JPH01156995A - 新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 - Google Patents
新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤Info
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- JPH01156995A JPH01156995A JP63249708A JP24970888A JPH01156995A JP H01156995 A JPH01156995 A JP H01156995A JP 63249708 A JP63249708 A JP 63249708A JP 24970888 A JP24970888 A JP 24970888A JP H01156995 A JPH01156995 A JP H01156995A
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- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
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- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の技術分野〕
本発明は新規なステロイド誘導体、特に糖残基によって
３−位置で置換された新規なアンドロスタン１７−カル
ボン酸エステル、その製造法、薬剤の製造のためのその
使用及びそれを含む薬剤に関する。
３−位置で置換された新規なアンドロスタン１７−カル
ボン酸エステル、その製造法、薬剤の製造のためのその
使用及びそれを含む薬剤に関する。
７ランスｔ’ｙ許１２４６４２７０号明細書にはアミノ
−１４ステロイド型の化合物、特にアミノ−１４アンド
ロスタンのヒドロキシル誘導体とアミノ−１４ツルー２
１プレグナンが記載されている。
−１４ステロイド型の化合物、特にアミノ−１４アンド
ロスタンのヒドロキシル誘導体とアミノ−１４ツルー２
１プレグナンが記載されている。
同様にプレグナンシリーズのステロイド系アルカロイド
とアミノ基によって１４位置で置換されたアンドロスタ
ンが知られており、例えばアミノ−１４βプレグナンジ
オール−３β、２０αはＡ、 Ａｓｔｉｅｒ他： Ｂｕ
ｌｂ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｎ、 Ｎｏ ９〜１０ｐ、
１５８１〜１５８２ （１９７Ｂ）に記載されている。
とアミノ基によって１４位置で置換されたアンドロスタ
ンが知られており、例えばアミノ−１４βプレグナンジ
オール−３β、２０αはＡ、 Ａｓｔｉｅｒ他： Ｂｕ
ｌｂ、 Ｓｏｃ、 Ｃｈｉｎ、 Ｎｏ ９〜１０ｐ、
１５８１〜１５８２ （１９７Ｂ）に記載されている。
他のアミノ−１４βプレグナンとアミノ−１４βアンド
ロスタンは同様にＡ、 Ａｓｔｉｅｒ他： Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎｖｏｌ、 ３４． ｐ、１４８１−１４８
６ （１９’７８）に記載されている。
ロスタンは同様にＡ、 Ａｓｔｉｅｒ他： Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎｖｏｌ、 ３４． ｐ、１４８１−１４８
６ （１９’７８）に記載されている。
しかし、これらの文献にはこれらの誘導体のいかなる薬
学的性質についても又そのありうる治療へのいかなる使
用についても記載はされていない。
学的性質についても又そのありうる治療へのいかなる使
用についても記載はされていない。
フランス特許第２，５３１，９６４号と第２．５４７，
５８６号明細書には、１４４位置アミノ基、３位置に糖
残基を有する、プレグナノール−２０，ツルー２１プレ
グナノール−２０，プレグナンジオール−１２，２０，
ツルー２１プレグナンジオール−１２，２０の誘導体が
記載されている。これらの誘導体は筋変力作用陽性特性
を示してそれを心不全治療用薬品の活性成分として用い
ることが考慮されている。
５８６号明細書には、１４４位置アミノ基、３位置に糖
残基を有する、プレグナノール−２０，ツルー２１プレ
グナノール−２０，プレグナンジオール−１２，２０，
ツルー２１プレグナンジオール−１２，２０の誘導体が
記載されている。これらの誘導体は筋変力作用陽性特性
を示してそれを心不全治療用薬品の活性成分として用い
ることが考慮されている。
特許ＤＤ１３８９８３には１７７位置ラクトン基が存在
し、１４４位置アミノ基を有するカルデノリド誘導体が
記載されている。
し、１４４位置アミノ基を有するカルデノリド誘導体が
記載されている。
更に治療に用いられるステロイドのアミノ化誘導体が知
られており、例えば、フランス特許第２．４９４，６９
７号と第２，４９４．６９８号明細書には、アミノ−３
（５α）プレグナンジオール−１７α、２０．アミノ−
３（５α）ノール−１９プレグナノール−２０とアミノ
化誘導体が免疫治療特性を有し、あるリンパ球の欠乏か
らおきる自己免疫疾患の治療用の薬品として用いつると
記載されている。
られており、例えば、フランス特許第２．４９４，６９
７号と第２，４９４．６９８号明細書には、アミノ−３
（５α）プレグナンジオール−１７α、２０．アミノ−
３（５α）ノール−１９プレグナノール−２０とアミノ
化誘導体が免疫治療特性を有し、あるリンパ球の欠乏か
らおきる自己免疫疾患の治療用の薬品として用いつると
記載されている。
本発明者らははからずも１７７位置アルキルのエステル
官能基と３位置に糖残基を有するあるアンドロスタン１
７−カルボン酸エステルはステロイド又はカルデノリド
の誘導体構造を有する公知の生成物のそれよりも明らか
に高く且つ安定な強心作用を示すこと、しかし第二次強
心効果は弱くなることを見出したのである。
官能基と３位置に糖残基を有するあるアンドロスタン１
７−カルボン酸エステルはステロイド又はカルデノリド
の誘導体構造を有する公知の生成物のそれよりも明らか
に高く且つ安定な強心作用を示すこと、しかし第二次強
心効果は弱くなることを見出したのである。
本発明は、強心特性を示す、糖残基によって３位置が置
換された新しいアンドロスタン１７−カルボン酸エステ
ルを提供することを目的とするものである。
換された新しいアンドロスタン１７−カルボン酸エステ
ルを提供することを目的とするものである。
本発明は同様にアジド−１４エチアン酸エステルから出
発して、糖残基によって３位置が置換されたアンドロス
タン１７−カルボン酸エステルを製造する方法を提供す
ることを目的とするものである。
発して、糖残基によって３位置が置換されたアンドロス
タン１７−カルボン酸エステルを製造する方法を提供す
ることを目的とするものである。
本発明は同様に糖残基によって３位置が置換されたアン
ドロスタン１７−カルボン酸エステルを心不全の治療の
ための強心薬として用いること、糖残基によって３−位
置が置換されている新規なアンドロスタン１７−カルボ
ン酸エステルの少くとも一つを活性成分として含んでい
る薬剤組成物を提供すること及び心不全の治療のための
強心剤として治療に用いられる薬剤の製造のためこれら
の誘導体を用いることに関するものである。
ドロスタン１７−カルボン酸エステルを心不全の治療の
ための強心薬として用いること、糖残基によって３−位
置が置換されている新規なアンドロスタン１７−カルボ
ン酸エステルの少くとも一つを活性成分として含んでい
る薬剤組成物を提供すること及び心不全の治療のための
強心剤として治療に用いられる薬剤の製造のためこれら
の誘導体を用いることに関するものである。
本発明に係る糖残基によって３位置が置換されている新
規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステルは次の一
般式（１）によって表わされる。
規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステルは次の一
般式（１）によって表わされる。
Ｒ５Ｒ４
この式において、Ｒ２は１〜４炭素原子を有する低級ア
ルキル基、アミノ基によって置換された２〜４炭素原子
を有する低級アルキル基、又は６〜１２炭素原子を有す
るアラルキル基を示し、同−又は別異のＲ２とＲ３は水
素原子又は１〜４炭素原子を有する低級アルキル基を示
し、Ｒ４は水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示し、
Ｒ５は水酸基又はアセトキシ基を示し、又はＲ４とＲ５
は一緒に二価アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ６は水酸
基、メトキシ基又はアセトキシ基を示し、Ｒ７はメチル
基又はヒドロキシメチル基を示し、二重結合はステロイ
ド核の４位置又は５位置にある）を示している。
ルキル基、アミノ基によって置換された２〜４炭素原子
を有する低級アルキル基、又は６〜１２炭素原子を有す
るアラルキル基を示し、同−又は別異のＲ２とＲ３は水
素原子又は１〜４炭素原子を有する低級アルキル基を示
し、Ｒ４は水素原子、水酸基又はアセトキシ基を示し、
Ｒ５は水酸基又はアセトキシ基を示し、又はＲ４とＲ５
は一緒に二価アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ６は水酸
基、メトキシ基又はアセトキシ基を示し、Ｒ７はメチル
基又はヒドロキシメチル基を示し、二重結合はステロイ
ド核の４位置又は５位置にある）を示している。
一般式（Ｉ）において、ステロイド核は以下の式（Ｉａ
）に示すように飽和されていてもよく、又は４−５又は
５−６に二重結合を有して以下の式（ｒｂ）と（Ｉｃ）
上に示されるアンドロステン−４又は５型の誘導体を構
成することができる。
）に示すように飽和されていてもよく、又は４−５又は
５−６に二重結合を有して以下の式（ｒｂ）と（Ｉｃ）
上に示されるアンドロステン−４又は５型の誘導体を構
成することができる。
ここにおいて、“一般式（Ｉ）°なる表現は、これとち
がうものを示す場合を除いて広く三つの実施態様（Ｉａ
）、（Ｉｂ）と（Ｉｃ）を示している。
がうものを示す場合を除いて広く三つの実施態様（Ｉａ
）、（Ｉｂ）と（Ｉｃ）を示している。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１によって示される低級アル
キル基はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル
基等を示し、好ましくはメチル又はエチル基を示してい
る。上記低級アルキル基はアミノ基によって置換されて
例えばアミノ−２エチル又はアミノ−３プロピル、又は
ジー （又はモノ）メチルアミノ−３プロピル基を形成
することができる。Ｒ１がアラルキルを示すとき、この
基はたとえばフェニル基、ベンジル基、トリル基又はフ
ェネチル基であることができる。同−又は別異であり得
るＲ２とＲ３は好ましくは水素原子又はメチル基を示す
。Ｒ４とＲ５が結合してアルキレンジオキシ基を示すと
き、これら、の基は１〜４炭素原子を有する線状又は分
枝状アルキレン部を有して、たとえばメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基又はイソプロピリデンジオキシ
基を構成することができる。Ｒ８は好ましくは水素原子
又は水酸基を示す。
キル基はメチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル
基等を示し、好ましくはメチル又はエチル基を示してい
る。上記低級アルキル基はアミノ基によって置換されて
例えばアミノ−２エチル又はアミノ−３プロピル、又は
ジー （又はモノ）メチルアミノ−３プロピル基を形成
することができる。Ｒ１がアラルキルを示すとき、この
基はたとえばフェニル基、ベンジル基、トリル基又はフ
ェネチル基であることができる。同−又は別異であり得
るＲ２とＲ３は好ましくは水素原子又はメチル基を示す
。Ｒ４とＲ５が結合してアルキレンジオキシ基を示すと
き、これら、の基は１〜４炭素原子を有する線状又は分
