JPH09176169A - 水溶性ラパマイシンエステル - Google Patents

水溶性ラパマイシンエステル

Info

Publication number
JPH09176169A
JPH09176169A JP8347393A JP34739396A JPH09176169A JP H09176169 A JPH09176169 A JP H09176169A JP 8347393 A JP8347393 A JP 8347393A JP 34739396 A JP34739396 A JP 34739396A JP H09176169 A JPH09176169 A JP H09176169A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
och
rapamycin
formula
hydrogen
coch
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP8347393A
Other languages
English (en)
Other versions
JP4080560B2 (ja
Inventor
Hyuk-Koo Lee
ヒュック−クー・リー
Tianmin Zhu
ティアンミン・ズー
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wyeth LLC
Original Assignee
American Home Products Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by American Home Products Corp filed Critical American Home Products Corp
Publication of JPH09176169A publication Critical patent/JPH09176169A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4080560B2 publication Critical patent/JP4080560B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
    • A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/16—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G65/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule
    • C08G65/02—Macromolecular compounds obtained by reactions forming an ether link in the main chain of the macromolecule from cyclic ethers by opening of the heterocyclic ring
    • C08G65/32—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G65/329—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polyethers (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【課題】 水溶性ラパマイシンエステル、ならびに、免
疫抑制を誘発したり、移植時拒絶反応、宿主対移植片疾
患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血病／リ
ンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性血管病
の治療に有用な医薬組成物を提供すること。 【解決手段】 構造： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
はない］で示される化合物およびそれを有効成分とする
医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する分野】本発明は、ラパマイシンの水溶性
メトキシポリ(エチレングリコール)エステル、ならび
に、免疫抑制を誘発したり、移植時拒絶反応、宿主対移
植片疾患、自己免疫疾患、炎症の疾患、成人Ｔ細胞白血
病／リンパ腫、充実性腫瘍、真菌感染症および過増殖性
血管病の治療に有用な医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ラパマイシンは、ストレプトマイセス・
ハイグロスコピカス（Streptomyces hygroscopicus）に
よって産生される大環状トリエン系の抗生物質であり、
インビトロおよびインビボの両方において、抗真菌活
性、特にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）
に対する抗真菌活性を有することが見い出されている
［シー・ヴェチーナ（C. Vezina）ら、ジャーナル・オ
ブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）28，721（1
975）；エス・エヌ・セーガル（S.N. Sehgal）ら、ジャ
ーナル・オブ・アンチバイオティクス（J. Antibiot.）
28，727（1975）；エイチ・エイ・ベイカー（H.A. Bake
r）ら、ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（J.
Antibiot.）31，539（1978）；米国特許第3,929,992
号；および米国特許第3,993,749号］。
【０００３】ラパマイシンは、単独で（米国特許第4,88
5,171号）またはピシバニルと組み合わせて（米国特許
第4,401,653号）、抗腫瘍活性を有することが示されて
いる。アール・マーテル（R. Martel）ら［カナディア
ン・ジャーナル・オブ・フィジオロジー・アンド・ファ
ーマコロジー（Can. J. Physiol. Pharmacol.）55，48
（1977）］は、ラパマイシンが実験的アレルギー性脳脊
髄炎モデルや多発性硬化症のモデルにおいて、アジュバ
ント関節炎モデルや慢性関節リウマチのモデルにおいて
有効であり、また、ＩｇＥ様抗体の形成を効果的に阻害
したことを開示した。
【０００４】ラパマイシンの免疫抑制効果は、ファセブ
（FASEB）3，3411（1989）に開示されている。他の大環
状分子であるシクロスポリンＡおよびＦＫ-５０６につ
いても、免疫抑制薬として有効であり、それゆえ移植体
拒絶反応を予防するのに有用であることが示されている
［ファセブ（FASEB）3, 3411（1989）；ファセブ（FASE
B）3, 5256（1989）；およびアール・ワイ・カルネ（R.
Y. Calne）ら、ランセット（Lancet）1183（1978）；お
よび米国特許第5,100,899号］。
【０００５】また、ラパマイシンは、全身性紅斑性狼瘡
［米国特許第5,078,999号］、肺炎［米国特許第5,080,8
99号］、インスリン依存性糖尿病［第５回炎症研究学会
国際会議，121（要旨），（1990）］、血管損傷後にお
ける平滑筋細胞増殖および血管内膜肥厚化［モリス, ア
ール（Morris, R.）、ジャーナル・オブ・ハート・アン
ド・ラング・トランスプラント（J. Heart Lung Transp
lant）11（pt.2）：197（1992）］、成人Ｔ細胞白血病
／リンパ腫［欧州特許出願第525,960 A1号］および眼の
炎症［欧州特許出願第532,862 A1号］を予防または治療
するのに有用であることが示されている。
【０００６】ラパマイシンのモノ-およびジ-アシル化誘
導体（２８位および４３位でエステル化されている）
は、抗真菌薬として有用であることが示され（米国特許
第4,316,885号）、また、ラパマイシンの水溶性アミノ
アシルプロドラッグを製造するのに用いられている（米
国特許第4,650,803号）。最近、ラパマイシンの番号付
けの規約が変更されており；それゆえ、ケミカル・アブ
ストラクツ（Chemical Abstracts）の命名法に従えば、
上記エステルは、３１位および４２位におけるものとな
る。米国特許第5,023,263号は、４２-オキソラパマイシ
ンの製造および使用について記載しており、米国特許第
5,023,264号は、ラパマイシンの２７-オキシムの製造お
よび使用について記載している。
【０００７】ポリエチレングルコール（ＰＥＧ）は、様
々な分子量で入手可能な線状または分枝状の中性ポリマ
ーであり、水および大抵の有機溶媒に可溶である。分子
量が１０００未満の場合は粘稠の無色液体であるが、分
子量がより高いＰＥＧはワックス状の白色固体である。
かかる固体の融点は分子量に比例し、６７℃でプラトー
に近づく。分子量が数１００〜約２０,０００の範囲内
にあるものは、通常、生物学的および生物工学的な用途
に用いられる。生物医学の領域で非常に興味深いのは、
ＰＥＧが無毒性であるという事実であり、生体内での使
用に対し、ＦＤＡによって認可された。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、水溶
性ラパマイシンエステルおよびそれらを有効成分とする
医薬組成物を提供することにある。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、構造：
【００１０】
【化８】
【００１１】［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、
水素または-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2
ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝
８〜４５０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素で
あることはない］で示される、ラパマイシンのメトキシ
ポリ(エチレングリコール)エステルを提供する。
【００１２】本発明の化合物は、免疫抑制薬、抗炎症
薬、抗真菌薬、抗増殖薬および抗腫瘍薬として有用な、
ラパマイシンの水溶性プロドラッグである。本発明の化
合物において、好ましくはｎ＝８〜２００であり、より
好ましくはｎ＝８〜１３５である。最も好ましいメンバ
ーは、ｎ＝８〜２０の化合物およびｎ＝９０〜１２０の
化合物である。
【００１３】４２位または３１,４２位においてエステ
ル化されている本発明の化合物は、まずラパマイシンの
４２位または３１,４２位を、カップリング剤（例え
ば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ））およ
び塩基（ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ））の存在
下、一般式Ｘ-ＣＨ2ＣＯ2Ｈ［式中、Ｘは適当な脱離基
（例えば、ヨウ素）］で示されるアシル化剤でアシル化
して、以下の構造：
【００１４】
【化９】
【００１５】を有する４２-または３１-,４２-アシル化
ラパマイシンを得ることによって調製することができ
る。
【００１６】４２-および３１-,４２-エステルの混合物
は、クロマトグラフィーによって分離することができ
る。塩基（例えば、プロトンスポンジ（PROTON SPONG
E；［１,８-(ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン)，Ｎ,
Ｎ,Ｎ',Ｎ'-テトラメチル-１,８-ナフタレンジアミ
ン］）または重炭酸ナトリウム）の存在下におけるアシ
ル化ラパマイシンとモノメトキシポリ(エチレングリコ
ール)チオールの反応は、本発明による所望の４２-また
は３１-,４２-エステルを与える。
【００１７】本発明の３１-エステルは、ラパマイシン
の４２-アルコールを保護基（例えば、tert-ブチルジメ
チルシリル基）で保護した後、上記の方法で３１位をエ
ステル化することによって調製することができる。ラパ
マイシンの４２-シリルエーテルの調製は、米国特許第
5,120,842号明細書（その開示内容は、出典を示すこと
によって、本明細書の一部をなす）に記載されている。
保護基を除去すると、３１位がエステル化された化合物
が得られる。tert-ブチルジメチルシリル保護基の場
合、脱保護化は、穏やかな酸性（例えば、酢酸／水／Ｔ
ＨＦ）条件下で達成することができる。脱保護化の方法
は、米国特許第5,118,678号（その開示内容は、出典を
示すことによって、本明細書の一部をなす）の実施例１
５に記載されている。
【００１８】３１位をエステル化し、４２位を脱保護化
した後、４２位は、３１-アルコールと反応させたもの
とは異なるアシル化剤を用いてエステル化して、３１位
および４２位に異なるエステルを有する化合物を得るこ
とができる。あるいは、上記にように調製した４２位が
