JPH0920783A - １，１−ジオキソセフェム−４−ケトンの製造法 - Google Patents

１，１−ジオキソセフェム−４−ケトンの製造法

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JPH0920783A
JPH0920783A JP8175061A JP17506196A JPH0920783A JP H0920783 A JPH0920783 A JP H0920783A JP 8175061 A JP8175061 A JP 8175061A JP 17506196 A JP17506196 A JP 17506196A JP H0920783 A JPH0920783 A JP H0920783A
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JP
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formula
group
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alkyl
alkenyl
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Application number
JP8175061A
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English (en)
Inventor
Marco Alpegiani
マルコ・アルペジヤーニ
Pierluigi Bissolino
ピエールルイジ・ビツソリーノ
Anello Matteo D
マテオ・ダネロ
Ettore Perrone
エツトル・ペローネ
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Pfizer Italia SRL
Original Assignee
Pharmacia SpA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

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Abstract

(57)【要約】 【課題】 セリンプロテアーゼ阻害剤又はその中間体で
ある、 【化１】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、適切な有機残
基又は水素若しくはハロゲン原子である〕の１，１−ジ
オキソセフェム−４−ケトンの製造法を提供する。 【解決手段】 式Ｉの化合物の製造法は、（ｉ）該化合
物の対応セフェムエステルをアシル化する段階、（ｉ
ｉ）得られた化合物をスルホンに酸化する段階、（ｉｉ
ｉ）得られた化合物からＣＯＯＲ5部分を除去する段階
からなる。段階（ｉｉ）と段階（ｉｉｉ）は任意の順序
で行う。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、セファロスポラン
酸エステルを、セリンプロテアーゼ阻害剤又はその中間
体である１，１−ジオキソセフェム−４−ケトンに変換
する方法に関する。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、式Ｉ：
【０００３】
【化６】
【０００４】〔式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ12直鎖若しくは分
枝鎖アルキル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキ
ニル、Ｃ6−Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、
Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル、Ｃ7−Ｃ22アラルキル、Ｃ8
−Ｃ14アラルケニル、Ｃ8−Ｃ14アラルキニル、（シク
ロアルキル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニ
ル、ヘテロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル及び
（ヘテロシクリル）アルケニルから選択された有機ラジ
カルであり；Ｒ2は、水素、又はメトキシ、保護ヒドロ
キシ、アセトキシ若しくはヘテロシクリルチオから選択
された基であり；Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に： （１）水素、クロロ、フルオロ若しくはブロモ、（２）
Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、１−（保護ヒ
ドロキシ）エチル、フェニル若しくはベンジル、（３）
メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ若し
くはベンジルオキシ、（４）メチルチオ、エチルチオ若
しくはイソプロピルチオ、（５）保護ヒドロキシ、又は
（６）保護アミノである〕の化合物を製造する方法を提
供する。
【０００５】Ｃ1−Ｃ12アルキル基は、直鎖又は分枝鎖
アルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、
ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどである。
【０００６】Ｃ2−Ｃ12アルケニル基は、直鎖又は分枝
鎖アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、クロチル、
