JPH09176182A - 新規なエリスロマイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途 - Google Patents
新規なエリスロマイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/16—Antivirals for RNA viruses for influenza or rhinoviruses
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
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- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なエリスロマイシン及びそれらの製造法
を提供する。 【解決手段】 本発明の主題は、次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｘは（ＮＨ）a 、ＣＨ2 若しくはＳＯ2 基又
は酸素原子を表わし、ａは０又は１の数を表わし、Ｙは
（ＣＨ2 ）m −（ＣＨ＝ＣＨ）n −（ＣＨ2 ）o基を表
わし、ｍ＋ｎ＋ｏ≦８であり、ｎ＝０又は１であり、Ａ
ｒは置換されていてよいアリール基を表わし、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わし、Ｚは水素原子又は酸の残基を表
わす。］の化合物並びにそれらの酸との付加塩である。
式（Ｉ）の化合物は有用な抗菌性を有する。
を提供する。 【解決手段】 本発明の主題は、次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、Ｘは（ＮＨ）a 、ＣＨ2 若しくはＳＯ2 基又
は酸素原子を表わし、ａは０又は１の数を表わし、Ｙは
（ＣＨ2 ）m −（ＣＨ＝ＣＨ）n −（ＣＨ2 ）o基を表
わし、ｍ＋ｎ＋ｏ≦８であり、ｎ＝０又は１であり、Ａ
ｒは置換されていてよいアリール基を表わし、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わし、Ｚは水素原子又は酸の残基を表
わす。］の化合物並びにそれらの酸との付加塩である。
式（Ｉ）の化合物は有用な抗菌性を有する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この発明は、新規なエリスロ
マイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途に関す
る。
マイシン、それらの製造法及び薬剤としての用途に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】斯界では、多くの種類のエリスロマイシ
ン誘導体が開発されている。
ン誘導体が開発されている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規なエリ
スロマイシン及びそれらの製造法を提供する。
スロマイシン及びそれらの製造法を提供する。
【０００４】
【課題を解決するための手段】発明の概要 しかして、本発明の主題は、次式（Ｉ）
【化５】 ［ここで、Ｘは（ＮＨ）a 、ＣＨ2 若しくはＳＯ2 基又
は酸素原子を表わし、ａは０又は１の数を表わし、Ｙは
（ＣＨ2 ）m −（ＣＨ＝ＣＨ）n −（ＣＨ2 ）o 基を表
わし、ｍ＋ｎ＋ｏ≦８であり、ｎ＝０又は１であり、Ａ
ｒは置換されていてよいアリール基を表わし、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わし、Ｚは水素原子又は酸の残基を表
わす。］の化合物並びにそれらの酸との付加塩にある。
は酸素原子を表わし、ａは０又は１の数を表わし、Ｙは
（ＣＨ2 ）m −（ＣＨ＝ＣＨ）n −（ＣＨ2 ）o 基を表
わし、ｍ＋ｎ＋ｏ≦８であり、ｎ＝０又は１であり、Ａ
ｒは置換されていてよいアリール基を表わし、Ｈａｌは
ハロゲン原子を表わし、Ｚは水素原子又は酸の残基を表
わす。］の化合物並びにそれらの酸との付加塩にある。
【０００５】
【発明の実施の形態】アリール基はフェニル又はナフチ
ル基であってよい。また、アリール基は、置換又は非置
換複素環式基、例えば、次の基：チエニル、フリル、ピ
ロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チ
アジアゾリル、ピラゾリル又はイソピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基、或
いはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル又
はキノリニル基であってよい。
ル基であってよい。また、アリール基は、置換又は非置
換複素環式基、例えば、次の基：チエニル、フリル、ピ
ロリル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、チ
アジアゾリル、ピラゾリル又はイソピラゾリル、ピリジ
ル、ピリミジニル、ピリダジニル又はピラジニル基、或
いはインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル又
はキノリニル基であってよい。
【０００６】これらのアリール基は、ヒドロキシル基、
ハロゲン原子、ＮＯ2 基、Ｃ≡Ｎ基、次の基：１２個ま
での炭素原子を含有するアルキル、アルケニル若しくは
アルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ
−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくは
Ｓ−アルキニル及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若し
くはＮ−アルキニル基（１個以上のハロゲン原子により
置換されていてよい。）、次式
ハロゲン原子、ＮＯ2 基、Ｃ≡Ｎ基、次の基：１２個ま
での炭素原子を含有するアルキル、アルケニル若しくは
アルキニル、Ｏ−アルキル、Ｏ−アルケニル若しくはＯ
−アルキニル、Ｓ−アルキル、Ｓ−アルケニル若しくは
Ｓ−アルキニル及びＮ−アルキル、Ｎ−アルケニル若し
くはＮ−アルキニル基（１個以上のハロゲン原子により
置換されていてよい。）、次式
【化６】 （ここで、Ｒa 及びＲb は同一であっても異なっていて
もよく、水素原子又は１２個までの炭素原子を含有する
アルキル基を表わす。）の基、次式
もよく、水素原子又は１２個までの炭素原子を含有する
アルキル基を表わす。）の基、次式
【化７】 （ここで、Ｒ3 は１２個までの炭素原子を含有するアル
キル基を表わす。）の基、置換されていてよいアリール
又はヘテロアリール基、或いは１個以上の複素原子を含
有する５又は６員の炭素環式アリール、Ｏ−アリール若
しくはＳ−アリール基又は複素環式アリール、Ｏ−アリ
ール若しくはＳ−アリール基（後記のような置換基の１
個以上により置換されていてよい。）よりなる群から選
択される１個以上の基を含有することができる。
キル基を表わす。）の基、置換されていてよいアリール
又はヘテロアリール基、或いは１個以上の複素原子を含
有する５又は６員の炭素環式アリール、Ｏ−アリール若
しくはＳ−アリール基又は複素環式アリール、Ｏ−アリ
ール若しくはＳ−アリール基（後記のような置換基の１
個以上により置換されていてよい。）よりなる群から選
択される１個以上の基を含有することができる。
【０００７】好ましい複素環式基としては、他にもある
が、下記のものが特に挙げられる。
が、下記のものが特に挙げられる。
【化８】
【化９】
【化１０】 並びにヨーロッパ特許出願第４８７４１１号、同５９６
８０２号、同６７６４０９号及び同６８０９６７号に記
載の複素環式基。これらの好ましい複素環式基は１個以
上の官能基により置換されていてよい。Ｈａｌは好まし
くは弗素、塩素又は臭素原子を表わす。
８０２号、同６７６４０９号及び同６８０９６７号に記
載の複素環式基。これらの好ましい複素環式基は１個以
上の官能基により置換されていてよい。Ｈａｌは好まし
くは弗素、塩素又は臭素原子を表わす。
【０００８】酸との付加塩のうちでは、酢酸、プロピオ
ン酸、トリフルオル酢酸、りんご酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸又はラウリルス
ルホン酸により形成された塩類を挙げることができる。
ン酸、トリフルオル酢酸、りんご酸、酒石酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、特にステアリン酸、エチルこはく酸又はラウリルス
ルホン酸により形成された塩類を挙げることができる。
【０００９】本発明の特定の主題は、Ｚが水素原子を表
わす式（Ｉ）の化合物；Ｘが（ＮＨ）a 基（ａは前記の
意味を有する。）を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｈａｌが
弗素原子を表わす式（Ｉ）の化合物；並びにＹが（ＣＨ
2 ）3 、（ＣＨ2 ）4 又は（ＣＨ2 ）5 を表わす式
（Ｉ）の化合物にある。
わす式（Ｉ）の化合物；Ｘが（ＮＨ）a 基（ａは前記の
意味を有する。）を表わす式（Ｉ）の化合物；Ｈａｌが
弗素原子を表わす式（Ｉ）の化合物；並びにＹが（ＣＨ
2 ）3 、（ＣＨ2 ）4 又は（ＣＨ2 ）5 を表わす式
（Ｉ）の化合物にある。
【００１０】アリール基は好ましくはアリール複素環式
基である。本発明の化合物のうちでも、特に、Ａｒが次
式
基である。本発明の化合物のうちでも、特に、Ａｒが次
式
【化１１】 の基を表わす式（Ｉ）の化合物；Ａｒがキノリンの２個
の環の一方及び（又は）他方に一置換又は多置換されて
いてよい４−キノリニル基を表わす式（Ｉ）の化合物；
並びにＡｒが非置換４−キノリニル基を表わす式（Ｉ）
の化合物が挙げられる。
の環の一方及び（又は）他方に一置換又は多置換されて
いてよい４−キノリニル基を表わす式（Ｉ）の化合物；
並びにＡｒが非置換４−キノリニル基を表わす式（Ｉ）
の化合物が挙げられる。
【００１１】本発明の好ましい化合物のうちでも、特
に、化合物名が１１，１２−ジデオキシ−３−デ
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリス
ロマイシンＡである式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
に、化合物名が１１，１２−ジデオキシ−３−デ
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリス
ロマイシンＡである式（Ｉ）の化合物が挙げられる。
【００１２】一般式（Ｉ）の化合物は、葡萄球菌属、連
鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非
常に良好な抗生物質活性を持っている。したがって、本
発明の化合物は、感受性細菌感染症の治療に、特に、葡
萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿
皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモ
ーネ、丹毒及びざ瘡のような葡萄球菌感染症、原発性又
はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿
症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻
腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎
のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感
染症の治療に使用することができる。また、本発明の化
合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイコ
プラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズ
マ属、トキソプラズマのような細菌による感染症、又は
ミコバクテリウム属細菌による感染症、さらにマイコバ
ケレリウム属細菌に対して活性である。
鎖球菌属、肺炎球菌属のようなグラム陽性細菌に対し非
常に良好な抗生物質活性を持っている。したがって、本
発明の化合物は、感受性細菌感染症の治療に、特に、葡
萄球菌性敗血症、顔又は皮膚の悪性葡萄球菌感染症、膿
皮症、敗血性又は化膿性びらん、せつ、炭疽、フレグモ
ーネ、丹毒及びざ瘡のような葡萄球菌感染症、原発性又
はインフルエンザ後急性アンギナ、気管支肺炎、肺化膿
症のような葡萄球菌感染症、急性アンギナ、耳炎、副鼻
腔炎、猩紅熱のような連鎖球菌感染症、肺炎、気管支炎
のような肺炎球菌症、ブルセラ症、ジフテリア、淋菌感
染症の治療に使用することができる。また、本発明の化
合物は、インフルエンザ菌、リケッチャ菌、肺炎マイコ
プラズマ、クラミジア属、レジュネラ菌、ウレアプラズ
マ属、トキソプラズマのような細菌による感染症、又は
ミコバクテリウム属細菌による感染症、さらにマイコバ
ケレリウム属細菌に対して活性である。
【００１３】したがって、本発明の主題は、上記のよう
な式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無
機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤
にある。本発明のさらに特別の主題は、前述のような式
（Ｉ）の好ましい化合物、特に例１又は２の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩
よりなる薬剤、特に抗生物質剤又は抗菌剤にある。
な式（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる無
機又は有機酸との付加塩よりなる薬剤、特に抗生物質剤
にある。本発明のさらに特別の主題は、前述のような式
（Ｉ）の好ましい化合物、特に例１又は２の化合物並び
にそれらの製薬上許容できる無機又は有機酸との付加塩
よりなる薬剤、特に抗生物質剤又は抗菌剤にある。
【００１４】また、本発明の主題は、前記の薬剤の少な
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経
口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経
路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口
投与である。これらの製薬組成物は、固体又は液体状で
あってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製
薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で
提供できる。これらは、通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤、保存剤と配合することができる。これらの組成
物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に
即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供でき
