JPH09183793A - １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬品 - Google Patents
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体、その製造方法および該化合物を含有する医薬品Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
- C07J41/0016—Oximes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
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- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
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-
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- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J—STEROIDS
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- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
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Abstract
(57)【要約】
【課題】その製出および生体的作用が未だかつて記載さ
れたことがない新規の１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン誘導体の提供。 【解決手段】一般式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、Ｒ3 は酸素原子または
Ｒ−Ｏ−Ｎ−基を表わし、この場合Ｒは、水素原子、１
〜１０個の炭素原子を有するアシル基、１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導
体。
れたことがない新規の１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン誘導体の提供。 【解決手段】一般式Ｉ 【化１】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、Ｒ3 は酸素原子または
Ｒ−Ｏ−Ｎ−基を表わし、この場合Ｒは、水素原子、１
〜１０個の炭素原子を有するアシル基、１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導
体。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、一般式Ｉ
【化１３】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、Ｒ3 は酸素原子または
Ｒ−Ｏ−Ｎ−基を表わし、この場合Ｒは、水素原子、１
〜１０個の炭素原子を有するアシル基、１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
新規の１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン
誘導体に関する。
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、Ｒ3 は酸素原子または
Ｒ−Ｏ−Ｎ−基を表わし、この場合Ｒは、水素原子、１
〜１０個の炭素原子を有するアシル基、１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
新規の１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン
誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】専門文献および特許公報（ドイツ連邦共
和国特許第２７１８８７２号明細書）の記載から、１７
α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト（DIENOGEST
））は、公知である。本発明による化合物は、新規で
あり、その製造および生体的作用は、未だかつて記載さ
れたことがなかった。
和国特許第２７１８８７２号明細書）の記載から、１７
α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−
４，９−ジエン−３−オン（ジエノゲスト（DIENOGEST
））は、公知である。本発明による化合物は、新規で
あり、その製造および生体的作用は、未だかつて記載さ
れたことがなかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、新規の１７
α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体、お
よび、その製造方法を提供しようとする。
α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体、お
よび、その製造方法を提供しようとする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、一般
式Ｉ
式Ｉ
【化１４】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、Ｒ3 は酸素原子または
Ｒ−Ｏ−Ｎ−基を表わし、この場合Ｒは、水素原子、１
〜１０個の炭素原子を有するアシル基、１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導
体、および該化合物の製造方法を提供する。
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、１〜１０個の炭素原子を有するアシル基、または
トリアルキルシリル基を表わし、Ｒ3 は酸素原子または
Ｒ−Ｏ−Ｎ−基を表わし、この場合Ｒは、水素原子、１
〜１０個の炭素原子を有するアシル基、１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、スルファモイル基、アルキ
ル−またはトリアルキルシリル基を表わす〕で示される
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導
体、および該化合物の製造方法を提供する。
【０００５】本発明による好ましい化合物は、例えば次
のものである：１７α−シアノメチルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン−１７β−イル−アセテート、１７
α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン
−１７β−イル−プロピオネート、１７α−シアノメチ
ルエストラ−４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル
−ブチレート、１７α−シアノメチルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン−１７β−イル−イソブチレート、
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−バレレート、１７α−シアノメチ
ルエストラ−４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル
−イソバレレート、１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル−デカノエー
ト、１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−
３−オン−１７β−イル−シクロヘキサノエート、１７
α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン
−１７β−イル−ベンゾエート、１７α−シアノメチル
エストラ−４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル−
メチルカーボネート、１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル−エチルカル
バメート、１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジ
エン−３−オン−１７β−イル−ジメチルカルバメー
ト、１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−
３−オン−１７β−イル−フェニルカルバメート、１７
α−シアノメチル−１７β−トリメチルシリルオキシエ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７α−シアノメ
チル−１７β−トリエチルシリルオキシエストラ−４，
９−ジエン−３−オン、１７α−シアノメチル−１７β
−ジメチル−第三ブチルシリルオキシエストラ−４，９
−ジエン−３−オン、１７α−シアノメチル−１７β−
エトキシエトキシエストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、１７α−シアノメチル−１７β−テトラヒドロピラ
ニルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７
α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−
４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート、１７α−
シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９
−ジエン−１７β−イル−プロピオネート、１７α−シ
アノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−
ジエン−１７β−イル−ブチレート、１７α−シアノメ
チル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−バレレート、１７α−シアノメチル−
３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン−１７
β−イル−シクロペンタノエート、１７α−シアノメチ
ル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン−
１７β−イル−メチルカーボネート、１７α−シアノメ
チル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−エチルカルバメート、１７α−シアノ
メチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエ
ン−１７β−イル−ジメチルカルバメート、１７α−シ
アノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−
ジエン−１７β−イル−ベンゾエート、１７α−シアノ
メチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエ
ン−１７β−イル−デカノエート、３−アセトキシイミ
ノ−１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−
１７β−イル−アセテート、３−アセトキシイミノ−１
７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β
−イル−バレレート、３−アセトキシイミノ−１７α−
シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル
−ベンゾエート、３−アセトキシイミノ−１７α−シア
ノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−フ
ェニルカルバメート、３−アセトキシイミノ−１７α−
シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル
−メチル−カーボネート、１７α−シアノメチル−３−
プロピオニルオキシイミノ−エストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−アセテート、３−ベンゾイルオキシイ
ミノ−１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−アセテート、３−ベンゾイルオキシイ
ミノ−１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−ベンゾエート、１７α−シアノメチル
−３−（Ｎ−フェニル）−カルバモイルオキシイミノ−
エストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテー
ト、１７α−シアノメチル−３−（メトキシカルボニル
オキシ）−イミノ−エストラ−４，９−ジエン−１７β
−イル−アセテート、３−第三ブトキシイミノ−１７α
−シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７β−
イル−アセテート、３−第三ブトキシイミノ−１７α−
シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イ
ル−ベンゾエート、３−第三ブトキシイミノ−１７α−
シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イ
ル−フェニルカルバメート、３−第三ブトキシイミノ−
１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１
７β−イル−メチルカーボネート、３−シアノエトキシ
イミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−アセテート、３−シアノエトキシ
イミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−バレレート、３−シアノエトキシ
イミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−デカノエート、３−シアノエトキ
シイミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−
ジエン−１７β−イル−メチルカーボネート、３−シア
ノエトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−
４，９−ジエン−１７β−イル−フェニルカルバメー
ト、１７α−シアノメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルス
ルファモイルオキシ）−イミノ−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−アセテート、１７α−シアノメチ
ル−３−（Ｎ−アセチルスルファモイルオキシ）−イミ
ノ−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−バレリ
アネート。
のものである：１７α−シアノメチルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン−１７β−イル−アセテート、１７
α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン
−１７β−イル−プロピオネート、１７α−シアノメチ
ルエストラ−４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル
−ブチレート、１７α−シアノメチルエストラ−４，９
−ジエン−３−オン−１７β−イル−イソブチレート、
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−バレレート、１７α−シアノメチ
ルエストラ−４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル
−イソバレレート、１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル−デカノエー
ト、１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−
３−オン−１７β−イル−シクロヘキサノエート、１７
α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−オン
−１７β−イル−ベンゾエート、１７α−シアノメチル
エストラ−４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル−
メチルカーボネート、１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン−３−オン−１７β−イル−エチルカル
バメート、１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジ
エン−３−オン−１７β−イル−ジメチルカルバメー
ト、１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−
３−オン−１７β−イル−フェニルカルバメート、１７
α−シアノメチル−１７β−トリメチルシリルオキシエ
ストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７α−シアノメ
チル−１７β−トリエチルシリルオキシエストラ−４，
９−ジエン−３−オン、１７α−シアノメチル−１７β
−ジメチル−第三ブチルシリルオキシエストラ−４，９
−ジエン−３−オン、１７α−シアノメチル−１７β−
エトキシエトキシエストラ−４，９−ジエン−３−オ
ン、１７α−シアノメチル−１７β−テトラヒドロピラ
ニルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン、１７
α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−
４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート、１７α−
シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９
−ジエン−１７β−イル−プロピオネート、１７α−シ
アノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−
ジエン−１７β−イル−ブチレート、１７α−シアノメ
チル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−バレレート、１７α−シアノメチル−
３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン−１７
β−イル−シクロペンタノエート、１７α−シアノメチ
ル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン−
１７β−イル−メチルカーボネート、１７α−シアノメ
チル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−エチルカルバメート、１７α−シアノ
メチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエ
ン−１７β−イル−ジメチルカルバメート、１７α−シ
アノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−
ジエン−１７β−イル−ベンゾエート、１７α−シアノ
メチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−４，９−ジエ
ン−１７β−イル−デカノエート、３−アセトキシイミ
ノ−１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−
１７β−イル−アセテート、３−アセトキシイミノ−１
７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β
−イル−バレレート、３−アセトキシイミノ−１７α−
シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル
−ベンゾエート、３−アセトキシイミノ−１７α−シア
ノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−フ
ェニルカルバメート、３−アセトキシイミノ−１７α−
シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル
−メチル−カーボネート、１７α−シアノメチル−３−
プロピオニルオキシイミノ−エストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−アセテート、３−ベンゾイルオキシイ
ミノ−１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−アセテート、３−ベンゾイルオキシイ
ミノ−１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−ベンゾエート、１７α−シアノメチル
−３−（Ｎ−フェニル）−カルバモイルオキシイミノ−
エストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテー
ト、１７α−シアノメチル−３−（メトキシカルボニル
オキシ）−イミノ−エストラ−４，９−ジエン−１７β
−イル−アセテート、３−第三ブトキシイミノ−１７α
−シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７β−
イル−アセテート、３−第三ブトキシイミノ−１７α−
シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イ
ル−ベンゾエート、３−第三ブトキシイミノ−１７α−
シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イ
ル−フェニルカルバメート、３−第三ブトキシイミノ−
１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジエン−１
７β−イル−メチルカーボネート、３−シアノエトキシ
イミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−アセテート、３−シアノエトキシ
イミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−バレレート、３−シアノエトキシ
イミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−デカノエート、３−シアノエトキ
シイミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−４，９−
ジエン−１７β−イル−メチルカーボネート、３−シア
ノエトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エストラ−
４，９−ジエン−１７β−イル−フェニルカルバメー
ト、１７α−シアノメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルス
ルファモイルオキシ）−イミノ−エストラ−４，９−ジ
エン−１７β−イル−アセテート、１７α−シアノメチ
ル−３−（Ｎ−アセチルスルファモイルオキシ）−イミ
ノ−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−バレリ
アネート。
【０００６】さらに本発明は、以下のような新規１７α
−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造
する各種方法を提供する。； 一般式ＩＩ
−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造
する各種方法を提供する。； 一般式ＩＩ
【化１５】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
を酸無水物または酸ハロゲン化物を用いてアミンの存在
下に触媒を添加しながらエステル化することを特徴とす
る製造方法。
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
を酸無水物または酸ハロゲン化物を用いてアミンの存在
下に触媒を添加しながらエステル化することを特徴とす
る製造方法。
【０００７】一般式ＩＩ
【化１６】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をアルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル化し、
一般式ＩＩＩ
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をアルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル化し、
一般式ＩＩＩ
【化１７】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 は１〜１０個の炭素原子を有する
アシル基を表わす〕で示される化合物に変え、さらに水
性有機溶剤中で触媒を添加しながらエノールエステル分
解を行なうことを特徴とする製造方法。
を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 は１〜１０個の炭素原子を有する
アシル基を表わす〕で示される化合物に変え、さらに水
性有機溶剤中で触媒を添加しながらエノールエステル分
解を行なうことを特徴とする製造方法。
【０００８】一般式ＩＩ
【化１８】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をアルキル−またはアリールイソシアネートを用いてア
ミンの存在下に高められた反応温度でエステル化するこ
とを特徴とする、請求項１または２に記載の１７α−シ
アノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体の製造方
法。
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をアルキル−またはアリールイソシアネートを用いてア
ミンの存在下に高められた反応温度でエステル化するこ
とを特徴とする、請求項１または２に記載の１７α−シ
アノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体の製造方
法。
【０００９】一般式ＩＶ
【化１９】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチ
レンジオキシ−、または２，２−ジメチル−１，３−プ
ロピレンジオキシ基を表わす〕で示される化合物を一般
式Ｖ
を表わし、Ｒ2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチ
レンジオキシ−、または２，２−ジメチル−１，３−プ
ロピレンジオキシ基を表わす〕で示される化合物を一般
式Ｖ
【化２０】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子、リチウム原子を表わし、Ｒ
3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオ
キシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、酸加水分
解によってケタール分解／オキシイミノ分解を行ない、
酸無水物、もしくは酸ハロゲン化物を用いてアミンの存
在下に触媒を添加しながらエステル化するか、または、
アルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル化し、一
般式Ｖ［式中、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアル
キル基であり、Ｒ2 が１〜１０個の炭素原子を有するア
シル基であり、かつＲ3 が１〜１０個の炭素原子を有す
るアシルオキシイミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオ
キシ−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレン
ジオキシ基である］で表される化合物にし、水性有機溶
剤中で触媒を添加しながらケタール分解／アシルオキシ
イミノ分解を行なうことを特徴とする製造方法。
を表わし、Ｒ2 は水素原子、リチウム原子を表わし、Ｒ
3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオ
キシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、酸加水分
解によってケタール分解／オキシイミノ分解を行ない、
酸無水物、もしくは酸ハロゲン化物を用いてアミンの存
在下に触媒を添加しながらエステル化するか、または、
アルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル化し、一
般式Ｖ［式中、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアル
キル基であり、Ｒ2 が１〜１０個の炭素原子を有するア
シル基であり、かつＲ3 が１〜１０個の炭素原子を有す
るアシルオキシイミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオ
キシ−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレン
ジオキシ基である］で表される化合物にし、水性有機溶
剤中で触媒を添加しながらケタール分解／アシルオキシ
イミノ分解を行なうことを特徴とする製造方法。
【００１０】一般式ＩＩ
【化２１】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
を不飽和エーテルを用いて不活性有機溶剤中で触媒を添
加しながらエーテル化することを特徴とする製造方法。
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
を不飽和エーテルを用いて不活性有機溶剤中で触媒を添
加しながらエーテル化することを特徴とする製造方法。
【００１１】一般式ＩＩ
【化２２】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をトリアルキルシリルハロゲン化物を用いてアミンの存
在下に不活性有機溶剤中で触媒を添加しながらエーテル
化することを特徴とする製造方法。
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
をトリアルキルシリルハロゲン化物を用いてアミンの存
在下に不活性有機溶剤中で触媒を添加しながらエーテル
化することを特徴とする製造方法。
【００１２】一般式Ｉ
【化２３】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基を表わ
し、Ｒ3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物をヒド
ロキシルアンモニウムクロリドと、アミン中で、または
不活性溶剤中で酸結合剤を添加しながら反応させ、Ｒ1
が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１
〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、ま
たはトリアルキルシリル基で、かつＲ3 がヒドロキシイ
ミノ基であるようなヒドロキシイミノステロイド誘導体
を分離し、および／または該一般式Ｉの化合物を酸誘導
体と、アミン中または不活性溶剤中でアミンを添加しな
がら反応させ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアル
キル基で、Ｒ2 が１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつ
Ｒ3 がアシルオキシイミノ−またはスルファモイルオキ
シイミノ基であるアシルオキシイミノ誘導体またはスル
ファモイルオキシイミノ誘導体を分離するか、またはヒ
ドロキシイミノ生成物をアルキル−、アリールイソシア
ネートまたはアルキルクロロホルメートと、不活性有機
溶剤中でアミンの存在下に反応させ、Ｒ1 が１〜２個の
炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、アシル基、またはトリアル
キルシリル基で、かつＲ3 がアルキルカルバモイルオキ
シイミノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基、ま
たはアルキルオキシカルボニルオキシイミノ基であるア
ルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカルバモ
イルオキシイミノ−またはアルキルオキシカルボニルオ
キシイミノ誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミ
ノ生成物を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不
活性の有機溶剤中で触媒を添加しながら、Ｒ1 が１〜２
個の炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１〜１０個
の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、またはトリ
アルキルシリル基で、かつＲ3 がアルコキシイミノ−ま
たはトリアルキルシリルオキシイミノ基であるアルキル
オキシイミノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイ
ミノ誘導体に変換するか、あるいはトリアルキルシリル
ハロゲン化物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添
加しながら該アルキルオキシイミノ誘導体またはトリア
ルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換することを特徴
とする製造方法。
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基を表わ
し、Ｒ3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物をヒド
ロキシルアンモニウムクロリドと、アミン中で、または
不活性溶剤中で酸結合剤を添加しながら反応させ、Ｒ1
が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１
〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、ま
たはトリアルキルシリル基で、かつＲ3 がヒドロキシイ
ミノ基であるようなヒドロキシイミノステロイド誘導体
を分離し、および／または該一般式Ｉの化合物を酸誘導
体と、アミン中または不活性溶剤中でアミンを添加しな
がら反応させ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアル
キル基で、Ｒ2 が１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつ
Ｒ3 がアシルオキシイミノ−またはスルファモイルオキ
シイミノ基であるアシルオキシイミノ誘導体またはスル
ファモイルオキシイミノ誘導体を分離するか、またはヒ
ドロキシイミノ生成物をアルキル−、アリールイソシア
ネートまたはアルキルクロロホルメートと、不活性有機
溶剤中でアミンの存在下に反応させ、Ｒ1 が１〜２個の
炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１〜１０個の炭
素原子を有するアルキル基、アシル基、またはトリアル
キルシリル基で、かつＲ3 がアルキルカルバモイルオキ
シイミノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基、ま
たはアルキルオキシカルボニルオキシイミノ基であるア
ルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカルバモ
イルオキシイミノ−またはアルキルオキシカルボニルオ
キシイミノ誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミ
ノ生成物を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不
活性の有機溶剤中で触媒を添加しながら、Ｒ1 が１〜２
個の炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１〜１０個
の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、またはトリ
アルキルシリル基で、かつＲ3 がアルコキシイミノ−ま
たはトリアルキルシリルオキシイミノ基であるアルキル
オキシイミノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイ
ミノ誘導体に変換するか、あるいはトリアルキルシリル
ハロゲン化物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添
加しながら該アルキルオキシイミノ誘導体またはトリア
ルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換することを特徴
とする製造方法。
【００１３】一般式ＶＩ
【化２４】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示さ
れる化合物をリチウムアセトニトリルと反応させるか、
または、トリメチルスルホニウムヨージドと反応させ、
さらに引続きアルカリ金属シアン化物で処理し、一般式
Ｉ
を表わし、Ｒ2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示さ
れる化合物をリチウムアセトニトリルと反応させるか、
または、トリメチルスルホニウムヨージドと反応させ、
さらに引続きアルカリ金属シアン化物で処理し、一般式
Ｉ
【化２５】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わし、Ｒ3 は酸素原子の
代わりにヒドロキシイミノ基を表わす〕で示される化合
物に変え、この一般式Ｉの化合物を酸誘導体と、アミン
中で、または不活性誘導体中でアミンを添加しながら反
応させ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
であり、Ｒ2 がアシル基であり、かつＲ3 がアシルオキ
シイミノ基であるようなアシル誘導体を分離するか、ま
たはヒドロキシイミノ生成物をアルキル−もしくはアリ
ールイソシアネートまたはアルキルクロロホルメート
と、不活性有機溶剤中でアミンの存在下に反応させ、Ｒ
1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ
2 がアルキルカルバモイル−、アリールカルバモイル
基、またはアルキルオキシカルボニル基であり、かつＲ
3 がアルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカ
ルバモイルオキシイミノ基、またはアルキルオキシカル
ボニルオキシイミノ基であるアルキルカルバモイル−、
アリールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニ
ル誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミノ生成物
を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不活性の有
機溶剤中で触媒を添加しながら、Ｒ1 が１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基であり、Ｒ2 がアルキル−また
はトリアルキルシリル基であり、かつＲ3 がアルコキシ
イミノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であ
るようなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導
体に変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化
物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添加しながら
該アルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に変
換することを特徴とする製造方法。
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わし、Ｒ3 は酸素原子の
代わりにヒドロキシイミノ基を表わす〕で示される化合
物に変え、この一般式Ｉの化合物を酸誘導体と、アミン
中で、または不活性誘導体中でアミンを添加しながら反
応させ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
であり、Ｒ2 がアシル基であり、かつＲ3 がアシルオキ
シイミノ基であるようなアシル誘導体を分離するか、ま
たはヒドロキシイミノ生成物をアルキル−もしくはアリ
ールイソシアネートまたはアルキルクロロホルメート
と、不活性有機溶剤中でアミンの存在下に反応させ、Ｒ
1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ
2 がアルキルカルバモイル−、アリールカルバモイル
基、またはアルキルオキシカルボニル基であり、かつＲ
3 がアルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカ
ルバモイルオキシイミノ基、またはアルキルオキシカル
ボニルオキシイミノ基であるアルキルカルバモイル−、
アリールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニ
ル誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミノ生成物
を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不活性の有
機溶剤中で触媒を添加しながら、Ｒ1 が１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基であり、Ｒ2 がアルキル−また
はトリアルキルシリル基であり、かつＲ3 がアルコキシ
イミノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であ
るようなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導
体に変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化
物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添加しながら
該アルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に変
換することを特徴とする製造方法。
【００１４】更に、本発明の対象は、少なくとも一般式
Ｉの１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘
導体を作用物質として含有する医薬品であり、この場合
この医薬品は、場合によっては適当な助剤および担持剤
を含有する。
Ｉの１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘
導体を作用物質として含有する医薬品であり、この場合
この医薬品は、場合によっては適当な助剤および担持剤
を含有する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明による化合物は、常用のゲ
スターゲンと比較して望ましくない副作用をもたないゲ
スターゲン作用プロフィールを有している。この化合物
は、アンドロゲン／同化残留作用のない比較的に強いゲ
スターゲン作用を有しているが、しかし、そのために意
外なことに重大な抗アンドロゲン部分的作用を有してい
る。また、常用の１７α−エチニル−ヒドロキシステロ
イドと比較した際に高められた投与量の場合でも望まし
くない副作用を殆ど惹起しない本発明による化合物の顕
著な相容性は、特に好ましい。
スターゲンと比較して望ましくない副作用をもたないゲ
スターゲン作用プロフィールを有している。この化合物
は、アンドロゲン／同化残留作用のない比較的に強いゲ
スターゲン作用を有しているが、しかし、そのために意
外なことに重大な抗アンドロゲン部分的作用を有してい
る。また、常用の１７α−エチニル−ヒドロキシステロ
イドと比較した際に高められた投与量の場合でも望まし
くない副作用を殆ど惹起しない本発明による化合物の顕
著な相容性は、特に好ましい。
【００１６】薬理試験により、前記の新規１７α−シア
ノメチル−１９−ノル−ゲスターゲンは、作用プロフィ
ールにおいて従来の１７α−エチニル−１９−ノル−ゲ
スターゲンと本質的に区別されることが示される。新規
物質は、特異的なホルモン部分作用および抗ホルモン部
分作用に基づいて人体医学および獣医学における内分泌
の疾患の治療のためおよび生殖の統制のために使用する
ことができる。更に、本発明による化合物は、ゲスター
ゲン作用のために単独でかまたはエストロゲンとの組合
せ物で多段階−または組合せ調剤の形でホルモンによる
避妊のために使用することができる。有利にゲスターゲ
ン作用物質成分およびエストロゲン作用物質成分は、避
妊のための調剤で一緒に経口投与される。エストロゲン
としては、特にエチニルエストラジオール、メストラノ
ールの群からの合成エストロゲンおよび特にエストラジ
オール、エストロン、エストリオールの群からの生合成
エストロゲンがこれに該当する。また、本発明による化
合物は、婦人科的障害の治療のためおよび代補療法のた
めの調剤で使用することもできる。新規化合物は、有利
な作用プロフィールによって月経前の苦痛の治療に適し
ている。更に、本発明による化合物を有する医薬品は、
子宮内膜症の治療のためならびにゲスターゲンに依存す
る腫瘍の治療のために使用することができる。
ノメチル−１９−ノル−ゲスターゲンは、作用プロフィ
ールにおいて従来の１７α−エチニル−１９−ノル−ゲ
スターゲンと本質的に区別されることが示される。新規
物質は、特異的なホルモン部分作用および抗ホルモン部
分作用に基づいて人体医学および獣医学における内分泌
の疾患の治療のためおよび生殖の統制のために使用する
ことができる。更に、本発明による化合物は、ゲスター
ゲン作用のために単独でかまたはエストロゲンとの組合
せ物で多段階−または組合せ調剤の形でホルモンによる
避妊のために使用することができる。有利にゲスターゲ
ン作用物質成分およびエストロゲン作用物質成分は、避
妊のための調剤で一緒に経口投与される。エストロゲン
としては、特にエチニルエストラジオール、メストラノ
ールの群からの合成エストロゲンおよび特にエストラジ
オール、エストロン、エストリオールの群からの生合成
エストロゲンがこれに該当する。また、本発明による化
合物は、婦人科的障害の治療のためおよび代補療法のた
めの調剤で使用することもできる。新規化合物は、有利
な作用プロフィールによって月経前の苦痛の治療に適し
ている。更に、本発明による化合物を有する医薬品は、
子宮内膜症の治療のためならびにゲスターゲンに依存す
る腫瘍の治療のために使用することができる。
【００１７】本発明による医薬品は、常用の固体または
液体の担持剤または希釈剤および通常使用される製薬学
的助剤と一緒に適当な投与量を用いる望ましい投与方法
に相応して自体公知の方法で製造される。好ましい調剤
は、経口投与に適した服用形にある。このような服用形
は、例えば錠剤、被膜錠剤、施糖衣錠、カプセル剤、丸
薬、粉末剤およびデポー剤形である。また、新規化合物
を懸濁液または溶液中に混入することも可能である。経
皮系としての本発明による化合物の使用も同様に記載さ
れる。
液体の担持剤または希釈剤および通常使用される製薬学
的助剤と一緒に適当な投与量を用いる望ましい投与方法
に相応して自体公知の方法で製造される。好ましい調剤
は、経口投与に適した服用形にある。このような服用形
は、例えば錠剤、被膜錠剤、施糖衣錠、カプセル剤、丸
薬、粉末剤およびデポー剤形である。また、新規化合物
を懸濁液または溶液中に混入することも可能である。経
皮系としての本発明による化合物の使用も同様に記載さ
れる。
【００１８】本発明による化合物は、医薬品中のゲスタ
ーゲン成分として女子の保妊能の制御のために使用する
ことができ、この制御は、競合的プロゲステロン拮抗体
の付加的な使用を示す（H.B: Croxatto 他, Female Con
traception and Male Fertility Regulation, By Runne
baum, Rabe & Kiesel 編, 第２巻, Advances in Gyneco
logical and Obstetric Research Series, Parthenon P
ublishing Group, 1991,第２４５頁参照）。付加的な競
合的プロゲステロン拮抗体は、連続的に投与してもよ
い。更に、本発明による化合物は、他の薬理学的に高い
作用を有するステロイド生成物の合成のための中間生成
物を製出する。
ーゲン成分として女子の保妊能の制御のために使用する
ことができ、この制御は、競合的プロゲステロン拮抗体
の付加的な使用を示す（H.B: Croxatto 他, Female Con
traception and Male Fertility Regulation, By Runne
baum, Rabe & Kiesel 編, 第２巻, Advances in Gyneco
logical and Obstetric Research Series, Parthenon P
ublishing Group, 1991,第２４５頁参照）。付加的な競
合的プロゲステロン拮抗体は、連続的に投与してもよ
い。更に、本発明による化合物は、他の薬理学的に高い
作用を有するステロイド生成物の合成のための中間生成
物を製出する。
【００１９】本発明による化合物の製造は、それ自体公
知の方法で請求項３から１０までのいずれか１項に記載
の方法により行なわれる。一般式ＩＩ
知の方法で請求項３から１０までのいずれか１項に記載
の方法により行なわれる。一般式ＩＩ
【化２６】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
は、アミンの存在下に例えばジメチルアミノピリジンの
ような触媒を添加しながら、例えば酸無水物、酸ハロゲ
ン化物のような酸または酸誘導体と反応され、エステル
誘導体に変わる。好ましくは、反応は、加熱しながら保
護ガス雰囲気下に実施される。反応生成物は、氷水中で
の沈殿および固体生成物の分離によって分離されるかま
たは適当な溶剤を用いての抽出によって分離される。出
発物質の可溶性を本質的に改善する不活性溶剤の使用
は、排除されず、殊にこの場合には、抽出過程にも適当
であるような溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、酢酸エ
ステル、エーテル、例えば第三ブチルメチルエーテル等
が当てはまる。また、新規物質Ｉの合成のために、Ｒ1
およびＲ2 が請求項３に記載の意味を有するような一般
式ＩＩの化合物は、アルキル−またはアリールイソシア
ネートと、アミンの存在下に不活性の溶剤中で高められ
た反応温度で反応させることができ、一般式Ｉの化合物
に変えることができる。
を表わし、Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物
は、アミンの存在下に例えばジメチルアミノピリジンの
ような触媒を添加しながら、例えば酸無水物、酸ハロゲ
ン化物のような酸または酸誘導体と反応され、エステル
誘導体に変わる。好ましくは、反応は、加熱しながら保
護ガス雰囲気下に実施される。反応生成物は、氷水中で
の沈殿および固体生成物の分離によって分離されるかま
たは適当な溶剤を用いての抽出によって分離される。出
発物質の可溶性を本質的に改善する不活性溶剤の使用
は、排除されず、殊にこの場合には、抽出過程にも適当
であるような溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、酢酸エ
ステル、エーテル、例えば第三ブチルメチルエーテル等
が当てはまる。また、新規物質Ｉの合成のために、Ｒ1
およびＲ2 が請求項３に記載の意味を有するような一般
式ＩＩの化合物は、アルキル−またはアリールイソシア
ネートと、アミンの存在下に不活性の溶剤中で高められ
た反応温度で反応させることができ、一般式Ｉの化合物
に変えることができる。
【００２０】もう１つの合成方法は、例えば１７α−シ
アノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−
ジエン−３−オン（ジエノゲスト（DIENOGEST ））をア
ルケノイルアシラート、例えばイソプロペニルアセテー
トを用いてエステル化し、一般式ＩＩＩ
アノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−
ジエン−３−オン（ジエノゲスト（DIENOGEST ））をア
ルケノイルアシラート、例えばイソプロペニルアセテー
トを用いてエステル化し、一般式ＩＩＩ
【化２７】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 は１〜１０個の炭素原子を有する
アシル基を表わす〕で示される化合物に変え、この化合
物を分離し、次いで水性有機溶剤中で酸、例えば塩酸、
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に高められた反
応温度で本発明による化合物に変換し、かつ沈殿または
抽出によって分離することにある。
を表わし、Ｒ2 、Ｒ3 は１〜１０個の炭素原子を有する
アシル基を表わす〕で示される化合物に変え、この化合
物を分離し、次いで水性有機溶剤中で酸、例えば塩酸、
硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に高められた反
応温度で本発明による化合物に変換し、かつ沈殿または
抽出によって分離することにある。
【００２１】一般式Ｉの化合物を製造するためのもう１
つの変法は、一般式ＩＶ
つの変法は、一般式ＩＶ
【化２８】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチ
レンジオキシ−、または２，２−ジメチル−１，３−プ
ロピレンジオキシ基を表わす〕で示される化合物をそれ
自体公知の方法でリチウムアセトニトリルとの反応によ
って一般式Ｖの化合物に変換するか、または一般式ＩＶ
の化合物をトリメチルスルホニウムヨージドと反応さ
せ、１７，１７´−スピロエポキシドに変え、次いでこ
の１７，１７´−スピロエポキシドをアルカリ金属シア
ン化物との反応によって一般式Ｖ
を表わし、Ｒ2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチ
レンジオキシ−、または２，２−ジメチル−１，３−プ
ロピレンジオキシ基を表わす〕で示される化合物をそれ
自体公知の方法でリチウムアセトニトリルとの反応によ
って一般式Ｖの化合物に変換するか、または一般式ＩＶ
の化合物をトリメチルスルホニウムヨージドと反応さ
せ、１７，１７´−スピロエポキシドに変え、次いでこ
の１７，１７´−スピロエポキシドをアルカリ金属シア
ン化物との反応によって一般式Ｖ
