JPH09136885A - チイラン誘導体及びそれらの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される２−アミノメチ
ルチイラン誘導体，ならびに式（１）あるいは式（２）
の化合物を，水または水と有機溶媒の混合溶媒中，更に
塩酸等の酸を加えて加水分解することより成る，一般式
（Ｉ）の化合物の製造方法。 〔式中、Ｒ_１は、アルキル基または置換基を有していて
も良いアリール基を表し、Ｒ_２は、アルキル基または置
換基を有していても良いアリール基もしくは芳香族複素
環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。〕 【効果】 ２−アミノメチルチイラン誘導体は、新規な
化合物であり、これらの化合物自体が医薬品製造中間体
として有用である。 また、当該製造方法により簡便な方法で効率よく２−ア
ミノメチルチイラン誘導体が得られる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬品製造中間体として
有用な２−アミノメチルチイラン誘導体及びその製造方
法に関する。

【０００２】

【従来の技術】含窒素複素環化合物、特に２−アミノメ
チルチイラン誘導体などは、生理活性を有することが知
られている。例えば特開平４−２５７５９７号公報に
は、抗ＨＩＶ活性を有する２−アミノメチルチイラン誘
導体が記載されている。

【０００３】また、Ｉｚｖ．Ａｋａｄ．Ｎａｕｋ ＳＳ
ＳＲ，Ｓｅｒ．Ｋｈｉｍ．７３３（１９８６）には、２
−アミノ−５−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−１，
３−チアジン、２−アミノ−５−ブロモメチル−４，５
−ジヒドロ−１，３−チアゾールを、水酸化ナトリウム
やナトリウムメトキシド等を用いる塩基性条件下に反応
させることで、２−（シアノアミノメチル）チイランが
得られると記載されている。

【０００４】一般式

【０００５】

【化４】

【０００６】（式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基
を有していても良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキ
ル基または置換基を有していても良いアリール基もしく
は芳香族複素環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示される４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン
誘導体（化合物１）は、一般式

【０００７】

【化５】

【０００８】（式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基
を有していても良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキ
ル基または置換基を有していても良いアリール基もしく
は芳香族複素環基を表す。）で示されるチオイミド酸ア
リルエステルを適当な溶媒中、ハロゲン化試薬と反応さ
せることにより製造することができる（特願平７−２２
２９６８号記載）。

【０００９】また、一般式

【００１０】

【化６】

【００１１】（式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基
を有していても良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキ
ル基または置換基を有していても良いアリール基もしく
は芳香族複素環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるトランス−４，５−ジヒドロ−１，３−チア
ゾール誘導体（化合物２）は、一般式

【００１２】

【化７】

【００１３】（式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基
を有していても良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキ
ル基または置換基を有していても良いアリール基もしく
は芳香族複素環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）
で示されるトランス−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３
−チアジン誘導体を、分子内熱転位反応させることによ
り製造できる（特願平７−２９６３７５号記載）。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】発明者らは、含窒素複
素環化合物の製造方法につき鋭意研究を進めたところ、
４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン誘導体、及
び４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール誘導体を塩酸
等の酸により加水分解することで２−アミノメチルチイ
ラン誘導体を選択的に製造し得ることを知り、本発明を
完成させた。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明によれば医薬品製
造中間体として有用な２−アミノメチルチイラン誘導
体、及びその製造方法が提供される。

【００１６】本発明化合物である一般式

【００１７】

【化８】

【００１８】（式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基
を有していても良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキ
ル基または置換基を有していても良いアリール基もしく
は芳香族複素環基を表す。）で示される２−アミノメチ
ルチイラン誘導体は、化合物１または化合物２を、水中
または水と有機溶媒の混合溶媒中、更に塩酸等の酸を加
え加水分解することにより製造することができる。

【００１９】有機溶媒は、水と混和するものであれば良
く、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エタノール、メ
タノール、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。酸と
しては塩酸の他、臭化水素酸、硫酸、酢酸などが挙げら
れる。酸の量としては反応基質に対し、０．１等量から
１等量で行う。反応温度は、−１０度から１５０度で行
い、反応時間は、５分間から５日間行う。反応終了後、
通常の処理により目的とする化合物を得ることができ
る。