エステル化された化合物は、異なるアシル化剤と反応さ
せて、３１位および４２位に異なるエステルを有する化
合物を得ることができる。
【００１９】本発明は、２９-デメトキシラパマイシン
［米国特許第4,375,464号、ＣＡ命名法では３２-デメト
キシラパマイシン］；１位、３位および／または５位の
二重結合が還元されているラパマイシン誘導体［米国特
許第5,023,262号］；２９-デスメチルラパマイシン［米
国特許第5,093,339号、ＣＡ命名法では３２-デスメチル
ラパマイシン］；７,２９-ビスデスメチルラパマイシン
［米国特許第5,093,338号、ＣＡ命名法では７,３２-デ
スメチルラパマイシン］；および２７-ヒドロキシラパ
マイシン［米国特許第5,256,790号］および１５-ヒドロ
キシラパマイシン［米国特許第5,102,876号］などの他
のラパマイシンの類似エステルをも包含するが、これら
に限定されない。本発明は、４２-オキソラパマイシン
［米国特許第5,023,263号］の３１位におけるエステル
をも包含する。上で引用した米国特許の開示内容は、出
典を示すことによって、本明細書の一部をなす。
【００２０】本発明化合物の調製に用いる試薬は、市販
品を入手するか、あるいは、文献に記載の標準的な方法
によって調製することができる。
【００２１】本発明の代表的な化合物の免疫抑制活性
は、試験化合物の免疫抑制活性だけでなく、試験化合物
が移植体拒絶反応を阻害または治療する能力を測定する
インビボでの皮膚ピンチグラフトによる標準的な薬理学
的試験法によって評価された。この標準的な薬理学的試
験法の手順および得られた結果を以下に示す。
【００２２】本発明の代表的な化合物は、雄Ｃ3Ｈ（Ｈ-
２Ｋ）レシピエントに移植された、雄ＢＡＬＢ／ｃドナ
ーの皮膚ピンチグラフトの生存期間を調べるために設計
されたインビボでの試験法で評価した。この方法は、ビ
リンガム・アール・イー（Billingham R.E.）およびメ
ダワォー・ピー・ビー（Medawar P.B.）、ジャーナル・
オブ・エクスペリメンタル・バイオロジー（J. Exp. Bi
ol.）28：385-402（1951）から採用したものである。簡
単に説明すると、ドナーの皮膚ピンチグラフトを同種異
系移植片としてレシピエントの背中に移植し、同種同系
移植片を同じ領域の対照として用いた。レシピエントを
様々な濃度の試験化合物で腹腔内または経口的に処理し
た。ラパマイシンを試験対照として用いた。非処理のレ
シピエントは拒絶反応の対照として役立つ。移植片を毎
日モニターし、観察結果は移植片が乾燥して黒ずんだ痂
皮を形成するまで記録した。この日を拒絶反応が現れた
日として見なした。薬物処理群における平均の移植片生
存期間（日数±Ｓ.Ｄ.）を対照群と比較した。結果は平
均の生存期間（日数）として表す。非処理（対照）の皮
膚ピンチグラフトは、通常６〜７日以内に拒絶反応を起
こす。４ｍｇ／ｋｇでラパマイシンを腹腔内（i.p.）投
与した場合、生存期間は１１.６７±０.６３日であっ
た。本発明の化合物はラパマイシンのプロドラッグであ
るので、以下に示す投与量は、ラパマイシンの等価な投
与量で与える（実施例２の化合物６.２ｍｇは、ラパマ
イシン１ｍｇの等価物を含有する）。実施例２の化合
物、ＰＥＧ-５０００および無処理対照群について得ら
れた結果を以下の表に示す。
【００２３】
【表１】
【００２４】この標準的な薬理学的試験法の結果は、本
発明化合物の免疫抑制活性を示している。さらに、皮膚
移植片による試験法で得られた結果は、本発明の化合物
が移植時拒絶反応を治療または阻害する能力を示してい
る。
【００２５】これらの標準的な薬理学的試験法の結果に
基いて、上記化合物は、腎臓、心臓、肝臓、肺、骨髄、
膵臓（膵島細胞）、角膜、小腸および皮膚の同種異系移
植片、ならびに心臓弁の異種移植片などの移植時拒絶反
応の治療または阻害；宿主対移植片疾患の治療または阻
害；狼瘡、慢性関節リウマチ、糖尿病、重症筋無力症お
よび多発性硬化症などの自己免疫疾患；ならびに、乾
癬、皮膚炎、湿疹、脂漏症、炎症性腸疾患、肺炎（喘
息、慢性閉塞性肺疾患、気腫、急性呼吸窮迫症候群、気
管支炎など）および眼ブドウ膜炎などの炎症の疾患の治
療または阻害に有用である。
【００２６】得られた活性プロフィールゆえに、本発明
の化合物は、抗腫瘍活性、抗真菌活性および抗増殖活性
をも有すると考えられる。それゆえ、本発明の化合物
は、星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、小細胞肺癌および卵
巣癌などの、肉腫および癌腫を含む充実性腫瘍；成人Ｔ
細胞白血病／リンパ腫；真菌感染症；ならびに、再狭窄
およびアテローム性動脈硬化症などの過増殖性血管病を
治療するのにも有用である。再狭窄に用いる場合、本発
明の化合物は、血管形成術後に生じる再狭窄を治療する
のに用いるのが好ましい。この目的で用いる場合、本発
明の化合物は、術前、術中、術後、または、その組み合
わせで投与することができる。
【００２７】上記の疾患状態を治療または阻害するため
に投与する場合、本発明の化合物は、哺乳動物に対し
て、経口的、非経口的、鼻腔内、気管支内、経皮的、局
所的、膣内または直腸内に投与することができる。
【００２８】本発明の化合物は、それらが水溶性である
ことから、特に、免疫抑制薬、抗炎症薬、抗真菌薬、抗
増殖薬および抗腫瘍薬として、好都合である。例えば、
水に対する溶解度がラパマイシンは１.２μｇ／ｍＬで
あるのに、実施例２の化合物は１００ｍｇ／ｍＬ以上で
あるので、処方および投与が容易になる。
【００２９】本発明の化合物は、免疫抑制薬や抗炎症薬
として用いる場合、１種またはそれ以上の他の免疫調節
薬と共に投与することができる。このような他の免疫調
節薬としては、アザチオプリン、コルチコステロイド
（例えば、プレドニゾンおよびメチルプレドニゾロ
ン）、シクロホスファミド、ラパマイシン、シクロスポ
リンＡ、ＦＫ-５０６、ＯＫＴ-３およびＡＴＧなどが挙
げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物
を、免疫抑制を誘発したり、炎症状態を治療したりする
このような他の薬物または薬剤と併用することによっ
て、所望の効果を達成するのに必要とされる上記薬剤の
各々の量は、より少なくなる。このような組合せ治療の
基礎は、ステプコフスキー（Stepkowski）によって確立
されたが、その結果は、治療量以下のラパマイシンおよ
びシクロスポリンＡを組み合わせて用いることによっ
て、心臓同種異系移植片の生存期間が有意に延長される
ことを示した［トランスプランテーション・プロシーデ
ィングズ（Transplantation Proc.）23:507（199
1）］。
【００３０】本発明の化合物は、それを必要とする哺乳
動物に対して、そのままで、または、医薬用担体と共
に、処方することができる。医薬用担体は、固形または
液状のいずれでもよい。
【００３１】固形担体としては、香味剤、滑沢剤、可溶
化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、圧縮補助剤、結合
剤または錠剤崩壊剤としても作用しうる１種またはそれ
以上の物質を挙げることができる。それはカプセル化材
料とすることもできる。散剤の場合、担体は、細かく粉
砕された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成
分と混合される。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧縮
性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状お
よび寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましくは
９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体とし
ては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
【００３２】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤、エリキシル剤および加圧組成物を調製するのに用
いられる。有効成分は、医薬上許容される液状担体（例
えば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容
される油脂）中に溶解または懸濁させることができる。
液状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（上記の添
加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液を部分的に含有す
る）、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、レシチンならびに油（例えば、分別ヤシ油および落
花生油）が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オ
レイン酸エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの
油状エステルとすることもできる。無菌の液状担体は、
非経口投与用の無菌液状組成物に有用である。加圧組成
物用の液状担体は、ハロゲン化炭化水素または他の医薬
上許容される噴射剤とすることができる。
【００３３】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。上記化合物は、液状または固形のい
ずれの組成物形態でも、経口的に投与することができ
る。
【００３４】本発明の化合物は、従来の坐剤の形態で直
腸内に投与してもよい。鼻腔内または気管支内への吸入
または吹入による投与の場合、本発明の化合物は、水溶
液または部分的な水溶液に処方すればよく、次いで、エ
アロゾルの形態で利用することができる。本発明の化合
物は、活性化合物と、この活性化合物に対して不活性で
あり、皮膚に対して毒性を有さず、しかも、皮膚を介し
て全身吸収用薬剤を血流中に送達するような担体とを含
有する皮膚貼付薬を用いて、経皮的に投与してもよい。
このような担体は、クリーム剤および軟膏剤、パスタ
剤、ゲル剤、ならびに密閉用具などの数多くの形態をと
りうる。クリーム剤および軟膏剤は、水中油型または油
中水型のいずれかのタイプの粘稠液または半固形乳剤で
あればよい。有効成分を含有する鉱油または親水ワセリ
ン中に分散させた吸収性粉末からなるパスタ剤も適当で
ありうる。例えば、必要に応じて担体と共に有効成分を
含有する貯蔵部を覆う半透膜や、有効成分を含有するマ
トリックスのように、様々な密閉用具を用いて、有効成
分を血流中に放出させてもよい。他の密閉用具は文献で
知られている。
【００３５】さらに、本発明の化合物は、医薬上許容さ
れる賦形剤が、真菌感染した領域に投与すればよい活性
化合物を０.１〜５％、好ましくは２％の割合で含有す
るように処方することによって、液剤、クリーム剤また
はローション剤として用いてもよい。
【００３６】用量に対する必要条件は、採用した特定の
組成物、投与の経路、発現した症状の重篤度、および治
療中の特定の患者によって変化する。標準的な薬理学的
試験法で得られた結果に基いて、活性化合物の計画的な
一日量は、０.１μｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ、好ま
しくは０.００１〜２５ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０.
０１〜５ｍｇ／ｋｇである。一般的には、治療は、上記
化合物の適量より少ないわずかな用量から開始する。そ
の後、このような状況下で至適な効果に達するまで用量
を増大させる。経口的、非経口的、鼻腔内または気管支
内への投与に対する正確な用量は、治療を受ける個々の
患者による経験に基いて、投与する医師が決定する。好
ましくは、上記医薬組成物は、例えば、錠剤またはカプ
セル剤のような単位投与形態である。このような形態で
は、かかる組成物は、適当量の有効成分を含有する単位
投与量に細分される。単位投与形態は、包装された組成
物、例えば、分包散剤、バイアル、アンプル、前充填シ
リンジまたは含液薬袋とすることができる。単位投与形
態は、例えば、カプセル剤または錠剤それ自体とした
り、このような組成物を適当数だけ包装した形態とする
こともできる。
【００３７】
【実施例】以下の実施例は、本発明の代表的な化合物の
調製および生物学的活性を示す。
【００３８】実施例１ ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル ラパマイシン（０.５ｇ、５.５×１０-4モル）およびＤ
ＭＡＰ（３.０ｍｇ）を１５ｍＬの無水塩化メチレンに
溶解した。ヨード酢酸（０.１２３ｇ、６.６×１０-4モ
ル）およびＤＣＣ（０.１３６ｇ、６.６×１０-4モル）
を２０ｍＬの無水塩化メチレンに溶解し、得られた混合
物を滴下ロートに移した。この混合物を上記のラパマイ
シン溶液に、撹拌しながら３０分間かけて、ゆっくり添
加した。この反応混合物を室温でさらに１時間撹拌し