る。投薬量は、治療する感染症、問題の患者、投与経路
及び化合物によって変わる。それは、例えば、例１に記
載の化合物については、成人の場合に経口投与で１に当
たり５０ｍｇ〜３００ｍｇであろう。
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物にあ
る。これらの組成物は、経口的に、直腸経路で又は非経
口的に或いは皮膚及び粘膜上への局部適用として局部経
路で投与することができるが、好ましい投与経路は経口
投与である。これらの製薬組成物は、固体又は液体状で
あってよく、人の医薬として慣用されているあらゆる製
薬形態で、例えば無味錠剤又は糖衣錠、カプセル、顆
粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ジェルの形で
提供できる。これらは、通常の方法により製造される。
活性成分は、これらの製薬組成物に通常使用される補助
剤、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、でんぷ
ん、ステアリン酸マグネシウム、ココアバター、水性又
は非水性ビヒクル、動物性又は植物性の脂肪物質、パラ
フィン誘導体、グリコール、各種の湿潤剤、分散剤又は
乳化剤、保存剤と配合することができる。これらの組成
物は、また、適当なビヒクル、例えば非発熱性無菌水に
即時に溶解するように意図された粉末の形態で提供でき
る。投薬量は、治療する感染症、問題の患者、投与経路
及び化合物によって変わる。それは、例えば、例１に記
載の化合物については、成人の場合に経口投与で１に当
たり５０ｍｇ〜３００ｍｇであろう。
【００１５】また、本発明の主題は、前記の式（Ｉ）の
化合物を製造するにあたり、次式（II）
化合物を製造するにあたり、次式（II）
【化１２】 ［ここで、Ｘ、Ｙ及びＡｒは前記の意味を有する。］の
化合物に次式(III)
化合物に次式(III)
【化１３】 ［ここで、Ｈａｌは前記の意味を有する。］の化合物を
作用させて相当する式（Ｉ）の化合物を得、所望ならば
この化合物に酸を作用させて塩を得ることを特徴とす
る、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法にあ
る。
作用させて相当する式（Ｉ）の化合物を得、所望ならば
この化合物に酸を作用させて塩を得ることを特徴とす
る、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法にあ
る。
【００１６】出発物質として使用される式（II）の化合
物は、ヨーロッパ特許出願第４８７４１１号、同５９６
８０２号、同６７６４０９号及び同６８０９６７号に記
載されている。式(III) の化合物は、市販の製品であ
る。本発明の方法の好ましい実施方法において、式（I
I）の化合物と式(III) の化合物との反応は、水素化ナ
トリウム又はトリエチルアミン、炭酸ナトリウム若しく
はカリウム又は酸性ナトリウム若しくはカリウムのよう
な塩基の存在下に行われる。
物は、ヨーロッパ特許出願第４８７４１１号、同５９６
８０２号、同６７６４０９号及び同６８０９６７号に記
載されている。式(III) の化合物は、市販の製品であ
る。本発明の方法の好ましい実施方法において、式（I
I）の化合物と式(III) の化合物との反応は、水素化ナ
トリウム又はトリエチルアミン、炭酸ナトリウム若しく
はカリウム又は酸性ナトリウム若しくはカリウムのよう
な塩基の存在下に行われる。
【００１７】
【実施例】下記の実施例は本発明を例示するものであっ
て、それを何ら制限するものではない。
て、それを何ら制限するものではない。
【００１８】例１：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリス
ロマイシン（異性体Ａ） ０．５０２ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボ
ニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシンＡ及
び５ｍｌのテトラヒドロフランを含有する溶液に０℃で
４９ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。反応混合物を
０℃で１時間撹拌し続け、温度を上昇させながら、０．
３０３ｇのＮ−フルオル−Ｎ−（フェニルスルホニル）
ベンゼンスルホンアミドを添加する。反応混合物を５時
間撹拌し続け、水＋氷混合物中に注ぎ入れる。水性相を
塩化メチレンを使用して抽出し、塩化メチレンで洗浄す
る。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、蒸発乾固させる。得られた生成物を、溶離剤とし
て塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合
物（９５−５−０．４）を使用してクロマトグラフィー
する。１３１．３ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１０