【化２９】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は水素原子、リチウム原子を表わし、Ｒ
3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオキシ基
を表わす〕で示される化合物に変換し、この化合物をエ
ステル化によって式Ｖ
を表わし、Ｒ2 は水素原子、リチウム原子を表わし、Ｒ
3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオキシ基
を表わす〕で示される化合物に変換し、この化合物をエ
ステル化によって式Ｖ
【化３０】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアシル
基を表わし、Ｒ3 は１〜１０個の炭素原子を有するアシ
ルオキシイミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオ
キシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、次いでケ
タール分解／オキシイミノ分解により、水性有機溶剤
中、例えば酢酸、メタノール、アセトン中で触媒、例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビ
ン酸を添加しながら、場合によっては高められた温度の
使用下に本発明による化合物に変換することにある。
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアシル
基を表わし、Ｒ3 は１〜１０個の炭素原子を有するアシ
ルオキシイミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオキシ
−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオ
キシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、次いでケ
タール分解／オキシイミノ分解により、水性有機溶剤
中、例えば酢酸、メタノール、アセトン中で触媒、例え
ば塩酸、硫酸、硝酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ピルビ
ン酸を添加しながら、場合によっては高められた温度の
使用下に本発明による化合物に変換することにある。
【００２２】一般式ＩＩの化合物からの新規物質のエー
テル誘導体の製出は、不飽和エーテル、例えばビニルエ
ーテル、ジヒドロピランとの反応によって不活性有機溶
剤中で触媒、例えばピリジニウム−ｐ−トルエンスルホ
ネートの存在下に行なわれる。一般式ＩＩの化合物から
の新規物質のトリアルキルシリルエーテル誘導体の製出
は、トリアルキルシリルハロゲン化物との反応によって
不活性有機溶剤中で、例えばピリジンまたはトリエチル
アミンのようなアミンの存在下に行なわれる。好ましく
は、反応の実施において例えばジメチルアミノピリジン
のような触媒が添加される。
テル誘導体の製出は、不飽和エーテル、例えばビニルエ
ーテル、ジヒドロピランとの反応によって不活性有機溶
剤中で触媒、例えばピリジニウム−ｐ−トルエンスルホ
ネートの存在下に行なわれる。一般式ＩＩの化合物から
の新規物質のトリアルキルシリルエーテル誘導体の製出
は、トリアルキルシリルハロゲン化物との反応によって
不活性有機溶剤中で、例えばピリジンまたはトリエチル
アミンのようなアミンの存在下に行なわれる。好ましく
は、反応の実施において例えばジメチルアミノピリジン
のような触媒が添加される。
【００２３】更に、一般式Ｉ
【化３１】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基を表わ
し、Ｒ3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物は、そ
れ自体公知の方法でヒドロキシルアンモニウムクロリド
と、アミン中または不活性溶剤中で酸結合剤を添加しな
がら反応され、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアル
キル基で、Ｒ 2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつ
Ｒ3 がヒドロキシイミノ基であるようなヒドロキシイミ
ノステロイド誘導体が分離され、および／または前記一
般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で酸誘導体、例
えばカルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物、カル
ボン酸塩化物、スルファモイルハロゲン化物、スルファ
モイル塩化物と、アミン中、またはアミンを添加しなが
ら不活性溶剤中で反応され、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子
を有するアルキル基で、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を
有するアルキル基、アシル基、またはトリアルキルシリ
ル基で、かつＲ3 がアシルオキシイミノ−またはスルフ
ァモイルオキシイミノ基であるようなアシルオキシイミ
ノ誘導体またはスルファモイルオキシイミノ誘導体が分
離されるか、またはヒドロキシイミノ生成物は、それ自
体公知の方法でアルキル−、アリールイソシアネート、
またはアルキルクロロホルメートと、不活性有機溶剤中
でアミンの存在下に反応され、Ｒ1 は１〜２個の炭素原
子を有するアルキル基で、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子
を有するアルキル基、アシル基、またはトリアルキルシ
リル基で、かつＲ3 がアルキルカルバモイルオキシイミ
ノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基、またはア
ルキルオキシカルボニルオキシイミノ基であるようなア
ルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカルバモ
イルオキシイミノ−またはアルキルオキシカルボニルオ
キシイミノ誘導体が分離されるか、またはヒドロキシイ
ミノ生成物がそれ自体公知の方法でアルケン、例えばイ
ソブチレン、または不飽和エーテル、例えばビニルエー
テル、ジヒドロピランを用いて不活性の有機溶剤中で触
媒、例えばピリジニウム−ｐ−トルエン−スルホネート
を添加しながら、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するア
ルキル基で、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアル
キル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、か
つＲ3 がアルコキシイミノ−またはトリアルキルシリル
オキシイミノ基であるようなアルキルオキシイミノ誘導
体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換
されるか、またはトリアルキルシリルハロゲン化物、例
えばトリエチルシリルブロミドを用いて不活性の有機溶
剤中でアミンを添加しながら前記のアルキルオキシイミ
ノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体
に変換される。
を表わし、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基を表わ
し、Ｒ3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物は、そ
れ自体公知の方法でヒドロキシルアンモニウムクロリド
と、アミン中または不活性溶剤中で酸結合剤を添加しな
がら反応され、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアル
キル基で、Ｒ 2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキ
ル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつ
Ｒ3 がヒドロキシイミノ基であるようなヒドロキシイミ
ノステロイド誘導体が分離され、および／または前記一
般式Ｉの化合物は、それ自体公知の方法で酸誘導体、例
えばカルボン酸無水物、カルボン酸ハロゲン化物、カル
ボン酸塩化物、スルファモイルハロゲン化物、スルファ
モイル塩化物と、アミン中、またはアミンを添加しなが
ら不活性溶剤中で反応され、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子
を有するアルキル基で、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を
有するアルキル基、アシル基、またはトリアルキルシリ
ル基で、かつＲ3 がアシルオキシイミノ−またはスルフ
ァモイルオキシイミノ基であるようなアシルオキシイミ
ノ誘導体またはスルファモイルオキシイミノ誘導体が分
離されるか、またはヒドロキシイミノ生成物は、それ自
体公知の方法でアルキル−、アリールイソシアネート、
またはアルキルクロロホルメートと、不活性有機溶剤中
でアミンの存在下に反応され、Ｒ1 は１〜２個の炭素原
子を有するアルキル基で、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子
を有するアルキル基、アシル基、またはトリアルキルシ
リル基で、かつＲ3 がアルキルカルバモイルオキシイミ
ノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基、またはア
ルキルオキシカルボニルオキシイミノ基であるようなア
ルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカルバモ
イルオキシイミノ−またはアルキルオキシカルボニルオ
キシイミノ誘導体が分離されるか、またはヒドロキシイ
ミノ生成物がそれ自体公知の方法でアルケン、例えばイ
ソブチレン、または不飽和エーテル、例えばビニルエー
テル、ジヒドロピランを用いて不活性の有機溶剤中で触
媒、例えばピリジニウム−ｐ−トルエン−スルホネート
を添加しながら、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するア
ルキル基で、Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアル
キル基、アシル基、またはトリアルキルシリル基で、か
つＲ3 がアルコキシイミノ−またはトリアルキルシリル
オキシイミノ基であるようなアルキルオキシイミノ誘導
体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換
されるか、またはトリアルキルシリルハロゲン化物、例
えばトリエチルシリルブロミドを用いて不活性の有機溶
剤中でアミンを添加しながら前記のアルキルオキシイミ
ノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体
に変換される。
【００２４】更に、一般式Ｉの化合物を製造するための
１つの変法は、一般式ＶＩ
１つの変法は、一般式ＶＩ
【化３２】 〔式中、Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
を表わし、Ｒ2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示さ
れる化合物をそれ自体公知の方法でリチウムアセトニト
リルと反応させるか、またはトリメチルスルホニウムヨ
ージドと反応させ、引続きアルカリ金属シアン化物で処
理することにより、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有する
アルキル基であり、Ｒ2 が水素原子であり、かつＲ3 が
酸素原子の代わりにヒドロキシイミノ基である一般式Ｉ
の化合物に変換し、この一般式Ｉの化合物をそれ自体公
知の方法で酸誘導体、例えばカルボン酸無水物またはカ
ルボン酸ハロゲン化物と、アミン中、またはアミンを添
加しながら不活性誘導体中で反応させ、Ｒ1 が前記の意
味を有し、Ｒ2 がアシル基であり、かつＲ3 がアシルオ
キシイミノ基であるようなアシル誘導体を分離するか、
またはヒドロキシイミノ生成物をそれ自体公知の方法で
アルキル−もしくはアリールイソシアネートまたはアル
キルクロロホルメートと、不活性有機溶剤中でアミンの
存在下に反応させ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有する
アルキル基であり、Ｒ 2 がアルキルカルバモイル−、ア
リールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニル
基であり、かつＲ3 がアルキルカルバモイルオキシイミ
ノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基またはアル
キルオキシカルボニルオキシイミノ基であるようなアル
キルカルバモイル−、アリールカルバモイル−またはア
ルキルオキシカルボニル誘導体を分離するか、またはヒ
ドロキシイミノ生成物をそれ自体公知の方法でアルケ
ン、例えばイソブチレンまたは不飽和エーテル、例えば
ビニルエーテル、ジヒドロピランを用いて不活性の有機
溶剤中で触媒、例えばピリジニウム−ｐ−トルエン−ス
ルホネートを添加しながら、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子
を有するアルキル基であり、Ｒ2 がアルキル−またはト
リアルキルシリル基であり、かつＲ3 がアルコキシイミ
ノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であるよ
うなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に
変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化物、
