JPH09143182A - 新規な５，６−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】α受容体拮抗作用を有し、医薬品として有用で
ある新規な５，６−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｉ
ｊ〕キナゾリン−１−オン誘導体および薬理学的に許容
される塩を提供する。 【解決手段】 【化１】 （式中のＲはアルキル基、Ｒ^１は水素原子またはハロゲ
ン原子が置換してもよいアルコキシ基、Ａはアルキレン
基）で表される５，６−ジヒドロピロロ〔３，２，１−
ｉｊ〕キナゾリン−１−オン誘導体および薬理学的に許
容される塩を提供する。例えば、 【化２】 （式中のＲはアルキル基、Ｒ^１は水素原子またはハロゲ
ン原子が置換してもよいアルコキシ基、Ａはアルキレン
基）で表される化合物を塩基性物質の存在下に環化して
製する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は医薬品として有用な
５，６−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリ
ン−１−オン誘導体に関するものである。

【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明はα受容体
拮抗作用を有する、一般式

【０００３】

【化２】

【０００４】（式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基で
あり、Ｒ^１は水素原子または置換基として１個ないしそ
れ以上のハロゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６
のアルコキシ基であり、Ａは炭素数１〜６のアルキレン
基である）で表される５，６−ジヒドロピロロ〔３，
２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オンおよびその薬理学
的に許容される塩に関するものである。

【０００５】

【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される
５，６−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリ
ン−１−オン誘導体は文献未記載の新規な骨格を有する
化合物であり、化学技術文献等に全く記載されていな
い。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、α受
容体拮抗作用を有する新規な５，６−ジヒドロピロロ
〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン誘導体を提
供することである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明者らはα受容体拮
抗作用を有する化合物を開発すべく鋭意研究を重ねた結
果、前記一般式（Ｉ）で表される５，６−ジヒドロピロ
ロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン誘導体
が、強いα受容体拮抗作用を発揮し、すぐれた尿道およ
び前立腺の平滑筋収縮作用および血圧低下作用を有する
ことにより、排尿困難治療剤または降圧剤として有用で
あるという知見を得、本発明を成すに至った。

【０００８】ここで、本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物について炭素数１〜６のアルキル基とは、メチル
基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソブチル基、
ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル
基、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖状および分枝状
のアルキル基を示し、炭素数１〜６のアルコキシ基と
は、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロ
ポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブト
キシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基、イ
ソペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ基、ｔｅｒｔ
−ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜
６の直鎖状および分枝状のアルコキシ基を示し、炭素数
１〜６のアルキレン基とは、メチレン基、エチレン基、
トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン
基、ヘキサメチレン基、メチルメチレン基、プロピレン
基、１−メチルトリメチレン基、２−メチルトリメチレ
ン基等の炭素数１〜６の直鎖状および分枝状のアルキレ
ン基を示し、更に、ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子およびヨウ素原子を示す。

【０００９】本発明の一般式（Ｉ）で表される５，６−
ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−
オン誘導体は、例えば、一般式

【００１０】

【化３】

【００１１】（式中のＲ、Ｒ^１およびＡは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物を、炭酸水素ナトリウムま
たは炭酸カリウム等の塩基性物質の存在下に環化するこ
とにより製造することができる。

【００１２】上記製造方法の出発原料である前記一般式
（ＩＩ）で表されるインドリン誘導体は以下のように製
造することができる。

【００１３】即ち、一般式

【００１４】

【化４】

【００１５】（式中のＲおよびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物と一般式

【００１６】

【化５】

【００１７】（式中のＲ^１は前記と同じ意味をもつ）で
表される化合物とを反応することにより得られる、一般
式

【００１８】

【化６】

【００１９】（式中のＲ、Ｒ^１およびＡは前記と同じ意
味をもつ）で表される化合物を、必要に応じ光学分割し
て光学活性体を得た後、常法に従い、濃塩酸等の酸でシ
アノ基をカルバモイル基に加水分解することにより製造
することができる。

