JPH09202778A - 第一級アミンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およびこれを利用する合成方法 - Google Patents
第一級アミンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およびこれを利用する合成方法Info
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- JPH09202778A JPH09202778A JP26371296A JP26371296A JPH09202778A JP H09202778 A JPH09202778 A JP H09202778A JP 26371296 A JP26371296 A JP 26371296A JP 26371296 A JP26371296 A JP 26371296A JP H09202778 A JPH09202778 A JP H09202778A
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Landscapes
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 複素環第一アミンのアミノ基をクロロ基に変
換する方法およびそれを利用する２−クロロ−５−メチ
ルチアゾールおよびその誘導体の合成方法を提供する。 【解決手段】 複素環第一アミンを塩酸の存在下で亜硝
酸ナトリウムと反応させた後、生成したジアゾニウム塩
基に対し等モル以上の塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウム
とを反応させた後、３０〜１００℃に加熱してアミノ基
をクロロ基に変換する。また、２−アミノ−５−メチル
チアゾールを塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応さ
せた後、生成したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の
塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させた後、３０
〜１００℃に加熱して２−クロロ−５−メチルチアゾー
ルを合成する。さらに、これをクロロ化剤と反応させて
２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを合成する。
換する方法およびそれを利用する２−クロロ−５−メチ
ルチアゾールおよびその誘導体の合成方法を提供する。 【解決手段】 複素環第一アミンを塩酸の存在下で亜硝
酸ナトリウムと反応させた後、生成したジアゾニウム塩
基に対し等モル以上の塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウム
とを反応させた後、３０〜１００℃に加熱してアミノ基
をクロロ基に変換する。また、２−アミノ−５−メチル
チアゾールを塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応さ
せた後、生成したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の
塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させた後、３０
〜１００℃に加熱して２−クロロ−５−メチルチアゾー
ルを合成する。さらに、これをクロロ化剤と反応させて
２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールを合成する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、複素環第一級アミ
ンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およびこれを利
用する２−クロロ−５−メチルチアゾール誘導体を製造
する方法に関する。
ンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およびこれを利
用する２−クロロ−５−メチルチアゾール誘導体を製造
する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】第一アミンのアミノ基をクロロ基に変換
する方法としては、芳香族第一アミンについては、塩酸
中で亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾニウム塩を合成し
た後、銅（Ｉ）塩と反応させるサンドマイヤー法や活性
な金属銅と反応させるガッターマン法が知られている。
ジアゾニウム塩を生成させた反応液をそのまま加熱して
もジアゾニウム塩基はクロロ基に置換されるが、その収
率は十数％どまりである。サンドマイヤー反応やガッタ
ーマン反応は、銅塩または金属銅を用いることによって
その収率を改善するものであった。しかし、銅（Ｉ）塩
を用いる方法ではアミノ基と等モルの銅（Ｉ）塩を必要
とするほか、反応後に銅を分離する操作が煩雑である。
さらに、多量の銅塩を廃棄することになるため、環境に
対する充分な配慮が要求される。活性な金属銅を用いる
場合も銅（Ｉ）塩を用いる場合と同様な問題が生じるほ
か、金属銅の調製が必要になり工程が複雑になる。この