【００２０】この明細書において、アルキル基とはメチ
ル基、エチル基またはプロピル基等炭素数１〜５の直鎖
または分枝状の飽和炭化水素である。アリール基はフェ
ニル基、１−ナフチル基または２−ナフチル基である。
置換基を有する場合適当な置換基としては、メチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル等の低級アルキル基、ヒ
ドロキシ基、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ等の低級アルコキシ基、フッ素、塩素、臭素等
のハロゲン原子、アミノ基、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ等の低級アルキルアミノ基、アルキルカルバモイル
基、カルバモイル基、メトキシカルボニル等の低級アル
コキシカルボニル基、ニトロ基、アセチルアミノ、プロ
ピオニルアミノ等のアシルアミノ基等が挙げられる。芳
香族複素環基はチオフェン、オキサゾール、チアゾー
ル、フラン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イ
ソチアゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、インドール、キノリン、
イソキノリン等からなる一価の基が挙げられる。ハロゲ
ン原子は塩素、臭素またはヨウ素である。

【００２１】

【発明の効果】本発明の２−アミノメチルチイラン誘導
体は、新規な化合物であり、これらの化合物自体が医薬
品製造中間体として有用である。

【００２２】また、当該製造方法により簡便な方法で効
率よく２−アミノメチルチイラン誘導体が得られる。

【００２３】

【実施例】以下に実施例を示し、本発明をさらに詳細に
説明する。

【００２４】（実施例１） （２Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ−１
−フェニル）メチルチイランの合成

【００２５】

【化９】

【００２６】トランス−５−ブロモ−２，４−ジフェニ
ル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン９７．
０ｍｇ（０．２８８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌと水２ｍ
ｌに溶解し、１等量の塩酸を加えた。１５．０時間加熱
環流した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の
混合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後（２Ｒ^*，１’
Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ−１−フェニル）
メチルチイランを無色結晶として４４．０ｍｇ（０．１
６３ｍｍｏｌ）得た（収率５７％）。

【００２７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ） ２．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．５，１．８），２．５４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１，１．８），３．４０〜３．５
０（１Ｈ，ｍ），５．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，
２．４），６．７１（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝８．５）７．
２０〜７．５５（８Ｈ，ｍ），７．７０〜７．８０（２
Ｈ，ｍ）。

【００２８】（実施例２） （２Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ−１
−フェニル）メチルチイランの合成

【００２９】

【化１０】

【００３０】トランス−５−ブロモ−２，４−ジフェニ
ル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン６３７
ｍｇ（１．９２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌと水２０ｍ
ｌに溶解し、１等量の臭化水素酸を加えた。１．５時間
加熱環流した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１の混合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後（２Ｒ^*，
１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ−１−フェニ
ル）メチルチイランを無色結晶として３０２ｍｇ（１．
１２ｍｍｏｌ）得た（収率５８％）。

【００３１】１Ｈ−ＮＭＲは実施例１に示したものと一
致した。

【００３２】（実施例３） （２Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ−１
−フェニル）メチルチイランの合成

【００３３】

【化１１】

【００３４】トランス−５−ブロモメチル−２，４−ジ
フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール１０
８ｍｇ（０．３２１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ６ｍｌと水２ｍ
ｌに溶解し、１等量の塩酸を加えた。３０．０時間加熱
環流した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウム
にて乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の
混合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後、（２Ｒ^*，
１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ−１−フェニ
ル）メチルチイランを無色結晶として５７．０ｍｇ
（０．２１２ｍｍｏｌ）得た（収率６６％）。

【００３５】１Ｈ−ＮＭＲは実施例１に示したものと一
致した。

【００３６】（実施例４） （２Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ）プ
ロピルチイランの合成

【００３７】

【化１２】

【００３８】トランス−５−ブロモ−４−エチル−２−
フェニル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン
４４０ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１５ｍｌと水
１５ｍｌに溶解し、１等量の塩酸を加えた。６．０時間
加熱環流した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水
溶液を加え、酢酸エチルで抽出した．無水硫酸マグネシ
ウムにて乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝５：
１の混合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後、（２
Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ）プロピ
ルチイランを無色結晶として１６６ｍｇ（０．７５０ｍ
ｍｏｌ）得た（収率４８％）。

【００３９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ） １．０７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），１．６０〜１．９
１（２Ｈ，ｍ），２．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，
１．８），２．４４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，１．
８），３．２０〜３．２８（１Ｈ，ｍ），４．６０〜
４．７０（１Ｈ，ｍ），６．０８（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝
７．９）７．３８〜７．５１（３Ｈ，ｍ），７．７０〜
７．７４（２Ｈ，ｍ）。

【００４０】（実施例５） （２Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ）プ
ロピルチイランの合成

【００４１】

【化１３】

【００４２】トランス−５−ブロモメチル−４−エチル
−２−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾー
ル２１．０ｇ（０．０７５３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌ
と水１ｍｌに溶解し、１等量の塩酸を加えた。１０．０
時間加熱環流した．室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグ
ネシウムにて乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝
５：１の混合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後、（２
Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ）プロピ
ルチイランを無色結晶として１０．０ｍｇ（０．０４５
２ｍｍｏｌ）得た（収率６０％）。

【００４３】１Ｈ−ＮＭＲは実施例４に示したものと一
致した。

【００４４】（実施例６） （２Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−フェニル−１−プロピ
オニルアミノ）メチルチイランの合成

【００４５】

【化１４】

【００４６】トランス−５−ブロモ−２−エチル−４−
フェニル−４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン
４００ｍｇ（１．４１ｍｍｏｌ）をＴＨＦ５ｍｌと水１
ｍｌに溶解し、１等量の塩酸を加えた。１５分間加熱環
流した。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムに
て乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混
合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後、（２Ｒ^*，１’
Ｓ^*）−２−（１−フェニル−１−プロピオニルアミ
ノ）メチルチイランを無色結晶として１４０ｍｇ（０．
６３０ｍｍｏｌ）得た（収率４５％）。¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ） １．１４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．３），２．２２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．３），２．２４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．
１，１．８），２．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．１，
１．８），３．２９〜３．３５（１Ｈ，ｍ），５．５７
（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝９．２，３．１），５．９４（１
Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝９．２）７．２８〜７．４５（５Ｈ，
ｍ）。

【００４７】（実施例７） （２Ｒ^*，１’Ｓ^*）−２−（１−フェニル−１−プロピ
オニルアミノ）メチルチイランの合成

【００４８】

【化１５】

【００４９】トランス−５−ブロモメチル−２−エチル
−４−フェニル−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾー
ル１４０ｍｇ（０．４９３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２ｍｌと
水２ｍｌに溶解し、１等量の塩酸を加えた。３０分間加
熱環流した．室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶
液を加え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウ
ムにて乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１
の混合溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後、（２Ｒ^*，
１’Ｓ^*）−２−（１−フェニル−１−プロピオニルア
ミノ）メチルチイランを無色結晶として９５．０ｍｇ
（０．４２９ｍｍｏｌ）得た（収率８７％）。

【００５０】¹Ｈ−ＮＭＲは実施例６に示したものと一
致した。

【００５１】（実施例８） （２Ｒ^*，１’Ｒ^*）−２−（１−ベンゾイルアミノ−１
−フェニル）メチルチイランの合成

【００５２】

【化１６】

【００５３】シス−５−ブロモ−２，４−ジフェニル−
４Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン３５．０ｍ
ｇ（０．１０４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１ｍｌと水１ｍｌに
溶解し、１等量の塩酸を加えた。３．０時間加熱環流し
た。室温まで冷却後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加
え、酢酸エチルで抽出した。無水硫酸マグネシウムにて
乾燥し、溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにて、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１の混合
溶媒にて溶出した。溶出液を濃縮後（２Ｒ^*，１’Ｒ^*）
−２−（１−ベンゾイルアミノ−１−フェニル）メチル
チイランを無色結晶として２１．０ｍｇ（０．０７８０
ｍｍｏｌ）得た（収率７５％）。

【００５４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，２７０ＭＨｚ） ２．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．５，１．２），２．５７
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．１，１．２），３．３２〜３．４
０（１Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．９，
７．３），６．６２（１Ｈ，ｂｒｄ，Ｊ＝６．７）７．
２５〜７．５４（８Ｈ，ｍ），７．５０〜７．８０（２
Ｈ，ｍ）。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基を有していて
   も良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキル基または置
   換基を有していても良いアリール基もしくは芳香族複素
   環基を表す。）で示される２−アミノメチルチイラン誘
   導体。
2. 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基を有していて
   も良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキル基または置
   換基を有していても良いアリール基もしくは芳香族複素
   環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示される４
   Ｈ−５，６−ジヒドロ−１，３−チアジン誘導体を、酸
   性下で加水分解することを特徴とする請求項１記載の２
   −アミノメチルチイラン誘導体の製造方法。
3. 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中、Ｒ₁は、アルキル基または置換基を有していて
   も良いアリール基を表し、Ｒ₂は、アルキル基または置
   換基を有していても良いアリール基もしくは芳香族複素
   環基を表し、Ｘはハロゲン原子を表す。）で示されるト
   ランス−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール誘導体
   を、酸性下で加水分解することを特徴とする請求項１記
   載の２−アミノメチルチイラン誘導体の製造方法。