【００２０】また、前記一般式（Ｖ）の化合物において
Ｒがメチル基の化合物を、必要に応じ光学分割して光学
活性体を得た後、常法に従い、アミノ基をｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基で保護することにより、一般式

【００２１】

【化７】

【００２２】（式中のＢｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル基であり、Ｒ^１およびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得た後、常法に従い、苛性ソー
ダ等で脱アセチル化して得られる、一般式

【００２３】

【化８】

【００２４】（式中のＲ^１、ＡおよびＢｏｃは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物を、常法に従い、苛性
ソーダの存在下、過酸化水素で処理することにより、シ
アノ基をカルバモイル基に加水分解して、一般式

【００２５】

【化９】

【００２６】（式中のＲ^１、ＡおよびＢｏｃは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、一般式

【００２７】 Ｒ−ＣＯＯＨ （ＩＸ）

【００２８】（式中のＲは前記と同じ意味をもつ）で表
されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的誘導体と
を、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩
化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応させる
ことにより、一般式

【００２９】

【化１０】

【００３０】（式中のＲ、Ｒ^１、ＡおよびＢｏｃは前記
と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、常法に
従い、脱Ｂｏｃ化することにより製造することもでき
る。

【００３１】上記製造方法において用いられる出発原料
の前記一般式（ＩＩＩ）で表される化合物は、一般式

【００３２】

【化１１】

【００３３】（式中のＡ^１は炭素数１〜６のオキソ基を
有してもよいアルキレン基であり、Ｘは塩素原子または
臭素原子であり、Ｒは前記と同じ意味をもつ）で表され
る化合物とフタルイミドカリウムとを反応させた後、オ
キソ基を有する化合物の場合は、更に、トリエチルシラ
ン等の還元剤で還元し、または、一般式

【００３４】

【化１２】

【００３５】（式中のＲおよびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物とＮ−カルボエトキシフタルイミ
ドを反応させることにより得られる、一般式

【００３６】

【化１３】

【００３７】（式中のＲおよびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を、Ｎ−ブロモスクシンイミド等
のブロム化剤でブロム化して、一般式

【００３８】

【化１４】

【００３９】（式中のＲおよびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得、さらにシアン化銅を用いて
反応を行うことにより、一般式

【００４０】

【化１５】

【００４１】（式中のＲおよびＡは前記と同じ意味をも
つ）で表される化合物を得た後、ヒドラジン一水和物で
処理することにより製造することができる。

【００４２】前記製造方法においてもう一方の出発原料
である前記一般式（ＩＶ）の化合物は、市販品または相
当するメチルエーテル誘導体を例えば、三臭化ホウ素等
により脱メチル化することにより得られる、一般式

【００４３】

【化１６】

【００４４】（式中のＲ^１は前記と同じ意味をもつ）で
表される化合物を２−クロロエタノールまたは２−ブロ
モエタノールと反応させ、一般式

【００４５】

【化１７】

【００４６】（式中のＲ^１は前記と同じ意味をもつ）で
表される化合物を得、次いで、メタンスルホニルクロリ
ドと反応させることにより製造することができる。

【００４７】前記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＩ）、（ＸＩＩ）で表される化合物は、新規化合
物を含んでいるが、文献記載の方法またはそれと類似の
方法により容易に製造することができる。

【００４８】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、常法に従い、薬理学的に許容される塩とすること
ができる。このような塩としては、例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酢酸、クエン酸、コハク
酸、酒石酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、
２，５−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−ト
リメチルベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースル
ホン酸、（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベ
ンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブ
タンスルホン酸、フマル酸、グルタミン酸、アスパラギ
ン酸等との酸付加塩をあげることができる。

【００４９】また、本発明の前記一般式（Ｉ）で表され
る化合物およびその酸付加塩には、水和物や、エタノー
ル等の医薬品として許容される溶媒との溶媒和物も含ま
れる。

【００５０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、置換基ＡまたはＲ^１の種類によって不斉炭素が存
在する場合があるが、その場合、立体配置は限定される
ことなく、（Ｒ）配置、（Ｓ）配置または（Ｒ）、
（Ｓ）配置の混合物のいずれでもよい。

