JPH09169645A

JPH09169645A - イブジラスト含有持続性製剤およびその製法

Info

Publication number: JPH09169645A
Application number: JP33164495A
Authority: JP
Inventors: Sadaichi Shibahara; 貞一柴原; Tasuke Sakata; 太助坂田; Kiyoshi Masuda; 清増田; Mitsuhiro Yono; 充啓余野; Yukio Hirooka; 幸男広岡; Hideko Shigefuji; 秀子重藤; Tetsuya Takahashi; 哲也高橋
Original assignee: TAISHO YAKUHIN KOGYO KK
Current assignee: TAISHO YAKUHIN KOGYO KK
Priority date: 1995-12-20
Filing date: 1995-12-20
Publication date: 1997-06-30
Anticipated expiration: 2015-12-20
Also published as: JP3992764B2

Abstract

(57)【要約】【課題】特殊な機械、設備を用いることなく、実用化
が容易な通常の方法によって製造できる、十分な初期効
果と持続効果が安定して得られるように溶解性がバラン
スよく調節された、イブジラスト含有持続性製剤を提供
すること。【解決手段】イブジラストを、特定の結合剤と担体微
粉末からなる固溶体マトリックス中に含有する内核粒状
体と、その表面に薬物放出制御物質の被膜層を形成させ
て単一の顆粒製剤とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イブジラスト含有
持続性製剤及びその製法に関し、更に詳しくは、特に、
胃液と腸液における溶出、吸収性が適切に調節されてお
り、イブジラストの初期効果と持続効果が常に安定して
円滑に発揮されるようにしたイブジラスト含有持続性製
剤およびその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】イブジラスト：［化学名、３−イソブチ
リル−２−イソプロピルピラゾロ[１,５−ａ]ピリジ
ン］は、わが国で創製されたピラゾロピリジン系医薬化
合物で、気管支喘息及び脳血管障害に優れた治療効果が
認められている。イブジラストは、ほとんどｐＨに関係
なく常温で約１００p.p.m.程度の溶解度を示すので、服
用後比較的速やかに吸収および薬効の発現が起こる。こ
のため、血中濃度の急激な上昇による、悪心、嘔吐など
の副作用を伴うことがあり、これを軽減し、また、有効
血中濃度を持続させて患者の服用コンプライアンスを向
上させるために、吸収速度を調節して持続性としたイブ
ジラスト製剤が研究、開発されている。

【０００３】例えば、イブジラストを被覆したコア顆粒
に、アクリル酸エチル−メタアクリル酸メチル−メタア
クリル酸塩化トリエチレンアンモニウムエチルコポリマ
ーのような、ｐＨ非依存性の徐放性顆粒と、この顆粒に
更にメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー
等溶解ｐＨが６以上の腸溶性ポリマーを被覆した腸溶性
徐放顆粒を、適当な比率に混合して複合顆粒とする方法
（特公平６−２１０６６）が提案されている。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】しかしながら、上記の
複合顆粒は配合成分の均一性に問題があり、持続効果の
適正化などにも、なお満足し得ないものがあった。

【０００５】本発明の目的は、実用化が容易であること
を前提とし、胃液と腸液における溶解性が適宜に調節さ
れて、十分な初期効果と持続効果が安定して得られ、し
かも品質が均一で安定したコンパクトで服用し易い単一
製剤（顆粒）として、イブジラスト含有持続性製剤を提
供することにある。また、この目的を達成するため、
（イ）適度の初期効果と適切な持続効果が得られるよ
う、胃液と腸液におけるイブジラストの溶出が自由にコ
ントロールでき、（ロ）溶出速度が経時変化しないよう
に適切な製剤原料を選択し、かつ（ハ）イブジラストを
高単位に含有でき、しかも（ニ）通常汎用されている製
剤機器を使用して製造できるように製剤を構成しなけれ
ばならない。