枝状アルキレン部を有して、たとえばメチレンジオキシ
基、エチレンジオキシ基又はイソプロピリデンジオキシ
基を構成することができる。Ｒ８は好ましくは水素原子
又は水酸基を示す。
本発明に係る新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エ
ステルはその分子中に多数の不斉炭素原子を有し従って
多数の立体異性体の形で存在することができる。本発明
は別々の異性体の形で又は二つ又は多数の異性体の混合
物の形の一般式（１）によって示される新規な誘導体に
関する。
ステルはその分子中に多数の不斉炭素原子を有し従って
多数の立体異性体の形で存在することができる。本発明
は別々の異性体の形で又は二つ又は多数の異性体の混合
物の形の一般式（１）によって示される新規な誘導体に
関する。
より詳細には１４位のアミノ基、１７位のエステル基と
３位の糖残基のα又はβ配置を持ちつるが、β配置が好
ましい。実際、一般式（１）の誘導体の薬学的活性は、
三つの置換基好ましくは１４位のアミノ基がβ配置を有
するとき、特に三つの置換基がβ配置を有するとき、一
般に優れていることが認められた。
３位の糖残基のα又はβ配置を持ちつるが、β配置が好
ましい。実際、一般式（１）の誘導体の薬学的活性は、
三つの置換基好ましくは１４位のアミノ基がβ配置を有
するとき、特に三つの置換基がβ配置を有するとき、一
般に優れていることが認められた。
ステロイド核の５位の水素原子は一つ又は他のα又はβ
配置をもちうるが、β配置が好ましい。
配置をもちうるが、β配置が好ましい。
上記一般式（Ｉ）によって示される新規なアンドロスタ
ン１７−カルボン酸エステルの中では、本発明はα−Ｌ
−ラムノピラノシルオキシー３βアミノ−１４βエチア
ン酸メチル、α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βメ
チルアミノ−１４βエチアン酸メチル及びα−Ｌ−ラム
ノピラノシルオキシー３βアミノ−１４βエチェン−４
−エート（ａ ｔ ｅ）メチルが好ましい。
ン１７−カルボン酸エステルの中では、本発明はα−Ｌ
−ラムノピラノシルオキシー３βアミノ−１４βエチア
ン酸メチル、α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βメ
チルアミノ−１４βエチアン酸メチル及びα−Ｌ−ラム
ノピラノシルオキシー３βアミノ−１４βエチェン−４
−エート（ａ ｔ ｅ）メチルが好ましい。
上述のように、本発明による一般式（Ｉ）の誘導体は下
記の一般式（ｎ）によって示される３−ピトロキシ１４
−アジドアンドロスタン１７−カルボン酸エステルから
調製することができる。
記の一般式（ｎ）によって示される３−ピトロキシ１４
−アジドアンドロスタン１７−カルボン酸エステルから
調製することができる。
この式において、Ｒ１、ＲｓとＺは一般式（Ｉ）におけ
るのと同じ意味を有する。これをカップリング反応によ
って糖の活性誘導体と反応させて下記一般式（ＩＩＩ）
の３−ピラノシルオキシ１４−アジドアンドロスタン１
７−カルボン酸エステルを形成する。
るのと同じ意味を有する。これをカップリング反応によ
って糖の活性誘導体と反応させて下記一般式（ＩＩＩ）
の３−ピラノシルオキシ１４−アジドアンドロスタン１
７−カルボン酸エステルを形成する。
この式でＲは水素原子又はアセトキシ基を示し、Ｒはメ
チル基又は−ＣＨＯＡｃ基を示し、Ｒ工、Ｒ８と２は一
般式（Ｉ）と同じ意味を表わす。これを一般式ＣＩ）の
誘導体に還元し、次いで必要ならばアミノエチル化を行
なう。
チル基又は−ＣＨＯＡｃ基を示し、Ｒ工、Ｒ８と２は一
般式（Ｉ）と同じ意味を表わす。これを一般式ＣＩ）の
誘導体に還元し、次いで必要ならばアミノエチル化を行
なう。
式中Ｒ２とＲ３が二つとも水素原子を表わし１４位にア
ミノ基を有する一般式（１）の誘導体は通常の技術によ
るアミノメチル化反応によってモノ−又はジ−アルキル
アミノ基を有する誘導体に転換することができる。
ミノ基を有する一般式（１）の誘導体は通常の技術によ
るアミノメチル化反応によってモノ−又はジ−アルキル
アミノ基を有する誘導体に転換することができる。
出発化合物として用いられる一般式（ＩＩ）の３−ヒド
ロキシ１４−アジドアンドロスタン１７−カルボン酸エ
ステルは、フランス特許第２４６４２７０号明細書に記
載されているアセトキシ−３アジド−１４エチアン酸メ
チルから出発して、通常の脱アセチル化反応によって、
たとえば適当な溶剤中におけるナトリウムメタノラード
の如きアルカリ金属のアルコラードの反応によって、容
易に得ることができきる。
ロキシ１４−アジドアンドロスタン１７−カルボン酸エ
ステルは、フランス特許第２４６４２７０号明細書に記
載されているアセトキシ−３アジド−１４エチアン酸メ
チルから出発して、通常の脱アセチル化反応によって、
たとえば適当な溶剤中におけるナトリウムメタノラード
の如きアルカリ金属のアルコラードの反応によって、容
易に得ることができきる。
４−５位又は５−６位憾二重結合を有する（２は−Ｃ−
又は−Ｃ〜である）一般式（ＩＩ）の３−ヒドロキシ１
４−アジドアンドロスタン１７−カルボン酸エステルは
飽和ステロイド核を有する相当するエステルから出発し
て、通常の二重結合形成技術によって、たとえばＪ、
Ｆｒ１ｅｄとＪ、Ａ。
又は−Ｃ〜である）一般式（ＩＩ）の３−ヒドロキシ１
４−アジドアンドロスタン１７−カルボン酸エステルは
飽和ステロイド核を有する相当するエステルから出発し
て、通常の二重結合形成技術によって、たとえばＪ、
Ｆｒ１ｅｄとＪ、Ａ。
Ｅｄｗａｒｄｓ著「オルガニック・リアクション・イン
・ステロイド・ケミストリーＪ （Ｖａｎ Ｎｏ５ｔ
ｒａｎｄＲｈｅ１ｎｈｏｌｄ社＞ （１９７１）に記
載されたように、そして下記の例に記載されたようにし
て、容易に調製することができる。
・ステロイド・ケミストリーＪ （Ｖａｎ Ｎｏ５ｔ
ｒａｎｄＲｈｅ１ｎｈｏｌｄ社＞ （１９７１）に記
載されたように、そして下記の例に記載されたようにし
て、容易に調製することができる。
３−ヒドロキシ１４−アジドアンドロスタン１７−カル
ボン酸エステルとのカップリング反応に用いられる糖誘
導体は活性な誘導体である。活性化はたとえば糖をハロ
ゲン化誘導体又はアセチル化誘導体に転換して実施され
る。ハロゲン化誘導体は臭化物たとえば臭化ラムノシル
が好ましくこれをシアン化水銀の存在下攪拌する。アセ
チル化による活性化の場合においては、たとえばトリー
Ｏ−アセチルジギトキソースを利用して、これをトルエ
ンスルホン酸の存在下に３−ヒドロキシ１４−アジドア
ンドロスタン１７−カルボン酸エステルと反応させるこ
とができる。
ボン酸エステルとのカップリング反応に用いられる糖誘
導体は活性な誘導体である。活性化はたとえば糖をハロ
ゲン化誘導体又はアセチル化誘導体に転換して実施され
る。ハロゲン化誘導体は臭化物たとえば臭化ラムノシル
が好ましくこれをシアン化水銀の存在下攪拌する。アセ
チル化による活性化の場合においては、たとえばトリー
Ｏ−アセチルジギトキソースを利用して、これをトルエ
ンスルホン酸の存在下に３−ヒドロキシ１４−アジドア
ンドロスタン１７−カルボン酸エステルと反応させるこ
とができる。
一般に、以下に示すように保護される活性化された糖は
、ヘキソース、デスオキシ−２ヘキソース、デスオキシ
−６ヘキソース、ジデスオキシ−２，６ヘキソース等の
如き単糖類であることができる。特にその単糖類はラム
ノース、グルコース、アラビノース、ジギトキソース、
フルクトース、ガラクトースの間から選ぶことができる
。たとえばラムノピラノース、ヘキソピラノース、デス
オキシ−６グルコース、ジデスオキシー４．６−ゲリコ
ピラノース等を選ぶことができる。ラムノースが好まし
く、特にラムノピラノースが好ましい。
、ヘキソース、デスオキシ−２ヘキソース、デスオキシ
−６ヘキソース、ジデスオキシ−２，６ヘキソース等の
如き単糖類であることができる。特にその単糖類はラム
ノース、グルコース、アラビノース、ジギトキソース、
フルクトース、ガラクトースの間から選ぶことができる
。たとえばラムノピラノース、ヘキソピラノース、デス
オキシ−６グルコース、ジデスオキシー４．６−ゲリコ
ピラノース等を選ぶことができる。ラムノースが好まし
く、特にラムノピラノースが好ましい。
存在する種々のアノマー、好ましくはα−Ｌ形とβ−Ｄ
形を用いることができる。
形を用いることができる。
糖のヒドロキシル官能基はカップリング反応を実施する
前に通常の方法で、たとえばアセチル化によってそして
ベンゾイル化によって予め保護される。本発明で用いら
れる糖の保護技術は例えばＥ、 Ｆｉｓｈｅｒ外著Ｃｈ
ｅａｐ、 Ｂｅｒ、 ５３． ｐ２３８２ （１９２０
）に記載されている。このようにして保護された糖の活
性化された誘導体はたとえば、シアン化水銀の存在下に
反応させるトリーＯ−アセチル−２，３゜４ブロモ−１
ラムノース又はトルエンスルホン酸の存在下に反応させ
るトリー〇−アセチルジギトキソースでありうる。この
二番目の場合、グリコシド異性体の混合物が得られ、こ
れは脱アセチル化後クロマトグラフィーによって分離す
ることができる。Ｒ８が水酸基を示すとき、この基は同
様な技術によって予め保護しておくのが同様に好ましい
。
前に通常の方法で、たとえばアセチル化によってそして
ベンゾイル化によって予め保護される。本発明で用いら
れる糖の保護技術は例えばＥ、 Ｆｉｓｈｅｒ外著Ｃｈ
ｅａｐ、 Ｂｅｒ、 ５３． ｐ２３８２ （１９２０
）に記載されている。このようにして保護された糖の活
性化された誘導体はたとえば、シアン化水銀の存在下に
反応させるトリーＯ−アセチル−２，３゜４ブロモ−１
ラムノース又はトルエンスルホン酸の存在下に反応させ
るトリー〇−アセチルジギトキソースでありうる。この
二番目の場合、グリコシド異性体の混合物が得られ、こ
れは脱アセチル化後クロマトグラフィーによって分離す
ることができる。Ｒ８が水酸基を示すとき、この基は同
様な技術によって予め保護しておくのが同様に好ましい
。
糖誘導体の基保護剤は、もし望むならば、次いでアジド
−１４エチアン酸エステルとのカップリング後、通常の
技術によって除くことができる。
−１４エチアン酸エステルとのカップリング後、通常の
技術によって除くことができる。
保護剤除去は例えば塩基性媒質中で加熱することによっ
て行なうことができる。
て行なうことができる。
上述のように糖誘導体とのカップリング反応後、還元を
行なって一般式（１）の誘導体を得る。−般式（ＩＩＩ
）のピラノシルオキシ−３アジド−１４エチアン酸メチ
ルの還元はアルコール中テルルの存在下にホウ水素化ナ
トリウムを作用させ、次いで必要に応じ脱アセチル化さ
せることによって実施される。
行なって一般式（１）の誘導体を得る。−般式（ＩＩＩ
）のピラノシルオキシ−３アジド−１４エチアン酸メチ
ルの還元はアルコール中テルルの存在下にホウ水素化ナ
トリウムを作用させ、次いで必要に応じ脱アセチル化さ
せることによって実施される。
変形によれば、一般式（Ｉ［［）のピラノシルオキシ−
３アジド−１４エチアン酸メチルの還元はラネーニッケ
ルの存在下の水素化反応によって、必要に応じて更に脱
アセチル化することによって、実施される。
３アジド−１４エチアン酸メチルの還元はラネーニッケ
ルの存在下の水素化反応によって、必要に応じて更に脱
アセチル化することによって、実施される。
以下の例は本発明を更に詳細に説明するものであり、本
発明を限定するためのものでないことに留意さるべきで
ある。
発明を限定するためのものでないことに留意さるべきで
ある。
例１
α−Ｌ−ラムノピラノオキシー３βアミノ−１４βエチ
アン酸メチル 五酸化リン上で直前に蒸留された１、５Ωアセトニトリ
ル中にヒドロキシ−３βアジド−１４β工チアン酸メチ
ル２０ｇとトリー〇−アセチル−５２，３，４ブロモ−
１ラムノースを含む溶液を用意する。シアン化水銀２６
．７ｇを加え、約１時間の間室部で攪拌する。
アン酸メチル 五酸化リン上で直前に蒸留された１、５Ωアセトニトリ
ル中にヒドロキシ−３βアジド−１４β工チアン酸メチ
ル２０ｇとトリー〇−アセチル−５２，３，４ブロモ−
１ラムノースを含む溶液を用意する。シアン化水銀２６
．７ｇを加え、約１時間の間室部で攪拌する。
反応媒質は次いて飽和重炭酸ソーダ溶液６５０ｍ１中に