２−メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−プロペ
ニル、ブテニル、ペンテニルなどである。
【０００７】Ｃ2−Ｃ12アルキニル基は、直鎖又は分枝
鎖アルキニル基、例えば、エチニル、プロパルギル、１
−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニルなどであ
る。
【０００８】Ｃ6−Ｃ14アリール基は、６〜１４個の炭
素原子を含む単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素
基、例えば、フェニル、ナフチル、フェナントリル又は
アントリルである。
【０００９】Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル基は、３〜６個の
炭素原子を含む飽和炭素環式基、例えば、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルな
どである。
【００１０】Ｃ5−Ｃ8シクロアルケニル基は、不飽和炭
素環式基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニ
ルなどである。
【００１１】Ｃ7−Ｃ22アラルキル基は、１、２若しく
は３個の６個の炭素原子を含む単環式芳香族炭化水素基
又は１０個の炭素原子を含む二環式芳香族炭化水素基に
結合した、１〜４個の炭素原子を含むアルキル基であ
る。アラルキル基の例としては、ベンジル、フェニルエ
チル、ナフチルメチル、ベンズヒドリル又はトリチルが
挙げられる。
【００１２】Ｃ8−Ｃ14アラルケニル基は、６〜１０個
の炭素原子を含む単環式又は二環式芳香族炭化水素基に
結合した２〜４個の炭素原子を含むアルケニル基であ
る。アラルケニル基の例としては、スチリル、２−フェ
ニル−１−プロペニル、３−フェニル−２−ブテニル、
２−ナフチルエテニルなどが挙げられる。
【００１３】Ｃ8−Ｃ14アラルキニル基は、６〜１０個
の炭素原子を含む単環式又は二環式芳香族炭化水素基に
結合した２〜４個の炭素原子を含むアルキニル基であ
る。アラルキニル基の例には、２−フェニルエチニル、
２−ナフチルエチニルなどが含まれる。
【００１４】（シクロアルキル）アルキル基は、シクロ
アルキル基（典型的には、上記のようなＣ3−Ｃ8シクロ
アルキル基）に結合した１〜４個の炭素原子を含むアル
キル基である。
【００１５】（シクロアルキル）アルケニル基は、シク
ロアルキル基又はアリール基（典型的には、上記のよう
なＣ3−Ｃ8シクロアルキル基又はＣ6−Ｃ14アリール
基）に結合した２〜４個の炭素原子を含むアルケニル基
である。
【００１６】ヘテロシクリル基は、任意に、第２の５若
しくは６員の、飽和若しくは不飽和ヘテロシクリル基、
シクロアルキル基若しくはアリール基（典型的には、上
記のようなＣ3−Ｃ8シクロアルキル基若しくはＣ6−Ｃ
14アリール基）に融合した、Ｏ、Ｓ及びＮから選択され
た少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜６員の、飽和
若しくは不飽和ヘテロシクリル環である。ヘテロシクリ
ル基の例としては、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾ
リル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チア
ジアゾリル、チエニル、ピリジニル、ピラジニル、ピリ
ミジニル、ピラニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、
ベンゾチアゾリル及びベンズオキサゾリルが挙げられ
る。
【００１７】（ヘテロシクリル）アルキル基は、ヘテロ
シクリル基（典型的には、上記のようなヘテロシクリル
基）に結合した１〜４個の炭素原子を含むアルキル基で
ある。
【００１８】（ヘテロシクリル）アルケニル基は、ヘテ
ロシクリル基（典型的には、上記のようなヘテロシクリ
ル基）に結合した２〜４個の炭素原子を含むアルケニル
基である。
【００１９】ハロゲン（又はハロ）という用語は、フッ
素、塩素、臭素又はヨウ素を包含するのが好ましい。
【００２０】Ｃ1−Ｃ4アルキル基は、直鎖又は分枝鎖ア
ルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル又は
ｔ−ブチルである。
【００２１】Ｃ2−Ｃ4アルケニル基は、直鎖又は分枝鎖
アルケニル基、例えば、ビニル、アリル、クロチル、２
−メチル−１−プロペニル、１−メチル−１−プロペニ
ル又はブテニルである。
【００２２】上記のアルキル、アルケニル、アルキニ
ル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ア
ラルキル、アラルケニル、アラルキニル、（シクロアル
キル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテ
ロシクリル、（ヘテロシクリル）アルキル及び（ヘテロ
シクリル）アルケニル基は、置換されていないか、又は
以下の置換基： − ハロ（即ち、フルオロ、ブロモ、クロロ又はヨー
ド）； − ニトロ； − アジド； − シアノ； − 保護メルカプト； − 保護ヒドロキシ； − 保護第一級若しくは第二級アミノ、又は第三級アミ
ノ（第二級及び第三級アミノ上のラジカルは、Ｃ1−Ｃ
12直鎖若しくは分枝鎖アルキル基又はフェニル若しくは
ベンジルから選択される）； − 保護カルボキシ又はエステル化カルボキシ−Ｃ
（Ｏ）ＯＲ′（ここで、Ｒ′は、Ｃ1−Ｃ12直鎖若しく
は分枝鎖アルキル基又はフェニル若しくはベンジルであ
る）； − スルホ（即ち、−ＳＯ3Ｈ）； − アシル〔即ち、−Ｃ（Ｏ）Ｒ′（ここで、Ｒ′は、
上記定義の通りである）〕又はトリフルオロアセチル