【０００６】しかるに、イブジラストは、その水溶解度
が常温で約０.１g／１０００ml（１００p.p.m.）を示
し、生理的には充分過ぎるほどの水溶性であること、し
かも水溶解度がｐＨにほとんど影響されないため、その
持続性放出を達成するには、胃液における溶解速度は抑
制し、腸液における溶解速度は高め、それらをバランス
よくコントロールする工夫が重要となる。さらに、この
二つの機能を単一製剤に具備させるよう製剤設計が図ら
れなければならないが、従来のワックスマトリックス法
の応用では解決困難と考えられていた。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、イブジラスト
を特定の結合剤と担体微粉末からなる固溶体マトリック
ス中に含有する内核粒状体とし、この表面に薬物放出制
御物質の被覆層を形成させてなる持続性製剤、ならびに
その製法であり、前記課題を解決したものである。即
ち、本発明のイブジラストを含有する持続性単一製剤
は、(ａ)イブジラストを、エチルセルロース、カルボキ
シメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチル
コポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上の結合
剤、および二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネ
シウム及び結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２
種以上の担体微粉末と、常法により、混合、練合、調粒
して、固溶体マトリックス中にイブジラストを含有する
内核粒状体を得、(ｂ)この内核粒状体の表面に、薬物放
出制御物質として、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、及びメタアクリル酸−メタ
アクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは
２種以上よりなる被覆層を常法により形成させて被覆粒
状体を得ることにより、調製できるものである。

【０００８】本発明の上記製造工程は、特殊な手段、設
備を使用することなく実施でき、常に安定した品質のイ
ブジラスト持続性製剤が単一顆粒として得られる。ま
ず、工程(ａ)では、例えば、有効成分イブジラストと前
記結合剤１種もしくは２種以上とを親水性溶媒に溶かし
て粘稠な糊液として、これに前記担体微粉末１種もしく
は２種以上を混合し、練合、調粒して内核粒状体を得
る。この場合、親水性溶媒は適宜選択使用できるが、結
合剤の溶解能力、顆粒硬度、安全性、乾燥効率などを勘
案すると、特に水約２０％（v／v）を含むエタノールの
使用が適している。

【０００９】結合剤としては、特にｐＨ非依存性のエチ
ルセルロースと、溶解ｐＨが６以上である腸溶性ポリマ
ーであるカルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート及びメタアクリル酸−メタア
クリル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２
種以上とを組み合わせて使用するのが好ましく、この場
合、内核粒状体からのイブジラストの低ｐＨ領域(ｐＨ
１.２〜１.５)と高ｐＨ領域(ｐＨ６〜７)における溶出
速度バランスのコントロールが特に容易となる。即ち、
低ｐＨ領域と高ｐＨ領域における溶出速度の比を大きく
するためには、エチルセルロースに対して腸溶性ポリマ
ーの配合比を増加させ、また反対に溶出速度比を小さく
するためには、エチルセルロースの配合比を高めればよ
い。本発明の持続性製剤の場合、実用上、低ｐＨ領域と
高ｐＨ領域における溶出速度の比は１：２〜４とするの
が適している。イブジラストと結合剤との配合比（重
量）は通常１：約０.５〜５の範囲が好適に実施できる
が、顆粒硬度、薬物放出制御能力の観点から１：２〜５
の範囲とするのが特に好ましい。

【００１０】担体微粉末としては、特に二酸化ケイ素及
びメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの微粉末が好まし
く、それらは、極めて比表面積が大きく吸油能が高いの
で、使用量が比較的少なくても持続性製剤化の目的を達
することができ、従って、高含量のイブジラスト製剤の
調製を可能にする。イブジラストと担体との配合比（重
量）は通常１：約０.５〜５の範囲が適当ではあるが、
薬剤含量の高単位化、結合剤配合量及び薬剤溶出性の観
点からは、約１：２〜５の範囲とするのが好ましい。