入れられる。この溶液は５０分間攪拌され次いでトルエ
ン５００ｍ１が加えられる。水相がトルエンで３回抽出
され、水で洗浄され、ついでぬ和食塩水で洗浄される。
入れられる。この溶液は５０分間攪拌され次いでトルエ
ン５００ｍ１が加えられる。水相がトルエンで３回抽出
され、水で洗浄され、ついでぬ和食塩水で洗浄される。
トルエン相は一緒にし、乾燥し、濃縮乾固される。メタ
ノール中で再結晶後、かくして（トリー〇−アセチルα
−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４β
エチアン酸メチルの白色結晶２６．２ｇ （収率７６％
）かえられる。
ノール中で再結晶後、かくして（トリー〇−アセチルα
−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４β
エチアン酸メチルの白色結晶２６．２ｇ （収率７６％
）かえられる。
出発原料として用いられるヒドロキシ−３βアジド〜１
４βエチアン酸メチルは、相当するアセトキシル化誘導
体から出発し、ナトリウムメタノラードの存在下の加熱
、抽出、ヘキサン中の結晶化によって得られる。
４βエチアン酸メチルは、相当するアセトキシル化誘導
体から出発し、ナトリウムメタノラードの存在下の加熱
、抽出、ヘキサン中の結晶化によって得られる。
１ｇのフラスコ中で、マグネシウム上で急ぎ蒸留され、
窒素で脱ガスされた無水エタノール３１３ｍ１中のホウ
水素化ナトリウム８．７ｇと粉砕テルル１２．３ｇとの
混合物をアルゴン下約６時間還流させる。
窒素で脱ガスされた無水エタノール３１３ｍ１中のホウ
水素化ナトリウム８．７ｇと粉砕テルル１２．３ｇとの
混合物をアルゴン下約６時間還流させる。
室温に冷却後、不活性雰囲気下に、徐々に、上述のよう
にしてえられた（トリー〇−アセチルα−Ｌ−ラムノピ
ラノシルオキシ）−３βアジド−１４β工チアン酸メチ
ル２５ｇを加え、攪拌しながら約２０時間室温に保つ。
にしてえられた（トリー〇−アセチルα−Ｌ−ラムノピ
ラノシルオキシ）−３βアジド−１４β工チアン酸メチ
ル２５ｇを加え、攪拌しながら約２０時間室温に保つ。
次いで反応混合物を大気中で３０分間攪拌し、セライト
で濾過し、無水エタノールで洗浄し、濃縮乾固する。え
られた白色固体を酢酸エチル３３０ｍ１でとかし、次い
で酸−塩基抽出（５％スルファミン酸による抽出、酢酸
エチルによる洗浄、アルカリ化、１時間の攪拌、塩化メ
チレンでの抽出、水による洗浄）を行なう、そこで白色
粉末の形での塩基１４．３ｇ （粗収率７５％）が得ら
れる。
で濾過し、無水エタノールで洗浄し、濃縮乾固する。え
られた白色固体を酢酸エチル３３０ｍ１でとかし、次い
で酸−塩基抽出（５％スルファミン酸による抽出、酢酸
エチルによる洗浄、アルカリ化、１時間の攪拌、塩化メ
チレンでの抽出、水による洗浄）を行なう、そこで白色
粉末の形での塩基１４．３ｇ （粗収率７５％）が得ら
れる。
シリカメルクでのクロマトグラフィー（溶媒：ＣＨＣ１
／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８５／１５／１．５Ｒｆ−０，
３２）によって精製され、次いでエタノール中で再結晶
された収得生成物はα−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー
３βアミノ−１４βエチアン酸メチルである。
／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ８５／１５／１．５Ｒｆ−０，
３２）によって精製され、次いでエタノール中で再結晶
された収得生成物はα−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー
３βアミノ−１４βエチアン酸メチルである。
融点、Ｆ−２５３／２５４℃（溶媒ＥｔＯＨ／Ｈ２０）
ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊｏ １）： シー３３７０゜
３３２０．１７３５．１６０５ｃｍ’ ＲＭＮスペクトル＝ （ＣＤＣ１２＋ＣＤ３０Ｄ３．５
／１） δ−０，９１（ｓ、Ｍｅ −１９）Ｏ，’ ９３ （
ｓ。
３３２０．１７３５．１６０５ｃｍ’ ＲＭＮスペクトル＝ （ＣＤＣ１２＋ＣＤ３０Ｄ３．５
／１） δ−０，９１（ｓ、Ｍｅ −１９）Ｏ，’ ９３ （
ｓ。
Ｍｅ −１８） １．２７ （ｄ、 Ｍｅ −６’ 、
Ｊ５．−ｅ＝６Ｈｚ）３．６８ （ｓ、 Ｃ００ＣＨ
３）４．８０ （Ｈ−１’ ）ｐｐｍ 例２ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βメチルアミノ−
１４βエチアン酸メチル 例１のようにして得られた誘導体０．１６ｇをアセトニ
トリル３．５ｍｌ中に溶解し、３５％ホルムアルデヒド
水溶液０．０３ｍ１とホウ水素化ナトリウム２２ｍｇを
加える。１５分間反応させる。
Ｊ５．−ｅ＝６Ｈｚ）３．６８ （ｓ、 Ｃ００ＣＨ
３）４．８０ （Ｈ−１’ ）ｐｐｍ 例２ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βメチルアミノ−
１４βエチアン酸メチル 例１のようにして得られた誘導体０．１６ｇをアセトニ
トリル３．５ｍｌ中に溶解し、３５％ホルムアルデヒド
水溶液０．０３ｍ１とホウ水素化ナトリウム２２ｍｇを
加える。１５分間反応させる。
酢酸で中和し、溶媒を蒸発させた後、２Ｎ苛性カリ溶液
で溶解し、塩基を抽出してメチル化生成物１５５ｍｇを
得る。これをシリカカラムでのクロマトグラフィーによ
って分離する。
で溶解し、塩基を抽出してメチル化生成物１５５ｍｇを
得る。これをシリカカラムでのクロマトグラフィーによ
って分離する。
クロマトグラフィーＣＣＭ二Ｒｆ−０，３溶離剤：ＣＨ
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（８０／２０／２） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ ｌ）： シー３７００
−２３００ （最大３３６０）、１７２５゜１６９５ｃ
ｍ−１ 例３ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βジメチルアミノ
−１４βエチアン酸メチル この誘導体は上述した例２の誘導体と同時に形成される
。これはカラムでのクロマトグラフィーとエタノール中
での結晶化によって単離される。
２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（８０／２０／２） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ ｌ）： シー３７００
−２３００ （最大３３６０）、１７２５゜１６９５ｃ
ｍ−１ 例３ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βジメチルアミノ
−１４βエチアン酸メチル この誘導体は上述した例２の誘導体と同時に形成される
。これはカラムでのクロマトグラフィーとエタノール中
での結晶化によって単離される。
クロマトグラフィー−ＣＣＭ：Ｒｆ−０，４溶離剤：
ＣＨＣ１／ Ｍ ｅ ＯＨ／ Ｎ Ｈ４０Ｈ（８５／１
５／１． ５） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ １） シ＝３６２０−
２５００ （最大、３５５０．３３８０）。
ＣＨＣ１／ Ｍ ｅ ＯＨ／ Ｎ Ｈ４０Ｈ（８５／１
５／１． ５） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ １） シ＝３６２０−
２５００ （最大、３５５０．３３８０）。
２７８０．１７３５．１７０５ｃｍ−１例４
α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βアミノ−１４β
エチアン酸エチル 例１に示すようにしてえられた誘導体０．３ｇを、急ぎ
調製された当量のナトリウムエタノラードを含むエタノ
ール３．５ｍｌ中で反応させる。
エチアン酸エチル 例１に示すようにしてえられた誘導体０．３ｇを、急ぎ
調製された当量のナトリウムエタノラードを含むエタノ
ール３．５ｍｌ中で反応させる。
２４時間反応させる。例１で示したと同じ技術によって
抽出し洗浄し、次いでイソプロピルエーテル中で粉砕し
、エチルエーテルで結晶化した後、α−Ｌ−ラムノピラ
ノシルオキシー３βアミノ−１４βエチアン酸メチルに
よって構成される純粋生成物０．２ｇを得る。
抽出し洗浄し、次いでイソプロピルエーテル中で粉砕し
、エチルエーテルで結晶化した後、α−Ｌ−ラムノピラ
ノシルオキシー３βアミノ−１４βエチアン酸メチルに
よって構成される純粋生成物０．２ｇを得る。
クロマトグラフィーＣＣＭ：Ｒｆ−０，２５溶離剤：
ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（８５／１５／１
５） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ １） シー３２５０−
３６００、 １７３０． １７００． １６６０゜１５
１５、１０４０ｃｍ−１ 例５ （Ｏ−メチル−４′α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）
−３βアミノ−１４βエチアン−５β。
ＣＨ２Ｃ１２／ＭｅＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（８５／１５／１
５） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ １） シー３２５０−
３６００、 １７３０． １７００． １６６０゜１５
１５、１０４０ｃｍ−１ 例５ （Ｏ−メチル−４′α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）
−３βアミノ−１４βエチアン−５β。
１７α（Ｈ） −エートメチル
ヒドロキシ−３βアジド−１４βエチアン酸メチルから
出発して例１と同様に、併し、トリー〇−アセチル−２
，３，４ブロモ−１ラムノースを、蒸留されたアセトニ
トリル１．５ｇ中のジー０−アセチル−２，３メトキシ
−４ブロモ−１ラムノースによって置換して進行させる
。
出発して例１と同様に、併し、トリー〇−アセチル−２
，３，４ブロモ−１ラムノースを、蒸留されたアセトニ
トリル１．５ｇ中のジー０−アセチル−２，３メトキシ
−４ブロモ−１ラムノースによって置換して進行させる
。
このようにして（０−メチル−４′α−Ｌ−ラムノピラ
ノシルオキシ）−３βアジド−１４βエチアン−５β、
１７α（Ｈ） −エートメチルかえられ、その７０ｍ
ｇを、テルル４０ｍｇ、ホウ水素化ナトリウム２８ｍｇ
と無水エタノール１．５ｍｌによって構成される混合物
１．５ｍｌ中の懸濁液中に入れる。反応混合物を攪拌下
そしてアルゴン雰囲気下約２１時間室温に維持する。
ノシルオキシ）−３βアジド−１４βエチアン−５β、
１７α（Ｈ） −エートメチルかえられ、その７０ｍ
ｇを、テルル４０ｍｇ、ホウ水素化ナトリウム２８ｍｇ
と無水エタノール１．５ｍｌによって構成される混合物
１．５ｍｌ中の懸濁液中に入れる。反応混合物を攪拌下
そしてアルゴン雰囲気下約２１時間室温に維持する。
過剰の反応剤は１５分間遊離空気中で攪拌して破壊され
、次いで反応混合物は塩化メチレンとエタノールの混合
物で洗浄しなからセライト上で濾過される。濾液を蒸発
乾固し、トルエンで抽出し、２％スルファミン酸水溶液
で洗浄し、アルカリ化し、塩化メチレンで抽出すると塩
基５７ｍｇ（収率８５％）かえられる。
、次いで反応混合物は塩化メチレンとエタノールの混合
物で洗浄しなからセライト上で濾過される。濾液を蒸発
乾固し、トルエンで抽出し、２％スルファミン酸水溶液
で洗浄し、アルカリ化し、塩化メチレンで抽出すると塩
基５７ｍｇ（収率８５％）かえられる。
溶離剤として混合物ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ４Ｏ
Ｈ（８９，１／９１０．９）を用いて圧力下シリカカラ
ムでのクロマトグラフィーによって精製を行なう。イソ
プロパツールで結晶化した後、（０−メチル−４′α−
Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエ
チアン−５β。
Ｈ（８９，１／９１０．９）を用いて圧力下シリカカラ
ムでのクロマトグラフィーによって精製を行なう。イソ
プロパツールで結晶化した後、（０−メチル−４′α−
Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエ
チアン−５β。
１７α（Ｈ） −エートメチル４７ｍｇ（収率７１％
）かえられる。
）かえられる。
融点Ｆ−１０６−１０８℃（溶媒イソプロパツール）
ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ １） ｖ−３７００−
３１００（最大３３６０）、１７２５，１６００゜１１
９５．１１７０，１１１０．１０４５ｃｍ−ＩＲＭＮス
ペクトル（ＣＤＣＩ ／ＣＤ３０Ｄ）δ＝０．９０
（ｓ、Ｍｅ１９）０．９４ （ｓ。
３１００（最大３３６０）、１７２５，１６００゜１１
９５．１１７０，１１１０．１０４５ｃｍ−ＩＲＭＮス
ペクトル（ＣＤＣＩ ／ＣＤ３０Ｄ）δ＝０．９０
（ｓ、Ｍｅ１９）０．９４ （ｓ。
Ｍｅ １８） 、１．２６ （ｄ、Ｊ＝６．Ｍｅ６’
）、２．５１ （ｍ、ＨＩ３）３．０２ （ｔ
、 Ｊ−９，５，Ｈ４’ ）、３．５４ （ｓ、
Ｃ−ＯＭｅ）３．６５ （ｓ、ＣＯＯＭｅ）、３．４
〜４．１（ｍ、Ｈ２’ 、３’ 、５’及びＨ３）、４
．７５（ｓ、Ｈ１’ ） ｐｐｍ 例６ （デスオキシ−６′α−Ｌ−タロー−ヘキソピラノシル
オキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７α
（Ｈ） −エートメチル窒素雰囲気下で操作しながら
、例１のようにして得られた（トリー〇−アセチルα−
Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４βエ
チアン酸メチル１．８ｇをＩＮのナトリウムメチラー）
８．４ｍｌに添加し、ついでメタノール２．５ｍｌを添
加して約１時間室温で反応させる。
）、２．５１ （ｍ、ＨＩ３）３．０２ （ｔ
、 Ｊ−９，５，Ｈ４’ ）、３．５４ （ｓ、
Ｃ−ＯＭｅ）３．６５ （ｓ、ＣＯＯＭｅ）、３．４
〜４．１（ｍ、Ｈ２’ 、３’ 、５’及びＨ３）、４
．７５（ｓ、Ｈ１’ ） ｐｐｍ 例６ （デスオキシ−６′α−Ｌ−タロー−ヘキソピラノシル
オキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７α
（Ｈ） −エートメチル窒素雰囲気下で操作しながら
、例１のようにして得られた（トリー〇−アセチルα−
Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４βエ
チアン酸メチル１．８ｇをＩＮのナトリウムメチラー）
８．４ｍｌに添加し、ついでメタノール２．５ｍｌを添
加して約１時間室温で反応させる。
氷酢酸により中和し、塩化メチレンにより抽出の後、α
−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βアジド−１４βエ
チアン酸メチルが得られる。その０．５ｇをとってこれ
をジメチルホルムアミド４ｍｌ中に溶解し、ついでジメ
トキシ−２，２プロパン５ｍｌとトシル酸１５ｍ１を添
加する。２時間周囲温度で反応させ、溶媒を蒸発させ、
トルエンで抽出すると、（０−イソプロピリデン−２，
３′ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド
−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチルか
えられる。
−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βアジド−１４βエ
チアン酸メチルが得られる。その０．５ｇをとってこれ
をジメチルホルムアミド４ｍｌ中に溶解し、ついでジメ
トキシ−２，２プロパン５ｍｌとトシル酸１５ｍ１を添
加する。２時間周囲温度で反応させ、溶媒を蒸発させ、
トルエンで抽出すると、（０−イソプロピリデン−２，
３′ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド
−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチルか
えられる。
このようにしてえられた誘導体をＣＨ２Ｃｌ２／Ｅ ｔ
ＯＨ（９８／２）の混合物によって溶離して圧力下シリ
カカラムクロマトグラフィーによって精製する（Ｒｆ−
０，６５）。
ＯＨ（９８／２）の混合物によって溶離して圧力下シリ
カカラムクロマトグラフィーによって精製する（Ｒｆ−
０，６５）。
ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ）
シー３６５０−３２５０ （最大３４７０）。
２１１０、１７４０ｃａ＋−１
塩化メチレン２ｍｌに塩化オキザリル０．１ｍｌをとか
し一６０℃に冷却された溶液に乾燥されたジメチルスル
ホキシド０．１ｍｌを加える。攪拌しながら５分間−６
０℃に保ち、次いで５分間−４０℃に保ち、上述のよう
にして得られ、塩化メチレン０．７ｍｌに溶解された（
Ｏ−イソプロピリデン−２’、３’ −α−Ｌ−ラム
ノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４βエチアン−
５β、１７α（Ｈ） −ニートメチル１１００ＩＩ１を
一滴づつ添加する。
し一６０℃に冷却された溶液に乾燥されたジメチルスル
ホキシド０．１ｍｌを加える。攪拌しながら５分間−６
０℃に保ち、次いで５分間−４０℃に保ち、上述のよう
にして得られ、塩化メチレン０．７ｍｌに溶解された（
Ｏ−イソプロピリデン−２’、３’ −α−Ｌ−ラム
ノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４βエチアン−
５β、１７α（Ｈ） −ニートメチル１１００ＩＩ１を
一滴づつ添加する。
反応混合物を攪拌しながら１時間−４０℃に保ち、つい
でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６ｍｌを加
えて反応を止める。
でＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．６ｍｌを加
えて反応を止める。
この媒質を室温に戻し溶媒を真空蒸発して、（デスオキ
シ−６７０−イソプロピリデン−２′。
シ−６７０−イソプロピリデン−２′。
３′ α−Ｌ−リキソヘキソピラヌロスー４′ −イル
オキシ）−３βアジド−１４βエチアン−５β。
オキシ）−３βアジド−１４βエチアン−５β。
１７α（Ｈ） −ニートメチルかえられる。
このようにしてえられた誘導体１００ｍｇとＣｅ Ｃ１
７Ｈ２０６６ｍｇをメタノール０．５ｍｌをとかし、０
℃に冷却された溶液に、ホウ水素化ナトリウム６．７ｇ
を添加する。このようにして懸濁液が得られ、これを攪
拌しながら１時間室温に保つ。塩化メチレンで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、残渣を混合物ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅ
ｔＯＨ（９８／２）によって溶離して圧力下シリカカラ
ムでクロマトグラフィーによって精製する（Ｒｆ−０，
４６）。
７Ｈ２０６６ｍｇをメタノール０．５ｍｌをとかし、０
℃に冷却された溶液に、ホウ水素化ナトリウム６．７ｇ
を添加する。このようにして懸濁液が得られ、これを攪
拌しながら１時間室温に保つ。塩化メチレンで抽出し、
飽和食塩水で洗浄後、残渣を混合物ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅ
ｔＯＨ（９８／２）によって溶離して圧力下シリカカラ
ムでクロマトグラフィーによって精製する（Ｒｆ−０，
４６）。
このようにしてえられた（デスオキシ−６′〇−イソプ
ロピリデン−２’、３’ α−Ｌ−夕ロー−ヘキソピ
ラノシルオキシ）−３βアジド−１４βエチアン−５β
、１７α（Ｈ） −ニートメチル（７０ｍｇ）をクロロ
ホルム１．４ｍｌにとかして、約１％の水の存在下トリ
フルオロ酢酸０．１６ｍ１によって加水分解する。クロ
ロホルムによって抽出後、（デスオキシ−６′α−Ｌ−
タローヘキソピラノシルオキシ）−３βアジド−１４β
エチアン−５β、１７α（Ｈ） −ニートメチルによ
って構成され、メタノールで結晶化しうる乾燥残渣７０
ｍｇを得る。
ロピリデン−２’、３’ α−Ｌ−夕ロー−ヘキソピ
ラノシルオキシ）−３βアジド−１４βエチアン−５β
、１７α（Ｈ） −ニートメチル（７０ｍｇ）をクロロ
ホルム１．４ｍｌにとかして、約１％の水の存在下トリ
フルオロ酢酸０．１６ｍ１によって加水分解する。クロ
ロホルムによって抽出後、（デスオキシ−６′α−Ｌ−
タローヘキソピラノシルオキシ）−３βアジド−１４β
エチアン−５β、１７α（Ｈ） −ニートメチルによ
って構成され、メタノールで結晶化しうる乾燥残渣７０
ｍｇを得る。
このようにしてえられた誘導体をホウ水素化ナトリウム
（２６ｍｇ）、粉砕テルル（３７ｎｇ）と無水エタノー
ル（２ｍｌ ）の混合物によって、例１で記載された方
法に従って還元し、この反応を一晩実施する。
（２６ｍｇ）、粉砕テルル（３７ｎｇ）と無水エタノー
ル（２ｍｌ ）の混合物によって、例１で記載された方
法に従って還元し、この反応を一晩実施する。
例１に記載されたように、ｉ濾過、洗浄、抽出すると、
（デスオキシ−６′α−Ｌ−タロー−ヘキソピラノシル
オキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７α
（Ｈ） −ニートメチル（例１の誘導体の異性体）かえ
られる。
（デスオキシ−６′α−Ｌ−タロー−ヘキソピラノシル
オキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７α
（Ｈ） −ニートメチル（例１の誘導体の異性体）かえ
られる。
融点Ｆ−２１０℃（溶媒イソプロパツール）ＩＲスペク
トル（Ｎｕｊｏｌ） シー３６００−３０５０ （３４８０，３３７０゜３１
００）１７２５．１６００．１１０５゜１１００．１０
５０．１０２５．９７５ｃｍ−’ＲＭＮスペクトル（Ｃ
ＤＣ１／ＣＤ３０Ｄ４／１） δ−０，９２（ｓ、Ｍｅ＝１９）０．９４ （ｓ。
トル（Ｎｕｊｏｌ） シー３６００−３０５０ （３４８０，３３７０゜３１
００）１７２５．１６００．１１０５゜１１００．１０
５０．１０２５．９７５ｃｍ−’ＲＭＮスペクトル（Ｃ
ＤＣ１／ＣＤ３０Ｄ４／１） δ−０，９２（ｓ、Ｍｅ＝１９）０．９４ （ｓ。
Ｍｅ−１８）、１．２５ （ｄ、Ｊ＝６゜Ｍｅ６’）、
２゜５５ （ｍ、Ｈｌ７）、３．６７（Ｓ、 ０ＣＨ３
） 、４．０８ （ｓ、 Ｈ１’ ）７．４４ （ＣＨ
ＣＩ３） ９９ｍ 例７ （０−イソプロピリデン−２’、３’ α−Ｌ−ラム
ノピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−
５β、１７α（Ｈ） −エートメチルアルゴンによっ
て脱酸素された無水エタノール５．４ｍｌに、粉砕され
たテルル１５０ａ＋ｇとホウ水素化ナトリウム１０３Ｉ
Ｉ＋ｇを加える。約２時間アルゴン下エタノールで還流
温度に加熱する。室温に冷却後、例６に示されたように
して得られ、脱酸素された無水エタノール２ｍｌに溶解
されている（Ｏ−イソプロピリデン−２’ 、 ３’
α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４
βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル２７０ｉ
＋ｇを加える。
２゜５５ （ｍ、Ｈｌ７）、３．６７（Ｓ、 ０ＣＨ３
） 、４．０８ （ｓ、 Ｈ１’ ）７．４４ （ＣＨ
ＣＩ３） ９９ｍ 例７ （０−イソプロピリデン−２’、３’ α−Ｌ−ラム
ノピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−
５β、１７α（Ｈ） −エートメチルアルゴンによっ
て脱酸素された無水エタノール５．４ｍｌに、粉砕され