〔即ち、−Ｃ（Ｏ）ＣＦ3〕； − カルバモイル（即ち、−ＣＯＮＨ2）又は（Ｎ置
換）カルバモイル−ＣＯＮＨＲ′（ここで、Ｒ′は上記
定義の通りである）； − カルバモイルオキシ（即ち、−ＯＣＯＮＨ2）； − アシルオキシ〔即ち、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ′（ここで、
Ｒ′は、上記定義の通りである）〕又はホルミルオキシ
〔即ち、−ＯＣ（Ｏ）Ｈ〕； − アルコキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニ
ル〔即ち、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ′（ここで、Ｒ′は上記定義
の通りである）〕； − アルコキシカルボニルオキシ又はベンジルオキシカ
ルボニルオキシ〔即ち、−ＯＣ（Ｏ）ＯＣ′（ここで、
Ｒ′は上記定義の通りである）〕； − アルコキシ、フェノキシ又はベンジルオキシ〔即
ち、−ＯＲ′（ここで、Ｒ′は上記定義の通りであ
る）〕； − アルキルチオ、フェニルチオ又はベンジルチオ〔即
ち、−ＳＲ′（ここで、Ｒ′は上記定義の通りであ
る）〕； − アルキルスルホニル、フェニルスルホニル又はベン
ジルスルホニル〔即ち、−Ｓ（Ｏ）2Ｒ′（ここで、
Ｒ′は上記定義の通りである〕； − アシルアミノ〔即ち、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ′又は−Ｎ
ＨＣ（Ｏ）ＯＲ′（ここで、Ｒ′は上記定義の通りであ
る）〕； − スルホンアミド〔即ち、−ＮＨＳＯ2Ｒ′（ここ
で、Ｒ′は上記定義の通りである）〕； − Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル又はアルキ
ニル； − Ｃ3−Ｃ6シクロアルキル；及び − トリフルオロメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチ
ル、アジドメチル、シアノメチル、（保護カルボキシ）
メチル、スルホメチル、カルバモイルメチル、カルバモ
イルオキシメチル、（保護ヒドロキシ）メチル、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシカルボニルメチルから選択された置換メ
チル；から選択された１個以上、例えば、１個、２個又
は３個の置換基で置換されていてもよい。
【００２３】存在し得るアミノ、ヒドロキシ又はメルカ
プト保護基は、この種の機能のためにペニシリン及びセ
ファロスポリン化学に通常用いられているものであって
よい。該保護基は、例えば、任意に置換された、特にハ
ロ置換されたアシル基、例えば、アセチル、モノクロロ
アセチル、ジクロロアセチル、トリフルオロアセチル、
ベンゾイル又はｐ−ブロモフェナシル；トリアリールメ
チル基、例えば、トリフェニルメチル；シリル基、特に
トリメチルシリル、ジメチル−ｔ−ブチルシリル、ジフ
ェニル−ｔ−ブチルシリル；又は、ｔ−ブトキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジル及びピラ
ニルのような基であってよい。
【００２４】カルボキシル保護基は、例えば、メチル、
エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルのよう
な低級アルキル基；２，２，２−トリクロロエチル又は
２，２，２−トリフルオロエチルのようなハロゲン化低
級アルキル基；アセトキシメチル、プロピオニルオキシ
メチル、ピバロイルオキシメチル、１−アセトキシエチ
ル、１−プロピオニルオキシエチルのような低級アルカ
ノイルオキシアルキル基；１−（メトキシカルボニルオ
キシ）エチル、１−（エトキシカルボニルオキシ）エチ
ル、１−（イソプロポキシカルボニルオキシ）エチルの
ような低級アルコキシカルボニルオキシアルキル基；２
−プロペニル、２−クロロ−２−プロペニル、３−メト
キシカルボニル−２−プロペニル、２−メチル−２−プ
ロペニル、２−ブテニル、シンナミルのような低級アル
ケニル基；ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、３，４−
ジメトキシベンジル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロ
ベンジル、ベンズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニ
ル）メチルのようなアラルキル基；トリメチルシリル、
ｔ−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリ
ル、トリフェニルシリルのようなシリル基：又は、イン
ダニル基；フタリジル基；ピラニル基；メトキシメチル
若しくはメチルチオメチル基；２−メトキシエトキシメ
チル基であってよい。
【００２５】特に好ましいのは、ｐ−メトキシベンジル
基、ベンズヒドリル基、トリメチルシリル基、ｔ−ブチ
ルジメチルシリル基、ｔ−ブチルジフェニルシリル基、
プロペニル基、ｔ−ブチル基、ｐ−ニトロベンジル基又
はメチル基である。
【００２６】
【課題を解決するための手段】式Ｉの化合物は、以下の
反応図式（該図式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記定義
の通りであり、Ｒ5は上記定義のカルボキシ保護基であ
る）に従って調製する。
【００２７】
【化７】
【００２８】本発明の方法は、以下の段階： （ｉ）式ＩＩのセフェムカルボン酸エステルをアシル化
する段階； （ｉｉ）スルホンに酸化する段階；及び （ｉｉｉ）得られた化合物からＣＯＯＲ5部分を除去す
る段階 からなることを特徴とする。段階（ｉｉ）及び（ｉｉ