例えばトリエチルシリルブロミドを用いて不活性の有機
溶剤中でアミンを添加しながら前記のアルキル誘導体ま
たはトリアルキルシリル誘導体に変換することにある。
を表わし、Ｒ2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示さ
れる化合物をそれ自体公知の方法でリチウムアセトニト
リルと反応させるか、またはトリメチルスルホニウムヨ
ージドと反応させ、引続きアルカリ金属シアン化物で処
理することにより、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有する
アルキル基であり、Ｒ2 が水素原子であり、かつＲ3 が
酸素原子の代わりにヒドロキシイミノ基である一般式Ｉ
の化合物に変換し、この一般式Ｉの化合物をそれ自体公
知の方法で酸誘導体、例えばカルボン酸無水物またはカ
ルボン酸ハロゲン化物と、アミン中、またはアミンを添
加しながら不活性誘導体中で反応させ、Ｒ1 が前記の意
味を有し、Ｒ2 がアシル基であり、かつＲ3 がアシルオ
キシイミノ基であるようなアシル誘導体を分離するか、
またはヒドロキシイミノ生成物をそれ自体公知の方法で
アルキル−もしくはアリールイソシアネートまたはアル
キルクロロホルメートと、不活性有機溶剤中でアミンの
存在下に反応させ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有する
アルキル基であり、Ｒ 2 がアルキルカルバモイル−、ア
リールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニル
基であり、かつＲ3 がアルキルカルバモイルオキシイミ
ノ−、アリールカルバモイルオキシイミノ基またはアル
キルオキシカルボニルオキシイミノ基であるようなアル
キルカルバモイル−、アリールカルバモイル−またはア
ルキルオキシカルボニル誘導体を分離するか、またはヒ
ドロキシイミノ生成物をそれ自体公知の方法でアルケ
ン、例えばイソブチレンまたは不飽和エーテル、例えば
ビニルエーテル、ジヒドロピランを用いて不活性の有機
溶剤中で触媒、例えばピリジニウム−ｐ−トルエン−ス
ルホネートを添加しながら、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子
を有するアルキル基であり、Ｒ2 がアルキル−またはト
リアルキルシリル基であり、かつＲ3 がアルコキシイミ
ノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であるよ
うなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に
変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化物、
例えばトリエチルシリルブロミドを用いて不活性の有機
溶剤中でアミンを添加しながら前記のアルキル誘導体ま
たはトリアルキルシリル誘導体に変換することにある。
【００２５】請求項１または２に記載の少なくとも１つ
の１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導
体を含有する医薬品は、場合によっては製薬学的に相容
性の助剤および担持剤を包含する。一般式Ｉの本発明に
よる化合物の製造は、次の実施例によって詳説される
が、、これによって限定されるものではない。
の１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導
体を含有する医薬品は、場合によっては製薬学的に相容
性の助剤および担持剤を包含する。一般式Ｉの本発明に
よる化合物の製造は、次の実施例によって詳説される
が、、これによって限定されるものではない。
【００２６】
実施例１ １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート ピリジン２５ｍｌ中の１７α−シアノメチル−エストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート５．０ｇ
にヒドロキシルアンモニウム塩酸塩２．５ｇを添加し
た。３５℃で１時間の反応時間後、この反応混合物を撹
拌しながら氷水１リットル中に入れ、沈殿生成物を吸引
濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。粗製生成物をメ
タノールから再結晶させ、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 中でシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理し、かつ再びメタノ
ールから結晶させた。 収量：２．３ｇ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート ピリジン２５ｍｌ中の１７α−シアノメチル−エストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート５．０ｇ
にヒドロキシルアンモニウム塩酸塩２．５ｇを添加し
た。３５℃で１時間の反応時間後、この反応混合物を撹
拌しながら氷水１リットル中に入れ、沈殿生成物を吸引
濾過し、水で洗浄し、かつ乾燥させた。粗製生成物をメ
タノールから再結晶させ、次いでＣＨ2 Ｃｌ2 中でシリ
カゲル上でクロマトグラフィー処理し、かつ再びメタノ
ールから結晶させた。 収量：２．３ｇ
【００２７】実施例２ １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−プロピオネート ピリジン１７．５ｍｌ中の１７α−シアノメチルエスト
ラ−４，９−ジエン−１７β−イル−プロピオネート
３．５ｇにヒドロキシルアンモニウム塩酸塩８７５ｍｇ
を添加した。完全な反応は、３５℃で２．５時間の反応
時間後に達成された。反応混合物を撹拌しながら氷水７
５０ｍｌ中で沈殿させ、吸引濾過し、かつ洗浄した。粗
製生成物を塩化メチレン／メタノール中で結晶させ、結
晶物を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥させ
た。 収量：３．０８ｇ
−４，９−ジエン−１７β−イル−プロピオネート ピリジン１７．５ｍｌ中の１７α−シアノメチルエスト
ラ−４，９−ジエン−１７β−イル−プロピオネート
３．５ｇにヒドロキシルアンモニウム塩酸塩８７５ｍｇ
を添加した。完全な反応は、３５℃で２．５時間の反応
時間後に達成された。反応混合物を撹拌しながら氷水７
５０ｍｌ中で沈殿させ、吸引濾過し、かつ洗浄した。粗
製生成物を塩化メチレン／メタノール中で結晶させ、結
晶物を吸引濾過し、メタノールで洗浄し、かつ乾燥させ
た。 収量：３．０８ｇ
【００２８】実施例３ ３−アセチルオキシイミノ−１７α−シアノメチルエス
トラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート ピリジン８ｍｌ中の１７α−シアノメチル−３−ヒドロ
キシイミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−
アセテート２ｇに無水酢酸８ｍｌおよびジメチルアミノ
ピリジン１００ｍｇを添加した。完全な反応は、４０℃
で１時間後に達成された。生成物は、氷水中での沈殿お
よびメタノールからの結晶化によって分離された。
トラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート ピリジン８ｍｌ中の１７α−シアノメチル−３−ヒドロ
キシイミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−
アセテート２ｇに無水酢酸８ｍｌおよびジメチルアミノ
ピリジン１００ｍｇを添加した。完全な反応は、４０℃
で１時間後に達成された。生成物は、氷水中での沈殿お
よびメタノールからの結晶化によって分離された。
【００２９】実施例４ １７α−シアノメチル−３−バレロイルオキシイミノエ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート１．５ｇ
をピリジン６ｍｌおよび無水吉草酸６ｍｌ中でジメチル
アミノピリジン７５ｍｇを添加しながら４５℃で１時間
で完全に変換した。引続き、氷水中に入れ、塩化メチレ
ンで抽出し、この溶液を酸がなくなるまで洗浄し、かつ
蒸発濃縮して固体生成物にした。
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート１．５ｇ
をピリジン６ｍｌおよび無水吉草酸６ｍｌ中でジメチル
アミノピリジン７５ｍｇを添加しながら４５℃で１時間
で完全に変換した。引続き、氷水中に入れ、塩化メチレ
ンで抽出し、この溶液を酸がなくなるまで洗浄し、かつ
蒸発濃縮して固体生成物にした。
【００３０】実施例５ １７α−シアノメチル−３−フェニルカルバモイルオキ
シイミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−ア
セテート トルエン４０ｍｌおよびトリエチルアミン２ｍｌ中の１
７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−
４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート１．５ｇに
撹拌しながら室温でフェニルイソシアネート０．６ｍｌ
を添加した。反応の完結後、この混合物にメタノール５
ｍｌを添加し、次いで水５０ｍｌを添加し、トルエンで
抽出し、溶液を水で洗浄し、蒸発濃縮し、残留物を塩化
メチレン／メタノールから結晶させた。 収量：１．６ｇ 融点：１７０〜１８８℃
シイミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−ア
セテート トルエン４０ｍｌおよびトリエチルアミン２ｍｌ中の１
７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ−
４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート１．５ｇに
撹拌しながら室温でフェニルイソシアネート０．６ｍｌ
を添加した。反応の完結後、この混合物にメタノール５
ｍｌを添加し、次いで水５０ｍｌを添加し、トルエンで
抽出し、溶液を水で洗浄し、蒸発濃縮し、残留物を塩化
メチレン／メタノールから結晶させた。 収量：１．６ｇ 融点：１７０〜１８８℃
【００３１】実施例６ １７α−シアノメチル−３−メトキシカルボニルオキシ
イミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセ
テート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート２ｇをピ
リジン１０ｍｌに溶解し、この溶液を−５℃に冷却し、
次いで撹拌しながらトルエン２０ｍｌ中のメチルクロロ
ホルミエート０．８２ｍｌの溶液を添加した。室温で１
時間の反応後、反応は完結した。この反応混合物にメタ
ノール５ｍｌを添加し、次いで水５０ｍｌを添加し、ト
ルエンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、蒸発濃縮し、得
られた残留物をメタノールから再結晶させた。 収量：１．４２ｇ 融点：１２６〜１３２℃
イミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセ
テート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート２ｇをピ
リジン１０ｍｌに溶解し、この溶液を−５℃に冷却し、
次いで撹拌しながらトルエン２０ｍｌ中のメチルクロロ
ホルミエート０．８２ｍｌの溶液を添加した。室温で１
時間の反応後、反応は完結した。この反応混合物にメタ
ノール５ｍｌを添加し、次いで水５０ｍｌを添加し、ト
ルエンで抽出し、抽出液を水で洗浄し、蒸発濃縮し、得
られた残留物をメタノールから再結晶させた。 収量：１．４２ｇ 融点：１２６〜１３２℃
【００３２】実施例７ ３−ベンゾイルオキシ−１７α−シアノメチルエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート２ｇをピ
リジン１０ｍｌに溶解し、かつ室温で撹拌しながら塩化
ベンゾイル１．２ｍｌを添加し、この場合３５℃までの
温度上昇が生じた。１５分の反応時間後、反応は完結し
た。この反応混合物を氷水中に撹拌混入し、塩化メチレ
ンで抽出し、沈殿生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、次
いで塩化メチレン／メタノールから再結晶させた。 収量：２．２４ｇ 融点：１９０〜２１５℃
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート２ｇをピ
リジン１０ｍｌに溶解し、かつ室温で撹拌しながら塩化
ベンゾイル１．２ｍｌを添加し、この場合３５℃までの
温度上昇が生じた。１５分の反応時間後、反応は完結し
た。この反応混合物を氷水中に撹拌混入し、塩化メチレ
ンで抽出し、沈殿生成物を吸引濾過し、水で洗浄し、次
いで塩化メチレン／メタノールから再結晶させた。 収量：２．２４ｇ 融点：１９０〜２１５℃
【００３３】実施例８ １７α−シアノメチル−３−Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモ
イルオキシイミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−
イル−アセテート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート２ｇをピ
リジン１０ｍｌに溶解し、この溶液を−６℃に冷却し、
かつ撹拌しながらトルエン２０ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルクロリド０．７５ｍｌの溶液を添加し
た。５０℃で５時間の反応時間後、反応は完結した。こ
の反応混合物をメタノール５ｍｌおよび水２５ｍｌの添
加によって分解し、トルエン溶液を分離し、蒸発濃縮
し、塩化メチレン中に入れ、水で洗浄し、蒸発濃縮し、