た。
【００３９】得られた溶液を焼結ガラスフィルターで濾
過した。濾液を分液ロートに移し、まず４０ｍＬずつの
重炭酸ナトリウム溶液（５.５ｇ／１００ｍＬ）で２
回、次いで水（２×５０ｍＬ）で洗浄した。塩化メチレ
ン層を３ｇの無水硫酸ナトリウムで５時間乾燥させた。
次いで、硫酸ナトリウムを濾過によって除去し、塩化メ
チレンをエバポレートして、０.５３ｇの淡黄色の固形
化合物を得た。ＨＰＬＣは、４２-エステル（５５
％）、３１-エステル（９.２％）、３１,４２-ジエステ
ル（１７％）および未反応ラパマイシン（１７％）の存
在を示した。
【００４０】純粋な４２-ヨード酢酸エステルは、プラ
イムスフェア（Primesphere）（２５０×５０ｍｍ、１
０ミクロン）カラム上での分取ＨＰＬＣによって単離し
た。ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステルは、８０
％塩化メチレン（溶液Ａ）および２０％溶液Ｂを用い
て、８.１分で溶出した。溶液Ｂは、８５％塩化メチレ
ンおよび１５％溶液Ｃ（２：１＝メタノール：イソプロ
パノール）から構成されていた。
【００４１】溶出液をエバポレートし、残渣を塩化メチ
レンに溶解し、乾燥させ、エバポレートして、０.２０
６ｇの固形化合物を得た。 （＋）イオンＭＳ ｍ／ｚ １０９９.５（Ｍ＋Ｎ
Ｈ4）+；（−）イオンＭＳ ｍ／ｚ １０８０.５。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ-ｄ6）δ３.７８
（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ），４.５４（ｍ，１Ｈ，Ｈ
-４２）。 元素分析の結果： 計算値（Ｃ53Ｈ80ＮＯ4Ｉ）：Ｃ，５８.８３；Ｈ，７.
４５；Ｎ，１.２９ 実測値：Ｃ，５８.９７；Ｈ，７.６４；Ｎ，１.３６。
【００４２】実施例２ メトキシポリ(エチレングリコール)チオール５０００に
よるラパマイシンの４２-エステル 方法１ ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（０.１ｇ、
９.２×１０-5モル）を塩化メチレン（１５ｍＬ）およ
びメタノール（１５ｍＬ）に溶解した。次いで、この反
応溶液に、ｍＰＥＧ-ＳＨ５０００（０.６ｇ、１.２×
１０-4モル）およびプロトンスポンジ（PROTON SPONG
E）（２０ｍｇ、９.３×１０-5モル）を添加し、室温で
一晩撹拌した。次いで、１０ｍｇのプロトンスポンジ
（PROTON SPONGE）を再び添加し、この反応溶液を再び
室温で一晩撹拌した。エーテル（２００ｍＬ）を添加す
ることによって、この反応物をクエンチした。白色の沈
澱物を濾過し、エーテル（３×２０ｍＬ）で洗浄して、
０.５９ｇの粗生成物を得た。
【００４３】この粗生成物を、３０〜８０％溶液Ｂと共
に勾配溶液Ａを用いるゾルバックス（Zorbax）Ｃ８カラ
ム（２５０×２０ｍｍ）上での分取ＨＰＬＣによって、
さらに精製した。溶液Ａは、９０％ ０.１Ｍ ＴＥＡＡ
（酢酸テトラエチルアンモニウム）ｐＨ４.５ 緩衝液お
よび１０％アセトニトリルから構成されていた。溶液Ｂ
は、１０％ ０.１Ｍ ＴＥＡＡ ｐＨ４.５ 緩衝液および
９０％アセトニトリルから構成されていた。ラパマイシ
ン４２-ｍＰＥＧ-Ｓ５０００酢酸エステルは、２１分で
溶出した。水相を塩化メチレン（２×５０ｍＬ）で溶出
した。有機層は、無水硫酸ナトリウムで１４時間乾燥さ
せ、減圧下で容量１０ｍＬまで濃縮した。エーテル１０
０ｍＬを添加することによって、生成物を沈澱させた。
白色の沈澱物を焼結ガラスフィルターで採集し、エーテ
ル（３×２０ｍＬ）で洗浄し、１０９.６ｍｇの生成物
を得た。
【００４４】方法１ ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（０.５ｇ、
４.６×１０-4モル）を、５０％アセトニトリルおよび
５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）水溶液を含有する１３０
ｍＬの溶液に溶解した。この溶液をＮ2で１０分間フラ
ッシュした。初期反応物の状態を確認するために、２０
μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニトリルに添加し
た。この溶液を濾過し、１０μＬの試料をＨＰＬＣ分析
に付した。
【００４５】上記の反応溶液にｍＰＥＧ-ＳＨ５０００
（３.１５ｇ、６.３×１０-4モル）を１.５時間かけて
添加し、この反応物を室温でさらに１.５時間撹拌し
た。さらに２０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニト
リルと混合し、濾過し、上記のＨＰＬＣ系に注入した。
ＨＰＬＣ分析の結果は、ラパマイシンのヨード酢酸エス
テルが４２-ｍＰＥＧ-Ｓ５０００酢酸エステルに定量的
に変換されたことを示した。
【００４６】上記の反応混合物を塩化メチレン（２×５
００ｍＬ）で抽出した。有機層を無水Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させ、濾過した後、濾液を容量約２０ｍＬまで濃縮し
た。エーテル２５０ｍＬを添加することによって、最終
的な粗生成物を沈澱させ、次いでこのスラリーを濾過
し、真空下で乾燥させ、３.１３ｇの乾燥した白色物質
を得た。未反応のｍＰＥＧ-ＳＨは、方法１で説明した
分取ＨＰＬＣによって除去した。
【００４７】ＭＳ（ＭＡＤＩ／ＴＯＦ）は、生成物の平
均分子量が５８７７.４７であり、出発材料のｍＰＥＧ-
ＳＨ５０００の平均分子量が４９２３.６６であること
を示す。質量の差（９５３.８１）は、ラパマイシンの
４２-酢酸エステル部分（９５３.６）と正確に一致し
た。エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-
ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3
（ここで、ｎは平均１０８個の繰り返し単位である）に
よって示すことができる。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）：δ２.８４
（ｔ，２Ｈ，Ｓ-ＣＨ2-ＣＨ2），３.２７（ｓ，２Ｈ，
ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ），３.３６（ｓ，３Ｈ，-ＯＣＨ3），
３.６４（ｍ，４Ｈ，Ｏ-ＣＨ2-ＣＨ2-Ｏ），４.６９
（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４２）。 ＭＳ（ＭＡＬＤＩ／ＴＯＦ） ｍ／ｚ ５８７７.４７
（平均分子量）。 ＵＶ（ＣＨ3ＣＮ）λmax ２６８，２７８，２９０ｎ
ｍ。
【００４８】実施例３ ラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢酸エステル ラパマイシン（０.５ｇ、５.５×１０-4モル）、ＤＣＣ
（０.２８ｇ、１.４×１０-3モル）およびＤＭＡＰ（３
０ｍｇ）を無水塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解した。
この反応溶液にヨード酢酸（０.２５ｇ、１.４×１０-3
モル）を添加し、この反応混合物を室温で１時間撹拌し
た。次いで、この溶液を焼結ガラスフィルターで濾過し
た。濾液を４０ｍＬずつの重炭酸ナトリウム溶液（５.
５ｇ／１００ｍＬ）で２回、および水（２×５０ｍＬ）
で洗浄した。塩化エチレン層を３ｇの無水硫酸ナトリウ
ムで５時間乾燥させた。次いで、硫酸ナトリウムを濾過
によって除去し、塩化メチレンをエバポレートして、
０.６３ｇの淡黄色の固形物質を得た。ＨＰＬＣデータ
は、９９.４％のラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢
酸エステルが形成されていることを示した。 （＋）イオンＭＳ ｍ／ｚ １２７２.３（Ｍ＋Ｎａ）+。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.７７
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ，３１-エステル），３.７
８４（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｉ，４２−エステル），
４.３１（ｄ，１Ｈ，Ｈ-３１），４.５４（ｍ，１Ｈ，
Ｈ-４２）。
【００４９】実施例４ メトキシポリ(エチレングリコール)チオール５０００に
よるラパマイシンの３１,４２-ジエステル ラパマイシンの３１,４２-ジヨード酢酸エステル（５.
９９ｍｇ，４.８×１０-5モル）を、７０ｍｌの５０％
ＣＨ3ＣＮ-５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）溶液に溶解し
た。この溶液を窒素で１０分間パージした。この反応溶
液に、ｍＰＥＧ-ＳＨ５０００（０.７７８ｇ、１.５６
×１０-4モル）を添加した。この反応溶液を３０分間撹
拌した後、３０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニト
リルと混合し、濾過した。試料（１０μＬ）をＨＰＬＣ
分析に付した。そのデータは、ラパマイシンのジヨード
酢酸エステルがラパマイシン-３１,４２-ジ（ｍＰＥＧ-
Ｓ-５０００酢酸）エステルに１００％変換されている
ことを示した。
【００５０】上記の反応混合物を乾燥した塩化メチレン
（２×３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を容量２０
ｍＬまで濃縮した。エーテル２５０ｍＬを添加すること
によって、生成物を沈澱させ、濾過し、真空下で乾燥さ
せ、０.２２ｇの白色物質を得た。ＭＳ（ＭＡＬＤ／Ｔ
ＯＦ）は、平均分子量が１０９８３.６Ｄａであること
を示す。エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2
-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣ
Ｈ3（ここで、ｎは平均１０８個の繰り返し単位であ
る）によって示すことができる。1 Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ３.２３
（ｑ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ，３１-エステル），３.２
５（ｓ，２Ｈ，ＣＯ-ＣＨ2-Ｓ，４２−エステル），４.
６５（ｍ，１Ｈ，Ｈ-４２），５.２５（ｄ，１Ｈ，Ｈ-
３１）。
【００５１】メトキシポリ(エチレングリコール)チオー
ル７５０によるラパマイシンの４２-エステル ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エステル（１００ｍ
ｇ，９.２×１０-5モル）を、３０ｍｌの５０％ＣＨ3Ｃ
Ｎ-５０％ＮａＨＣＯ3（０.１Ｍ）溶液に溶解した。こ
の溶液を窒素で１０分間パージした。この反応溶液に、
ｍＰＥＧ-ＳＨ-７５０（１.２５ｇ、１.６７×１０-3モ
ル）を添加した。この反応溶液を３０分間撹拌した後、
３０μＬの試料を取り、１ｍＬのアセトニトリルと混合
し、濾過した。試料（１０μＬ）をＨＰＬＣ分析に付し
た。そのデータは、ラパマイシンの４２-ヨード酢酸エ
ステルがラパマイシン ４２-ｍＰＥＧ-Ｓ-７５０ 酢酸
エステルに定量的に変換されていることを示した。
【００５２】上記の反応混合物を乾燥した塩化メチレン
（２×３００ｍＬ）で抽出した。塩化メチレン層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。濾液を容量２０
ｍＬまで濃縮した。エーテル２５０ｍＬを添加すること
によって、生成物を沈澱させ、濾過し、真空下で乾燥さ
せ、８０ｍｇの粘稠な油状液体物質を得た。
【００５３】エステル側鎖は、式-ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2
ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2
-ＯＣＨ3（ここで、ｎは平均１４個の繰り返し単位であ
る）によって示すことができる。 ＥＳＩ-ＭＳ（Ｍ＋ＮＨ4）+ ｍ／ｚ １４６０.１（ｎ＝
１０），１５４８.１（ｎ＝１２），１５９２.２（ｎ＝
１３），１６３６.２（ｎ＝１４），１６８０.１（ｎ＝
１５），１７２４.０（ｎ＝１６），１７６９.０（ｎ＝
１７），１８１２.９（ｎ＝１８）；（Ｍ＋ＮＨ4）2+
ｍ／ｚ ８７１.３（ｎ＝１６），８９３.５（ｎ＝１
７），９１５.５（ｎ＝１８），９３７.０（ｎ＝１
９），９５９.４（ｎ＝２０），９８１.４（ｎ＝２
１）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ Ａ６１Ｋ 31/435 ＡＤＵ ＡＤＺ ＡＤＺ (72)発明者 ティアンミン・ズー アメリカ合衆国10950ニューヨーク州モン ロー、ホイットマン・プレイス５番