たテルル１５０ａ＋ｇとホウ水素化ナトリウム１０３Ｉ
Ｉ＋ｇを加える。約２時間アルゴン下エタノールで還流
温度に加熱する。室温に冷却後、例６に示されたように
して得られ、脱酸素された無水エタノール２ｍｌに溶解
されている（Ｏ−イソプロピリデン−２’ 、 ３’
α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４
βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル２７０ｉ
＋ｇを加える。
反応媒質を攪拌下に約２１時間保持し、ついでこの反応
を遊離空気で１５分間保持して停止して過剰の反応剤を
破壊する。
を遊離空気で１５分間保持して停止して過剰の反応剤を
破壊する。
セライトのカラムで混合物ＣＨ２Ｃｌ２／Ｅ ｔ ＯＨ
（９／１）によって溶離しながら濾過し、次に濾液を蒸
発乾固する。残渣をトルエンによってとかし、次いでそ
の塩基をスルファミン酸の２％溶液で抽出する。炭酸ソ
ーダでアルカリ化し塩化メチレンで抽出すると、塩基１
８９ｇと中性物４２ｍｇが得られる。
（９／１）によって溶離しながら濾過し、次に濾液を蒸
発乾固する。残渣をトルエンによってとかし、次いでそ
の塩基をスルファミン酸の２％溶液で抽出する。炭酸ソ
ーダでアルカリ化し塩化メチレンで抽出すると、塩基１
８９ｇと中性物４２ｍｇが得られる。
水性相を塩化ナトリウムで飽和した後、最初の塩基性抽
出物中に同様に存在する非常に極性の新しい２６ｍｇの
生成物に抽出する。
出物中に同様に存在する非常に極性の新しい２６ｍｇの
生成物に抽出する。
主要塩基性留分を°混合物ＣＨ２Ｃｌ。／ＥｔＯＨ／Ｎ
Ｈ４ＯＨ（９４，５１５１０，５）によって溶離して５
００ａ＋ｇの圧力下に５．７ｇのシリカのカラムでクロ
マトグラフィーによって精製する。
Ｈ４ＯＨ（９４，５１５１０，５）によって溶離して５
００ａ＋ｇの圧力下に５．７ｇのシリカのカラムでクロ
マトグラフィーによって精製する。
このようにしてイソプロピルエーテルに可溶な無色の結
晶の形で（０−インプロピリデン−２′。
晶の形で（０−インプロピリデン−２′。
３′ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアミノ
−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル１
５０ｍｇかえられる。
−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル１
５０ｍｇかえられる。
融点Ｆ−１７９℃（溶媒イソプロピルエーテル）ＩＲス
ペクトル（Ｎｕｊｏｌ）ニ ジ−３７００−３０５０（最大３３５０゜３３００、
３１７０）１７３５． １６００゜１１７０．１０７５
．１５５５ｃｍ−’ＲＭＮスペクトル（ＣＤＣ１３） δ−０，９１（ｓ、Ｍｅ −１９）０． ９４ （ｓ
。
ペクトル（Ｎｕｊｏｌ）ニ ジ−３７００−３０５０（最大３３５０゜３３００、
３１７０）１７３５． １６００゜１１７０．１０７５
．１５５５ｃｍ−’ＲＭＮスペクトル（ＣＤＣ１３） δ−０，９１（ｓ、Ｍｅ −１９）０． ９４ （ｓ
。
Ｍｅ−１８）
１、 ２５ （ｄ、 Ｊ＝６．Ｍｅ６’ ）１．
３６及び１． ５１ （２ｓ、 ＣＨ３−Ｃ−ＣＨ５
） ２．５１ （ｍ、 Ｈ１７） 、 ３．６４ （ｓ
。
３６及び１． ５１ （２ｓ、 ＣＨ３−Ｃ−ＣＨ５
） ２．５１ （ｍ、 Ｈ１７） 、 ３．６４ （ｓ
。
０ＣＨ３） 、３．２〜４．２ （ｍ、 Ｈ２’ 、
３’ 。
３’ 。
４’ 、 ５’ 、Ｈ３）４．９９ （ｓ、Ｈ
ｌ）ｐｐｍ例８ ０− （ジデスオキシ−２’ 、６’ α−Ｄ−リボ−
ヘキソピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチア
ン−５β−エートメチル ヒドロキシ−３βアジド−１４βエチアン酸メチル１，
６ｇとトリー〇−アセチルジギトキソース２．３ｇを乾
燥パラトルエンスルホン酸１．９ｇの存在下にベンゼン
２４ｍ１に溶解してなる溶液を攪拌しながら２時間室温
に保持する。
ｌ）ｐｐｍ例８ ０− （ジデスオキシ−２’ 、６’ α−Ｄ−リボ−
ヘキソピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチア
ン−５β−エートメチル ヒドロキシ−３βアジド−１４βエチアン酸メチル１，
６ｇとトリー〇−アセチルジギトキソース２．３ｇを乾
燥パラトルエンスルホン酸１．９ｇの存在下にベンゼン
２４ｍ１に溶解してなる溶液を攪拌しながら２時間室温
に保持する。
飽和重炭酸ソーダ水溶液を添加し、ベンゼンで抽出後残
渣がえられ、これを混合物Ａｃ０Ｅ ｔ／ヘキサン（２
５／７５）によって溶離しつつ圧力下シリカカラムによ
るクロマトグラフィーによって精製する。このようにし
てえられたアセチルグリコシド混合物にナトリウムメチ
ラート５．３ｍｌによって脱アセチル化反応を加える。
渣がえられ、これを混合物Ａｃ０Ｅ ｔ／ヘキサン（２
５／７５）によって溶離しつつ圧力下シリカカラムによ
るクロマトグラフィーによって精製する。このようにし
てえられたアセチルグリコシド混合物にナトリウムメチ
ラート５．３ｍｌによって脱アセチル化反応を加える。
その生成物を次にカラムクロマトグラフィーによって分
離する。
離する。
分離されたα−Ｄ−ジギトキソシド（ＣＣＭ：溶離剤Ｃ
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５１５，Ｒｆ−０，５７）をつ
づく還元工程に利用する。
Ｈ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９５１５，Ｒｆ−０，５７）をつ
づく還元工程に利用する。
還元はホウ水素化ナトリウム、粉砕テルルとエタノール
の混合物によって例１に記載された技術に従って実施す
る。
の混合物によって例１に記載された技術に従って実施す
る。
例１のようにして抽出し、混合物ＣＨＣｌ３／ＥｔＯＨ
／ＮＨ４ＯＨ（９４，５１５１０，５）によって溶離し
つつ圧力下シリカカラムでクロマトグラフィーし、酢酸
エチル−イソプロピルエーテル混合物で結晶化後、０−
（ジデスオキシ−２゜６′ α−Ｄ−リボ−ヘキソピ
ラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β
−エートメチルの結晶かえられる。
／ＮＨ４ＯＨ（９４，５１５１０，５）によって溶離し
つつ圧力下シリカカラムでクロマトグラフィーし、酢酸
エチル−イソプロピルエーテル混合物で結晶化後、０−
（ジデスオキシ−２゜６′ α−Ｄ−リボ−ヘキソピ
ラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β
−エートメチルの結晶かえられる。
融点Ｆ−１７８−１８２℃（溶媒：酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ １） ｖ−３５２０，３４７０，１７３０ｃｍ−’ＲＭＮスペ
クトル（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ４／１） δ−０，９４（ｓ、Ｍｅ −１８とＭｅ−１９）１．３
１ （ｄ、Ｊ＝６．Ｍｅ６’ ）２．５２ （ｍ。
ロピルエーテル） ＩＲスペクトル（Ｎｕ ｊ ｏ １） ｖ−３５２０，３４７０，１７３０ｃｍ−’ＲＭＮスペ
クトル（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ４／１） δ−０，９４（ｓ、Ｍｅ −１８とＭｅ−１９）１．３
１ （ｄ、Ｊ＝６．Ｍｅ６’ ）２．５２ （ｍ。
Ｈ−１７）、 ３．１１ （ｄｄ、 Ｊ３．４．−３゜
Ｊ４＝５・”１０． Ｈ−４’ ） ３．６６ （ｓ。
Ｊ４＝５・”１０． Ｈ−４’ ） ３．６６ （ｓ。
ＯＣＨ）、 ３．９５（Ｈ−３，Ｈ−３’）４、９
５ （ｓ、 Ｈ１’ ） ７．３７ （ＣＨＣ１３）
ｐｍ 例９ ０−（ジデスオキシー２’、６’ β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−
５β−エートメチル 例８に示されたように進め、β−Ｄ−ジギトキソシド、
例８のα−Ｄ−ジギトキソシドの異性体をクロマトグラ
フィーによって分離する。
５ （ｓ、 Ｈ１’ ） ７．３７ （ＣＨＣ１３）
ｐｍ 例９ ０−（ジデスオキシー２’、６’ β−Ｄ−リボ−ヘキ
ソピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−
５β−エートメチル 例８に示されたように進め、β−Ｄ−ジギトキソシド、
例８のα−Ｄ−ジギトキソシドの異性体をクロマトグラ
フィーによって分離する。
かくしてえられたβ−Ｄ−ジギトキソシドをホウ水素化
ナトリウム、粉砕テルルとエタノールの混合物によって
例８の技術に従って還元する。
ナトリウム、粉砕テルルとエタノールの混合物によって
例８の技術に従って還元する。
この塩基を例１に記載のようにして抽出し、混合物ＣＨ
ＣＩ ３／Ｅ ｔ ＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（９２，３／７／
９７）によって溶離しつつ圧力下シリカカラムでクロマ
トグラフィーし、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混
合物で結晶化すると、０− （ジデスオキシ−２’、６
’ α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−３βア
ミノ−１４βエチアン−５β−ニートメチルかえられる
。
ＣＩ ３／Ｅ ｔ ＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（９２，３／７／
９７）によって溶離しつつ圧力下シリカカラムでクロマ
トグラフィーし、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混
合物で結晶化すると、０− （ジデスオキシ−２’、６
’ α−Ｄ−リボ−ヘキソピラノシルオキシ）−３βア
ミノ−１４βエチアン−５β−ニートメチルかえられる
。
融点Ｆ−１６２−１６７℃（溶媒：酢酸エチル−イソプ
ロピルエーテル） ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ） シー３６００−３０４０ （３３５０）。
ロピルエーテル） ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ） シー３６００−３０４０ （３３５０）。
１７２５．１５９５．１０７０ｃｍ−１０７Ｏスペクト
ル（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ４／１） δ−０，９５と０．９６ ２ （ｓ、 Ｍｅ−１８とＭ
ｅ−１９）１．２７ （ｄ、Ｊ＝６．Ｍｅ６’ ）２．
５４ （ｍ、Ｈ−１７）、３．２１ （ｄｄ。
ル（ＣＤＣ１３／ＣＤ３０Ｄ４／１） δ−０，９５と０．９６ ２ （ｓ、 Ｍｅ−１８とＭ
ｅ−１９）１．２７ （ｄ、Ｊ＝６．Ｍｅ６’ ）２．
５４ （ｍ、Ｈ−１７）、３．２１ （ｄｄ。
Ｊ ３．４．−３、Ｊ４．５．−１０． Ｈ−４） ３
．７０（ｓ、 ０ＣＨ３） 、 ４．０５ （Ｈ−３，
Ｈ−３’ ）４、９０ （ｄｄ、 Ｊ −１０，
Ｊｌ、２．ａ−２゜１′３′α Ｈ１’ ）７．５２ （ＣＨＣＩ３）ｐｐｍ例１０ ０−（ジデスオキシ−２’ 、６’ β−Ｄ−アラビノ
−へキソピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチ
アン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル トリー〇−アセチルジギトキソシドとヒドロキシ−３β
アジド−１４βエチアン酸メチルのカップリングを例８
に示す技術に従って実施し、次いでナトリウムメチラー
トによってケン化し、通常の技術に従って圧力下シリカ
カラムでクロマトグラフィーを行なう。
．７０（ｓ、 ０ＣＨ３） 、 ４．０５ （Ｈ−３，
Ｈ−３’ ）４、９０ （ｄｄ、 Ｊ −１０，
Ｊｌ、２．ａ−２゜１′３′α Ｈ１’ ）７．５２ （ＣＨＣＩ３）ｐｐｍ例１０ ０−（ジデスオキシ−２’ 、６’ β−Ｄ−アラビノ
−へキソピラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエチ
アン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル トリー〇−アセチルジギトキソシドとヒドロキシ−３β
アジド−１４βエチアン酸メチルのカップリングを例８
に示す技術に従って実施し、次いでナトリウムメチラー
トによってケン化し、通常の技術に従って圧力下シリカ
カラムでクロマトグラフィーを行なう。
このようにして０−（ジデスオキシ−２′。
６′ β−Ｄ−アラビノへキソビラノシルオキシ）−３
βアジド−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エート
メチルかえられ、これに対し前述の技術によって還元反
応を行なう。
βアジド−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エート
メチルかえられ、これに対し前述の技術によって還元反
応を行なう。
抽出し、混合物ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔｏＨ／ＮＨ４ＯＨ（
８９／１０／１）によって溶離しつつ圧力下にシリカカ
ラムでクロマトグラフィーすると、０− （ジデスオキ
シ−２’ 、６’ β−り一アラビノーへキソピラノシ
ルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７
α（Ｈ） −エートメチルかえられる。
８９／１０／１）によって溶離しつつ圧力下にシリカカ
ラムでクロマトグラフィーすると、０− （ジデスオキ
シ−２’ 、６’ β−り一アラビノーへキソピラノシ
ルオキシ）−３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７
α（Ｈ） −エートメチルかえられる。
融点：Ｆ−２１０℃（溶媒：イソプロパノ−ルーイソプ
ロピルエーテル） ＩＲスペクトル（ＣＨｃ１３フィルム）シー３７００−
３１００ ＜３３６０゜３２２０）、１７００，１６２
５．１２１５ｃｍ−１ｇＭＮスペクトル（ＣＤｃ１３／
ｃＤ３ｏＤ４／１） δ−０，９３２（ｓ、Ｍｅ−１９）。
ロピルエーテル） ＩＲスペクトル（ＣＨｃ１３フィルム）シー３７００−
３１００ ＜３３６０゜３２２０）、１７００，１６２
５．１２１５ｃｍ−１ｇＭＮスペクトル（ＣＤｃ１３／
ｃＤ３ｏＤ４／１） δ−０，９３２（ｓ、Ｍｅ−１９）。
１、 ０１ （ｓ、Ｍｅ −１８）
１、 ２９ （ｄ、 Ｊ＝６．Ｍｅ５’ ）、
３． ７２（ｓ、 ＯＣＨ３） 、 ４．０３ （Ｈ
−３） 。
３． ７２（ｓ、 ＯＣＨ３） 、 ４．０３ （Ｈ
−３） 。
４．５６ （ｄｄ、 Ｊ−９，Ｈ−１”）、７．３
５（ＣＨＣ１３） ｐＩ）ｍ 例１１ ０− （ジデスオキシ−２’ 、６’ α−Ｄ−アラビ
ノ−へキソビラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエ
チアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル 例１０に記載のように進める、但し中間体として、同じ
反応混合物から出発してクロマトグラフィーによって単
離された、例１０のα−Ｄ−グリコシドのβ−Ｄグリコ
シド異性体たる、０− （ジデスオキシー２’ 、６’
β−Ｄ−アラビノへキソービラノシルオキシ）−３β
アジド−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメ
チルを用いる。
５（ＣＨＣ１３） ｐＩ）ｍ 例１１ ０− （ジデスオキシ−２’ 、６’ α−Ｄ−アラビ
ノ−へキソビラノシルオキシ）−３βアミノ−１４βエ
チアン−５β、１７α（Ｈ）エートメチル 例１０に記載のように進める、但し中間体として、同じ
反応混合物から出発してクロマトグラフィーによって単
離された、例１０のα−Ｄ−グリコシドのβ−Ｄグリコ
シド異性体たる、０− （ジデスオキシー２’ 、６’
β−Ｄ−アラビノへキソービラノシルオキシ）−３β
アジド−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）エートメ
チルを用いる。
例１０と同じ条件下で還元すると、混合物ＣＨ２Ｃｌ２
／ＥｔＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（８９／１０／１）によって溶
離しつつ圧力下シリカカラムクロマトグラフィーし、混
合物ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨで結晶後、０−（ジデスオ
キシー２′。
／ＥｔＯＨ／ＮＨ４０Ｈ（８９／１０／１）によって溶
離しつつ圧力下シリカカラムクロマトグラフィーし、混
合物ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨで結晶後、０−（ジデスオ
キシー２′。
６′ α−Ｄ−アラビノ−へキソピラノシルオキシ）−
３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）
−エートメチルの結晶かえられる。
３βアミノ−１４βエチアン−５β、１７α（Ｈ）
−エートメチルの結晶かえられる。
融点Ｆ−２７０℃（溶媒；塩化メチレン−イソプロパツ
ール） ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ） シー３５００−３１５０ （３３５０゜３２７０）、１
７３０．１６０５ｃｍ−’例１２ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βアミノ−１４β
エチェン−４−エートメチル ヒドロ牛シー３βアジド−１４β工チアン酸メチル５ｇ
を１００ｍ１のアセトン中でジョーンズ試薬５ｍｌによ
って処理する。この試薬は水浴で冷却されている溶液中
に一滴づつ添加される。酸化反応を２０分間実施し、抽
出するとケトン５ｇかえられこれを酢酸エチル中で結晶
化する（Ｆ−１８９−１９１℃）。
ール） ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ） シー３５００−３１５０ （３３５０゜３２７０）、１
７３０．１６０５ｃｍ−’例１２ α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βアミノ−１４β
エチェン−４−エートメチル ヒドロ牛シー３βアジド−１４β工チアン酸メチル５ｇ
を１００ｍ１のアセトン中でジョーンズ試薬５ｍｌによ
って処理する。この試薬は水浴で冷却されている溶液中
に一滴づつ添加される。酸化反応を２０分間実施し、抽
出するとケトン５ｇかえられこれを酢酸エチル中で結晶
化する（Ｆ−１８９−１９１℃）。
上述のようにしてえられたケトン２．２ｇを含むジメチ
ルホルムアミド７５ｍ１の溶液に、ジメチルホルムアミ
ド３６ｍ１に溶解している臭素１．５ｇを一滴づつ流し
ながら、ＴｓＯＨ０，０７ｇの存在下に、そのケトンの
臭素化を行なう。添加は３０分で行なう、６時間室温に
おき、抽出後二つの異性体の混合物を得る。これをシリ
カのカラムでクロマトグラフィーにより分離する（酢酸
エチル／ヘキサン ２２／７８）と、オキソ−３ブロモ
−４βアジド−１４βエチアン−５β−エートメチル（
最大極性留分）１．５ｓｒとオキソ−３ブロモ−２βア
ジド−１４βエチアン−５β−エートメチル（最小極性
留分）０．５ｇかえられる。
ルホルムアミド７５ｍ１の溶液に、ジメチルホルムアミ
ド３６ｍ１に溶解している臭素１．５ｇを一滴づつ流し
ながら、ＴｓＯＨ０，０７ｇの存在下に、そのケトンの
臭素化を行なう。添加は３０分で行なう、６時間室温に
おき、抽出後二つの異性体の混合物を得る。これをシリ
カのカラムでクロマトグラフィーにより分離する（酢酸
エチル／ヘキサン ２２／７８）と、オキソ−３ブロモ
−４βアジド−１４βエチアン−５β−エートメチル（
最大極性留分）１．５ｓｒとオキソ−３ブロモ−２βア
ジド−１４βエチアン−５β−エートメチル（最小極性
留分）０．５ｇかえられる。
ジメチルホルムアミド２０ｍ１中のオキソ−３ブロモ−
４βアジド−１４βエチアン−５β−エートメチル０．
８ｇを塩化リチウム０．７ｇと反応させ、窒素雰囲気下
２時間１１０℃に加熱する。
４βアジド−１４βエチアン−５β−エートメチル０．
８ｇを塩化リチウム０．７ｇと反応させ、窒素雰囲気下
２時間１１０℃に加熱する。
抽出とシリカでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／へ
牛サン ２ｇ／７２）の後、オキソ−３アシト−１４β
エチエン−４−エートメチル０． ５ｇを得る。
牛サン ２ｇ／７２）の後、オキソ−３アシト−１４β
エチエン−４−エートメチル０． ５ｇを得る。
上述のようにしてえられたケトンはメタノール１０ｍ１
中０．５ｇのケトン上でＣｅ Ｃｌ ３０．５ｇ、次い
でＮａＢＨ４５０ｍｇと反応させて還元される。Ｎクロ
ロヒドリン酸（ｐＨ６）によって酸性にし、酢酸エチル
によって抽出してヒドロキシ−３βアジド−１４βエチ
ェン−４−二一トメチル０．５ｇを得る。
中０．５ｇのケトン上でＣｅ Ｃｌ ３０．５ｇ、次い
でＮａＢＨ４５０ｍｇと反応させて還元される。Ｎクロ
ロヒドリン酸（ｐＨ６）によって酸性にし、酢酸エチル
によって抽出してヒドロキシ−３βアジド−１４βエチ
ェン−４−二一トメチル０．５ｇを得る。
薄層クロマトグラフィー：ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９７
／３ Ｒｆ−０，３５）ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ
） シー３０００−３６００ （３５２０，３３４０）２１
００．１７１５，１６６５．１２ｇ５゜１２０５．１１
８０ｃａｌ−’ このようにしてえられたヒドロキシ−３βアジド−１４
βエチェン−４−エートメチル、４位に二重結合を有す
る例１の出発生成物の同族体を、トリー〇−アセチル−
２，３，４ブロモ−１ラムノースとシアン化水銀によっ
て例１に記載のように処理して（トリー〇−アセチルα
−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４β
エチェン−４−エートメチルを形成する。
／３ Ｒｆ−０，３５）ＩＲスペクトル（Ｎｕｊｏｌ
） シー３０００−３６００ （３５２０，３３４０）２１
００．１７１５，１６６５．１２ｇ５゜１２０５．１１
８０ｃａｌ−’ このようにしてえられたヒドロキシ−３βアジド−１４
βエチェン−４−エートメチル、４位に二重結合を有す
る例１の出発生成物の同族体を、トリー〇−アセチル−
２，３，４ブロモ−１ラムノースとシアン化水銀によっ
て例１に記載のように処理して（トリー〇−アセチルα
−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ）−３βアジド−１４β
エチェン−４−エートメチルを形成する。
メタノール中のナトリウムメタノラードの作用によって
室温で（トリー〇−アセチルα−Ｌ−ラムノピラノシル
オキシ）−３βアジド−１４βエチアン酸メチルの脱ア
セチル化を行ない、次いで希釈されたクロロヒドリン酸
による中和とＣＨ２Ｃｌ２による抽出を行なう。
室温で（トリー〇−アセチルα−Ｌ−ラムノピラノシル
オキシ）−３βアジド−１４βエチアン酸メチルの脱ア
セチル化を行ない、次いで希釈されたクロロヒドリン酸
による中和とＣＨ２Ｃｌ２による抽出を行なう。
上述のアジド−１４誘導体は、例１と同じ方法に従って
、無水エタノール中で、粉砕テルルの存在下ホウ水素化
ナトリウムの作用によって相当するアミノ−１４誘導体
に還元される。
、無水エタノール中で、粉砕テルルの存在下ホウ水素化
ナトリウムの作用によって相当するアミノ−１４誘導体
に還元される。
シリカでクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃ１２／Ｍ ｅ
ＯＨ／ Ｎ Ｈ４０Ｈ８５／ １２ ／ ０６ ）後、
目的とするα−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βアミ
