JPH09157257A - ２−メチルキノリン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 デーブナー・ミラー反応の合成法により得ら
れた反応生成物から目的物である２−メチルキノリン類
との分離が困難とされていた副生物を蒸留精製法により
分離し、高純度２−メチルキノリン類を製造する方法の
提供。 【解決手段】 アニリン類とクロトンアルデヒドを酸性
水溶液下、デーブナー・ミラー反応によって２−メチル
キノリン類を合成し、反応生成物をアルカリ性物質で中
和し、脱水処理した後、酸無水物、酸塩化物またはエポ
キシ化合物を添加して反応処理し、ついで蒸留精製し高
純度２−メチルキノリン類を製造する。上記のアルカリ
性物質で中和した反応生成物を、まず第１蒸留により蒸
留して得られた粗２−メチルキノリン類に酸無水物、酸
塩化物またはエポキシ化合物を添加して反応処理し、つ
いで第２蒸留により蒸留精製することもできる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医農薬、染料中間体とし
て有用な２−メチルキノリン類の製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】２−メチルキノリン類は、医薬品、染
料、殺虫剤、ゴム加硫促進剤などの製造原料として使用
される重要な化合物である。２−メチルキノリンは工業
的にはコールタールから蒸留等により得られているが、
一般に純度が低いものであり、またその製造量も限られ
ている。又、合成法による２−メチルキノリン類の調製
には専らアニリン類とクロトンアルデヒドの反応による
デーブナー・ミラー（Ｄｏｅｂｎｅｒ−Ｍｉｌｌｅｒ）
反応が利用されてきたが、収率が低いことや、特に精製
が困難であることから一般的でない。精製上の問題は生
成する副生物の沸点が２−メチルキノリン類と極めて近
似していることに起因しており、例えば精密蒸留操作な
どでは９９％以上を満足するような高純度に精製するこ
とが困難である。

【０００３】上記合成法によって得られた粗２−メチル
キノリン類の精製法に関して、例えばアメリカ特許１，
７５０，０８２、アメリカ特許４，８５１，４０９及び
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，４２，Ｎｏ．５．８１１（１
９７７）では２−メチルキノリン類をＺｎＣｌ₂ によっ
て処理して２−メチルキノリン塩酸・ＺｎＣｌ₂ 錯体を
形成させ、それを単離後、アンモニア処理して２−メチ
ルキノリンを精製する方法が知られている。

【０００４】一方、原料としてコールタールを用いて製
造した２−メチルキノリンの精製方法は尿素付加物を形
成させる分離精製する方法（特開昭５７−１１４５７
４）や、グリコールとの共沸蒸留方法（ＤＥ３２２７７
５９）、キシレノールとの共沸蒸留方法（特開平１−２
６８６７８）が知られている。しかしながらこれらの精
製法は操作が繁雑であったり、大幅に歩留りが低下する
など必ずしも工業的に有利な方法とはいえない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者らはアニリン
類とクロトンアルデヒドとを酸性水溶液下デーブナー・
ミラー反応により２−メチルキノリン類を合成し、収率
良く高純度に精製する方法について鋭意検討した。しか
しこの反応においては、目的の２−メチルキノリン類以
外の反応副生物は物理定数、特に沸点が２−メチルキノ
リン類と近似しており、そのまま精密蒸留したのでは高
純度に精製することができず、又、ＺｎＣｌ₂ やＣａＣ
ｌ₂ 、尿素などとの錯体形成による分離法は、操作が繁
雑であり、廃水や廃液の増大やその処理等により工業的
に安価な精製法ではないことが判明した。

【０００６】そこで、本発明者らは、反応生成物を簡単
な分離精製法である蒸留によって分離できる組成にする
ことが経済的に有利に高純度の２−メチルキノリン類を
製造する上での極めて重要な課題であることに着目し、
特定の化合物を添加することにより、蒸留による分離が
困難な副生物を分離し、蒸留により精製できる方法を見
出した。

【０００７】従って本発明の目的は、デーブナー・ミラ
ー反応の合成法により得られた反応生成物から蒸留精製
法により、２−メチルキノリン類を高純度に精製する方
法を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明はアニリン類とク
ロトンアルデヒドを酸性水溶液下、デーブナー・ミラー
反応によって２−メチルキノリン類を合成し、反応生成
物をアルカリ性物質で中和し、脱水処理した後、酸無水
物、酸塩化物またはエポキシ化合物を添加して反応処理
し、ついで蒸留精製することを特徴とする高純度２−メ
チルキノリン類の製造方法である。