ｉ）は任意の順序で行う。
【００２９】
【発明の実施の形態】（ｉ）のアシル化段階において、
式ＩＩの化合物を強塩基及びアシル化剤Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｘ
（ここで、Ｒ1は先に定義の通りであり、Ｘは典型的な
脱離基である）で順次処理する。適当な塩基には、アル
カリアルコキシド、例えば、カリウムｔ−ブトキシド若
しくはナトリウムメトキシド、アルカリ金属水和物、例
えば、水素化ナトリウム若しくはカリウム、アルカリア
ミド、例えば、リチウム若しくはナトリウムジイソプロ
ピルアミド、又はアルカリ炭化物、例えば、ブチルリチ
ウム若しくはトリフェニルメチルリチウムが含まれる。
脱離基Ｘは、ハロゲン原子、好ましくは、塩素若しくは
臭素、ＯＣ（Ｏ）Ｒ1基（ここで、Ｒ1は上記定義の通り
である）又はアルキルスルホニルオキシ若しくはアリー
ルスルホニルオキシ基である。出発物質、強塩基及びア
シル化剤を、不活性無水有機溶媒（反応を妨害しない）
中で反応させる。適当な反応溶媒は、テトラヒドロフラ
ン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル、ベンゼン、トルエ
ン、ヘキサメチルホスホルアミド、ジメトキシエタン、
ジオキサン、ｎ−ヘキサン又はその混合物である。反応
は一般に、−１００〜＋３０℃の範囲、好ましくは、−
８０℃〜室温の範囲の温度で、１〜２０時間行う。
【００３０】酸化段階において、化合物ＩＩＩ又はＶを
対応スルホンに酸化する。好ましい酸化剤は、不活性有
機溶媒又は水と有機溶媒との混合物中の無機若しくは有
機過酸又はその塩である。適当な過酸は、例えば、過酢
酸、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、モ
ノペルフタル酸、アルカリモノペルオキシスルフェート
及びテトラブチルアンモニウムペルオキシジスルフェー
トである。適当な溶媒は、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトニトリル、エタノール、酢酸、酢酸エチル又
はその混合物である。酸化は一般に−２０〜＋８０℃の
温度で行う。
【００３１】ＣＯＯＲ5部分の除去には、式ＩＩＩ又は
ＩＶの化合物からＲ5基を除去し（即ち、カルボキシ官
能基を脱マスキングする）、次いで脱カルボキシル化反
応を行う必要がある。Ｒ5基の除去は、カルボキシ保護
基Ｒ5の種類に応じた条件下に行う。典型的なＲ5基は、
段階（ｉ）及び（ｉｉ）の変換に耐え、選択的且つ温和
な条件下にも除去し得る基である。典型的なＲ5基は、
（有機又は無機酸、例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、三塩化ア
ルミニウム及び三フッ化ホウ素の存在下、温和な条件下
に除去し得る）酸感受性基、例えば、ｔ−ブチル、ｐ−
メトキシベンジル、テトラヒドロピラニル、テトラヒド
ロフラニル、メトキシメチル、メトキシエトキシメチル
など、又は、例えば、ｐ−ニトロベンジル、（加水分解
により除去し得る）ベンジル、（パラジウム触媒又は均
等触媒の存在下に除去し得る）アリルのような中性条件
下に除去し得る基、又は、メチル、ベンジルオキシメチ
ル、トリアルキルシリルなどのような種々の条件下に除
去し得る基である。二酸化炭素は、反応条件下又は後処
理若しくは精製段階（例えば、シリカゲルクロマトグラ
フィー又は重炭酸ナトリウム水溶液による処理）中に、
カルボキシ保護基Ｒ5を除去すると、自然に除去され得
るし、あるいは、極性若しくは非極性非プロトン溶媒中
の第三級若しくは芳香族アミンの存在下でも容易に除去
される。
【００３２】段階（ｉ）〜（ｉｉｉ）のいずれの段階に
おいても、式Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖの化合物のＲ
1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は、慣用法により、先に定義
のものに含まれる異なる基Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5
に変換され得ることを理解されたい。式Ｉ〜Ｖのセフェ
ム又はその同族体に関するこれらの変換は周知である。
式ＩＩの化合物は、公知化合物であるか、又は公知方法
により公知化合物から調製し得る。式Ｉの化合物は、例
えば、ＵＳ−Ａ−５０７７２８６号に記載の有用な化合
物である。
【００３３】
【実施例】以下に実施例により本発明を例示する。
【００３４】実施例１ ｐ−メトキシベンジル ７α−メトキシ−３−メチル−
３−セフェム−４−カルボキシレー ト -５℃に冷却したメチルアルコール（１，２００ｍｌ）
中の７β−アミノ−３−デアセトキシセファロスポラン
酸（２０ｇ）の懸濁液に、１０分かけてメタンスルホン
酸（３８．８ｍｌ）を滴下した。次いで、亜硝酸ナトリ
ウム（３８．６ｇ）を加え、得られた混合物を室温で２
１時間攪拌した。重炭酸ナトリウム（３．１４ｇ）を添
加し、１５分間攪拌した後、混合物をセライトを通して
濾過した。真空下、濾液をその初期容量の半分に濃縮
し、ジクロロメタン（４００ｍｌ）で希釈し、２０％の
ＮａＣｌを含む酸性（ｐＨ１）水溶液で洗浄した。水性
相をジクロロメタンで３回抽出した。有機相を脱水（Ｎ
ａ2ＳＯ4）し、減圧下に濃縮して、粗な７α−メトキシ
−３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸（２１．
５ｇ）を得た。この生成物（２１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジ
メチルホルムアミド（３２０ｍｌ）溶液を重炭酸ナトリ