ようなことから工業的な規模での反応には適さない。ま
た、銅塩を用いる場合反応後処理としてアルカリ処理す
ると、濾過分離性が悪い銅塩が析出し、反応器等に付着
し易いため操作性が悪い。また、複素環第一アミンをジ
アゾ化して、アミノ基をクロロ基に置換する例として
は、２−アミノ−５−メチルチアゾールをジアゾ化した
溶液を第一銅塩の塩酸溶液に加え一晩放置後、アルカリ
性として水蒸気蒸留する報告（J.Chem. Soc. 1942, p38
6 ）があるが、銅塩を使用すること、さらに操作も複雑
である。このようなことから複素環第一アミンのアミノ
基をクロロ基に変換する方法として、銅塩を用いる方法
は工業的方法として適さない。一方、医薬品や農薬の合
成原料として有用な２−クロロ−５−クロロメチルチア
ゾールの製造方法としては、塩素とイソチオシアン酸ア
リル（特開昭６３−８３０７９号公報）やその誘導体
（特開平４−２３４８６４号公報）を原料とする方法が
提案されている。しかし、原料として用いられるイソチ
オシアン酸アリル類は高価であり、また刺激臭もあるこ
とから工業的規模での生産に適した方法とは言い難い。
する方法としては、芳香族第一アミンについては、塩酸
中で亜硝酸ナトリウムを用いてジアゾニウム塩を合成し
た後、銅（Ｉ）塩と反応させるサンドマイヤー法や活性
な金属銅と反応させるガッターマン法が知られている。
ジアゾニウム塩を生成させた反応液をそのまま加熱して
もジアゾニウム塩基はクロロ基に置換されるが、その収
率は十数％どまりである。サンドマイヤー反応やガッタ
ーマン反応は、銅塩または金属銅を用いることによって
その収率を改善するものであった。しかし、銅（Ｉ）塩
を用いる方法ではアミノ基と等モルの銅（Ｉ）塩を必要
とするほか、反応後に銅を分離する操作が煩雑である。
さらに、多量の銅塩を廃棄することになるため、環境に
対する充分な配慮が要求される。活性な金属銅を用いる
場合も銅（Ｉ）塩を用いる場合と同様な問題が生じるほ
か、金属銅の調製が必要になり工程が複雑になる。この
ようなことから工業的な規模での反応には適さない。ま
た、銅塩を用いる場合反応後処理としてアルカリ処理す
ると、濾過分離性が悪い銅塩が析出し、反応器等に付着
し易いため操作性が悪い。また、複素環第一アミンをジ
アゾ化して、アミノ基をクロロ基に置換する例として
は、２−アミノ−５−メチルチアゾールをジアゾ化した
溶液を第一銅塩の塩酸溶液に加え一晩放置後、アルカリ
性として水蒸気蒸留する報告（J.Chem. Soc. 1942, p38
6 ）があるが、銅塩を使用すること、さらに操作も複雑
である。このようなことから複素環第一アミンのアミノ
基をクロロ基に変換する方法として、銅塩を用いる方法
は工業的方法として適さない。一方、医薬品や農薬の合
成原料として有用な２−クロロ−５−クロロメチルチア
ゾールの製造方法としては、塩素とイソチオシアン酸ア
リル（特開昭６３−８３０７９号公報）やその誘導体
（特開平４−２３４８６４号公報）を原料とする方法が
提案されている。しかし、原料として用いられるイソチ
オシアン酸アリル類は高価であり、また刺激臭もあるこ
とから工業的規模での生産に適した方法とは言い難い。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、複素環
第一アミンのアミノ基を収率良くクロロ基に変換できる
方法を見出すことにより、安価に製造できる２−アミノ
−５−メチルチアゾールから工業的規模での製造に適し
た２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの製造方法
を提供できると考え、複素環第一アミンのアミノ基をク
ロロ基に変換する方法を鋭意研究した。本発明は、複素
環第一アミンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およ
びそれを利用する２−クロロ−５−メチルチアゾールお
よびその誘導体の合成方法を提供することを課題とす
る。
第一アミンのアミノ基を収率良くクロロ基に変換できる
方法を見出すことにより、安価に製造できる２−アミノ
−５−メチルチアゾールから工業的規模での製造に適し
た２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの製造方法
を提供できると考え、複素環第一アミンのアミノ基をク
ロロ基に変換する方法を鋭意研究した。本発明は、複素
環第一アミンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およ
びそれを利用する２−クロロ−５−メチルチアゾールお
よびその誘導体の合成方法を提供することを課題とす
る。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、複素環第
一アミンを塩酸の存在下ジアゾニウム塩に誘導し、ジア
ゾニウム塩基の等モル以上の塩酸の存在下この反応液を
加熱するとき、意外にも、芳香族ジアゾニウム塩と異な
り、高い収率でジアゾニウム塩基がクロロ基に置換する
ことを見出し本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は、複素環第一アミンを、塩酸の存在下で亜硝酸ナトリ
ウムと反応させた後、ジアゾニウム塩基に対し等モル以
上の塩酸の存在下で３０〜１００℃に加熱してアミノ基
をクロロ基に変換する方法であり、また、これを利用す
る２−アミノ−５−メチルチアゾールまたはその塩酸塩
