデミック・
プレス社、ロンドン、１９９０）の中のＪ．オゾルス氏
の論文“膜画分の調製”を参照されたい。）。
【００３１】５種の被検化合物によるヒト脾臓ジヒドロ
オロテートデヒドロゲナーゼ活性の抑制をＤＣＩＰ−リ
ンク測定法（Ｇ．ラカシュ及びＭ．ロフラーの両氏、Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９２，４
３，１０２５〜１０３０を参照されたい。）により評価
した。膜（０．３３〜０．５ｍｇのたんぱく質）を５０
ｍＭのトリス−ＨＣｌ（０．１％のトリトンＸ−１０
０、１ｍＭのＫＣＮを含有する。ｐＨ８．０）中で１０
０μＭの補酵素Ｑ10と共にインキュベートした。３７℃
で９０分間予備インキュベートした後、５００μＭのジ
ヒドロオロテートを添加することにより反応を開始さ
せ、ＤＣＩＰ（２００μＭ）の減少を３７℃で９６個の
ウエルを有するプレートリーダーを使用して６５０ｎｍ
の吸光度の喪失によってモニターした。薬剤の濃度は、
半対数又は全対数の変化で増加させ、各濃度ごとに少な
くとも３回反復して試験した。
【００３２】結果 ヒトＤＨＯ−ＤＨ酵素阻害試験において、３種の従来技
術の化合物（Ａ、Ｂ及びＣ）並びに例３及び２の化合物
について下記の表１に示す結果が得られた。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/275 ＡＤＵ Ｃ０７Ｃ 315/04 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 315/04 317/40 7419−4Ｈ 317/40 319/20 7419−4Ｈ 319/20 323/31 7419−4Ｈ 323/31 (72)発明者 リチャード・アレクサンダー・ウィリアム ソン イギリス国エスジー５、３ティーエイチ、 ハートフォードシア、ヒッチン、イクルフ ォード、アールジー・ロード103、リバー ズミード

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｒ1 はシクロプロピル基又は基−ＣＨ2 −Ｃ
    Ｈ＝ＣＨ2 を表わし、 Ｒ2 は基−Ｓ（Ｏ）n −（ＣＦ2 ）x −ＣＦ3 （ここ
    で、ｎは１又は２を示し、ｘは０又は１を示す。）を表
    わし、 Ｒ3 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアル
    キル基を表わし、 ｍは０又は１を示す。］の化合物並びにそれらの製薬上
    許容できる塩類。
  2. 【請求項２】 Ｒ1 がシクロプロピル基を表わし、Ｒ
    2 、Ｒ3 及びｍが請求項１に記載の通りである請求項１
    に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ3 が水素原子又はメチル基を表わし、
    Ｒ1 、Ｒ2 及びｍが請求項１又は２に記載の通りである
    請求項１又は２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 下記の化合物： ・Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルフィニルフェニ
    ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
    シ−２−プロペンアミド及び ・Ｎ−（４' −トリフルオルメチルスルホニルフェニ
    ル）−２−シアノ−３−シクロプロピル−３−ヒドロキ
    シ−２−プロペンアミド、並びに ・これらの製薬上許容できる塩類 から選択される請求項１〜３のいずれかに記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物を製
    造するにあたり、次式（IV） 【化２】 （ここで、Ｒ2 、Ｒ3 、ｍ、ｎ及びｘは請求項１に記載
    の通りである。）の化合物を塩基と必要ならばイミダゾ
    ールのような触媒の存在下に反応させ、続いて次式
    （Ｖ） Ｘ−ＣＯ−Ｒ1 （Ｖ） （ここで、Ｘは離脱基、例えば、ハロゲン原子を表わ
    し、Ｒ1 は前記の通りである。）の化合物と反応させる
    ことからなる式（Ｉ）の化合物の製造法。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の式（IV）の化合物が、
    次式（IVａ) 【化３】 （ここで、Ｒ'2は−Ｓ−（ＣＦ2 ）x −ＣＦ3 を表わ
    し、Ｒ3 、ｘ及びｍは請求項１に記載の通りである。）
    の硫黄原子を酸化させることによって製造される請求項
    ５に記載の製造法。
  7. 【請求項７】 請求項６に記載の式（IVａ）の化合物
    が、次式（IIａ） 【化４】 （ここで、Ｒ'2、ｘ、Ｒ3 及びｍは請求項１に記載の通
    りである。）の化合物と次式(III) 【化５】 の化合物又はその官能性誘導体と反応させることによっ
    て製造される請求項６に記載の製造法。
  8. 【請求項８】 請求項５に記載の式（IV）の化合物が、
    請求項７に記載の次式（IIａ) の化合物の硫黄原子を酸
    化させ、次いでその生成物を請求項７に記載の式(III)
    の化合物又はその官能性誘導体と反応させることによっ
    て製造される請求項５に記載の製造法。
  9. 【請求項９】 次式（IV） 【化６】 ［ここで、Ｒ2 は基：−Ｓ（Ｏ）n −（ＣＦ2 ）x −Ｃ
    Ｆ3 （ここで、ｎは１又は２を表わし、ｘは０又は１を
    表わす。）を表わし、 Ｒ3 は水素原子又は１〜３個の炭素原子を含有するアル
    キル基を表わし、 ｍは０又は１を示す。］の化合物。
  10. 【請求項１０】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又
    はそれらの製薬上許容できる塩基付加塩の少なくとも１
    種を製薬上許容できる希釈剤、キャリアー及び（又は）
    補助剤と共に含む製薬組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又
    はそれらの製薬上許容できる塩類よりなる薬剤。
  12. 【請求項１２】 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又
    はそれらの製薬上許容できる塩類よりなる、リューマチ
    様関節炎、免疫又は非免疫性の慢性炎症性疾病及び癌の
    治療用薬剤。
JP8279859A 1995-10-02 1996-10-02 化合物 Withdrawn JPH09132559A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1113000A4 (en) 1998-09-11 2004-12-15 Ajinomoto Kk BENZENE DERIVATIVES AND THEIR MEDICAL APPLICATION
US8686048B2 (en) 2010-05-06 2014-04-01 Rhizen Pharmaceuticals Sa Immunomodulator and anti-inflammatory compounds
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1116382B (it) * 1977-11-30 1986-02-10 Sigma Tau Ind Farmaceuti Metodo di preparazione industriale dell'acido rs-beta-benzoilamino isobutirrico
IT1097280B (it) * 1978-06-26 1985-08-31 Montedison Spa Pigmenti bismetinici
US4710514A (en) * 1982-05-04 1987-12-01 Sumitomo Chemical Company, Limited Fungicidal carbamates and thiolcarbamates
US4946867A (en) * 1987-09-07 1990-08-07 Sumitomo Chemical Company, Limited Cyanoacetamide derivative, and plant disease protectant comprising the same as an active ingredient
ES2102367T3 (es) * 1990-05-18 1997-08-01 Hoechst Ag Amidas de acidos isoxazol-4-carboxilicos y amidas de acidos hidroxialquiliden-cianoaceticos, medicamentos que contienen estos compuestos y su utilizacion.
IL99811A (en) * 1990-10-30 1996-03-31 Roussel Uclaf 3-cycloalkyl-propanamides their tautomer forms and their salts preparation process and compositions containing them
IL102790A (en) * 1991-09-17 1996-01-31 Roussel Uclaf 3-Cycloalkyl-prop-2- enamide derivatives
GB9200275D0 (en) * 1992-01-08 1992-02-26 Roussel Lab Ltd Chemical compounds
GB9313365D0 (en) * 1993-06-29 1993-08-11 Roussel Lab Ltd Chemical compounds

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