【００１１】上記のようにして調製された内核粒状体
は、高ｐＨ領域における溶出性はほぼ満足できるもので
はあるが、低ｐＨ領域における溶出制御が不充分なの
で、工程(ｂ)において、上記内核粒状体の表面を酸で不
溶［高ｐＨ領域では可溶］の薬物放出制御物質で被覆し
て、低ｐＨ領域における溶出をバランスよく抑制する。
このような薬物放出制御物質としては、カルボキシメチ
ルエチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースアセテートサクシネート、及びメタ
アクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ば
れる１種もしくは２種以上が適当であり、これらを、常
法により被覆して被覆粒状体を調製する。被覆量は、内
核粒状体に対して約１〜１０％、実用的には約２〜５％
（重量）が、本発明の持続性製剤では、適当である。

【００１２】一般に、マトリックス法による徐放化は、
再現性の点で溶出速度の変動を伴う傾向が大きいといわ
れているが、本発明の持続性製剤では、上記(ｂ)の放出
制御物質による表面被覆を併用したことにより、溶出速
度の微調整が容易となり、再現性の問題も改善されてい
る。

【００１３】

【発明の実施の形態】以下に本発明の実施例、参考例
（本発明の工程(ａ)による内核粒状体の製造例）、及び
試験例を示し、本発明を更に詳しく説明するが、これら
は本発明を何ら限定するものではない。なお、特記しな
い限り、％は重量％である。

【００１４】［実施例］（実施例１）（１）エチルセルロース(信越化学：EC N-7-G、以下
同）１２０gとヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート(信越化学：HPMCP HP-55S、以下同）１５０gを
混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解し
て粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００g
と二酸化ケイ素微粉末（フロイント産業：軽質無水ケイ
酸アドソリダー101、以下同）２５０gを加え、万能混合
撹拌機（ダルトン：3XDMV-01-Qr、以下同）で練合す
る。混和スラリーを５５℃で乾燥後、調粒して粒径０.
５〜１.０mmの内核粒状体を得る。（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５０
０gをフローコーターFLO−１型（フロイント産業、以下
同）に入れ、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート４.５％を含む含水エタノール（水２０％）溶液
をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、粒状
体重量に対して５％形成させ、４０℃で送風乾燥して、
イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法により
４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０mgを含
むカプセル剤を得る。

【００１５】（実施例２）（１）エチルセルロース１５０gとヒドロキシプロピル
メチルセルロースアセテートサクシネート（信越化学：
AQOAT AS-MF）１５０gを混合し、含水エタノール（水２
０％）７００mlに溶解して、粘稠な糊液を得る。この糊
液にイブジラスト１００gとメタケイ酸アルミン酸マグ
ネシウム（富士化学工業：ノイシリンUS₂）２８０gを加
え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０℃
で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を
得る。（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５０
０gを、フローコーターに入れ、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート（信越化学：AQ
OAT AS-MF）４.５％を含む含水エタノール（水１０％）
溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出制御被膜を、
粒状体重量に対して６％形成させ、４０℃で送風乾燥し
て、イブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本品を常法に
より、４号カプセルに分割充填し、イブジラスト各１０
mgを含むカプセル剤を得る。

【００１６】（実施例３）（１）エチルセルロース８５g、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースフタレート１９０g及びメタアクリル酸
−メタアクリル酸メチルコポリマー（樋口商会：オイド
ラギットL100、以下同）２５gを混合し、含水エタノー
ル（水２０％）７００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。
この糊液にイブジラスト１００gと二酸化ケイ素微粉末
２８０gを加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラ
リーを５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの
内核粒状体を得る。（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５０
０gをフローコーターに入れ、メタアクリル酸−メタア
クリル酸メチルコポリマー（樋口商会：オイドラギット
L 100）３％を含むエタノール・塩化メチレン溶液（塩
化メチレン２０v/v％）をスプレーし、粒状体表面に薬
物放出制御被膜を、粒状体重量に対し４％形成させ、４
０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆粒製剤を得
る。本品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブ
ジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。

【００１７】（実施例４）（１）エチルセルロース１３０gとカルボキシメチルエ
チルセルロース（フロイント産業：CMEC OS）１７０gを
混合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解し
て粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００g
と二酸化ケイ素微粉末２８０gを加え、万能混合撹拌機
で練合する。混和スラリーを５０℃で乾燥後、調粒して
粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５０
０gを、フローコーターに入れ、カルボキシメチルエチ
ルセルロース（フロイント産業：CMEC OS）４％を含む
含水エタノール（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体
表面に薬物放出制御被膜を、粒状体重量に対して８％形
成させ、４０℃で送風乾燥して、イブジラスト持続性顆
粒製剤を得る。本品を常法により４号カプセルに分割充
填し、イブジラスト各１０mgを含むカプセル剤を得る。

【００１８】（実施例５）（１）エチルセルロース１２０g、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート１５０g及びヒドロキシプ
ロピルセルロース（信越化学：信越HPC EFG）８０gを混
合し、含水エタノール（水２０％）７００mlに溶解して
粘稠な糊液を得る。この糊液にイブジラスト１００gと
結晶セルロース（旭化成：アビセル PH-101）７５０gを
加え、万能混合撹拌機で練合する。混和スラリーを５０
℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体
を得る。（２）上記（１）の調粒工程で得られる内核粒状体５０
０gをフローコーターに入れ、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート４.５％を含む含水エタノール
（水２０％）溶液をスプレーし、粒状体表面に薬物放出
制御被膜を、粒状体重量に対して８％形成させ、４０℃
で送風乾燥してイブジラスト持続性顆粒製剤を得る。本
品を常法により４号カプセルに分割充填し、イブジラス
ト１０mgを含むカプセル剤を得る。

【００１９】（参考例１）結合剤としてヒドロキシプロ
ピルセルロース１８０gを、含水エタノール（水２０
％）５００mlに溶解して粘稠な糊液を得る。この糊液に
イブジラスト５０gと二酸化ケイ素微粉末１７０gを加
え、万能混合撹拌機で練合し、得られた混和スラリーを
５０℃で乾燥後、調粒して粒径０.５〜１.０mmの内核粒
状体を得る。

【００２０】（参考例２）結合剤としてヒドロキシプロ
ピルセルロースの代わりに、エチルセルロースを使用
し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径０.５〜１.０
mmの内核粒状体を得る。

【００２１】（参考例３）結合剤としてヒドロキシプロ
ピルセルロースの代わりに、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースフタレートを使用し、他は前例と同じ処方、
同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。

【００２２】（参考例４）結合剤としてヒドロキシプロ
ピルセルロースの代わりに、メタアクリル酸−メタアク
リル酸メチルコポリマーを使用し、他は前例と同じ処
方、同じ操作で粒径０.５〜１.０mmの内核粒状体を得
る。

【００２３】（参考例５）結合剤としてヒドロキシプロ
ピルセルロースの代わりに、エチルセルロース８０gと
ヒドロキシプロピルセルロースフタレート１００gの混
合物を使用し、他は前例と同じ処方、同じ操作で粒径
０.５〜１.０mmの内核粒状体を得る。

【００２４】上記各実施例で得られた本発明のイブジラ
スト持続性製剤（カプセル）、参考例で得られた対照製
剤（内核粒状体）及び市販のイブジラスト持続性製剤
（カプセル）について、イブジラストの溶出性ならびに
ヒトに投与した場合の血中濃度を比較した結果を以下に
説明する。

【００２５】（試験例１）溶出試験その１：試験液交換
法ヒトが製剤を服用した場合の消化器内における溶出を想
定し、試験液を連続的に交換（ｐＨ１.２，２時間後→
ｐＨ６.８）させた場合の、各時点での溶出率を測定し
た。試験液は局方第１液（ｐＨ１.２）及び局方第２液
（ｐＨ６.８）を用い、液量はイブジラスト１０mg相当
量の試料について９００mlを使用。設定温度は３７℃、
パドル法（シンカー使用）の回転数は１００rpmとし、
試験液に溶出したイブジラストの定量は吸光度法（測定
波長３１９nm）により、各時刻に採取した試料溶液をミ
リポアフィルター（０.４５μ）にて濾過した後、測定
した。試験結果は第１表に示すとおりで、数値は６回測
定値の平均である。