残留物をメタノールから結晶させた。 収量：１．３５ｇ 融点：９７〜１１０℃
イルオキシイミノエストラ−４，９−ジエン−１７β−
イル−アセテート １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート２ｇをピ
リジン１０ｍｌに溶解し、この溶液を−６℃に冷却し、
かつ撹拌しながらトルエン２０ｍｌ中のＮ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイルクロリド０．７５ｍｌの溶液を添加し
た。５０℃で５時間の反応時間後、反応は完結した。こ
の反応混合物をメタノール５ｍｌおよび水２５ｍｌの添
加によって分解し、トルエン溶液を分離し、蒸発濃縮
し、塩化メチレン中に入れ、水で洗浄し、蒸発濃縮し、
残留物をメタノールから結晶させた。 収量：１．３５ｇ 融点：９７〜１１０℃
【００３４】実施例９ １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−アセテート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール１０ｇ、無水酢酸５０ｍｌおよび
ジメチルアミノピリジン５００ｍｇを不活性ガス雰囲気
中で撹拌しながら８０℃まで加熱した。反応の完結（Ｄ
Ｃ制御）後、この反応混合物を冷却し、かつ撹拌しなが
ら氷水中で沈殿させた。沈殿生成物を吸引濾過し、十分
に水で洗浄し、乾燥し、次いで塩化メチレン中に溶解
し、この溶液にメタノールを添加し、かつ真空下に結晶
化が開始されるまで蒸発濃縮した。結晶物を吸引濾過
し、冷たいメタノールで洗浄し、かつ乾燥させた。
オン−１７β−イル−アセテート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール１０ｇ、無水酢酸５０ｍｌおよび
ジメチルアミノピリジン５００ｍｇを不活性ガス雰囲気
中で撹拌しながら８０℃まで加熱した。反応の完結（Ｄ
Ｃ制御）後、この反応混合物を冷却し、かつ撹拌しなが
ら氷水中で沈殿させた。沈殿生成物を吸引濾過し、十分
に水で洗浄し、乾燥し、次いで塩化メチレン中に溶解
し、この溶液にメタノールを添加し、かつ真空下に結晶
化が開始されるまで蒸発濃縮した。結晶物を吸引濾過
し、冷たいメタノールで洗浄し、かつ乾燥させた。
【００３５】実施例１０ １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−プロピオネート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール１０ｇ、ピリジン５０ｍｌ、無水
プロピオン酸５０ｍｌおよびジメチルアミノピリジン５
００ｍｇを不活性ガス雰囲気中で撹拌しながら８０℃ま
で加熱した。反応の完結（ＤＣ制御）後、この反応混合
物を冷却し、かつ撹拌しながら氷水中で沈殿させた。沈
殿生成物を吸引濾過し、十分に水で洗浄し、乾燥し、次
いで塩化メチレン中に溶解し、この溶液にメタノールを
添加し、かつ真空下に結晶化が開始されるまで蒸発濃縮
した。結晶物を吸引濾過し、冷たいメタノールで洗浄
し、かつ乾燥させた。
オン−１７β−イル−プロピオネート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール１０ｇ、ピリジン５０ｍｌ、無水
プロピオン酸５０ｍｌおよびジメチルアミノピリジン５
００ｍｇを不活性ガス雰囲気中で撹拌しながら８０℃ま
で加熱した。反応の完結（ＤＣ制御）後、この反応混合
物を冷却し、かつ撹拌しながら氷水中で沈殿させた。沈
殿生成物を吸引濾過し、十分に水で洗浄し、乾燥し、次
いで塩化メチレン中に溶解し、この溶液にメタノールを
添加し、かつ真空下に結晶化が開始されるまで蒸発濃縮
した。結晶物を吸引濾過し、冷たいメタノールで洗浄
し、かつ乾燥させた。
【００３６】実施例１１ １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−バレレート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール５ｇ、ピリジン２０ｍｌ、無水吉
草酸２０ｍｌおよび４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
２５０ｍｇを撹拌しながら９６℃まで加熱し、この温度
で５時間維持し、次いで冷却し、かつ撹拌しながら１リ
ットルの氷水中で沈殿させた。固体生成物を吸引濾過
し、洗浄し、かつ乾燥させた。 収量／粗製生成物：６．３ｇ メタノールからの再結晶により、結晶生成物４．８ｇが
生じ、ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理し、かつメタノールからの結晶化により純粋
な生成物を生じた。 収量：２．０ｇ 融点：１５２〜１５５℃
オン−１７β−イル−バレレート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール５ｇ、ピリジン２０ｍｌ、無水吉
草酸２０ｍｌおよび４−（ジメチルアミノ）−ピリジン
２５０ｍｇを撹拌しながら９６℃まで加熱し、この温度
で５時間維持し、次いで冷却し、かつ撹拌しながら１リ
ットルの氷水中で沈殿させた。固体生成物を吸引濾過
し、洗浄し、かつ乾燥させた。 収量／粗製生成物：６．３ｇ メタノールからの再結晶により、結晶生成物４．８ｇが
生じ、ＣＨ2 Ｃｌ2 溶液をシリカゲル上でクロマトグラ
フィー処理し、かつメタノールからの結晶化により純粋
な生成物を生じた。 収量：２．０ｇ 融点：１５２〜１５５℃
【００３７】実施例１２ １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−（Ｎ−フェニル）−カルバメート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール４．６６ｇ、トルエン８０ｍｌお
よびピリジン２０ｍｌを装入し、かつ撹拌しながらフェ
ニルイソシアネート２ｍｌを添加した。この混合物を８
０℃にまで加熱し、次いで再びフェニルイソシアネート
２ｍｌを添加し、かつさらに６時間この条件下で維持し
た。反応が行なわれた後、冷却し、メタノールを添加
し、かつ次いで水中に入れた。生成物をトルエンで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、かつ真空回転蒸発器
で蒸発濃縮した。残留物をメタノールで結晶化した。更
に、メタノールからの再結晶により、純粋な生成物が生
じた。
オン−１７β−イル−（Ｎ−フェニル）−カルバメート １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−オール４．６６ｇ、トルエン８０ｍｌお
よびピリジン２０ｍｌを装入し、かつ撹拌しながらフェ
ニルイソシアネート２ｍｌを添加した。この混合物を８
０℃にまで加熱し、次いで再びフェニルイソシアネート
２ｍｌを添加し、かつさらに６時間この条件下で維持し
た。反応が行なわれた後、冷却し、メタノールを添加
し、かつ次いで水中に入れた。生成物をトルエンで抽出
し、抽出物を水で洗浄し、乾燥し、かつ真空回転蒸発器
で蒸発濃縮した。残留物をメタノールで結晶化した。更
に、メタノールからの再結晶により、純粋な生成物が生
じた。
【００３８】
【発明の効果】本発明による新規化合物は、常用のゲス
ターゲンと比較して望ましくない副作用をもたないゲス
ターゲン作用プロフィールを有しており、また、常用の
１７α−エチニル−ヒドロキシステロイドと比較した場
合にも高められた投与量で望ましくない副作用を殆ど惹
起せず、かつ顕著な相容性を有している。
ターゲンと比較して望ましくない副作用をもたないゲス
ターゲン作用プロフィールを有しており、また、常用の
１７α−エチニル−ヒドロキシステロイドと比較した場
合にも高められた投与量で望ましくない副作用を殆ど惹
起せず、かつ顕著な相容性を有している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジークフリト シュバルツ ドイツ国 07743 イエナ オットゲルト −ミュールマン−シュトラーセ 17 (72)発明者 ベルント ウンドイチュ ドイツ国 07745 イエナ シュロディン ガーシュトラーセ 81 (72)発明者 ハリー ヘンケル ドイツ国 99510 アポルダ アールンベ ク １ (72)発明者 ロナルド ゲビール ドイツ国 07743 イエナ カンバーガー シュトラーセ 18 (72)発明者 ギュンター カウフマン ドイツ国 07743 イエナ シルバッハシ ュトラーセ 41 (72)発明者 ドリス ヒュブラー ドイツ国 07407 シュミーデン エンエ ル． 12 (72)発明者 ミヒャエル オエテル ドイツ国 07743 イエナ ベートーベン シュトラーセ 30
Claims (11)
- 【請求項１】一般式Ｉ 【化１】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、１〜
１０個の炭素原子を有するアシル基、またはトリアルキ
ルシリル基を表わし、 Ｒ3 は酸素原子またはＲ−Ｏ−Ｎ−基を表わし、この場
合Ｒは、水素原子、１〜１０個の炭素原子を有するアシ
ル基、１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、スル
ファモイル基、アルキル−またはトリアルキルシリル基
を表わす〕で示される１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン誘導体。 - 【請求項２】１７α−シアノメチルエストラ−４，９−
ジエン−３−オン−１７β−イル−アセテート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−プロピオネート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−ブチレート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−イソブチレート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−バレレート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−イソバレレート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−デカノエート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−シクロヘキサノエート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−ベンゾエート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−メチルカーボネート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−エチルカルバメート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−ジメチルカルバメート、 １７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン−３−
オン−１７β−イル−フェニルカルバメート、 １７α−シアノメチル−１７β−トリメチルシリルオキ
シエストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １７α−シアノメチル−１７β−トリエチルシリルオキ
シエストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １７α−シアノメチル−１７β−ジメチル−第三ブチル
シリルオキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １７α−シアノメチル−１７β−エトキシエトキシエス
トラ−４，９−ジエン−３−オン、 １７α−シアノメチル−１７β−テトラヒドロピラニル
オキシエストラ−４，９−ジエン−３−オン、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−プロピオネート、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−ブチレート、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−バレレート、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−シクロペンタノエー
ト、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−メチルカーボネー
ト、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−エチルカルバメー
ト、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−ジメチルカルバメー
ト、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−ベンゾエート、 １７α−シアノメチル−３−ヒドロキシイミノエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−デカノエート、 ３−アセトキシイミノ−１７α−シアノメチルエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート、 ３−アセトキシイミノ−１７α−シアノメチルエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−バレレート、 ３−アセトキシイミノ−１７α−シアノメチルエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−ベンゾエート、 ３−アセトキシイミノ−１７α−シアノメチルエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−フェニルカルバメー
ト、 ３−アセトキシイミノ−１７α−シアノメチルエストラ
−４，９−ジエン−１７β−イル−メチルカーボネー