【００５１】本発明の前記一般式（Ｉ）の化合物は、北
田真一郎らによる試験（Ｊ．Ｓｍｏｏｔｈ Ｍｕｓｃｌ
ｅ Ｒｅｓ．，２７（４），２５４（１９９１））に準
拠した方法で実施した、ラットを用いたｉｎ ｖｉｖｏ
の試験において、概ね１〜１５０μｇ／ｋｇの用量でフ
ェニレフリン（３０μｇ／ｋｇ）による尿道の収縮から
生じる尿道内圧の上昇を５０％阻害する優れた阻害活性
を示し、排尿困難治療剤として有用な化合物である。

【００５２】また、被検化合物を大腿静脈から静脈内投
与したラットにおける通常行われるｉｎ ｖｉｖｏでの
血圧測定試験において、本発明の前記一般式（Ｉ）の化
合物は約６〜１５００μｇ／ｋｇで１５％血圧降下作用
を示し、降圧剤としても有用な化合物である。

【００５３】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物およびその塩を実際の治療に用いる場合、適当な医薬
品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、
注射剤などとして経口的あるいは非経口的に投与され
る。これらの医薬品組成物は一般の調剤において行われ
る製剤学的方法により調製することができる。

【００５４】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．５〜５００ｍ
ｇ、非経口投与の場合、概ね成人１日当たり０．０５〜
１００ｍｇの範囲内で投与される。

【００５５】

【発明の実施の形態】本発明の内容を以下の参考例、実
施例および試験例でさらに詳細に説明する。ただし、こ
れは実施態様を示したものであり、本発明はこれに限定
されるものではない。なお、参考例中の化合物の融点お
よび沸点はすべて未補正である。

【００５６】

【実施例】

参考例 １ １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１，２−ジクロロエタン５００ｍ
ｌに塩化アルミニウム２００ｇを懸濁した液に、０℃攪
拌下２−ブロモプロピオニルブロミド１４０．３ｇを加
えた後、３０分攪拌した。この反応液に０℃攪拌下１−
アセチルインドリン８０ｇを１，２−ジクロロエタン５
００ｍｌに溶かした溶液を１時間かけて滴下後、室温で
３時間攪拌した。反応液を氷水２０００ｍｌに注ぎ、３
０分攪拌後有機層を分取した。水層を塩化メチレン５０
０ｍｌで２回抽出後、先の有機層と合わせ２Ｎ塩酸５０
０ｍｌで２回、水５００ｍｌで２回、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液５００ｍｌで２回、水５００ｍｌで１回順
次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、残留結晶に酢酸エチル２５０ｍｌを加え
結晶を細かくしたのち、ヘキサン２５０ｍｌを加え、ろ
取後乾燥し、融点１４０〜１４２℃の１−アセチル−５
−（２−ブロモプロピオニル）インドリン１３１．７ｇ
を得た。

【００５７】

【００５８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１７００ｍ
ｌに１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）イ
ンドリン２６０ｇ及びフタルイミドカリウム１６３ｇを
加え、攪拌下１００℃で４０分間反応させた。反応液を
水５０００ｍｌに注ぎ、析出した白色結晶をろ取し、水
１０００ｍｌで洗ったのち乾燥し、融点２０７〜２１０
℃の１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピオニ
ル）インドリン２７３．６ｇを得た。

【００５９】

【００６０】トリフルオロ酢酸８１８ｇに１−アセチル
−５−（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン２
６０ｇを溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルシラン
１９２ｇを加えた。この混合物を５０℃で１時間攪拌し
た。反応液を減圧下に濃縮したのち、残留物を氷水１５
００ｍｌ中に攪拌下注ぎ、更に酢酸エチル２５０ｍｌを
加えた。更にヘキサン１０００ｍｌを加えると白濁し始
めたのち結晶が析出した。この混合物を２０分間攪拌
後、結晶をろ取し、ヘキサン５００ｍｌで洗ったのち減
圧乾燥し、融点２０４〜２０７℃の１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピル）インドリン２２９．７ｇ
を得た。