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
    ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
    ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
    ０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
    はない］で示される化合物。
  2. 【請求項２】 ｎ＝８〜２００である請求項１記載の化
    合物。
  3. 【請求項３】 ｎ＝８〜１３５である請求項１記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 ｎ＝８〜２０である請求項１記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 ｎ＝９０〜１２０である請求項１記載の
    化合物。
  6. 【請求項６】 メトキシポリ(エチレングリコール)チオ
    ール５０００による３１,４２-ジエステルである請求項
    １記載の化合物。
  7. 【請求項７】 メトキシポリ(エチレングリコール)チオ
    ール５０００による４２-エステルである請求項１記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】 メトキシポリ(エチレングリコール)チオ
    ール７５０による４２-エステルである請求項１記載の
    化合物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物の移植時拒絶反応または宿主対
    移植片疾患を治療するための医薬組成物であって、抗拒
    絶反応有効量の構造： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
    ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
    ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
    ０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
    はない］で示される化合物からなる医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 哺乳動物の真菌感染症を治療するため
    の医薬組成物であって、抗真菌有効量の構造： 【化３】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
    ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
    ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
    ０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
    はない］で示される化合物からなる医薬組成物。
  11. 【請求項１１】 哺乳動物の慢性関節リウマチを治療す
    るための医薬組成物であって、抗関節炎有効量の構造： 【化４】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
    ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
    ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
    ０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
    はない］で示される化合物からなる医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 哺乳動物の再狭窄を治療するための医
    薬組成物であって、抗増殖有効量の構造： 【化５】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
    ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
    ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
    ０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
    はない］で示される化合物からなる医薬組成物。
  13. 【請求項１３】 哺乳動物の肺炎を治療するための医薬
    組成物であって、抗炎症有効量の構造： 【化６】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
    ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
    ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
    ０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
    はない］で示される化合物からなる医薬組成物。
  14. 【請求項１４】 哺乳動物の充実性腫瘍を治療するため
    の医薬組成物であって、抗腫瘍有効量の構造： 【化７】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、水素または-
    ＣＯＣＨ2-Ｓ-ＣＨ2ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2-(ＣＨ2ＯＣＨ2)n-
    ＣＨ2-Ｏ-ＣＨ2ＣＨ2-ＯＣＨ3；およびｎ＝８〜４５
    ０；ただし、Ｒ1およびＲ2は両方ともが水素であること
    はない］で示される化合物からなる医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 前記充実性腫瘍が癌腫または肉腫であ
    る請求項１４記載の医薬組成物。
JP34739396A 1995-12-27 1996-12-26 水溶性ラパマイシンエステル Expired - Fee Related JP4080560B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US933895P 1995-12-27 1995-12-27
US60/009338 1995-12-27