ノ−１４βエチアン酸メチルかえられ、これは無水エタ
ノール中で結晶化する。
ＯＨ／ Ｎ Ｈ４０Ｈ８５／ １２ ／ ０６ ）後、
目的とするα−Ｌ−ラムノピラノシルオキシー３βアミ
ノ−１４βエチアン酸メチルかえられ、これは無水エタ
ノール中で結晶化する。
融点： Ｆ−２４０−２４６℃
ＲＭＮスペクトル（ＣＤＣ１３＋ＣＤ３０４４／１）
δ−１，０２（ｓ、Ｍｅ −１８＋Ｍｅ −１９）。
１．２６ （ｄ、Ｊ＝６．Ｍｅ−６’ ）２．６
（ｍ。
（ｍ。
Ｈ−１７）
３．６９ （ｓ、Ｍｅｎ）、４．８６ （ｓ、Ｈ−
１’ ）、５．２６ （ｓ、Ｈ−４）ｐｐｍ例１３ α−Ｌ−ラムノビラシルオキシー３βアミノ−１４βエ
チアン−５α−エートメチル 例１２のエステル３７ｍｇをＰ ｔ Ｏ２２０ｍｇの存
在下にアダムス反応によって処理する。この混合物を酢
酸エチル６ｍｌと酢酸０．６ｍｌに懸濁せしめて４８時
間攪拌する。
１’ ）、５．２６ （ｓ、Ｈ−４）ｐｐｍ例１３ α−Ｌ−ラムノビラシルオキシー３βアミノ−１４βエ
チアン−５α−エートメチル 例１２のエステル３７ｍｇをＰ ｔ Ｏ２２０ｍｇの存
在下にアダムス反応によって処理する。この混合物を酢
酸エチル６ｍｌと酢酸０．６ｍｌに懸濁せしめて４８時
間攪拌する。
塩基性留分から出発して普通の技術に従って抽出処理後
、２８ＩＩ１ｇの生成物が得られ、これをイソプロピル
エーテルで結晶して精製すると、α−ラムノピラノシル
オキシ−３βアミノ−１４βエチアン−５α−エートメ
チル１６ｍｇかえられる。
、２８ＩＩ１ｇの生成物が得られ、これをイソプロピル
エーテルで結晶して精製すると、α−ラムノピラノシル
オキシ−３βアミノ−１４βエチアン−５α−エートメ
チル１６ｍｇかえられる。
融点： Ｆ−２０６℃
ＲＭＮスペクトル（ＣＨＣ１３／ Ｍ ｅ ＯＨ３／１
） δ−０，８０−０，９８（ｓ、Ｍｅ −１８＋Ｍｅ−１
９）、 １． ２６ （ｄ、 Ｊ＝６．Ｍｅ−６
’ ）、 ２． ６ （ｍ、Ｈ−１７）、 ３
． ７１ （ｓ。
） δ−０，８０−０，９８（ｓ、Ｍｅ −１８＋Ｍｅ−１
９）、 １． ２６ （ｄ、 Ｊ＝６．Ｍｅ−６
’ ）、 ２． ６ （ｍ、Ｈ−１７）、 ３
． ７１ （ｓ。
ＯＭｅ）、４．８５ （ｓ、Ｈ−１’ ）ｐｐｍ本
発明に係る新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エス
テルについてなされた薬学的、臨床的研究によって、こ
れらの化合物は興味ある特性を有し、人間及び動物の治
療に用いられる薬剤の活性成分として用いうることが示
された。
発明に係る新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エス
テルについてなされた薬学的、臨床的研究によって、こ
れらの化合物は興味ある特性を有し、人間及び動物の治
療に用いられる薬剤の活性成分として用いうることが示
された。
本発明による誘導体は特に心不全の治療用に公知の対照
薬剤、ジゴキシンのそれよりも明らかに優れた、非常に
大きな筋変力作用陽性効果を示す。
薬剤、ジゴキシンのそれよりも明らかに優れた、非常に
大きな筋変力作用陽性効果を示す。
更に、その活性は、より安定であり、その心臓毒性はよ
り弱い。
り弱い。
強心能力を示す筋変力作用（ｆｎｏｔｒｏｐｃ）はＪ、
Ｇｈｙｓｅｌ−Ｂｕｒｔｏｎ等のＢｒ１ｔ、 Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、 ”１９７９、６６２，１７５−１８
４に記述の技術に従って、収縮力を測定することによっ
て、テンジクネズミの刺激された左心房を用いて証明さ
れた。
Ｇｈｙｓｅｌ−Ｂｕｒｔｏｎ等のＢｒ１ｔ、 Ｊ、Ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ、 ”１９７９、６６２，１７５−１８
４に記述の技術に従って、収縮力を測定することによっ
て、テンジクネズミの刺激された左心房を用いて証明さ
れた。
−例として、本発明による例１の誘導体は非常に大きな
最大の筋変力作用陽性効果（１０’Ｍの濃度で１３０％
）を示し、一方、ジゴクキシンの筋変力作用効果は同じ
条件で明らかに低い（１０’Ｍの濃度で７０％）、更に
本発明による誘導体の筋変力作用陽性効果は約６０分間
安定であり、一方ジゴクシンは速かに筋変力作用陰性と
なる。この現象はジゴクシンと比べて本発明の誘導体の
細胞毒性が低いことを示している。同様に、ジギクリッ
ク類、特にジギタリスの周知の収縮効果（参照、ハンド
ブック・オン・カルブイアツク・グリコシド、 Ｅｄ、
Ｋ、 Ｇｒｅｅｆ）は本発明の誘導体の場合において
明らかに低い。
最大の筋変力作用陽性効果（１０’Ｍの濃度で１３０％
）を示し、一方、ジゴクキシンの筋変力作用効果は同じ
条件で明らかに低い（１０’Ｍの濃度で７０％）、更に
本発明による誘導体の筋変力作用陽性効果は約６０分間
安定であり、一方ジゴクシンは速かに筋変力作用陰性と
なる。この現象はジゴクシンと比べて本発明の誘導体の
細胞毒性が低いことを示している。同様に、ジギクリッ
ク類、特にジギタリスの周知の収縮効果（参照、ハンド
ブック・オン・カルブイアツク・グリコシド、 Ｅｄ、
Ｋ、 Ｇｒｅｅｆ）は本発明の誘導体の場合において
明らかに低い。
上述の例１〜１１に記載された本発明による誘導体の筋
変力作用効果を以下の表に示す。筋変カ性効果は５・１
０’Ｍの濃度における。テンジクネズミの刺激された左
心房の収縮力の増大パーセンテージで表わされている。
変力作用効果を以下の表に示す。筋変カ性効果は５・１
０’Ｍの濃度における。テンジクネズミの刺激された左
心房の収縮力の増大パーセンテージで表わされている。
」（工旦旦生旦旦ヱ旦旦胆旦昆胆
ペントパルビタールナトリウムで麻酔をかけられた犬に
よる筋変力作用陽性効果（生体内試験）はＲ，Ｅ、 Ｐ
ａｔｔｅｒｓｏｎ 、等による“カルデイオロジー”１
９７２．５７ ２７７−２９４に記述の方法に従って血
行力学的要件を測定することによって確認される。例１
の生成物は２０分間ｋｇ／分当り３〜４・１０−９モル
の静脈内通路による清流後は約２０〜４０％であること
が確認された。もし潅流がｋｇ・分当り２．２Ｘ１０’
モルの速さで多くの時間延長されれば、強心作用は発展
し約６０〜７０％に維持される。ジゴキシンの場合、比
較される筋変力効果にとって、潅流を維持すると、心臓
のリズムのトラブルが二時間目からあられれ、次いで三
時間目から死があられれる。
よる筋変力作用陽性効果（生体内試験）はＲ，Ｅ、 Ｐ
ａｔｔｅｒｓｏｎ 、等による“カルデイオロジー”１
９７２．５７ ２７７−２９４に記述の方法に従って血
行力学的要件を測定することによって確認される。例１
の生成物は２０分間ｋｇ／分当り３〜４・１０−９モル
の静脈内通路による清流後は約２０〜４０％であること
が確認された。もし潅流がｋｇ・分当り２．２Ｘ１０’
モルの速さで多くの時間延長されれば、強心作用は発展
し約６０〜７０％に維持される。ジゴキシンの場合、比
較される筋変力効果にとって、潅流を維持すると、心臓
のリズムのトラブルが二時間目からあられれ、次いで三
時間目から死があられれる。
比較試験が以下の治療指数について１０匹の犬について
実施された；Ａ−可逆性脈縛不整投与量／有効量；Ｂ；
毒性投与量／有効量；Ｃ一致死量／有効量。可逆性脈搏
不整投与量は自然に可逆性の脈搏不整が現われる投与量
であり、毒性投与量は脈縛不整が続く投与量であり、致
死量は死（血圧と心臓出力無）を生じさせる量であり、
有効量は対照水準に比して心臓収縮力の３０％の増加が
観察される投与量である。
実施された；Ａ−可逆性脈縛不整投与量／有効量；Ｂ；
毒性投与量／有効量；Ｃ一致死量／有効量。可逆性脈搏
不整投与量は自然に可逆性の脈搏不整が現われる投与量
であり、毒性投与量は脈縛不整が続く投与量であり、致
死量は死（血圧と心臓出力無）を生じさせる量であり、
有効量は対照水準に比して心臓収縮力の３０％の増加が
観察される投与量である。
結果を以下の表に示す。
治療指数
物質 Δ 旦 Ｃ
ジゴキシン １．５２．０ ３．２例 １３
．１５．８１°４．０ この結果は本発明による誘導体は毒性が少くてジゴキシ
ンのそれに比して優れた有効性を有することを示してい
る。
．１５．８１°４．０ この結果は本発明による誘導体は毒性が少くてジゴキシ
ンのそれに比して優れた有効性を有することを示してい
る。
本発明によるアンドロスタン１７−カルボン酸エステル
は薬剤の活性成分として利用することができ通常の形の
下で投与することができる。その活性成分は適宜選ばれ
る薬学的に許容される担体中に、たとえば、錠剤、ゼラ
チン被覆ピル又は注射液の形で希釈される。
は薬剤の活性成分として利用することができ通常の形の
下で投与することができる。その活性成分は適宜選ばれ
る薬学的に許容される担体中に、たとえば、錠剤、ゼラ
チン被覆ピル又は注射液の形で希釈される。
投与量はカルデノリドの公知の誘導体の強心薬のそれに
比較され、投与方式や患者の状態に応じて通常の方法か
ら医者によって定められる。
比較され、投与方式や患者の状態に応じて通常の方法か
ら医者によって定められる。
出願人代理人 佐 藤 −雄
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）によって表わされる新規なアンドロ
スタン１７−カルボン酸エステル ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここにＲ＿１は１〜４炭素原子を含む低級アルキル基
、アミノ基によって置換された２〜４炭素原子を含む低
級アルキル基、又は６〜１２炭素原子を含むアラルキル
基を示し、Ｒ＿２とＲ＿３は同じ又は別異であり得て水
素原子又は１〜４炭素原子を含む低級アルキル基を示し
、Ｒ＿４は水素原子、水酸基、又はアセトキシ基を示し
、Ｒ＿５は水酸基又はアセトキシ基を示し、又はＲ＿４
とＲ＿５は一緒に二価アルキレンジオキシ基を示し、Ｒ
＿６は水酸基、メトキシ基又はアセトキシ基を示し、Ｒ
＿７はメチル基又はヒドロキシメチル基を示し、Ｒ＿８
は水素原子又は水酸基を示し、▲数式、化学式、表等が
あります▼は▲数式、化学式、表等があります▼基 又は▲数式、化学式、表等があります▼炭素のいずれか
を示し、ここに二重結合はステロイド核の４又は５の位
置にある）。 ２、Ｒ＿１がメチル基又はエチル基である請求項１のア
ンドロスタン１７−カルボン酸エステル。 ３、Ｒ＿５とＲ＿６が水酸基を示す請求項１又は２のア
ンドロスタン１７−カルボン酸エステル。 ４、Ｒ＿４とＲ＿５が結合してそのアルキレン部分に１
〜４炭素原子を含むアルキレンジオキシ基を形成する請
求項１又は２のアンドロスタン１７−カルボン酸エステ
ル。 ５、Ｒ＿４が水酸基を示す請求項１、２又は３つのアン
ドロスタン１７−カルボン酸エステル。 ６、１４−位置のアミノ基、１７位置のエステル基と３
−位置の糖残基はβ配置を有する請求項１〜５のいずれ
かのアンドロスタン１７−カルボン酸エステル。 ７、α−Ｌ−ラムノピラノシルオキシ−３βアミノ−１
４βエチアン酸メチル、α−Ｌ−ラムノピラノシルオキ
シ−３βメチルアミノ−１４βエチアン酸メチルとα−
Ｌ−ラムノピラノシルオキシ−３βアミノ−１４βエチ
エン−４−エートメチルである請求項１のアンドロスタ
ン１７−カルボン酸エステル。 ８、次の一般式（II）によって表わされる３−ヒドロキ
シ−１４−アジド−アンドロスタン１７−カルボン酸エ
ステル ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （ここにＲ＿１とＲ＿８は請求項１記載のとおり）を糖
の活性化誘導体とカップリング反応させて次の一般式（
III）の３−ピラノシルオキシ−１４−アジド−アンド
ロスタン１７−カルボン酸エステル▲数式、化学式、表
等があります▼（III） （ここにＲ′＿４は水素原子又はアセトキシ基を示し、
Ｒ′＿７はメチル基又は−ＣＨ＿２ＯＡｃ基を示し、Ｒ
＿８は一般式（ I ）にて定義されたとおり）を形成し
、これを一般式（ I ）の誘導体に還元し、必要ならば
更にアミノメチル化を行なうことを特徴とする請求項１
のアンドロスタン１７−カルボン酸エステルの製法。 ９、カップリング反応は３−ヒドロキシ− １４−アジド−アンドロスタン１７−カルボン酸エステ
ルと臭化ラムノシルの間でシアン化水銀の存在下で行な
われる請求項８の方法。 １０、カップリング反応は３−ヒドロキシ−１４−アジ
ド−アンドロスタン１７−カルボン酸エステルとトリ−
Ｏ−アセチルジギトキソースとの間でトルエンスルホン
酸の存在下に行なわれる請求項８の方法。 １１、一般式（III）の３−ピラノシルオキシ−１４−
アジド−アンドロスタン１７−カルボン酸エステルの還
元はアルコール中のテルルの存在下にホウ水素化ナトリ
ウムの作用によって行なわれ、必要ならば更に脱アセチ
ル化を行なう請求項８、９又は１０の方法。 １２、一般式（III）の３−ピラノシルオキシ−１４−
アジド−アンドロスタン１７−カルボン酸エステルの還
元はラネーニッケルの存在下の水素化によって行なわれ
、必要ならば更に脱アセチル化を行なう請求項８、９又
は１０の方法。 １３、活性成分として、必要により一又は数ケの薬学的
に許容される担体と結合された、請求項１〜７のいずれ
か一つのアンドロスタン１７−カルボン酸を含む薬剤組
成物。 １４、心不全治療用薬剤のための請求項１〜７のいずれ
か一つによるアンドロスタン１７−カルボン酸エステル
の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8713658A FR2621316B1 (fr) | 1987-10-02 | 1987-10-02 | Nouveaux esters d'acide androstane 17-carboxylique, procede pour leur preparation, et medicament les contenant |
| FR8713658 | 1987-10-02 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01156995A true JPH01156995A (ja) | 1989-06-20 |
| JP2783560B2 JP2783560B2 (ja) | 1998-08-06 |
Family
ID=9355472
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63249708A Expired - Lifetime JP2783560B2 (ja) | 1987-10-02 | 1988-10-03 | 新規なアンドロスタン１７−カルボン酸エステル、その製法及びそれを含む薬剤 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4885280A (ja) |
| EP (1) | EP0310519B1 (ja) |
| JP (1) | JP2783560B2 (ja) |
| KR (1) | KR970002642B1 (ja) |
| AT (1) | ATE79630T1 (ja) |
| AU (1) | AU607100B2 (ja) |
| CA (1) | CA1306248C (ja) |
| DE (1) | DE3873870T2 (ja) |
| DK (1) | DK165595C (ja) |
| EG (1) | EG19114A (ja) |
| ES (1) | ES2052761T3 (ja) |
| FI (1) | FI89055C (ja) |
| FR (1) | FR2621316B1 (ja) |
| GR (1) | GR3005968T3 (ja) |
| HK (1) | HK60297A (ja) |
| IE (1) | IE61941B1 (ja) |
| IL (1) | IL87894A (ja) |
| MY (1) | MY103635A (ja) |
| NO (1) | NO173011C (ja) |
| NZ (1) | NZ226433A (ja) |
| PT (1) | PT88648B (ja) |
| ZA (1) | ZA887396B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8851084B2 (en) | 2011-07-19 | 2014-10-07 | British American Tobacco (Investments) Limited | Cellulose acetate compositions |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5252319A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-12 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5256408A (en) * | 1990-06-12 | 1993-10-26 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5209926A (en) * | 1990-06-12 | 1993-05-11 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| US5124154A (en) * | 1990-06-12 | 1992-06-23 | Insite Vision Incorporated | Aminosteroids for ophthalmic use |
| WO1993005790A1 (en) * | 1991-09-27 | 1993-04-01 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Use of 14-aminosteroids for the manufacture of a medicament to slow the rate of progression of myocardial structural damages characteristic of congestive heart failure |
| BR9306619A (pt) * | 1992-06-26 | 1998-12-08 | Pfizer | Glicosídeos esteroidais para o tratamento da hipercolesterolemia |
| CZ86796A3 (en) * | 1993-09-24 | 1996-10-16 | Procter & Gamble | Novel deoxy and on oxygen substituted sugar derivatives of aminosteroidal compounds |
| US5922703A (en) * | 1993-09-24 | 1999-07-13 | The Procter & Gamble Company | Urethane-containing aminosteroid compounds |
| ES2146665T3 (es) * | 1993-09-24 | 2000-08-16 | Procter & Gamble | Nuevos compuestos 14-aminoesteroides que contienen oligosacaridos y nuevo procedimiento en quimica de aminoesteroides diastereoselectivo. |
| AU700131B2 (en) * | 1993-09-24 | 1998-12-24 | Procter & Gamble Company, The | Novel deoxy and oxygen-substituted sugar-containing 14-aminosteroid compounds |
| AR013825A1 (es) * | 1996-06-17 | 2001-01-31 | Procter & Gamble | Uso de compuestos 14-aminoesteroides |
| US6372712B1 (en) | 1998-05-22 | 2002-04-16 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Jr. University | Synthetic bifunctional molecules containing a drug moiety and presenter protein ligand |
| EP2671508B1 (en) | 2005-04-28 | 2020-09-16 | Proteus Digital Health, Inc. | Pharma-informatics system |
| US9062126B2 (en) | 2005-09-16 | 2015-06-23 | Raptor Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising receptor-associated protein (RAP) variants specific for CR-containing proteins and uses thereof |
| ES2919563T3 (es) | 2009-02-20 | 2022-07-27 | Enhanx Biopharm Inc | Sistema de administración de medicamentos a base de glutatión |
| KR20180114970A (ko) | 2009-05-06 | 2018-10-19 | 라보라토리 스킨 케어, 인크. | 활성제-칼슘 포스페이트 입자 복합체를 포함하는 피부 전달 조성물 및 이들을 이용하는 방법 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3449381A (en) * | 1962-06-12 | 1969-06-10 | Syntex Corp | 19-oxo- and 19-lower alkyl-19-oxoandrostane derivatives |
| US3634409A (en) * | 1966-04-26 | 1972-01-11 | Syntex Corp | 3beta-tetrahydrofuran-2'-yloxy-delta**4-steroids of the androstane and estrane series |
| FR2464270A1 (fr) * | 1979-08-31 | 1981-03-06 | Nativelle Sa Ets | Nouveaux derives d'amino-14 steroides, et procede pour leur preparation |
| ES8404694A1 (es) * | 1982-08-20 | 1984-05-01 | Nativelle Sa Ets | Procedimiento de preparacion de nuevos derivos de amino-14 esteroides |
| NZ205293A (en) * | 1982-08-20 | 1986-12-05 | Nativelle Sa Ets | 14-aminosteroids and pharmaceutical compositions |
-
1987
- 1987-10-02 FR FR8713658A patent/FR2621316B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1988
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-
1992
- 1992-10-12 GR GR920402291T patent/GR3005968T3/el unknown
-
1997
- 1997-05-08 HK HK60297A patent/HK60297A/xx not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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