【００６１】

【００６２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３１００ｍ
ｌに１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）
インドリン２１８ｇを懸濁したのち、Ｎ−ブロムスクシ
ンイミド１４５．０ｇを加え攪拌下に５０℃で１時間反
応させた。反応液に攪拌下亜硫酸ナトリウム７水和物５
５．５ｇの水５６０ｍｌ溶液を加えた。この混合物を氷
水４０００ｍｌに攪拌下ゆっくり注ぎ、析出した白色結
晶をろ取後、水１０００ｍｌで２回洗ったのち、減圧乾
燥し、融点１７８〜１８２℃の１−アセチル−７−ブロ
モ−５−（２−フタルイミドプロピル）インドリン２２
８．７ｇを得た。

【００６３】

【００６４】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１２００ｍ
ｌに１−アセチル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミ
ドプロピル）インドリン２１５ｇを懸濁した後、シアン
化銅４９．６ｇを加え攪拌下に７０℃で４０分間反応さ
せた。反応液を２８％水酸化アンモニウム１７７ｇ、２
９％塩化アンモニウム水溶液８８００ｍｌ及び塩化メチ
レン２０００ｍｌの混液に攪拌下に注ぎ、４時間激しく
攪拌後、不溶物をろ去し有機層を分取した。得られた有
機層を飽和食塩水５００ｍｌで洗ったのち、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。残留結
晶に酢酸エチル３００ｍｌを加え攪拌した後、ヘキサン
２５０ｍｌを加え結晶をろ取後、メタノール３００ｍｌ
で洗い減圧下に乾燥し、融点２０７〜２０９℃の１−ア
セチル−５−（２−フタルイミドプロピル）インドリン
−７−カルボニトリル１２７．８ｇを得た。

【００６５】

【００６６】メタノール６３０ｍｌに１−アセチル−５
−（２−フタルイミドプロピル）インドリン−７−カル
ボニトリル５０．０ｇを懸濁したのち、ヒドラジン１水
和物２０．１ｇを加えた。この混合物を攪拌下３時間加
熱還流し、冷却後２−プロパノール５００ｍｌを加え析
出結晶をセライトを用いてろ去した。結晶を２−プロパ
ノール５００ｍｌで２回洗い、ろ液を合わせ減圧下に濃
縮した。残留物に２−プロパノール３００ｍｌを加え不
溶物をセライトを用いてろ去し、不溶物を２−プロパノ
ール３００ｍｌで洗ったのち、ろ液を合わせ減圧下に濃
縮した。次いで、残留物に塩化メチレン３００ｍｌを加
え不溶物をセライトを用いてろ去し、不溶物を塩化メチ
レン１００ｍｌで洗った。ろ液を合わせ減圧下に濃縮
後、更に残留物にトルエン３００ｍｌを加え減圧下に濃
縮乾固した。残留物を室温減圧下に１５時間乾燥し、融
点９４〜９６℃の１−アセチル−５−（２−アミノプロ
ピル）インドリン−７−カルボニトリル３２．４ｇを得
た。

【００６７】

【００６８】参考例 ２ ２−ブロモプロピオニルブロミドの代わりにクロロアセ
チルクロリドを用い、参考例１と同様に処理することに
より下記の化合物を得た。

【００６９】

【００７０】２−ブロモプロピオニルブロミドの代わり
に３−クロロプロピオニルクロリドを用い、参考例１と
ほぼ同様に処理することにより下記の化合物を得た。

【００７１】

【００７２】参考例 ３ １−アセチル−５−フタルイミドメチルインドリンを原
料として、ブロム化以降の反応工程を参考例１と同様に
行うことにより下記の化合物を得た。

【００７３】参考例 ４ メタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−メトキシフェノール９３．１ｇ、１，１，１−トリ
フルオロ−２−ヨードエタン１０５．０ｇ及び炭酸カリ
ウム１０３．６ｇをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１０
００ｍｌ中に加え、１３０℃攪拌下に２２時間反応させ
た。反応液に室温攪拌下水１０００ｍｌを加えトルエン
１０００ｍｌで３回抽出後、有機層を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム水溶液５００ｍｌで２回、水５００ｍｌで２回順次
洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留し、沸点８９〜９３
℃／１３ｍｍＨｇ、淡黄色の１−メトキシ−２−（２，
２−２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン８２．７ｇを
得た。