【０００９】また本発明は他の実施態様としてアニリン
類とクロトンアルデヒドを酸性水溶液下、デーブナー・
ミラー反応によって２−メチルキノリン類を合成し、反
応生成物をアルカリ性物質で中和した後、第１蒸留によ
り蒸留して得られた粗２−メチルキノリン類に酸無水
物、酸塩化物またはエポキシ化合物を添加して反応処理
し、ついで第２蒸留により蒸留精製することを特徴とす
る高純度２−メチルキノリン類の製造方法を包含する。

【００１０】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるアニリン類
は、式（１）に示されるアニリンおよび１又は２個の官
能基で置換されたアニリン類であり、置換基Ｒ₁ 及びＲ
₂ は、水素，アルキル基，アリル基，ハロゲン基，水酸
基，アルコキシ基，スルホニル基，チオール基などであ
る。

【００１１】

【化１】

【００１２】デーブナー・ミラー反応は、アニリン類と
クロトンアルデヒドが反応し、縮合環化することによっ
て２−メチルキノリン類が合成されるが、原料としてア
セトアルデヒドを用いてもアセトアルデヒドが自己縮合
して、クロトンアルデヒドが生成し、上記の反応が起こ
るので、アセトアルデヒドを原料に用いてもよい。

【００１３】デーブナー・ミラー反応は、プロトン受容
体としての酸化剤を使用することにより促進される。こ
のプロトン受容体としての酸化剤にはアニリン類の置換
基と同じ置換基をもつニトロベンゼン類を使用すれば、
ニトロベンゼン類もアニリンと同様、原料として反応に
寄与するので好ましい。

【００１４】本発明の目的は、２−メチルキノリン類合
成の際に生成する副生物を別の化合物に変化させ、２−
メチルキノリン類との分離を容易にすることにある。と
ころで本発明の目的物質である２−メチルキノリン類
は、反応性に乏しい６π系芳香族化合物であり、環内窒
素原子のπ電子も６π系芳香族環に関与するため安定で
ある。それに対してデーブナー・ミラー反応により生成
する副生物は主としてＮ−アルキルアニリン類やテトラ
ヒドロ−２−メチルキノリン類などの２級アミンであ
り、又未反応物のアニリン類は一級アミンである。

【００１５】これらの一，二級アミンの窒素原子は求核
能を有し、親電子試薬との反応性に富んでいることか
ら、２−メチルキノリン類と副生物及び未反応物が混在
する反応混合物中に親電子試薬を添加すると副生物だけ
が親電子試薬と反応して別の化合物に化学変化するため
に沸点が高くなり、２−メチルキノリン類との分離が容
易になることを見いだした。

【００１６】例えば、副生物がＮ−アルキルアニリン類
である場合は、親電子試薬として、酸無水物の無水酢酸
で反応処理すれば、Ｎ−アセチル化物に変化し、また酸
塩化物のベンゾイルクロライドで反応処理すれば、Ｎ−
ベンゾイル化物に変化する。一方、副生物がテトラヒド
ロ−２−メチルキノリン類である場合も、Ｎ−アセチル
化物またはＮ−ベンゾイル化物に変化する。そのため副
生成物及び未反応物が目的物質の２−メチルキノリン類
との間で沸点差が生じて、簡単な蒸留により高純度に精
製できる。

【００１７】このような目的で、副生物と反応させるた
めの親電子試薬として、本発明においては酸無水物，酸
塩化物またはエポキシ化合物が用いられる。

【００１８】酸無水物としては例えば無水酢酸，無水プ
ロピオン酸，無水コハク酸，無水マレイン酸，無水フタ
ル酸，無水安息香酸などが好ましい。これら酸無水物の
添加量は脱水処理した反応生成物の重量に対して１／２
０〜２重量倍が適当であり、好ましくは１／１０〜１／
２重量倍である。一方、後記する別の実施態様での方法
で第一蒸留して得られた粗２−メチルキノリン類に添加
する場合は、同様に１／５０〜１重量倍が適当であり、
好ましくは１／３０〜１／１０重量倍である。

【００１９】酸塩化物としては例えばアセチルクロライ
ド，ベンゾイルクロライド，プロピオン酸塩化物，フタ
ル酸塩化物などのカルボン酸塩化物，ベンゼンスルホニ
ルクロライド，ｐ−トルエンスルホニルクロライド，ナ
フタレンスルホニルクロライドなどスルホン酸塩化物等
が挙げられる。酸塩化物の添加量は、脱水処理した反応
生成物の重量に対して１／２０〜２重量倍が適当であ
り、好ましくは１／１０〜１／２重量倍である。又、第
一蒸留して得られた粗２−メチルキノリン類に添加する
場合は、同様に１／５０〜１重量倍が適当であり、好ま
しくは１／３０〜１／１０重量倍である。