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH09176169A true JPH09176169A (ja) 1997-07-08
JP4080560B2 JP4080560B2 (ja) 2008-04-23

Family

ID=21737027

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP34739396A Expired - Fee Related JP4080560B2 (ja) 1995-12-27 1996-12-26 水溶性ラパマイシンエステル

Country Status (26)

Country Link
US (2) US5780462A (ja)
EP (1) EP0781776B1 (ja)
JP (1) JP4080560B2 (ja)
KR (1) KR100444003B1 (ja)
CN (1) CN1088710C (ja)
AR (1) AR005421A1 (ja)
AT (1) ATE233769T1 (ja)
AU (1) AU702750B2 (ja)
BR (1) BR9606173A (ja)
CA (1) CA2193329C (ja)
CY (1) CY2377B1 (ja)
CZ (1) CZ293711B6 (ja)
DE (1) DE69626481T2 (ja)
DK (1) DK0781776T3 (ja)
ES (1) ES2189858T3 (ja)
HU (1) HUP9603582A3 (ja)
IL (1) IL119921A (ja)
MX (1) MX9606716A (ja)
NO (1) NO308303B1 (ja)
NZ (1) NZ299974A (ja)
PT (1) PT781776E (ja)
RU (1) RU2160739C2 (ja)
SI (1) SI0781776T1 (ja)
SK (1) SK283912B6 (ja)
TW (1) TW403753B (ja)
ZA (1) ZA9610892B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001510793A (ja) * 1997-07-28 2001-08-07 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｍｃｐ−１タンパク質の生成を減らす際に活性がある薬剤組成物