ウム（８．６ｇ）で処理し、室温で１５分間攪拌した。
次いで、臭化ナトリウム（１９．２ｇ）、次いですぐに
ｐ−メトキシベンジルクロリド（２１．２５ｇ）を加え
た。得られた混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで、
２０％水性ＮａＣｌ（５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡ
ｃ（３×３００ｍｌ）で抽出した。有機相を脱水（Ｎａ
2ＳＯ4）し、回転蒸発させた。油性残渣を、４：１のヘ
キサン／ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲル上のクロマト
グラフィーにかけ、白色固体（１３．５ｇ）として標記
生成物を分離した。
【００３５】ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７７０，１７２０
ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ２．０４（３
Ｈ，ｓ），３．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），
３．４６（２Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．８
０（３Ｈ，ｓ），４．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），４．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．１
８及び５．２６（２Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．２
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００３６】実施例２ ｐ−メトキシベンジル ４−ベンゾイル−７α−メトキ
シ−３−メチル−２−セフェム−４−カルボキシレート 無水テトラヒドロフラン（１３０ｍｌ）中のｐ−メトキ
シベンジル ７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート（１２．９ｇ）の溶液を−７
０℃に冷却した。窒素ブランケット下に、温度を−７０
℃に保ちながら、２０分間で、ＴＨＦ（２１．２５ｍ
ｌ）中の２ＭのリチウムＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミド
を滴下した。次いで、塩化ベンゾイル（６．４３ｍｌ）
を滴下し、−７０℃で９０分間攪拌し続けた。反応混合
物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×２５
０ｍｌ）で２回抽出した。有機相を、２％水性ＮａＨＣ
Ｏ3及び２０％水性ＮａＣｌで順次洗浄し、次いで、脱
水（Ｎａ2ＳＯ4）、回転蒸発させた。フラッシュクロマ
トグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ混合物で溶離する
ＳｉＯ2）で残渣を精製した後、薄黄色の固体として標
記化合物を得た。
【００３７】ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７７０，１７４
０，１６８０ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ １．９１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），
３．８０（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｓ），５．１
７及び５．３４（２Ｈ，それぞれｄ，Ｊ＝１１．９Ｈ
ｚ），６．１５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），６．８
−８．１（９Ｈ，ｍ）。
【００３８】実施例３ ｐ−メトキシベンジル ４−ベンゾイル−１，１−ジオ
キソ−７α−メトキシ−３−メチル−２−セフェム−４
−カルボキシレート 酢酸エチル（２７５ｍｌ）中のｐ−メトキシベンジル
４−ベンゾイル−７α−メトキシ−３−メチル−２−セ
フェム−４−カルボキシレート（１３．８ｇ）の溶液を
０℃に冷却し、５５％ ｍ−クロロ過安息香酸（２３．
８ｇ）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌し、
次いで、１％水性亜硫酸ナトリウム、飽和水性重炭酸ナ
トリウムで３回、及び塩水で順次洗浄した。脱水（Ｎａ
2ＳＯ4）後、ＥｔＯＡｃ溶液を減圧下に濃縮し、薄黄色
の油状物として粗標記化合物を得た。
【００３９】ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １８００，１７４
５，１６８５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ２．０１（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），３．４０（３Ｈ，ｓ），
３．８１（３Ｈ，ｓ），４．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．
６Ｈｚ），５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），
５．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），５．３９（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ），６．３６（１Ｈ，ｑ，Ｊ