【００２０】エポキシ化合物の種類としては、エポキシ
基を分子内に１個以上有する化合物であれば使用するこ
とができ、例えば、エチレンオキサイド，スチレンオキ
シド，シクロヘキサンオキシド，エポキシブタン，エピ
クロルヒドリン，エポキシプロパン，エポキシブテンや
アリルグリシジルエーテル，ブチルグリシジルエーテ
ル，フェニルグリシジルエーテル，２−エチルヘキシル
グリシジルエーテル，ｓｅｃ−ブチルフェノールグリシ
ジルエーテル，２−メチルオクチルグリシジルエーテル
あるいはビスフェノールＡ、ビスフェノールＦ、ビフェ
ニール等のグリシジルエーテルやグリシドールなどが挙
げられる。エポキシ化合物の添加量は脱水処理した反応
生成物の重量に対して１／２０〜２重量倍が適当であ
り、好ましくは１／１０〜１／２重量倍である。一方第
一蒸留して得られた粗２−メチルキノリン類を対象とす
る場合には、同様に１／５０〜１重量倍が適当であり、
好ましくは１／３０〜１／１０重量倍である。

【００２１】本発明においては、２−メチルキノリン類
の合成反応後に水層と分離、分液して得られた２−メチ
ルキノリン含有油層は、水分を多く含有し、これをその
まま次工程で親電子試薬と反応させると親電子試薬が消
費され、副生物との反応に効率よく利用されないので、
親電子試薬との反応前に脱水処理を施すのが好ましい。

【００２２】脱水処理として、水と目的物質の２−メチ
ルキノリン類の大きな沸点差を利用して蒸留によって行
うことが出来る。蒸留によって脱水処理を行う場合、蒸
留によって水を留出させた後、その蒸留塔のボトム内
で、酸無水物、酸塩化物またはエポキシ化合物を用いて
副生物との反応を行わせ、ついで、その蒸留搭を用いて
そのまま精密蒸留することができるので、ワンポットで
脱水処理、親電子試薬処理及び精製蒸留を行うことが可
能である。ワンポット方式で行う場合の蒸留塔は最後の
精製蒸留において、目的物質の蒸留歩留りを向上させる
ため高い性能が要求され、理論段数が５段以上、好まし
くは１０〜３０段の蒸留塔を用いる。最初の脱水処理で
は、水を除去することが目的であるから全留出（還流比
＝０）で可能である。酸無水物、酸塩化物またはエポキ
シ化合物との反応処理後の精製蒸留では、還流比０．５
以上、好ましくは１〜１０の条件で蒸留する。この時、
減圧度は２００ｍｍＨｇ以下、好ましくは５０ｍｍＨｇ
以下であり、例として５０ｍｍＨｇでは留出温度１５
０．７〜１５１．８℃の留分を得ることにより純度９９
％以上の２−メチルキノリンを得ることが出来る。この
場合に、蒸留釜温度は２２０〜２４０℃になるが、反応
混合物のピッチ化や熱分解が起こる問題は特に発生しな
い。

【００２３】本発明はまた、別の実施態様として、合成
によって得られた２−メチルキノリン類を、アルカリ物
質で中和した後、一旦反応生成物を蒸留し、得られた粗
２−メチルキノリン類を酸無水物、酸塩素化物またはエ
ポキシ化合物を用いて反応処理し、ついで蒸留精製する
ことにより高純度２−メチルキノリン類を製造すること
もできる。

【００２４】上記実施態様では２−メチルキノリン類の
蒸留精製が２回行われるが、第１の蒸留塔で蒸留する際
に、アルカリ中和された反応生成物から先ず水を初留と
して留出させ、次いで反応生成物の留分を分取し、大量
に存在するタール状の高沸点物質を蒸留残渣として除去
することができるので、酸無水物、酸塩素化物またはエ
ポキシ化合物との反応処理の実施の前処理として必要な
脱水処理を同時に行うことができ、また高沸点物質等も
除去されているので親電子試薬のロスが少なく効率的で
ある。

【００２５】この第１の蒸留操作により分取された２−
メチルキノリン類を８０％含有する留分（以下、粗２−
メチルキノリン類と称す）を次いで親電子試薬を用いて
反応処理し、次に第２の蒸留塔を用いて精密蒸留する。