を、塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させた後、
生成したジアゾニウム塩基に対し等モル以上、好ましく
は１．０５〜３倍モルの塩酸の存在下で３０〜１００℃
に加熱して２−クロロ−５−メチルチアゾールを製造す
る方法、さらには２−クロロ−５−メチルチアゾールを
クロロ化剤と反応させる２−クロロ−５−クロロメチル
チアゾールの製造方法である。
一アミンを塩酸の存在下ジアゾニウム塩に誘導し、ジア
ゾニウム塩基の等モル以上の塩酸の存在下この反応液を
加熱するとき、意外にも、芳香族ジアゾニウム塩と異な
り、高い収率でジアゾニウム塩基がクロロ基に置換する
ことを見出し本発明を完成するに至った。即ち、本発明
は、複素環第一アミンを、塩酸の存在下で亜硝酸ナトリ
ウムと反応させた後、ジアゾニウム塩基に対し等モル以
上の塩酸の存在下で３０〜１００℃に加熱してアミノ基
をクロロ基に変換する方法であり、また、これを利用す
る２−アミノ−５−メチルチアゾールまたはその塩酸塩
を、塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させた後、
生成したジアゾニウム塩基に対し等モル以上、好ましく
は１．０５〜３倍モルの塩酸の存在下で３０〜１００℃
に加熱して２−クロロ−５−メチルチアゾールを製造す
る方法、さらには２−クロロ−５−メチルチアゾールを
クロロ化剤と反応させる２−クロロ−５−クロロメチル
チアゾールの製造方法である。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明で言う複素環第一アミンと
は、アミノチアゾールなどのように、複素環にアミノ基
(-ＮＨ2)が結合している化合物を指し、反応には遊離の
アミンの形あるいは塩酸塩の形で供することができる。
本発明ではまず、複素環第一アミンをジアゾニウム塩に
誘導する。ジアゾニウム塩の製造は、複素環第一アミン
を塩酸中で亜硝酸ナトリウムと１０℃以下、好ましくは
−１０〜１０℃で反応させる。生成したジアゾニウム塩
基に対し等モル以上の塩酸の存在下で反応液を３０〜１
００℃に加熱すると、収率６０％以上でジアゾニウム塩
基がクロロ基に置換した複素環化合物の塩素化物が生成
する。加熱温度が３０℃より低い温度では、アミノ基の
クロロ基への置換反応が完結しない。加熱反応時に生成
したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の塩酸を存在さ
せるためには、第一アミンのアミノ基の３倍モル以上の
塩酸をジアゾ化反応時に存在させておくのがよい。得ら
れた反応液を適当な溶媒、例えばクロロホルムで抽出す
ることにより、目的のアミノ基をクロロ基に変換した複
素環化合物が得られる。なお、複素環第一アミンのジア
ゾニウム塩に、芳香族ジアゾニウム塩におけるように、
金属銅または銅塩を使用するときはその収率が著しく低
くなる。
は、アミノチアゾールなどのように、複素環にアミノ基
(-ＮＨ2)が結合している化合物を指し、反応には遊離の
アミンの形あるいは塩酸塩の形で供することができる。
本発明ではまず、複素環第一アミンをジアゾニウム塩に
誘導する。ジアゾニウム塩の製造は、複素環第一アミン
を塩酸中で亜硝酸ナトリウムと１０℃以下、好ましくは
−１０〜１０℃で反応させる。生成したジアゾニウム塩
基に対し等モル以上の塩酸の存在下で反応液を３０〜１
００℃に加熱すると、収率６０％以上でジアゾニウム塩
基がクロロ基に置換した複素環化合物の塩素化物が生成
する。加熱温度が３０℃より低い温度では、アミノ基の
クロロ基への置換反応が完結しない。加熱反応時に生成
したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の塩酸を存在さ
せるためには、第一アミンのアミノ基の３倍モル以上の
塩酸をジアゾ化反応時に存在させておくのがよい。得ら
れた反応液を適当な溶媒、例えばクロロホルムで抽出す
ることにより、目的のアミノ基をクロロ基に変換した複
素環化合物が得られる。なお、複素環第一アミンのジア
ゾニウム塩に、芳香族ジアゾニウム塩におけるように、
金属銅または銅塩を使用するときはその収率が著しく低
くなる。
【０００６】具体的には、２−クロロプロピオンアルデ
ヒドとチオ尿素から容易に得られる２−アミノ−５−メ
チルチアゾールを塩酸中でジアゾ化し、その反応液を生
成したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の塩酸の存在
下で３０〜１００℃に加熱すると２−クロロ−５−メチ
ルチアゾールが得られる。次に、クロロ化剤を反応させ
ると５−位のメチル基がクロロ化された２−クロロ−５
−クロロメチルチアゾールが得られる。ジアゾ化後、引
き続きクロロ化剤を添加してクロロ化を行っても良い。
このとき用いるクロロ化剤としてはＮ−クロロこはく酸
イミド、塩素などを用いることができる。クロロ化剤と
して用いるＮ−クロロこはく酸イミドは２−クロロ−５
−メチルチアゾール１モルに対し、０．８〜２．０モル
用いるのが好ましい。Ｎ−クロロこはく酸イミドを大過
剰に用いた場合には、副生物が増加するほか、単離操作
における純度低下の原因になる。反応には多くの溶媒を
用いることができるが、クロロ化剤と反応し難いクロロ
ホルムが適している。反応温度は２０℃以上、用いる溶
媒の還流温度以下で行う。２０℃より低い温度では反応
速度が遅く好ましくない。反応は光照射下およびアゾビ
スイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下
で行うのが好ましいが、どちらか一方のみでもよい。
ヒドとチオ尿素から容易に得られる２−アミノ−５−メ
チルチアゾールを塩酸中でジアゾ化し、その反応液を生
成したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の塩酸の存在
下で３０〜１００℃に加熱すると２−クロロ−５−メチ
ルチアゾールが得られる。次に、クロロ化剤を反応させ
ると５−位のメチル基がクロロ化された２−クロロ−５
−クロロメチルチアゾールが得られる。ジアゾ化後、引
き続きクロロ化剤を添加してクロロ化を行っても良い。
このとき用いるクロロ化剤としてはＮ−クロロこはく酸
イミド、塩素などを用いることができる。クロロ化剤と
して用いるＮ−クロロこはく酸イミドは２−クロロ−５
−メチルチアゾール１モルに対し、０．８〜２．０モル
用いるのが好ましい。Ｎ−クロロこはく酸イミドを大過
剰に用いた場合には、副生物が増加するほか、単離操作
における純度低下の原因になる。反応には多くの溶媒を
用いることができるが、クロロ化剤と反応し難いクロロ
ホルムが適している。反応温度は２０℃以上、用いる溶
媒の還流温度以下で行う。２０℃より低い温度では反応
速度が遅く好ましくない。反応は光照射下およびアゾビ
スイソブチロニトリルのようなラジカル開始剤の存在下
で行うのが好ましいが、どちらか一方のみでもよい。
【０００７】以下、実施例および比較例をあげて本発明
を具体的に説明する。
を具体的に説明する。
【実施例１】 ２−クロロ−５−メチルチアゾールの合成 攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌ
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８０ｍｌ
（０．９３１ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃で３時間反応後、得られた反応液をクロ
ロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メ
チルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸
留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、
２−クロロ−５−メチルチアゾール１６．６ｇ（０．１
２４ｍｏｌ）を単離した。合成収率は７１％であった。
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８０ｍｌ
（０．９３１ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃で３時間反応後、得られた反応液をクロ
ロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メ
チルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸
留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、
２−クロロ−５−メチルチアゾール１６．６ｇ（０．１
２４ｍｏｌ）を単離した。合成収率は７１％であった。
【０００８】
【比較例１】 ２−クロロ−５−メチルチアゾールの合成 攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌ
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸３５ｍｌ
（０．４０７ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃で３時間反応後、得られた反応液をクロ
ロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メ
チルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸
留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、
２−クロロ−５−メチルチアゾール１０．３ｇ（０．０
７７ｍｏｌ）を単離した。合成収率は４４％であった。
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸３５ｍｌ
（０．４０７ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃で３時間反応後、得られた反応液をクロ
ロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メ
チルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸
留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、
２−クロロ−５−メチルチアゾール１０．３ｇ（０．０
７７ｍｏｌ）を単離した。合成収率は４４％であった。
【０００９】
【比較例２】 ２−クロロ−５−メチルチアゾールの合成 攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌ
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸２３ｍｌ
（０．２６７ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃で３時間反応後、得られた反応液をクロ
ロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メ
チルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸
留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、
２−クロロ−５−メチルチアゾール５．１ｇ（０．０３
８ｍｏｌ）を単離した。合成収率は２２％であった。
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸２３ｍｌ
（０．２６７ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃で３時間反応後、得られた反応液をクロ
ロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メ
チルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸
留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、
２−クロロ−５−メチルチアゾール５．１ｇ（０．０３
８ｍｏｌ）を単離した。合成収率は２２％であった。
【００１０】
【比較例３】 ２−クロロ−５−メチルチアゾールの合成 攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌ
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８０ｍｌ
（０．９３１ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行いジアゾニウム塩溶液を調製した。攪拌装置、滴下
ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌの三つ口フラス
コに、塩化第一銅１７．３ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３
６％塩酸８０ｍｌを仕込んだ後、−５℃まで冷却した。
０℃以下の温度に保ちながら、この水溶液中にジアゾニ
ウム塩溶液を徐々に滴下した。０℃以下でさらに３時間
反応を行った後、８０℃で３時間反応を行った。反応終
了後、１５％水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液をア
ルカリ性にした後、析出した銅塩を濾別した。得られた
濾液をクロロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロ
ロ−５−メチルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得
た。常圧蒸留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸
留を行って、２−クロロ−５−メチルチアゾール８．４
ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を単離した。合成収率は３６％
であった。
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８０ｍｌ
（０．９３１ｍｏｌ）、水３０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行いジアゾニウム塩溶液を調製した。攪拌装置、滴下
ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌの三つ口フラス
コに、塩化第一銅１７．３ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３
６％塩酸８０ｍｌを仕込んだ後、−５℃まで冷却した。
０℃以下の温度に保ちながら、この水溶液中にジアゾニ
ウム塩溶液を徐々に滴下した。０℃以下でさらに３時間
反応を行った後、８０℃で３時間反応を行った。反応終
了後、１５％水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液をア
ルカリ性にした後、析出した銅塩を濾別した。得られた
濾液をクロロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、２−クロ
ロ−５−メチルチアゾールを含むクロロホルム溶液を得
た。常圧蒸留によりクロロホルムを除去した後、減圧蒸
留を行って、２−クロロ−５−メチルチアゾール８．４
ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を単離した。合成収率は３６％
であった。
【００１１】
【実施例２】 ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの合成 攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え付けた２００ｍｌ
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