【表１】

【００２６】（試験例２）溶出試験その２：単一試験液
法日本薬局方溶出試験器を用い、バスケット法でイブジラ
ストの溶出速度を比較した。なお、試験条件は試験例１
と同様である。試験結果は第２表に示すとおりで、数値
は６回測定値の平均である。

【表２】

【００２７】（試験例３）ヒト投与試験健康な成人男子１４名にイブジラスト持続性製剤１０mg
相当量（実施例１のカプセル剤）を食後に投与し、投与
後経時的に採血して血中イブジラスト濃度を高速液体ク
ロマトグラフィーにより求めた。試験結果は、第１図に
示すとおりであり、数値は被験者１４名の平均値を示
す。

【００２８】

【発明の効果】本発明の製剤（実施例１乃至５で得たイ
ブジラスト１０mg含有カプセル剤）について、イブジラ
スト溶出制御の効果を測定した結果は、第１表に示すと
おりで、本発明製剤の溶出速度は、市販の徐放性イブジ
ラスト製剤と同等であり、優れた持続効果が示されてい
る。また、本発明によるイブジラスト持続性製剤（実施
例１のカプセル剤）をヒトに投与した場合の血中濃度を
測定した結果は第１図に示すとおりで、血中濃度は急激
な上昇をみることなく徐々に高まって、４〜５時間でピ
ークに達し、最高血中濃度は２６ng／ml（１４例平均）
であった。投与後３０時間迄の血中の平均滞留時間は１
０時間で、市販製剤と同等の評価が得られている。した
がって、過度吸収に伴う副作用発現の頻度も少なく、ま
た急速な排出により有効時間の短命さも改善されている
ことから、本発明の製剤は服用コンプライアンスの向上
が図られるとともに、安全性の高いイブジラスト持続性
固形製剤ということができる。

【００２９】このような本発明の持続性製剤の効果は、
本発明の製造工程(ａ)により固溶体マトリックス内へイ
ブジラストを含有させることと、得られた内核粒状体の
表面に本発明の製造工程(ｂ)により放出制御被膜を施す
こととの組み合わせにより、はじめて達成されたもので
ある。このことは、例えば、同工程(ａ)で得られた内核
粒状体について、イブジラストの溶出試験を行ったとこ
ろ、ある程度の溶出遅延効果は得られるものの、その効
果は微妙なコントロールを必要とし、常に安定した溶出
制御効果を得るには不十分であることが示されている。
即ち、第２表に示すように、ｐＨ１.２液で試験した場
合、結合剤として水可溶性のヒドロキシプロピルセルロ
ースを用いた参考例１の溶出速度に比して、ｐＨ非依存
性の被膜剤であるエチルセルロース（参考例２）や、溶
解ｐＨが６以上の腸溶性被膜剤であるヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート（参考例３）又はメタア
クリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマー（参考例
４）を結合剤として用いた場合、明らかに溶出遅延効果
が現れている。

【００３０】一方、ｐＨ６.８液で試験した場合、腸溶
性被膜剤を結合剤として用いた参考例３及び参考例４で
は、イブジラストの溶出制御の効果はほとんど認められ
ないし、またｐＨ非依存性被膜剤使用の参考例２ではｐ
Ｈ１.２液と同程度の制御効果が認められ、高ｐＨ領域
においては溶出制御能力過度といえる。従って、本工程
(ａ)により固溶体マトリックス中にイブジラストを含有
させるだけでは、ｐＨ１.２液とｐＨ６.８液における溶
出速度を、バランスよく制御し、要求される溶出パター
ンを得るためには、ｐＨ非依存性と腸溶性の被膜剤をブ
レンドして結合剤として用い（参考例５）、放出制御機
能を微妙にコントロールする必要がある。これらに対し
て工程(ａ)で得た内核粒状体の表面に、低ｐＨ領域にお
けるイブジラストの溶出をさらに制御するために、工程
(ｂ)で腸溶性の被膜を形成させてｐＨ１.２液とｐＨ６.
８液における溶出速度のバランスを微調整したものは、
前記第１表に示すように、最終的な溶出性の適正化が図
られている。