【００２６】この方法における第１の蒸留塔では、主目
的が次ステップの親電子試薬と反応する水分と高沸点タ
ール状物を蒸留残渣として除去することであるから、塔
の理論段数が１段以上あればよい。第１蒸留は、全留出
でも可能であるが、好ましくは、還流比０．５以上さら
に好ましくは還流比１〜１０の条件で蒸留する。この
時、減圧度は２００ｍｍＨｇ以下、好ましくは５０ｍｍ
Ｈｇ以下であり、例として５０ｍｍＨｇでは留出温度１
３０〜１７０℃の２−メチルキノリン留分を得る。

【００２７】又、第２蒸留は、粗２−メチルキノリン類
から２−メチルキノリン類を９９％以上の高純度かつ高
収率で回収することが目的であるから蒸留塔の高性能が
要求される。この第２の蒸留塔は理論段数が５段以上、
好ましくは１０〜３０段の蒸留塔を用い、還流比０．５
以上、好ましくは１〜１０の条件で蒸留する。この時、
減圧度は２００ｍｍＨｇ以下、好ましくは５０ｍｍＨｇ
以下であり、例として、５０ｍｍＨｇでは留出温度１５
０．７〜１５１．８℃の留分を回収することにより純度
９９％以上の２−メチルキノリンを得ることが出来る。

【００２８】本発明は上記２種の実施態様のいずれでも
実施可能であるが、第１の発明の方法では１つの蒸留塔
を用いてワンポット方式で精製することもできるので、
工程の削減が可能であり、一方、第２の発明、すなわち
２−メチルキノリン類の蒸留を２度行う方法では、添加
する親電子試薬がより少量で目的を達成できるのでそれ
ぞれ目的、状況に応じて利点を考えて選択することが出
来る。

【００２９】本発明で酸無水物、酸塩化物またはエポキ
シ化合物を用いて反応処理する時の温度、時間等の反応
条件は、反応自体が簡単に進行するため、温度コントロ
ールや添加速度コントロール等には特に厳密な管理を要
しない。例えば、蒸留塔内の２−メチルキノリン類生成
物に親電子試薬を添加しておくだけで、蒸留時の加熱に
より反応は進行し、（例えば蒸留塔ボトム温度２４０℃
以下である）、そのまま蒸留精製できるものでありこの
ような簡便さも、本発明の大きな特徴となっている。

【００３０】

【実施例】以下に本発明の実施例を挙げるが、本発明は
これらに限定されるものではない。なお、分析方法は、
ガスクロマトグラフ法により、以下の条件で行った。 キャピラリーカラム：ＣＢＰ−１ ０．２５φｍｍ×５
０ｍ カラムオーブン温度：１２０℃〜３００℃，７℃／ｍｉ
ｎ（昇温速度） 検出器 ：ＦＩＤ 定量法 ：面積百分率法

【００３１】［実施例１］５０リットル反応釜内にアニ
リン９ｋｇ、３５％塩酸水溶液１２ｋｇ、ニトロベンゼ
ン３ｋｇを加え、８０〜９０℃に加熱後、クロトンアル
デヒド９．３ｋｇを徐々に滴下し、滴下後２時間還流し
て反応させた。室温まで冷却後２５％ＮａＯＨ水溶液で
生成混合物をアルカリ性（ｐＨ＝１０）として、静置分
液して下層の水層を除いた。上層の油層を以下の条件１
で、粗蒸留により脱水処理をした。

【００３２】脱水した蒸留残渣に無水酢酸４ｋｇを添加
した後、以下の条件２で蒸留精製した。留出温度１５
０．７℃〜１５１．８℃の留分を取り、純度９９．０％
の２−メチルキノリン８．０ｋｇ（収率４６モル％；ア
ニリン＋ニトロベンゼンのモル数を基準とする）を得
た。

【００３３】蒸留条件−１（脱水蒸留） 蒸留塔の理論段数 ：１０段 還流比 ：全留出 圧力 ：５０ｍｍＨｇ カット留分 ：１２９℃以下をカット

【００３４】蒸留条件−２（精製蒸留） 蒸留塔の理論段数 ：１０段 還流比 ：１〜５ 圧力 ：５０ｍｍＨｇ 留出温度 ：１５０．７℃〜１５１．８℃

【００３５】［実施例２］５０リットル反応釜内にアニ
リン９ｋｇ、３５％塩酸水溶液１２ｋｇを添加し、８０
〜９０℃にまで加熱した。一方、ニトロベンゼン３ｋｇ
をクロトンアルデヒド９．３ｋｇを混合溶液として、上
記アニリン塩酸塩水溶液中に徐々に滴下し、滴下後２時
間還流した。次に、室温まで冷却後２５％ＮａＯＨ水溶
液で反応混合物をアルカリ性（ｐＨ＝１０）にして、静
置分液して下層の水層を除いた。上層の油層を理論段数
１０段の蒸留塔を用いて５０ｍｍＨｇの減圧下、還流比
０〜１で留出温度１４５〜１７２℃で留取して、純度８
８％の粗２−メチルキノリンを９．２ｋｇ得た。