＝１．３Ｈｚ），６．８−８．１（９Ｈ，ｍ）。
【００４０】実施例４ ４−ベンゾイル−１，１−ジオキソ−７α−メトキシ−
３−メチル−３−セフェム ジクロロメタン（１３０ｍｌ）中の三塩化アルミニウム
（１０．１ｇ）の懸濁液を−５０℃に冷却した。窒素下
に、温度をー５０℃に保ちながら、アニソール（７５ｍ
ｌ）及びジクロロメタン（７５ｍｌ）中のｐ−メトキシ
ベンジル ４−ベンゾイル−１，１−ジオキソ−７α−
メトキシ−３−メチル−２−セフェム−４−カルボキシ
レート（１９．３ｇ）の溶液を滴下した。得られた混合
物を−５０℃で２０分間攪拌し、次いで、−２０℃に温
め、ＮａＣｌを飽和させた１％塩酸中に注いだ。有機相
を塩水で洗浄し、次いで脱水（Ｎａ2ＳＯ4）、回転蒸発
させた。攪拌下に油性残渣にｎ−ヘキサン（１５０ｍ
ｌ）を加えると、白色沈殿物が形成された。濾過する前
に、混合物を０℃で一晩放置した。固体をｎ−ヘキサン
で洗浄し、真空下に４０℃で乾燥して、白色粉末（８．
２ｇ）として標記生成物を得た。
【００４１】ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７７０，１６９０
ｃｍ-1 NMR(200MHz,CDCl3）ｄ １．６７（３Ｈ，ｓ），３．５
２（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈ
ｚ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．８２（１Ｈ，ｍ），
５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ），７．４−７．
８（５Ｈ，ｍ）。
【００４２】実施例５ 実施例１〜４に記載の手順に従い、塩化ベンゾイルの代
わりに適切な塩化アシルを用い、以下に記載のセフェム
−４−ケトンを調製した：４−（ｔ−ブチル）ベンゾイル−１，１−ジオキソ−７
α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７８０，１６７５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ １．３３（９
Ｈ，ｓ），１．６６（３Ｈ，ｓ），３．５３（３Ｈ，
ｓ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．
０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．８１（１
Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），
７．５１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ），７．８７（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ）。
【００４３】４−（フェニル）ベンゾイル−１，１−ジ
オキソ−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７６５，１６７５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ １．７０（３
Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６２（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．０４（１Ｈ，ｍ），４．
８４（１Ｈ，ｍ），５．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），７．４−７．７（５Ｈ，ｍ），７．７２（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．
５Ｈｚ）。
【００４４】４−（α−ナフトイル）−１，１−ジオキ
ソ−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７６５，１６６０ｃｍ-1 NMR(200MHz,CDCl3）ｄ １．６９（３Ｈ，ｓ），３．４
５（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８．２Ｈ
ｚ），４．００（１Ｈ，ｍ），４．７９（１Ｈ，ｍ），
５．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．４−８．
８（７Ｈ，ｍ）。
【００４５】４−（β−ナフトイル）−１，１−ジオキ
ソ−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７６０，１６７０ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ １．６９（３
Ｈ，ｍ），３．５２（３Ｈ，ｓ），３．６４（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．０Ｈｚ），４．０５（１Ｈ，ｍ），４．
８７（１Ｈ，ｍ），５．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），７．５−８．１（６Ｈ，ｍ），８．４２（１Ｈ，
ｓ）。
【００４６】４−（４−ベンゾイル）ベンゾイル−１，
１−ジオキソ−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフ
ェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７６０，１６７０，１６５０ｃ
ｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ １．７２（３