ト、 １７α−シアノメチル−３−プロピオニルオキシイミノ
−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテー
ト、 ３−ベンゾイルオキシイミノ−１７α−シアノメチルエ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート、 ３−ベンゾイルオキシイミノ−１７α−シアノメチルエ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−ベンゾエー
ト、 １７α−シアノメチル−３−（Ｎ−フェニル）−カルバ
モイルオキシイミノ−エストラ−４，９−ジエン−１７
β−イル−アセテート、 １７α−シアノメチル−３−（メトキシカルボニルオキ
シ）−イミノ−エストラ−４，９−ジエン−１７β−イ
ル−アセテート、 ３−第三ブトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート、 ３−第三ブトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−１７β−イル−ベンゾエート、 ３−第三ブトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−１７β−イル−フェニルカルバ
メート、 ３−第三ブトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エス
トラ−４，９−ジエン−１７β−イル−メチルカーボネ
ート、 ３−シアノエトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−アセテート、 ３−シアノエトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−バレレート、 ３−シアノエトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−デカノエー
ト、 ３−シアノエトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−メチルカーボ
ネート、 ３−シアノエトキシイミノ−１７α−シアノメチル−エ
ストラ−４，９−ジエン−１７β−イル−フェニルカル
バメート、 １７α−シアノメチル−３−（Ｎ，Ｎ−ジエチルスルフ
ァモイルオキシ）−イミノ−エストラ−４，９−ジエン
−１７β−イル−アセテート、 または、 １７α−シアノメチル−３−（Ｎ−アセチルスルファモ
イルオキシ）−イミノ−エストラ−４，９−ジエン−１
７β−イル−バレリアネートである、請求項１記載の１
７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体。 - 【請求項３】請求項１または２に記載の１７α−シアノ
メチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方法
において、一般式ＩＩ 【化２】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物を酸無水物
または酸ハロゲン化物を用いてアミンの存在下に触媒を
添加しながらエステル化することを特徴とする、請求項
１または２に記載の１７α−シアノメチルエストラ−
４，９−ジエン誘導体の製造方法。 - 【請求項４】請求項１または２に記載の１７α−シアノ
メチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方法
において、一般式ＩＩ 【化３】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物をアルケノ
イル−アシル誘導体を用いてエステル化し、一般式ＩＩ
Ｉ 【化４】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 、Ｒ3 は１〜１０個の炭素原子を有するアシル基を
表わす〕で示される化合物に変え、さらに水性有機溶剤
中で触媒を添加しながらエノールエステル分解を行なう
ことを特徴とする、請求項１または２に記載の１７α−
シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体の製造方
法。 - 【請求項５】請求項１または２に記載の１７α−シアノ
メチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方法
において、一般式ＩＩ 【化５】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物をアルキル
−またはアリールイソシアネートを用いてアミンの存在
下に高められた反応温度でエステル化することを特徴と
する、請求項１または２に記載の１７α−シアノメチル
エストラ−４，９−ジエン誘導体の製造方法。 - 【請求項６】請求項１または２に記載の１７α−シアノ
メチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方法
において、一般式ＩＶ 【化６】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキ
シ−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジ
オキシ基を表わす〕で示される化合物を一般式Ｖ 【化７】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は水素原子、リチウム原子を表わし、 Ｒ3 はオキシイミノ−、ジメトキシ−、エチレンジオキ
シ−、または２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジ
オキシ基を表わす〕で示される化合物に変換し、酸加水
分解によってケタール分解／オキシイミノ分解を行な
い、酸無水物、もしくは酸ハロゲン化物を用いてアミン
の存在下に触媒を添加しながらエステル化するか、 または、アルケノイル−アシル誘導体を用いてエステル
化し、一般式Ｖ［式中、 Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、 Ｒ2 が１〜１０個の炭素原子を有するアシル基であり、
かつＲ3 が１〜１０個の炭素原子を有するアシルオキシ
イミノ基、ジメトキシ−、エチレンジオキシ−、または
２，２−ジメチル−１，３−プロピレンジオキシ基であ
る］で表される化合物にし、水性有機溶剤中で触媒を添
加しながらケタール分解／アシルオキシイミノ分解を行
なうことを特徴とする、 請求項１または２に記載の１７α−シアノメチルエスト
ラ−４，９−ジエン誘導体の製造方法。 - 【請求項７】請求項１または２に記載の１７α−シアノ
メチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方法
において、 請求項３に記載の一般式ＩＩ 【化８】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物を不飽和エ
ーテルを用いて不活性有機溶剤中で触媒を添加しながら
エーテル化することを特徴とする、請求項１または２に
記載の１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン
誘導体の製造方法。 - 【請求項８】請求項１または２に記載の１７α−シアノ
メチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方法
において、 請求項３に記載の一般式ＩＩ 【化９】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は水素原子を表わす〕で示される化合物をトリアル
キルシリルハロゲン化物を用いてアミンの存在下に不活
性有機溶剤中で触媒を添加しながらエーテル化すること
を特徴とする、請求項１または２に記載の１７α−シア
ノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体の製造方法。 - 【請求項９】請求項１または２に記載の１７α−シアノ
メチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方法
において、一般式Ｉ 【化１０】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アシ
ル基、またはトリアルキルシリル基を表わし、 Ｒ3 は酸素原子を表わす〕で示される化合物をヒドロキ
シルアンモニウムクロリドと、アミン中で、または不活
性溶剤中で酸結合剤を添加しながら反応させ、Ｒ1 が１
〜２個の炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１〜１
０個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、または
トリアルキルシリル基で、かつＲ3 がヒドロキシイミノ
基であるようなヒドロキシイミノステロイド誘導体を分
離し、 および／または該一般式Ｉの化合物を酸誘導体と、アミ
ン中または不活性溶剤中でアミンを添加しながら反応さ
せ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基で、
Ｒ2 が１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、アシ
ル基、またはトリアルキルシリル基で、かつＲ3 がアシ
ルオキシイミノ−またはスルファモイルオキシイミノ基
であるアシルオキシイミノ誘導体またはスルファモイル
オキシイミノ誘導体を分離するか、 またはヒドロキシイミノ生成物をアルキル−、アリール
イソシアネートまたはアルキルクロロホルメートと、不
活性有機溶剤中でアミンの存在下に反応させ、Ｒ1 が１
〜２個の炭素原子を有するアルキル基で、Ｒ2 が１〜１
０個の炭素原子を有するアルキル基、アシル基、または
トリアルキルシリル基で、かつＲ3 がアルキルカルバモ
イルオキシイミノ−、アリールカルバモイルオキシイミ
ノ基、またはアルキルオキシカルボニルオキシイミノ基
であるアルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリール
カルバモイルオキシイミノ−またはアルキルオキシカル
ボニルオキシイミノ誘導体を分離するか、 またはヒドロキシイミノ生成物を、アルケンまたは不飽
和エーテルを用いて不活性の有機溶剤中で触媒を添加し
ながら、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基
で、Ｒ2 が１〜１０個の炭素原子を有するアルキル基、
アシル基、またはトリアルキルシリル基で、かつＲ3 が
アルコキシイミノ−またはトリアルキルシリルオキシイ
ミノ基であるアルキルオキシイミノ誘導体またはトリア
ルキルシリルオキシイミノ誘導体に変換するか、あるい
はトリアルキルシリルハロゲン化物を用いて不活性の有
機溶剤中でアミンを添加しながら該アルキルオキシイミ
ノ誘導体またはトリアルキルシリルオキシイミノ誘導体
に変換することを特徴とする、請求項１または２に記載
の１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導
体の製造方法。 - 【請求項１０】請求項１または２に記載の１７α−シア
ノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体を製造する方
法において、一般式ＶＩ 【化１１】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 はヒドロキシイミノ基を表わす〕で示される化合物
をリチウムアセトニトリルと反応させるか、または、ト
リメチルスルホニウムヨージドと反応させ、さらに引続
きアルカリ金属シアン化物で処理し、一般式Ｉ 【化１２】 〔式中、 Ｒ1 は１〜２個の炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、 Ｒ2 は水素原子を表わし、 Ｒ3 は酸素原子の代わりにヒドロキシイミノ基を表わ
す〕で示される化合物に変え、この一般式Ｉの化合物を
酸誘導体と、アミン中で、または不活性誘導体中でアミ
ンを添加しながら反応させ、Ｒ1 が１〜２個の炭素原子
を有するアルキル基であり、Ｒ2 がアシル基であり、か
つＲ3 がアシルオキシイミノ基であるようなアシル誘導
体を分離するか、 またはヒドロキシイミノ生成物をアルキル−もしくはア
リールイソシアネートまたはアルキルクロロホルメート
と、不活性有機溶剤中でアミンの存在下に反応させ、Ｒ
1 が１〜２個の炭素原子を有するアルキル基であり、Ｒ
2 がアルキルカルバモイル−、アリールカルバモイル
基、またはアルキルオキシカルボニル基であり、かつＲ
3 がアルキルカルバモイルオキシイミノ−、アリールカ
ルバモイルオキシイミノ基、またはアルキルオキシカル
ボニルオキシイミノ基であるアルキルカルバモイル−、
アリールカルバモイル−またはアルキルオキシカルボニ
ル誘導体を分離するか、またはヒドロキシイミノ生成物
を、アルケンまたは不飽和エーテルを用いて不活性の有
機溶剤中で触媒を添加しながら、Ｒ1 が１〜２個の炭素
原子を有するアルキル基であり、Ｒ2 がアルキル−また
はトリアルキルシリル基であり、かつＲ3 がアルコキシ
イミノ−またはトリアルキルシリルオキシイミノ基であ
るようなアルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導
体に変換するか、またはトリアルキルシリルハロゲン化
物を用いて不活性の有機溶剤中でアミンを添加しながら
該アルキル誘導体またはトリアルキルシリル誘導体に変
換することを特徴とする、請求項１または２に記載の１
７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体の
製造方法。 - 【請求項１１】少なくとも、請求項１または２に記載の
１７α−シアノメチルエストラ−４，９−ジエン誘導体
を含有する医薬品。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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