塩酸塩１４ｇ（０．０９３０ｍｏｌ）、３６％塩酸２５
ｍｌ、水２０ｍｌを仕込み、−５℃まで冷却した。０℃
以下の温度に保ちながら、水１０ｍｌに溶解した亜硝酸
ナトリウム６．８ｇ（０．０９８６ｍｏｌ）を徐々に滴
下した後、０℃以下でさらに１時間反応を行ってジアゾ
ニウム塩基を生成させた。この反応液を加熱し、４０℃
で３時間反応後、得られた反応液をクロロホルム３０ｍ
ｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メチルチアゾール
を含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸留により、クロ
ロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、２−クロロ−
５−メチルチアゾール１０．１ｇ（０．０７５６ｍｏ
ｌ）を単離した。合成収率は８１％であった。
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
塩酸塩１４ｇ（０．０９３０ｍｏｌ）、３６％塩酸２５
ｍｌ、水２０ｍｌを仕込み、−５℃まで冷却した。０℃
以下の温度に保ちながら、水１０ｍｌに溶解した亜硝酸
ナトリウム６．８ｇ（０．０９８６ｍｏｌ）を徐々に滴
下した後、０℃以下でさらに１時間反応を行ってジアゾ
ニウム塩基を生成させた。この反応液を加熱し、４０℃
で３時間反応後、得られた反応液をクロロホルム３０ｍ
ｌ×３回抽出して、２−クロロ−５−メチルチアゾール
を含むクロロホルム溶液を得た。常圧蒸留により、クロ
ロホルムを除去した後、減圧蒸留を行い、２−クロロ−
５−メチルチアゾール１０．１ｇ（０．０７５６ｍｏ
ｌ）を単離した。合成収率は８１％であった。
【００１２】得られた２−クロロ−５−メチルチアゾー
ルをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、攪拌装置、高圧水
銀灯、温度計を備え付けた１００ｍｌの三つ口フラスコ
に仕込んだ後、Ｎ−クロロこはく酸イミド１０ｇ（０．
０７４９ｍｏｌ）を加え、光照射下５０℃で６時間反応
を行った。反応終了後、水３０ｍｌを用いて副生したこ
はく酸イミドを回収した後、クロロホルム層を蒸留する
ことにより、２−クロロ−５−クロロメチルチアゾール
９．５ｇ（０．０５６５ｍｏｌ）を得た。合成収率は６
１％であった。なお、こはく酸イミドは塩素化して、Ｎ
−クロロこはく酸イミドとして再利用した。
ルをクロロホルム２０ｍｌに溶解し、攪拌装置、高圧水
銀灯、温度計を備え付けた１００ｍｌの三つ口フラスコ
に仕込んだ後、Ｎ−クロロこはく酸イミド１０ｇ（０．
０７４９ｍｏｌ）を加え、光照射下５０℃で６時間反応
を行った。反応終了後、水３０ｍｌを用いて副生したこ
はく酸イミドを回収した後、クロロホルム層を蒸留する
ことにより、２−クロロ−５−クロロメチルチアゾール
９．５ｇ（０．０５６５ｍｏｌ）を得た。合成収率は６
１％であった。なお、こはく酸イミドは塩素化して、Ｎ
−クロロこはく酸イミドとして再利用した。
【００１３】
【実施例３】 ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの合成 攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌ
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
塩酸塩２６．２ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８
０ｍｌ（０．９３１ｍｏｌ）、水４０ｍｌを仕込み、−
５℃まで冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３
０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３
ｍｏｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間
反応を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応
液を加熱し、８０℃まで昇温し、８０℃で３時間反応
後、得られた反応液をクロロホルム４０ｍｌ×３回抽出
して、２−クロロ−５−メチルチアゾール１５．１ｇ
（０．１１３ｍｏｌ）を含むクロロホルム溶液を得た。
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
塩酸塩２６．２ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８
０ｍｌ（０．９３１ｍｏｌ）、水４０ｍｌを仕込み、−
５℃まで冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３
０ｍｌに溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３
ｍｏｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間
反応を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応
液を加熱し、８０℃まで昇温し、８０℃で３時間反応
後、得られた反応液をクロロホルム４０ｍｌ×３回抽出