４〜１０６℃。分析 ： 計算：C % 61.2 H % 7.8 F % 2.4 N % 8.7 実測：C % 61.4 H % 8 F % 2.2 N % 8.4
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５
−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミノ））エリス
ロマイシン（異性体Ａ） ０．５０２ｇの１１，１２−ジデオキシ−３−デ
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−６−
Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−（オキシカルボ
ニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン
−３−イル）ブチル）イミノ））エリスロマイシンＡ及
び５ｍｌのテトラヒドロフランを含有する溶液に０℃で
４９ｍｇの水素化ナトリウムを添加する。反応混合物を
０℃で１時間撹拌し続け、温度を上昇させながら、０．
３０３ｇのＮ−フルオル−Ｎ−（フェニルスルホニル）
ベンゼンスルホンアミドを添加する。反応混合物を５時
間撹拌し続け、水＋氷混合物中に注ぎ入れる。水性相を
塩化メチレンを使用して抽出し、塩化メチレンで洗浄す
る。有機相を一緒にし、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ
過し、蒸発乾固させる。得られた生成物を、溶離剤とし
て塩化メチレン−メタノール−水酸化アンモニウム混合
物（９５−５−０．４）を使用してクロマトグラフィー
する。１３１．３ｍｇの所望化合物を得た。Ｍｐ＝１０
４〜１０６℃。分析 ： 計算：C % 61.2 H % 7.8 F % 2.4 N % 8.7 実測：C % 61.4 H % 8 F % 2.2 N % 8.4
【００１９】例２：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（２−（３−（４−キノリニル）−
２−プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシンＡ １１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−（オキシカルボニル（２−（３−（４
−キノリニル）−２−プロピル）ヒドラゾノ））エリス
ロマイシンから出発して、例１におけるように操作する
ことによって、所望化合物を得た。この化合物は分析に
より同定された。
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（２−（３−（４−キノリニル）−
２−プロピル）ヒドラゾノ））エリスロマイシンＡ １１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−（オキシカルボニル（２−（３−（４
−キノリニル）−２−プロピル）ヒドラゾノ））エリス
ロマイシンから出発して、例１におけるように操作する
ことによって、所望化合物を得た。この化合物は分析に
より同定された。
【００２０】例３：１１，１２−ジデオキシ−３−デ
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））
エリスロマイシンＡ １１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−
（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ブチル）イミノ））エリスロマイシンから出発して、例
１におけるように操作することによって、所望化合物を
得た。この化合物は分析により同定された。
（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メ
チル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）−２−
フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，１１−
（オキシカルボニル（（４−（４−（３−ピリジニル）
−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ブチル）イミノ））
エリスロマイシンＡ １１，１２−ジデオキシ−３−デ（（２，６−ジデオキ
シ−３−Ｃ−メチル−３−Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノシル）オキシ）−６−Ｏ−メチル−３−オキ
ソ−１２，１１−（オキシカルボニル（（４−（４−
（３−ピリジニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ブチル）イミノ））エリスロマイシンから出発して、例
１におけるように操作することによって、所望化合物を
得た。この化合物は分析により同定された。
【００２１】製薬組成物の例 下記の成分を含有する配合物を調製した。 ・例１の化合物：１５０ｍｇ、 ・補助剤 ：１ｇとするに要する量。 （補助剤の詳細：でんぷん、タルク、ステアリン酸マグ