【００３６】この粗２−メチルキノリンを２０リットル
ガラス釜に移し、無水酢酸１ｋｇを添加し、８０〜１０
０℃で反応後、その反応混合液を理論段数１０段の蒸留
塔を用いて、還流比１〜５、５０ｍｍＨｇの減圧下で精
留して留出温度１５０．７℃〜１５１．８℃で留取し
て、純度９９．０％の２−メチルキノリン８．８ｋｇを
得た。（収率５１モル％；アニリン＋ニトロベンゼンの
モル数を基準とする）。

【００３７】［比較例１］５０リットルの反応釜内にア
ニリン９ｋｇ、３５％塩酸水溶液１２ｋｇを添加し、８
０〜９０℃まで加熱した。一方、ニトロベンゼン３ｋｇ
とクロトンアルデヒド９．３ｋｇを混合溶液とし、上記
アニリン塩酸塩水溶液中に徐々に滴下した。滴下後２時
間還流して反応させた。

【００３８】次に、室温まで冷却後２５％ＮａＯＨ水溶
液で反応混合物をアルカリ性（ｐＨ＝１０）にし、静置
分液して下層の水層を除いた。上層の油層を親電子試薬
による処理を行わず、そのまま理論段数５０段の蒸留塔
を用いて５０ｍｍＨｇの減圧下、還流比１０〜２０で留
出温度１５０〜１５２℃の留分を９．５ｋｇ得た。この
留分はガスクロマトグラフ分析の結果、純度は、９２％
で収率５４．６モル％であった。親電子試薬処理をする
ことなく純度を９２％以上に上げるのは困難であった。

【００３９】［実施例３〜８］実施例２において、２−
メチルキノリンの代わりに表１記載の各種の２−メチル
キノリン誘導体を製造する目的で、原料として表１記載
のアニリン類及びそれに対応するニトロベンゼン類を用
い（アニリン類、ニトロベンゼン類およびクロトンアル
デヒドの使用量はモル数で実施例２と同じく0.97モル、
0.24モル、及び1.33モル）、実施例２と同様にして各種
の２−メチルキノリン類を合成し、その後実施例２と同
様に蒸留、無水酢酸添加および精製蒸留を行い、高純度
２−メチルキノリン類を得た。実施例２の結果とともに
結果を表１に示す。

【００４０】

【表１】

【００４１】［実施例９〜１６］実施例２において、親
電子試薬を無水酢酸の代わりに表２記載の化合物（添加
量も実施例と同じく、１Ｋｇ）に代えた以外は実施例２
と同様にして、高純度２−メチルキノリンを得た。実施
例２の結果とともに結果を表２に示す。

【００４２】

【表２】

【００４３】

【発明の効果】アニリン類とクロトンアルデヒドからデ
ーブナー・ミラー反応により得られた２−メチルキノリ
ン類を含む反応生成物に親電子試薬を添加した後、精製
蒸留することにより、従来２−メチルキノリン類との分
離が困難とされていた副生物との分離、精製が効率よく
行われ、特別な設備や複雑な工程を付加することなく高
純度の２−メチルキノリン類を得ることができる。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アニリン類とクロトンアルデヒドを酸性
   水溶液下、デーブナー・ミラー反応によって２−メチル
   キノリン類を合成し、反応生成物をアルカリ性物質で中
   和し、脱水処理した後、酸無水物、酸塩化物またはエポ
   キシ化合物を添加して反応処理し、ついで蒸留精製する
   ことを特徴とする高純度２−メチルキノリン類の製造方
   法。
2. 【請求項２】 アニリン類とクロトンアルデヒドを酸性
   水溶液下、デーブナー・ミラー反応によって２−メチル
   キノリン類を合成し、反応生成物をアルカリ性物質で中
   和した後、第１蒸留により蒸留して得られた粗２−メチ
   ルキノリン類に酸無水物、酸塩化物またはエポキシ化合
   物を添加して反応処理し、ついで第２蒸留により蒸留精
   製することを特徴とする高純度２−メチルキノリン類の
   製造方法。