Families Citing this family (141)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6015809A (en) * 1998-08-17 2000-01-18 American Home Products Corporation Photocyclized rapamycin
US7276506B2 (en) * 1998-12-28 2007-10-02 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6946465B2 (en) * 1999-02-02 2005-09-20 4 Aza Bioscience Nv Immunosuppressive effects of pteridine derivatives
US6303355B1 (en) * 1999-03-22 2001-10-16 Duke University Method of culturing, cryopreserving and encapsulating pancreatic islet cells
US6365385B1 (en) 1999-03-22 2002-04-02 Duke University Methods of culturing and encapsulating pancreatic islet cells
JP2003507382A (ja) * 1999-08-18 2003-02-25 ワイス 水溶性ｓｄｚ−ｒａｄエステル
US6331547B1 (en) 1999-08-18 2001-12-18 American Home Products Corporation Water soluble SDZ RAD esters
US20010055593A1 (en) * 2000-03-14 2001-12-27 Joseph Sypek Use of rapamycin and agents that inhibit B7 activity in immunomodulation
WO2001068134A2 (en) * 2000-03-14 2001-09-20 Genetics Institute, Inc. Therapies that improve graft survival, using antibodies against a b7 antigen
US7300662B2 (en) * 2000-05-12 2007-11-27 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US8236048B2 (en) 2000-05-12 2012-08-07 Cordis Corporation Drug/drug delivery systems for the prevention and treatment of vascular disease
US6670355B2 (en) 2000-06-16 2003-12-30 Wyeth Method of treating cardiovascular disease
JP2004507465A (ja) 2000-08-11 2004-03-11 ワイス エストロゲン受容体陽性癌腫の治療方法
ATE411321T1 (de) * 2000-09-19 2008-10-15 Wyeth Corp Wasserlösliche rapamycin-ester
US6399625B1 (en) 2000-09-27 2002-06-04 Wyeth 1-oxorapamycins
CA2424029C (en) 2000-09-29 2008-01-29 Cordis Corporation Coated medical devices
US6399626B1 (en) 2000-10-02 2002-06-04 Wyeth Hydroxyesters of 7-desmethylrapamycin
US6440991B1 (en) 2000-10-02 2002-08-27 Wyeth Ethers of 7-desmethlrapamycin
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
KR100988542B1 (ko) * 2001-06-18 2010-10-20 노벤 파머수티컬즈, 인코퍼레이티드 경피 시스템에서의 강화된 약물 전달
CA2492153C (en) 2002-07-16 2012-05-08 Biotica Technology Limited Production of polyketide fkbp-ligand analogues
AR040693A1 (es) 2002-07-30 2005-04-13 Wyeth Corp Formulaciones parenterales
MXPA05011248A (es) * 2003-04-23 2005-12-14 Wyeth Corp Derivados de wortmanina solubles en agua.
KR20060052880A (ko) * 2003-07-25 2006-05-19 와이어쓰 동결건조된 ｃｃｉ- 779 제형
UA84881C2 (ru) * 2003-09-03 2008-12-10 Уайт Аморфный 42-эфир рапамицина и 3-гидрокси-2-(гидроксиметил)-2-метилпропионовой кислоты и фармацевтическая композиция, содержащая его
DK1663244T3 (da) * 2003-09-12 2007-12-03 4 Aza Ip Nv Pteridin-derivater til behandling af TNF-alpha-beslægtede sygdomme
US20070032477A1 (en) * 2003-10-17 2007-02-08 Waer Mark J A Pteridine derivatives useful for making pharmaceutical compositions
PL1735321T3 (pl) * 2004-04-14 2009-04-30 Wyeth Corp Proces wytwarzania 42-estrów rapamycyny i 32-estrów FK-506 z kwasem dikarboksylowym, prekursory koniugatów rapamycyny oraz przeciwciała
JP4224115B2 (ja) 2004-04-14 2009-02-12 ワイス ラパマイシン４２−エステル誘導体の位置特異的合成
CN1946852A (zh) * 2004-04-27 2007-04-11 惠氏公司 利用雷帕霉素特异性甲基化酶标记雷帕霉素
GB0417852D0 (en) 2004-08-11 2004-09-15 Biotica Tech Ltd Production of polyketides and other natural products
US8313763B2 (en) * 2004-10-04 2012-11-20 Tolmar Therapeutics, Inc. Sustained delivery formulations of rapamycin compounds
MX2007003789A (es) * 2004-10-04 2007-07-20 Qlt Usa Inc Suministro ocular de formulaciones polimericas para suministro.
KR20070070184A (ko) * 2004-10-28 2007-07-03 와이어쓰 자궁근종의 치료에 있어서 ｍＴＯＲ 억제제의 용도
GB0428475D0 (en) * 2004-12-30 2005-02-02 4 Aza Bioscience Nv Pyrido(3,2-D)pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions useful as medicines for the treatment of autoimmune disorders
GB0503936D0 (en) * 2005-02-25 2005-04-06 San Raffaele Centro Fond Method
CA2602010A1 (en) 2005-03-07 2006-09-14 Wyeth Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
GB0504994D0 (en) 2005-03-11 2005-04-20 Biotica Tech Ltd Novel compounds
US20100061994A1 (en) * 2005-03-11 2010-03-11 Rose Mary Sheridan Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
WO2006095173A2 (en) 2005-03-11 2006-09-14 Biotica Technology Limited Medical uses of 39-desmethoxyrapamycin and analogues thereof
AU2006261607A1 (en) * 2005-06-24 2006-12-28 Gilead Sciences, Inc. Pyrido(3,2-d)pyrimidines and pharmaceutical compositions useful for treating hepatitis C.
RU2423381C2 (ru) 2005-07-25 2011-07-10 Трабьон Фармасьютикалз, Инк. Снижение количества в-клеток с использованием cd37-специфических и cd20-специфических связывающих молекул
EP1942937A1 (en) 2005-11-04 2008-07-16 Wyeth Antineoplastic combinations with mtor inhibitor, herceptin, and/or hki-272
US20070142422A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-21 Wyeth Control of CCI-779 dosage form stability through control of drug substance impurities
CN101394867A (zh) * 2006-03-07 2009-03-25 惠氏公司 大环内酯类免疫抑制剂的水溶性聚乙二醇结合物的制备方法
GB0609963D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
GB0609962D0 (en) * 2006-05-19 2006-06-28 Biotica Tech Ltd Novel compounds
WO2008009078A2 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Gilead Sciences, Inc. 4,6-dl- and 2,4,6-trisubstituted quinazoline derivatives useful for treating viral infections
US10144736B2 (en) * 2006-07-20 2018-12-04 Gilead Sciences, Inc. Substituted pteridines useful for the treatment and prevention of viral infections
US8338435B2 (en) * 2006-07-20 2012-12-25 Gilead Sciences, Inc. Substituted pyrido(3,2-D) pyrimidines and pharmaceutical compositions for treating viral infections
US20080051691A1 (en) * 2006-08-28 2008-02-28 Wyeth Implantable shunt or catheter enabling gradual delivery of therapeutic agents
TW200824713A (en) * 2006-10-18 2008-06-16 Wyeth Corp Processes for the synthesis of individual isomers of mono-PEG CCI-779
US8425459B2 (en) 2006-11-20 2013-04-23 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising a therapeutic agent and a contrast agent
US8414525B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8414526B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Medical device rapid drug releasing coatings comprising oils, fatty acids, and/or lipids
US9700704B2 (en) 2006-11-20 2017-07-11 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US8414909B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US20080276935A1 (en) 2006-11-20 2008-11-13 Lixiao Wang Treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease with anti-proliferate and anti-inflammatory drugs
US8430055B2 (en) 2008-08-29 2013-04-30 Lutonix, Inc. Methods and apparatuses for coating balloon catheters
US8414910B2 (en) 2006-11-20 2013-04-09 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
US8998846B2 (en) 2006-11-20 2015-04-07 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for balloon catheters
US9737640B2 (en) 2006-11-20 2017-08-22 Lutonix, Inc. Drug releasing coatings for medical devices
TW200840584A (en) * 2006-12-26 2008-10-16 Gilead Sciences Inc Pyrido(3,2-d)pyrimidines useful for treating viral infections
US8440185B2 (en) * 2006-12-26 2013-05-14 The Johns Hopkins University Compositions and methods for the treatment of immunologic disorders
EP2124998B8 (en) * 2006-12-27 2015-05-06 The Johns Hopkins University Methods for detecting inflammation and auto-immune diseases
US7989173B2 (en) 2006-12-27 2011-08-02 The Johns Hopkins University Detection and diagnosis of inflammatory disorders
US20090142342A1 (en) * 2006-12-27 2009-06-04 Johns Hopkins University B7-h4 receptor agonist compositions and methods for treating inflammation and auto-immune diseases
TW200845960A (en) * 2007-04-05 2008-12-01 Wyeth Corp Wortmannin-rapalog conjugate and uses thereof
TW200901989A (en) 2007-04-10 2009-01-16 Wyeth Corp Anti-tumor activity of CCI-779 in papillary renal cell cancer
US20100048913A1 (en) 2008-03-14 2010-02-25 Angela Brodie Novel C-17-Heteroaryl Steroidal CYP17 Inhibitors/Antiandrogens;Synthesis In Vitro Biological Activities, Pharmacokinetics and Antitumor Activity
CA2719134C (en) 2008-03-21 2015-06-30 The University Of Chicago Treatment with opioid antagonists and mtor inhibitors
RU2531754C2 (ru) 2008-04-11 2014-10-27 ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ,ЭлЭлСи,US Связывающееся с cd37 иммунотерапевтическое средство и его комбинация с бифункциональным химиотерапевтическим средством
US20110098241A1 (en) * 2008-04-14 2011-04-28 Poniard Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs as anti-cancer agents
ES2645692T3 (es) 2008-11-11 2017-12-07 The Board Of Regents,The University Of Texas System Microcápsulas de rapamicina y su uso para el tratamiento del cáncer
CN102686600A (zh) 2009-02-05 2012-09-19 托凯药业股份有限公司 甾体cyp17抑制剂/抗雄激素物质的新型药物前体
WO2010103130A2 (en) 2009-03-13 2010-09-16 Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D Novel bicyclic heterocycles
CN102378576A (zh) * 2009-04-03 2012-03-14 托里度大学 作为药物平台的具有至少一个受保护硫醇区域的peg-白蛋白组合物
CA2772204A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Amplimmune, Inc. Methods and compositions for the inhibition of transplant rejection
JP2013509444A (ja) 2009-10-30 2013-03-14 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド がんの治療方法及び治療用組成物
WO2015161139A1 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
US9283211B1 (en) 2009-11-11 2016-03-15 Rapamycin Holdings, Llc Oral rapamycin preparation and use for stomatitis
EP2542670A2 (en) 2010-03-05 2013-01-09 President and Fellows of Harvard College Induced dendritic cell compositions and uses thereof
RU2585489C2 (ru) 2010-04-27 2016-05-27 Рош Гликарт Аг КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ АФУКОЗИЛИРОВАННЫМ АНТИТЕЛОМ CD20 И ИНГИБИТОРОМ mTOR
GB201012889D0 (en) 2010-08-02 2010-09-15 Univ Leuven Kath Antiviral activity of novel bicyclic heterocycles
GB201015411D0 (en) 2010-09-15 2010-10-27 Univ Leuven Kath Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
EP2532740A1 (en) 2011-06-11 2012-12-12 Michael Schmück Antigen-specific CD4+ and CD8+ central-memory T cell preparations for adoptive T cell therapy
WO2013013708A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Fundació Institut D'investigació Biomèdica De Bellvitge Treatment of acute rejection in renal transplant
GB201115665D0 (en) 2011-09-09 2011-10-26 Univ Leuven Kath Autoimmune and inflammatory disorder therapy
GB201122305D0 (en) 2011-12-23 2012-02-01 Biotica Tech Ltd Novel compound
CA2869748C (en) 2012-04-12 2017-10-24 Yale University Vehicles for controlled delivery of different pharmaceutical agents
US9750728B2 (en) 2012-09-29 2017-09-05 Targeted Therapeutics, Llc Method and pharmaceutical composition for inhibiting PI3K/AKT/mTOR signaling pathway
CN103705925B (zh) 2012-09-29 2018-03-30 段磊 抑制PI3K/AKT/mTOR信号通路的药物组合
WO2014059295A1 (en) 2012-10-12 2014-04-17 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Use of mtor inhibitors to treat vascular cognitive impairment
US20150258127A1 (en) 2012-10-31 2015-09-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
CA2894879A1 (en) 2012-12-19 2014-06-26 Amplimmune, Inc. B7-h4 specific antibodies, and compositions and methods of use thereof
WO2014160328A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Mtor inhibitors for prevention of intestinal polyp growth
RU2015137617A (ru) 2013-03-14 2017-04-18 Юниверсити Оф Мэриленд, Балтимор Офис Оф Текнолоджи Трансфер Агенты, подавляющие андрогенные рецепторы, и их применение
CA2912801A1 (en) 2013-05-17 2014-11-20 Medimmune, Llc Receptors for b7-h4
CN105636594A (zh) 2013-08-12 2016-06-01 托凯药业股份有限公司 使用雄激素靶向疗法用于治疗肿瘤性疾病的生物标记物
US9700544B2 (en) 2013-12-31 2017-07-11 Neal K Vail Oral rapamycin nanoparticle preparations
EP3089737B1 (en) 2013-12-31 2021-11-03 Rapamycin Holdings, LLC Oral rapamycin nanoparticle preparations and use
CA2943609A1 (en) 2014-03-27 2015-10-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Metabolically-activated drug conjugates to overcome resistance in cancer therapy
EP3148564B1 (en) 2014-06-02 2020-01-08 Children's Medical Center Corporation Methods and compositions for immunomodulation
CN113620978A (zh) 2014-09-11 2021-11-09 加利福尼亚大学董事会 mTORC1抑制剂
US9670205B2 (en) 2015-03-04 2017-06-06 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
WO2017029391A1 (en) 2015-08-20 2017-02-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method for treating cancer
US10864170B2 (en) 2015-09-04 2020-12-15 Yale University Polymeric bile acid nanocompositions targeting the pancreas and colon
US20190117799A1 (en) 2016-04-01 2019-04-25 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Stimuli-responsive nanoparticles for biomedical applications
WO2017181115A1 (en) 2016-04-14 2017-10-19 Spinnaker Biosciences, Inc. Porous silicon materials comprising a metal silicate for delivery of therapeutic agents
US12084495B2 (en) 2016-08-03 2024-09-10 Nextcure, Inc. Compositions and methods for modulating LAIR signal transduction
WO2018045150A1 (en) 2016-09-02 2018-03-08 Gilead Sciences, Inc. 4,6-diamino-pyrido[3,2-d]pyrimidine derivaties as toll like receptor modulators
AU2017318601B2 (en) 2016-09-02 2020-09-03 Gilead Sciences, Inc. Toll like receptor modulator compounds
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
DK3515478T3 (da) 2016-09-21 2024-05-21 Nextcure Inc Antistoffer til SIGLEC-15 og fremgangsmåder til anvendelse deraf
GB201701087D0 (en) 2017-01-23 2017-03-08 Univ Leuven Kath Novel prodrugs of mizoribine
JP2020507632A (ja) 2017-02-10 2020-03-12 マウント タム セラピューティクス, インコーポレイテッドMount Tam Therapeutics, Inc. ラパマイシン類似体
US20210154372A1 (en) 2017-05-15 2021-05-27 C.R. Bard, Inc. Medical device with drug-eluting coating and intermediate layer
WO2019002168A1 (en) 2017-06-26 2019-01-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR TREATING OLMSTED SYNDROME
EP3652306A1 (en) 2017-07-13 2020-05-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for increasing expansion and immunosuppressive capacity of a population of cd8+cd45rclow/-tregs
IL312291A (en) 2018-05-01 2024-06-01 Revolution Medicines Inc C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
MX2020011565A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor.
US20210115378A1 (en) 2018-05-09 2021-04-22 Yale University Compositions and systems for ex vivo cell modulation and methods of use thereof
US11517628B2 (en) 2018-05-09 2022-12-06 Yale University Particles for spatiotemporal release of agents
AU2019310039A1 (en) 2018-07-23 2021-02-18 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
AU2019310040A1 (en) 2018-07-23 2021-02-11 Enclear Therapies, Inc. Methods of treating neurological disorders
EP3849545A1 (en) 2018-09-10 2021-07-21 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of neurofibromatosis
EP3880266B1 (en) 2018-11-14 2025-05-07 Lutonix, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
CN119700703A (zh) 2019-01-17 2025-03-28 佐治亚技术研究公司 含有氧化的胆固醇的药物递送系统
WO2020163594A1 (en) 2019-02-07 2020-08-13 The Regents Of The University Of California Immunophilin binding agents and uses thereof
EP3952937A1 (en) 2019-04-08 2022-02-16 Bard Peripheral Vascular, Inc. Medical device with drug-eluting coating on modified device surface
AU2020271894A1 (en) 2019-04-11 2021-12-02 Enclear Therapies, Inc. Methods of amelioration of cerebrospinal fluid and devices and systems therefor
TW202212339A (zh) 2019-04-17 2022-04-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI751516B (zh) 2019-04-17 2022-01-01 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑之固體形式
TWI879779B (zh) 2019-06-28 2025-04-11 美商基利科學股份有限公司 類鐸受體調節劑化合物的製備方法
EP4167958A1 (en) 2020-06-19 2023-04-26 Yale University Polymeric bile acid ester nanoparticles comprising an immunomodulator agent to induce antigen-specific tolerance
US12329930B2 (en) 2020-09-29 2025-06-17 Enclear Therapies, Inc. Subarachnoid fluid management method and system
WO2023288046A1 (en) 2021-07-15 2023-01-19 President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods relating to cells with adhered particles
CA3256390A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Revolution Medicines, Inc. CANCER TREATMENT METHODS USING AN MTOR INHIBITOR
US20260000658A1 (en) 2022-07-06 2026-01-01 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of proliferative glomerulonephritis
EP4565217A1 (en) 2022-08-04 2025-06-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods for the treatment of lymphoproliferative disorders