ネシウム））。
ネシウム））。
【００２２】本発明の化合物の薬理学的研究 液体培地中での希釈法 一組の試験管を用意し、これらに同一量の無菌栄養培地
を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら
分配し、次いで各試験管に細菌を播種する。３７℃の加
熱室で２４時間インキュベートした後、光透過法により
増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度（Ｍ
ＩＣ）（μg ／cm3 表わされる）が評価できる。下記の
結果が得られた。
を分配する。各試験管に被検化合物を量を増大しながら
分配し、次いで各試験管に細菌を播種する。３７℃の加
熱室で２４時間インキュベートした後、光透過法により
増殖の抑止率を決定する。これにより最小抑止濃度（Ｍ
ＩＣ）（μg ／cm3 表わされる）が評価できる。下記の
結果が得られた。
【００２３】
【表１】
【００２４】さらに、例１の化合物は、下記のグラム陰
性菌株：Haemophilus influenzae 351HT3 、351CB12 、
351CA1及び 351GR6に対して有効な活性を示した。
性菌株：Haemophilus influenzae 351HT3 、351CB12 、
351CA1及び 351GR6に対して有効な活性を示した。
Claims (14)
- 【請求項１】 次式（Ｉ） 【化１】 ［ここで、 Ｘは（ＮＨ）a 、ＣＨ2 若しくはＳＯ2 基又は酸素原子
を表わし、ａは０又は１の数を表わし、 Ｙは（ＣＨ2 ）m −（ＣＨ＝ＣＨ）n −（ＣＨ2 ）o 基
を表わし、ｍ＋ｎ＋ｏ≦８であり、ｎ＝０又は１であ
り、 Ａｒは置換されていてよいアリール基を表わし、 Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、 Ｚは水素原子又は酸の残基を表わす。］の化合物並びに
それらの酸との付加塩。 - 【請求項２】 Ｚが水素原子を表わす請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項３】 Ｘが（ＮＨ）a 基（ａは前記の意味を有
する。）を表わす請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合
物。 - 【請求項４】 Ｈａｌが弗素原子を表わす請求項１〜３
のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項５】 Ｙが（ＣＨ2 ）3 、（ＣＨ2 ）4 又は
（ＣＨ2 ）5 を表わす請求項１〜４のいずれかに記載の
式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項６】 Ａｒが複素環式アリール基を表わす請求
項１〜５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項７】 Ａｒが次式 【化２】 の基を表わす請求項１〜６のいずれかに記載の式（Ｉ）
の化合物。 - 【請求項８】 Ａｒがキノリンの２個の環の一方及び
（又は）他方に一置換又は多置換されていてよい４−キ
ノリニル基を表わす請求項１〜６のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項９】 Ａｒが非置換４−キノリニル基を表わす
請求項８記載の式（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１０】 化合物名が１１，１２−ジデオキシ−
３−デ（（２，６−ジデオキシ−３−Ｃ−メチル−３−
Ｏ−メチル−α−Ｌ−リボヘキソピラノシル）オキシ）
−２−フルオル−６−Ｏ−メチル−３−オキソ−１２，
１１−（オキシカルボニル（（４−（３Ｈ−イミダゾ
［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）ブチル）イミ
ノ））エリスロマイシンＡである請求項１記載の式
（Ｉ）の化合物。 - 【請求項１１】 請求項１〜９のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物並びにそれらの製薬上許容できる酸との
付加塩からなる薬剤。 - 【請求項１２】 請求項１０記載の化合物並びにその製
薬上許容できる酸との付加塩からなる薬剤。 - 【請求項１３】 請求項１１又は１２記載の薬剤の少な
くとも１種を活性成分として含有する製薬組成物。 - 【請求項１４】 請求項１〜１０のいずれかに記載の式
（Ｉ）の化合物を製造するにあたり、次式（II） 【化３】 ［ここで、Ｘ、Ｙ及びＡｒは前記の意味を有する。］の
化合物に次式(III) 【化４】 ［ここで、Ｈａｌは前記の意味を有する。］の化合物を
作用させて相当する式（Ｉ）の化合物を得、所望ならば
この化合物に酸を作用させて塩を得ることを特徴とす
る、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩類の製造法。
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