【図面の簡単な説明】

【図１】ヒトにイブジラストを含有する市販製剤（ケ
タスカプセル１０mg）または本発明の持続性製剤（実施
例１）を投与した時のイブジラスト血中濃度の経時変化
を示すグラフ。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者広岡幸男滋賀県甲賀郡水口町古城が丘６番地の９ (72)発明者重藤秀子滋賀県甲賀郡甲賀町高嶺1071番地 (72)発明者高橋哲也大阪府枚方市山之上５丁目12番８号

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】 (ａ)エチルセルロース、カルボキシメチ
ルエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネー
ト及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチルコポリマ
ーから選ばれる１種もしくは２種以上の結合剤、および
二酸化ケイ素、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及び
結晶セルロースから選ばれる１種もしくは２種以上の担
体微粉末からなる、固溶体マトリックス中にイブジラス
トを含有する内核粒状体、および、 (ｂ)この内核粒状体の表面に、薬物放出制御物質とし
て、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチ
ルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上よりな
る被覆層を有することを特徴とする、イブジラスト含有
持続性製剤。
【請求項２】イブジラストと結合剤との重量比が１対
約０.５〜５である、請求項１記載の持続性製剤。
【請求項３】イブジラストと担体微粉末との重量比が
１対約０.５〜５である、請求項１記載の持続性製剤。
【請求項４】 (ｂ)の被覆層の重量が(ａ)の内核粒状体
の重量の約１〜１０％である、請求項１記載の持続性製
剤。
【請求項５】 (ａ)の内核粒状体を構成する結合剤が、
カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテ
ートサクシネート及びメタアクリル酸−メタアクリル酸
メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種とエチ
ルセルロースとの組み合わせより成る結合剤である、請
求項１記載の持続性製剤。
【請求項６】 (ａ)イブジラストを、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースアセテートサクシネート及びメタアクリ
ル酸−メタアクリル酸メチルコポリマーから選ばれる１
種もしくは２種以上の結合剤、および二酸化ケイ素、メ
タケイ酸アルミン酸マグネシウム及び結晶セルロースか
ら選ばれる１種もしくは２種以上の担体微粉末と、常法
により、混合、練合、調粒して、固溶体マトリックス中
にイブジラストを含有する内核粒状体を得、 (ｂ)この内核粒状体の表面に、薬物放出制御物質とし
て、カルボキシメチルエチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、及びメタアクリル酸−メタアクリル酸メチ
ルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種以上よりな
る被覆層を常法により形成させて被覆粒状体を得ること
を特徴とする、イブジラスト含有持続性製剤の製法。
【請求項７】イブジラストと結合剤との重量比が１対
約０.５〜５である、請求項６記載の持続性製剤の製
法。
【請求項８】イブジラストと担体微粉末との重量比が
１対約０.５〜５である、請求項６記載の持続性製剤の
製法。
【請求項９】 (ｂ)の被覆層の重量が(ａ)の内核粒状体
の重量の約１〜１０％である、請求項６記載の持続性製
剤の製法。
【請求項１０】 (ａ)の内核粒状体を構成する結合剤
が、カルボキシメチルエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースア
セテートサクシネート及びメタアクリル酸−メタアクリ
ル酸メチルコポリマーから選ばれる１種もしくは２種と
エチルセルロースとの組み合わせより成る、請求項６記
載の持続性製剤の製法。