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA737247B (en) * 1972-09-29 1975-04-30 Ayerst Mckenna & Harrison Rapamycin and process of preparation
US3993749A (en) * 1974-04-12 1976-11-23 Ayerst Mckenna And Harrison Ltd. Rapamycin and process of preparation
US4885171A (en) * 1978-11-03 1989-12-05 American Home Products Corporation Use of rapamycin in treatment of certain tumors
US4684728A (en) * 1979-01-12 1987-08-04 Bayer Aktiengesellschaft Solubilizing biologically active compounds with reactive hydrogen atoms
US4316885A (en) * 1980-08-25 1982-02-23 Ayerst, Mckenna And Harrison, Inc. Acyl derivatives of rapamycin
US4401653A (en) * 1981-03-09 1983-08-30 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Combination of rapamycin and picibanil for the treatment of tumors
US4375464A (en) * 1981-11-19 1983-03-01 Ayerst, Mckenna & Harrison Inc. Antibiotic AY24,668 and process of preparation
EP0429436A3 (en) * 1985-12-06 1991-12-27 The University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
US4650803A (en) * 1985-12-06 1987-03-17 University Of Kansas Prodrugs of rapamycin
JP2631710B2 (ja) 1988-08-16 1997-07-16 日本ヘキスト・マリオン・ルセル株式会社 ピラノ〔ｆ〕キノリノン誘導体及び該化合物を有効成分とする医薬組成物
US5100899A (en) * 1989-06-06 1992-03-31 Roy Calne Methods of inhibiting transplant rejection in mammals using rapamycin and derivatives and prodrugs thereof
US5023264A (en) * 1990-07-16 1991-06-11 American Home Products Corporation Rapamycin oximes
US5023263A (en) * 1990-08-09 1991-06-11 American Home Products Corporation 42-oxorapamycin
US5023262A (en) * 1990-08-14 1991-06-11 American Home Products Corporation Hydrogenated rapamycin derivatives
US5221670A (en) * 1990-09-19 1993-06-22 American Home Products Corporation Rapamycin esters
PT98990A (pt) * 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5130307A (en) * 1990-09-28 1992-07-14 American Home Products Corporation Aminoesters of rapamycin
US5378696A (en) * 1990-09-19 1995-01-03 American Home Products Corporation Rapamycin esters
US5233036A (en) * 1990-10-16 1993-08-03 American Home Products Corporation Rapamycin alkoxyesters
US5078999A (en) * 1991-02-22 1992-01-07 American Home Products Corporation Method of treating systemic lupus erythematosus
US5080899A (en) * 1991-02-22 1992-01-14 American Home Products Corporation Method of treating pulmonary inflammation
US5120842A (en) * 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
IL101353A0 (en) * 1991-04-03 1992-11-15 American Home Prod Pharmaceutical compositions for treating diabetes
US5321009A (en) * 1991-04-03 1994-06-14 American Home Products Corporation Method of treating diabetes
US5100883A (en) * 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5194447A (en) * 1992-02-18 1993-03-16 American Home Products Corporation Sulfonylcarbamates of rapamycin
US5118678A (en) * 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5093338A (en) 1991-04-23 1992-03-03 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5091389A (en) * 1991-04-23 1992-02-25 Merck & Co., Inc. Lipophilic macrolide useful as an immunosuppressant
US5102876A (en) * 1991-05-07 1992-04-07 American Home Products Corporation Reduction products of rapamycin
US5138051A (en) * 1991-08-07 1992-08-11 American Home Products Corporation Rapamycin analogs as immunosuppressants and antifungals
US5118677A (en) * 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
CA2102116A1 (en) * 1991-05-31 1992-12-01 Gary R. Schulte Use of rapamycin prodrugs as immunosuppressant agents
DK0525960T3 (da) * 1991-06-18 1996-04-15 American Home Prod Anvendelse af rapamycin til behandling af T-celle leukæmi/lymfon
ZA924953B (en) * 1991-07-25 1993-04-28 Univ Louisville Res Found Method of treating ocular inflammation
US5169851A (en) * 1991-08-07 1992-12-08 American Home Products Corporation Rapamycin analog as immunosuppressants and antifungals
US5151413A (en) * 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
US5516781A (en) * 1992-01-09 1996-05-14 American Home Products Corporation Method of treating restenosis with rapamycin
US5177203A (en) * 1992-03-05 1993-01-05 American Home Products Corporation Rapamycin 42-sulfonates and 42-(N-carboalkoxy) sulfamates useful as immunosuppressive agents
NZ251628A (en) * 1992-03-30 1996-07-26 American Home Prod Aqueous insectable rapamycin solution; product containing concentrate and diluent solutions
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) * 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5302584A (en) * 1992-10-13 1994-04-12 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
US5258389A (en) * 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
US5260300A (en) * 1992-11-19 1993-11-09 American Home Products Corporation Rapamycin carbonate esters as immuno-suppressant agents
US5516770A (en) * 1993-09-30 1996-05-14 American Home Products Corporation Rapamycin formulation for IV injection
US5391730A (en) * 1993-10-08 1995-02-21 American Home Products Corporation Phosphorylcarbamates of rapamycin and oxime derivatives thereof
US5385908A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Hindered esters of rapamycin
US5385909A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Heterocyclic esters of rapamycin
US5385910A (en) * 1993-11-22 1995-01-31 American Home Products Corporation Gem-distributed esters of rapamycin
US5389639A (en) * 1993-12-29 1995-02-14 American Home Products Company Amino alkanoic esters of rapamycin
US5362718A (en) * 1994-04-18 1994-11-08 American Home Products Corporation Rapamycin hydroxyesters
US5463048A (en) * 1994-06-14 1995-10-31 American Home Products Corporation Rapamycin amidino carbamates
US5491231A (en) * 1994-11-28 1996-02-13 American Home Products Corporation Hindered N-oxide esters of rapamycin
US5563145A (en) * 1994-12-07 1996-10-08 American Home Products Corporation Rapamycin 42-oximes and hydroxylamines
US5496832A (en) * 1995-03-09 1996-03-05 American Home Products Corporation Method of treating cardiac inflammatory disease