【００７４】

【００７５】１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼン１１２ｇを塩化メチレン２３
０ｍｌに溶かし、氷冷攪拌下に三臭化ホウ素６２ｍｌと
塩化メチレン１１０ｍｌの混液を２時間かけて滴下後１
時間反応させた。反応液を氷水１０００ｍｌにゆっくり
注ぎ炭酸水素ナトリウム約１６０ｇで中和後、不溶物を
ろ去し、ろ液を酢酸エチル１０００ｍｌで３回抽出後、
水５００ｍｌで２回洗い無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、融点４９〜５０℃の２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノール１０
０．５ｇを得た。

【００７６】

【００７７】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノール１００．５ｇをエタノール２１０ｍｌに
溶かした溶液に室温攪拌下に炭酸カリウム１８８ｇ及び
２−クロロエタノール５５ｍｌを加えた。この混合物を
攪拌下５０℃で１９時間反応させた。反応液に室温攪拌
下水１０００ｍｌを加え酢酸エチル１０００ｍｌで２回
抽出した。有機層を水５００ｍｌで２回洗浄後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残
留物を減圧蒸留し、沸点８５〜８７℃／０．１ｍｍＨ
ｇ、無色の２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エタノール１１５ｇを得た。

【００７８】

【００７９】２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エタノール１１５ｇを塩化メチレ
ン４４０ｍｌに溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチル
アミン７４．６ｍｌを加え、次いでメタンスルホニルク
ロリド３９．６ｍｌの塩化メチレン５０ｍｌ溶液を３０
分かけて滴下した。反応液を室温で２時間攪拌後、塩化
メチレン３００ｍｌと水１０００ｍｌを加え、有機層を
分取した。この有機層を１Ｎ塩酸２００ｍｌ、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液２００ｍｌ及び水２００ｍｌで順
次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去し、残留物にヘキサン５００ｍｌを加え、結晶
化させ、融点４０．５〜４２．０℃のメタンスルホン酸
２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェ
ノキシ〕エチル１４５ｇを得た。

【００８０】

【００８１】参考例 ５ １−アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリル１−ア
セチル−５−（２−アミノプロピル）インドリン−７−
カルボニトリル１８．８５ｇとメタンスルホン酸２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル２４．３４ｇをエタノール１５５ｍｌに溶か
し、炭酸水素ナトリウム７．８１ｇを加え２４時間加熱
還流させた。反応液に水１Ｌを加えジエチルエーテルで
抽出したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタ
ノール＝１０／１）で精製し、融点６４〜６５℃の１−
アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル２３．４８ｇ
を得た。

【００８２】

【００８３】参考例 ６ 参考例５と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【００８４】

【化１８】

【００８５】

【表１】

【００８６】

【化１９】

【００８７】

【表２】

【００８８】参考例 ７ （−）−（Ｒ）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボニトリル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル４．４６ｇをエタノール２０ｍｌに溶かし、（＋）
−マンデル酸１．５２ｇを加え室温で放置後、析出結晶
をろ取した。得られた結晶をメタノール−エタノール
（３５ｍｌ／３５ｍｌ）、メタノール−エタノール（２
８ｍｌ／１４ｍｌ）、メタノール（１５ｍｌ）、メタノ
ール（１３ｍｌ）より順次再結晶し、（−）−（Ｒ）−
１−アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチル〕アミ
ノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリルと
（＋）−マンデル酸の塩７４０ｍｇを得た。この塩を、
酢酸エチル５０ｍｌと１０％炭酸ナトリウム水溶液５０
ｍｌの混液に加え、室温で２時間反応させた。反応液を
酢酸エチルで抽出し、１０％炭酸ナトリウム水溶液およ
び水で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、融点５７〜５９℃の（−）−
（Ｒ）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル４９４ｍｇを得た。

【００８９】

【００９０】この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合
物と完全に一致した。

【００９１】参考例 ８ （＋）−（Ｓ）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボニトリル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル３．８６ｇと（−）−マンデル酸１．２７ｇより、
参考例７と同様にして融点５７〜５９℃の（＋）−
（Ｓ）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニト
リル６８１ｍｇを得た。

【００９２】

【００９３】この物のＮＭＲは参考例５で得られた化合
物と完全に一致した。

【００９４】参考例 ９ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリ
ル １−アセチル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボニトリル２００ｍｇを乾燥塩化メチレン２ｍｌに
溶かし、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル１６０ｍｇを加え
室温で２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残
留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精
製し、油状の１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボニトリル１６７ｍｇを得た。

【００９５】

【００９６】参考例 １０ 参考例９と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【００９７】

【化２０】

【００９８】

【表３】

【００９９】参考例 １１ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボニトリ
ル１６７ｍｇをエタノール２．２ｍｌに溶かし、５Ｎ水
酸化ナトリウム水溶液１．１ｍｌを加え、室温で２．５
時間反応させた。反応液に酢酸を加えて中和した後、塩
化メチレンで抽出し水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去し、油状の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノ
キシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カ
ルボニトリル１３３ｍｇを得た。

【０１００】

【０１０１】参考例 １２ 参考例１１と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【０１０２】

【化２１】

【０１０３】

【表４】

【０１０４】参考例 １３ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボニトリル１２０ｍｇを
ジメチルスルホキシド２．５ｍｌに溶かし、３０％過酸
化水素水０．２６ｍｌを加え室温で１５分間撹拌したの
ち５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液０．２６ｍｌを加え、室
温で１．５時間反応させた。反応液に酢酸を加え水で希
釈し酢酸エチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液及び水で洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、油状の５−〔２−〔Ｎ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−〔２−（２−エトキ
シフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド１２７ｍｇを得た。

【０１０５】

【０１０６】参考例 １４ 参考例１３と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【０１０７】

【化２２】

【０１０８】

【表５】

【０１０９】参考例 １５ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕−１−ブチリルインドリン−７−カルボキサミ
ド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミド１４５ｍｇを
乾燥塩化メチレン０．５ｍｌに溶かし、ピリジン０．５
ｍｌとブチリルクロリド４７μｌを加え、室温で１時間
反応させた。反応液に水を加えクロロホルムで抽出し水
洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に
溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、ア
モルファスの５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカル
ボニル−Ｎ−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ル〕アミノ〕プロピル〕−１−ブチリルインドリン−７
−カルボキサミド１４２ｍｇを得た。

【０１１０】

【０１１１】参考例 １６ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミドの代わりに、
対応する５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｎ−〔２−（２−アルコキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕インドリン−７−カルボキサミドを用い参考例
１５と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【０１１２】

【化２３】

【０１１３】

【表６】

【０１１４】参考例 １７ １−ブチリル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（２−エトキシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プ
ロピル〕−１−ブチリルインドリン−７−カルボキサミ
ド１４２ｍｇの塩化メチレン３ｍｌ溶液にトリフルオロ
酢酸３２０μｌを氷冷撹拌下に加えたのち、室温で１時
間反応させた。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え塩化メチレンで抽出したのち水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝９／１）で精製し、
油状の１−ブチリル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキ
シフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン
−７−カルボキサミド６３ｍｇを得た。

【０１１５】

【０１１６】参考例 １８ 参考例１７と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【０１１７】

【化２４】

【０１１８】

【表７】

【０１１９】参考例１９ （−）−（Ｒ）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボキサミド （−）−（Ｒ）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カル
ボニトリル２．００ｇの２−プロパノール４．２ｍｌ溶
液に、氷冷撹拌下濃塩酸４．２ｍｌをゆっくり滴下し
た。反応液を４０分間撹拌後飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和したのち、塩化メチレンで抽出した。有機層
を水で洗ったのち無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を減圧下に留去し、融点１４４〜１４６℃の（−）−
（Ｒ）−１−アセチル−５−〔２−〔〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−カルボキサ
ミド１．７０ｇを得た。

【０１２０】

【０１２１】参考例 ２０ 参考例１９と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【０１２２】

【化２５】

【０１２３】

【表８】

【０１２４】

【化２６】

【０１２５】

【表９】

【０１２６】実施例 １ ５，６−ジヒドロ−８−〔２−〔〔２−（２−エトキシ
フェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−３−メチル
ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン（化
合物１） １−アセチル−５−〔２−〔〔２−（２−エトキシフェ
ノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕インドリン−７−
カルボキサミド３００ｍｇをエタノール７ｍｌに溶か
し、炭酸水素ナトリウム６０ｍｇを加え３．５時間加熱
還流させた。反応液を減圧下に濃縮後、残留物に水を加
え、塩化メチレンで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、アモルファ
スの５，６−ジヒドロ−８−〔２−〔〔２−（２−エト
キシフェノキシ）エチル〕アミノ〕プロピル〕−３−メ
チルピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン
２６２ｍｇを得た。

【０１２７】

【０１２８】実施例 ２ 実施例１と同様にして以下の表の化合物を製造した。

【０１２９】

【化２７】

【０１３０】

【表１０】

【０１３１】

【表１１】

【０１３２】

【表１２】

【０１３３】

【化２８】

【０１３４】

【表１３】

【０１３５】試験例 １ ラット尿道内圧測定実験 体重２５０〜３５０ｇのオスＳＤ系ラットを用いた。動
物をウレタン（１．５ｇ／ｋｇ，腹腔内投与）麻酔下
で、腹部下方を切開し，恥骨結合部を露出し、尿道に沿
って恥骨結合部を切り開いた。尿道（前立腺より下方）
を糸で結紮した後、膀胱頸部より前立腺を剥離した。膀
胱の上部を切り、そこからＧｌｕｃｏｓｅｆｒｅｅ ｔ
ｙｒｏｄｅ液で満たしたカニューレを先端部が前立腺部
尿道に位置するように尿道の奥まで挿入し、膀胱頸部を
結紮してカニューレを固定した。カニューレの他端から
圧力トランスデューサーを介して尿道内圧を測定した。
ｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅ（３０μｇ／ｋｇ）を大腿
部静脈より注入（注入速度３６ｍｌ／ｈ）すると、尿道
が収縮し、尿道内圧が上昇する。この上昇に対する阻害
活性で薬物の尿道内圧への影響を検討した。被験薬物を
静脈投与し、５分後にｐｈｅｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅを注
入して尿道内圧の上昇を測定した。薬物投与前のｐｈｅ
ｎｙｌｅｐｈｒｉｎｅによる尿道内圧の上昇を１００％
として、薬物投与後の値を百分率で表し、濃度阻害曲線
を描き、ＩＤ_５０値を得た。

【０１３６】

【表１４】

【０１３７】試験例 ２ ラット血圧測定実験 体重３００ｇ前後のオスＳＤ系ラットを用いた。動物を
ウレタン（１．５ｇ／ｋｇ，腹腔内投与）で麻酔後、総
頸動脈にカニューレを挿入し、圧力トランスデューサー
を介して血圧を記録した。被験薬物は生理食塩水に溶解
し、段階的に用量を増加させて大腿静脈から静脈内に投
与した。薬物投与前後の平均血圧の変化を測定した。薬
物の血圧降下作用は、１５％降下を惹起する用量をＥＤ
_１５値として表した。

【０１３８】

【表１５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小澤 基裕 東京都文京区本郷４−28−９ みやこマン ション305号室 (72)発明者 矢崎 敏和 長野県南安曇郡穂高町有明5944−95 (72)発明者 山岸 良一 長野県松本市大字島内5003番地 フレグラ ンス希望Ａ−101号

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは炭素数１〜６のアルキル基であり、Ｒ^１は
   水素原子または置換基として１個ないしそれ以上のハロ
   ゲン原子を有していてもよい炭素数１〜６のアルコキシ
   基であり、Ａは炭素数１〜６のアルキレン基である）で
   表される５，６−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕
   キナゾリン−１−オンおよびその薬理学的に許容される
   塩。