して、２−クロロ−５−メチルチアゾール１５．１ｇ
（０．１１３ｍｏｌ）を含むクロロホルム溶液を得た。
【００１４】得られた２−クロロ−５−メチルチアゾー
ルのクロロホルム溶液を、攪拌装置、高圧水銀灯、温度
計を備え付けた２００ｍｌの三つ口フラスコに仕込んだ
後、Ｎ−クロロこはく酸イミド１６．０ｇ（０．１２０
ｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル０．４ｇを加
え、光照射下、５０℃で１０時間反応を行った。反応終
了後、水１００ｍｌを用いて副生したこはく酸イミドを
回収した後、クロロホルム層を蒸留することにより、２
−クロロ−５−クロロメチルチアゾール１３．５ｇ
（０．０８０ｍｏｌ）を得た。合成収率は４６％であっ
た。なお、こはく酸イミドは塩素化して、Ｎ−クロロこ
はく酸イミドとして再利用した。
ルのクロロホルム溶液を、攪拌装置、高圧水銀灯、温度
計を備え付けた２００ｍｌの三つ口フラスコに仕込んだ
後、Ｎ−クロロこはく酸イミド１６．０ｇ（０．１２０
ｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル０．４ｇを加
え、光照射下、５０℃で１０時間反応を行った。反応終
了後、水１００ｍｌを用いて副生したこはく酸イミドを
回収した後、クロロホルム層を蒸留することにより、２
−クロロ−５−クロロメチルチアゾール１３．５ｇ
（０．０８０ｍｏｌ）を得た。合成収率は４６％であっ
た。なお、こはく酸イミドは塩素化して、Ｎ−クロロこ
はく酸イミドとして再利用した。
【００１５】
【実施例４】 ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの合成 攪拌装置、滴下ロート、温度計を備え付けた３００ｍｌ
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８０ｍｌ
（０．９３１ｍｏｌ）、水４０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃まで昇温し、８０℃で３時間反応後、得
られた反応液をクロロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、
２−クロロ−５−メチルチアゾール１７．４ｇ（０．１
３０ｍｏｌ）を含むクロロホルム溶液を得た。
の三つ口フラスコに２−アミノ−５−メチルチアゾール
２０ｇ（０．１７５ｍｏｌ）、３６％塩酸８０ｍｌ
（０．９３１ｍｏｌ）、水４０ｍｌを仕込み、−５℃ま
で冷却した。０℃以下の温度に保ちながら、水３０ｍｌ
に溶解した亜硝酸ナトリウム１４ｇ（０．２０３ｍｏ
ｌ）を徐々に滴下した後、０℃以下でさらに３時間反応
を行ってジアゾニウム塩基を生成させた。この反応液を
加熱し、８０℃まで昇温し、８０℃で３時間反応後、得
られた反応液をクロロホルム４０ｍｌ×３回抽出して、
２−クロロ−５−メチルチアゾール１７．４ｇ（０．１
３０ｍｏｌ）を含むクロロホルム溶液を得た。
【００１６】得られた２−クロロ−５−メチルチアゾー
ルのクロロホルム溶液を、攪拌装置、高圧水銀灯、温度
計を備え付けた２００ｍｌの三つ口フラスコに仕込んだ
後、Ｎ−クロロこはく酸イミド２６．７ｇ（０．２００
ｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル０．４ｇを加
え、光照射下、５０℃で１０時間反応を行った。反応終
了後、水１２０ｍｌを用いて副生したこはく酸イミドを
回収した後、クロロホルム層を蒸留することにより、２
−クロロ−５−クロロメチルチアゾール１５．５ｇ
（０．０９２ｍｏｌ）を得た。合成収率は５３％であっ
た。なお、こはく酸イミドは塩素化して、Ｎ−クロロこ
はく酸イミドとして再利用した。
ルのクロロホルム溶液を、攪拌装置、高圧水銀灯、温度
計を備え付けた２００ｍｌの三つ口フラスコに仕込んだ
後、Ｎ−クロロこはく酸イミド２６．７ｇ（０．２００
ｍｏｌ）、アゾビスイソブチロニトリル０．４ｇを加
え、光照射下、５０℃で１０時間反応を行った。反応終
了後、水１２０ｍｌを用いて副生したこはく酸イミドを
回収した後、クロロホルム層を蒸留することにより、２
−クロロ−５−クロロメチルチアゾール１５．５ｇ
（０．０９２ｍｏｌ）を得た。合成収率は５３％であっ
た。なお、こはく酸イミドは塩素化して、Ｎ−クロロこ
はく酸イミドとして再利用した。
【００１７】
【発明の効果】本発明方法によれば、複素環第一アミン
のアミノ基を容易にクロロ基に変換することができ、し
かも芳香族第一アミンの場合のように銅塩や金属銅を用
いないため、後処理が簡単である。また、イソチオシア
ン酸アリルのような高価な原料を用いることなく、安価
で取り扱い容易な２−アミノ−５−メチルチアゾールを
原料として温和な条件で２−クロロ−５−メチルチアゾ
ールを合成することができる。従って、医薬、農薬など
の合成原料として有用な２−クロロ−５−クロロメチル
チアゾールを安価に提供することができる。
のアミノ基を容易にクロロ基に変換することができ、し
かも芳香族第一アミンの場合のように銅塩や金属銅を用
いないため、後処理が簡単である。また、イソチオシア
ン酸アリルのような高価な原料を用いることなく、安価
で取り扱い容易な２−アミノ−５−メチルチアゾールを
原料として温和な条件で２−クロロ−５−メチルチアゾ
ールを合成することができる。従って、医薬、農薬など
の合成原料として有用な２−クロロ−５−クロロメチル
チアゾールを安価に提供することができる。
Claims (6)
- 【請求項１】 複素環第一アミンを塩酸の存在下で亜硝
酸ナトリウムと反応させた後、生成したジアゾニウム塩
基に対し等モル以上の塩酸の存在下で３０〜１００℃に
加熱して複素環第一アミンのアミノ基をクロロ基に変換
する方法。 - 【請求項２】 ２−アミノ−５−メチルチアゾールを、
塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させた後、生成
したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の塩酸の存在下
で３０〜１００℃に加熱する、２−クロロ−５−メチル
チアゾールの合成方法。 - 【請求項３】 ２−アミノ−５−メチルチアゾールを、
塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させた後、生成
したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の塩酸の存在下
で３０〜１００℃に加熱して２−クロロ−５−メチルチ
アゾールに誘導し、これをクロロ化剤と反応させる、２
−クロロ−５−クロロメチルチアゾールの合成方法。 - 【請求項４】 クロロ化剤との反応をクロロホルム中で
行う請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 クロロ化剤との反応を光照射下または／
およびラジカル開始剤の存在下で行う請求項３または４
に記載の方法。 - 【請求項６】 ２−アミノ−５−メチルチアゾールを、
塩酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させた後、生成
したジアゾニウム塩基に対し等モル以上の塩酸の存在下
３０〜１００℃に加熱して２−クロロ−５−メチルチア
ゾールに誘導し、これをクロロホルム中光照射下または
／およびラジカル開始剤の存在下でＮ−クロロこはく酸
イミドと反応させ２−クロロ−５−クロロメチルチアゾ
ールを生成した後、副生するこはく酸イミドは反応液に
水を加えて水層に回収し塩素化して循環使用する、２−
クロロ−５−クロロメチルチアゾールの合成方法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP26371296A JP3242575B2 (ja) | 1995-11-22 | 1996-09-12 | 第一級アミンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およびこれを利用する合成方法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP32806195 | 1995-11-22 | ||
| JP7-328061 | 1995-11-22 | ||
| JP26371296A JP3242575B2 (ja) | 1995-11-22 | 1996-09-12 | 第一級アミンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およびこれを利用する合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09202778A true JPH09202778A (ja) | 1997-08-05 |
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Family
ID=26546154
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP26371296A Expired - Fee Related JP3242575B2 (ja) | 1995-11-22 | 1996-09-12 | 第一級アミンのアミノ基をクロロ基に変換する方法およびこれを利用する合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3242575B2 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115246775A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-10-28 | 苏州根岸生物科技有限责任公司 | 一种n,n-二烷基氯代脂肪及其盐酸盐的制备方法 |
-
1996
- 1996-09-12 JP JP26371296A patent/JP3242575B2/ja not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115246775A (zh) * | 2022-08-18 | 2022-10-28 | 苏州根岸生物科技有限责任公司 | 一种n,n-二烷基氯代脂肪及其盐酸盐的制备方法 |
| CN115246775B (zh) * | 2022-08-18 | 2024-08-02 | 苏州根岸生物科技有限责任公司 | 一种n,n-二烷基氯代脂肪及其盐酸盐的制备方法 |
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3242575B2 (ja) | 2001-12-25 |
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