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001510793A (ja) * 1997-07-28 2001-08-07 アジェンデ・キミケ・リウニテ・アンジェリニ・フランチェスコ・ア・チ・エレ・ア・エフェ・ソシエタ・ペル・アチオニ Ｍｃｐ−１タンパク質の生成を減らす際に活性がある薬剤組成物

Also Published As

Publication number Publication date
JP4080560B2 (ja) 2008-04-23
US5780462A (en) 1998-07-14
SI0781776T1 (en) 2003-06-30
CY2377B1 (en) 2004-06-04
EP0781776A3 (en) 1998-04-01
IL119921A0 (en) 1997-03-18
ES2189858T3 (es) 2003-07-16
RU2160739C2 (ru) 2000-12-20
IL119921A (en) 2000-01-31
CZ293711B6 (cs) 2004-07-14
DE69626481D1 (de) 2003-04-10
EP0781776A2 (en) 1997-07-02
SK283912B6 (sk) 2004-05-04
AU702750B2 (en) 1999-03-04
KR970042557A (ko) 1997-07-24
ATE233769T1 (de) 2003-03-15
NO965552D0 (no) 1996-12-23
HK1002864A1 (en) 1998-09-25
CA2193329A1 (en) 1997-06-28
AU7651796A (en) 1997-07-03
DE69626481T2 (de) 2003-10-30
CZ373496A3 (en) 1997-09-17
MX9606716A (es) 1997-06-28
HUP9603582A2 (en) 1997-05-28
CA2193329C (en) 2005-09-06
ZA9610892B (en) 1998-06-23
KR100444003B1 (ko) 2004-12-30
NO308303B1 (no) 2000-08-28
AR005421A1 (es) 1999-06-23
DK0781776T3 (da) 2003-06-30
CN1088710C (zh) 2002-08-07
HUP9603582A3 (en) 1998-12-28
SK163896A3 (en) 1998-05-06
HU9603582D0 (en) 1997-02-28
BR9606173A (pt) 1998-08-18
PT781776E (pt) 2003-06-30
NZ299974A (en) 1997-12-19
CN1161337A (zh) 1997-10-08
TW403753B (en) 2000-09-01
NO965552L (no) 1997-06-30
EP0781776B1 (en) 2003-03-05
US5955457A (en) 1999-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4080560B2 (ja) 水溶性ラパマイシンエステル
MXPA96006716A (en) Soluble rapamycin steres in a
US6331547B1 (en) Water soluble SDZ RAD esters
EP1319008B1 (en) Water soluble rapamycin esters
US5252579A (en) Macrocyclic immunomodulators
US5194447A (en) Sulfonylcarbamates of rapamycin
HUT74675A (en) C-22-ring stabilized rapamycin derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP1856131A1 (en) Oxepane isomer of 42-o-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin
US5262424A (en) Composition of sulfonylcarbamates of rapamycin and method of treating diseases requiring immunosuppression therewith
US5922729A (en) Water soluble polymer-tacrolimus conjugated compounds and process for preparing the same
CN1156480C (zh) 水溶性sdz-rad酯，其制备方法和用途及其组合物
JP2002522543A (ja) 光環化ラパマイシン
HK1002864B (en) Water-dissoluble narobomycin ester

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20070130

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20070329

A602 Written permission of extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602

Effective date: 20070403

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070607

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20080108

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20080207

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110215

Year of fee payment: 3

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees