JPH0920680A - 抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 アゾール系抗真菌剤とリゾチームとを含有
することを特徴とする抗真菌剤 【効果】 本発明の抗真菌剤は、少用量で強い抗真菌
効果を有するので、種々の真菌症の治療剤として期待さ
れる。又、副作用の軽減、及び耐性菌の出現頻度が低下
する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、アゾール系抗真菌剤と
リゾチームとを含有することを特徴とし、低濃度で強い
抗真菌作用を示す抗真菌剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】表在性真菌症は、起因菌の侵襲が表皮、
毛髪、爪等の角化組織、及び口腔、腟等、皮膚に隣接す
る粘膜部位に限定される疾患を言うが、発生頻度は最も
高い。

【０００３】代表的な表在性真菌症の１つとして知られ
る皮膚糸状菌症（白癬）の発症率は、全人口の１０％以
上にも及び、しかも再発や再感染を繰り返す症例も多
い。白癬は、足白癬、体部白癬、股部白癬等多様な病態
が見られる。又、別の代表的な表在性真菌症として、カ
ンジダ症が知られる。カンジダ症は、口腔カンジダ症、
食道・腸管カンジダ症、外陰腟カンジダ症、等の疾患が
カンジダ属真菌の侵襲によって引き起こされる。更に、
腎盂腎炎、間擦疹、指間びらん症、爪囲爪炎、膀胱炎、
等のカンジダ症も多い。

【０００４】一方、近年、重篤な深在性真菌症が急激に
増加している。その背景には、広域抗生物質、抗癌剤、
臓器移植における免疫抑制剤、経口避妊薬等多くの薬剤
の投与、及び、高カロリー輸液、留置カテーテル等の使
用、更には、 AIDS等易感染状態にある患者の急増があ
り、臨床上の大きな問題である。

【０００５】従来、内用抗真菌剤として、真菌症の治療
に使用される抗真菌剤は、ポリエン系のアムホテリシン
Ｂ、フルオロピリジン系のフルシトシン、イミダゾール
系（アゾール系）のミコナゾール、及びトリアゾール系
（アゾール系）のフルコナゾールの４剤だけであった
が、１９９３年９月にアゾール系のイトラコナゾールが
上市された。

【０００６】これらの抗真菌剤のターゲットとなる病原
真菌の種類と薬剤感受性は、それぞれの抗真菌剤によっ
て異なるが、カンジダ属、クリプトコッカス属、アスペ
ルギルス属、トリコフィトン属、マラセチア属、コキデ
ィオイデス属等である。

【０００７】アゾール系として総称される抗真菌剤は、
アゾール環又はトリアゾール環を有すること、及び、生
物活性においても類似の性状を示している。特に真菌細
胞の小胞体に局在するエルゴステロール合成経路におけ
るステロール・C-14脱メチル反応障害が、抗真菌の作用
機序となっている点で共通する。

【０００８】単独製剤として用いられているこのような
内用抗真菌剤の使用の現状をみると、アゾール剤の占有
率が大きい。アゾール剤がこのように常用されるのは、
アムホテリシンＢやフルシトシンと比べて、安全性が高
いこと、及び耐性菌が出現しにくい、などの利点によ
る。しかし、最も大きい占有率をもつフルコナゾール
（アゾール系抗真菌剤）について、カンジダ症やクリプ
トコッカス症に対する有効率に比較して、アスペルギル
ス症に対する有効率が低いことが報告されている。

【０００９】一般にアゾール剤は静菌的にしか作用しな
いので、患者の感染抵抗力が著しく低下している場合や
侵襲性の重篤な感染が成立している場合には奏効しにく
いとされている。このように、現在のアゾール剤の使用
においては、殺菌的作用をもたないため比較的多量の長
期間にわたる投与が必要とされている。

【００１０】従って、このような抗真菌剤の長期の大量
投与による肝障害、腎障害、下痢、嘔吐等の副作用の出
現が臨床上の問題であり、更に、長期投与によってもた
らされる真菌症原因菌の薬剤耐性化が危惧されている。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】このような情況を考え
てみると、少量の使用で殺菌的作用をもつ抗真菌剤、す
なわち、副作用が少なく、且つ強い抗真菌作用をもつ抗
真菌剤、あるいは、抗真菌剤の使用法の開発が希求され
ている。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、アゾール
系抗真菌剤の抗真菌作用の増強について検討した結果、
アゾール系抗真菌剤に、適当量のリゾチームを添加する
ことにより、アゾール系抗真菌剤が、従来の用量よりも
はるかに少用量で、強い抗真菌活性を発揮することを実
験的に見いだし、本発明を完成するに至った。

【００１３】すなわち本発明は、少量のアゾール剤にリ
ゾチームを添加して合剤とすることを特徴とする抗真菌
剤に関するものである。

【００１４】本発明に用いられるアゾール剤は、従来か
ら用いられているアゾール系抗真菌剤を含めて、いずれ
でもよいが、とりわけ、イトラコナゾール、又は、ミコ
ナゾールが好ましい。

【００１５】本発明に用いられるリゾチームは、卵白や
乳、又は、遺伝子工学的につくられているヒトだ液中リ
ゾチーム相同標品等から調製したもの、更に、その塩等
を用いることができるが、その純度は ９０％以上が好
ましく、純度９５％以上が特に好ましい。

【００１６】本発明の抗真菌剤は、これに含有される抗
真菌剤の投与方法と同様に投与することができる。すな
わち、経口剤、注射剤、膣剤、トローチ剤、軟こう、ロ
ーション剤等から適切な剤型を選択することができる。
又、本発明の用量は、従来の抗真菌剤の用量の1/3ない
し1/10でよく、同等、又はそれ以上の抗真菌活性を有す
る。

【００１７】

【実施例】以下本発明を実施例によって詳細に説明する
が、本発明はこれらの実施例によって、何ら限定される
ものではない。

【００１８】実施例１ アゾール系抗真菌剤であるイトラコナゾール、卵白リゾ
チーム、その他賦形剤からなるトローチ剤を調製した。
その組成を表１に示した。

【００１９】表１ トローチ剤１１個中の組成 イトラコナゾール ０．０１ｇ 卵白リゾチーム １．０ ｇ ＮａＨＣＯ₃ ２．０ ｇ 白糖末 ４．０ ｇ アラビアゴム末 ３．０ ｇデキストリン １．０ ｇ

【００２０】実施例２ 口腔内で溶解する口腔カンジダ症治療剤として本発明剤
を用いたモデル実験を行った。

【００２１】実施例１で調製した薬剤を、適宜、水溶液
とし、試験管内で、病原真菌であるカンジダ・アルビカ
ンス菌（Candida albicans TIMM 1768株）に対する抗菌
活性を測定した。対照薬剤として、イトラコナゾール
（単独）を用いた。結果を表２に示した。すなわち、２
４時間培養後の「７５％発育阻止イトラコナゾール濃度
（ＩＣ７５）」は、イトラコナゾール単独に比べて、イ
トラコナゾールとリゾチームとを組み合せた場合では、
顕著な低下をみた。又、同条件で、３日間培養を継続し
た場合の抗菌活性は、後者で更に顕著で、しかも抗菌活
性は殺菌的で、最小殺菌濃度が著しく低下した。なお、
リゾチーム単独（４〜１００ μg/ml）では、その抗真
菌活性は著しく低かった。

【００２２】 表２ ＩＣ７５ 最小殺菌濃度 （ng/ml） （μg/ml） イトラコナゾール単独 ＞３０ １０ イトラコナゾールとリゾチームとの混合 １０ ０．８

【００２３】このように、本発明剤は、従来の抗真菌剤
単独の場合よりも、はるかに低濃度において抗真菌効果
を有することが明らかになった。

【００２４】

【発明の効果】本発明の抗真菌剤は、少用量で強い抗真
菌効果を有するので、種々の真菌症の治療剤として期待
される。又、副作用の軽減、及び、耐性菌の出現頻度が
低下する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 丹生 茂 東京都府中市白糸台５丁目37番地１号 ヴ ィラナガカワＡー202 (72)発明者 末柄信夫 神奈川県津久井郡城山町町屋１丁目25番地 22号 (72)発明者 山口英世 神奈川県川崎市多摩区栗谷２丁目15番地５ 号

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】アゾール系抗真菌剤とリゾチームとを含有
   することを特徴とする抗真菌剤
2. 【請求項２】アゾール系抗真菌剤がイトラコナゾール、
   ミコナゾール、又はケトコナゾールである請求項１に記
   載の抗真菌剤
3. 【請求項3】アゾール系抗真菌剤がイトラコナゾール
   で、対象疾患が口腔カンジダ症、又は膣カンジダ症であ
   る請求項１に記載の抗真菌剤