Ｈ，ｓ），３．５４（３Ｈ，ｓ），３．６３（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１８．１Ｈｚ），４．０３（１Ｈ，ｍ），４．
８３（１Ｈ，ｍ），５．２２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈ
ｚ），７．４−８．０（９Ｈ，ｍ）。
【００４７】４−バレリル−１，１−ジオキソ−７α−
メトキシ−３−メチル−３−セフェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７９０，１７０５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ０．９３（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．２−１．４（２Ｈ，
ｍ），１．５−１．７（２Ｈ，ｍ），１．９５（３Ｈ，
ｓ），２．５−３．０（２Ｈ，ｍ），３．５９（３Ｈ，
ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），３．
８５（１Ｈ，ｄｍ，Ｊ＝１７．７Ｈｚ），４．６６（１
Ｈ，ｍ），５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）。
【００４８】４−（２−エチル−１−オキソプロピル）
−１，１−ジオキソ−７α−メトキシ−３−メチル−３
−セフェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７８０，１６９５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ １．８８（３
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ），１．９２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ），１．４−１．９（４Ｈ，ｍ），１．９５
（３Ｈ，ｍ），２．８−２．９（１Ｈ，ｍ），３．６０
（３Ｈ，ｓ），３．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．６Ｈ
ｚ），３．８５（１Ｈ，ｍ），４．６２（１Ｈ，ｍ），
５．１４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【００４９】４−アセチル−１，１−ジオキソ−７α−
メトキシ−３−メチル−３−セフェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７７５，１６９５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ ２．００（３
Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ），３．６０（３Ｈ，
ｓ），３．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７．８Ｈｚ），３．
８７（１Ｈ，ｍ），４．６７（１Ｈ，ｍ），５．１６
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）。
【００５０】４−（シクロヘキシル）カルボニル−１，
１−ジオキソ−７α−メトキシ−３−メチル−３−セフ
ェム ＩＲ（ＫＢｒ）νmax １７８０，１６９５ｃｍ-1 ＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）ｄ １．０−２．０
（１０Ｈ，ｍ），１．８６（３Ｈ，ｍ），２．７８（１
Ｈ，ｍ），３．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈｚ），３．
５９（３Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｍ），４．６８
（１Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈ
ｚ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マテオ・ダネロ イタリー国、20032・コルマーノ、ビア・ サウロ・30 (72)発明者 エツトル・ペローネ イタリー国、20010・ボツフアローラ・テ イチノ、ビア・アルド・モーロ・42／44

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、Ｒ1は、Ｃ1−Ｃ12直鎖若しくは分枝鎖アルキ
    ル、Ｃ2−Ｃ12アルケニル、Ｃ2−Ｃ12アルキニル、Ｃ6
    −Ｃ14アリール、Ｃ3−Ｃ8シクロアルキル、Ｃ5−Ｃ8シ
    クロアルケニル、Ｃ7−Ｃ22アラルキル、Ｃ8−Ｃ14アラ
    ルケニル、Ｃ8−Ｃ14アラルキニル、（シクロアルキ
    ル）アルキル、（シクロアルキル）アルケニル、ヘテロ
    シクリル、（ヘテロシクリル）アルキル及び（ヘテロシ
    クリル）アルケニルから選択された有機ラジカルであ
    り；Ｒ2は、水素、又はメトキシ、保護ヒドロキシ、ア
    セトキシ若しくはヘテロシクリルチオから選択された基
    であり；Ｒ3及びＲ4はそれぞれ独立に： （１）水素、クロロ、フルオロ若しくはブロモ、（２）
    Ｃ1−Ｃ4アルキル、Ｃ2−Ｃ4アルケニル、１−（保護ヒ
    ドロキシ）エチル、フェニル若しくはベンジル、（３）
    メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、フェノキシ若し
    くはベンジルオキシ、（４）メチルチオ、エチルチオ若
    しくはイソプロピルチオ、（５）保護ヒドロキシ、又は
    （６）保護アミノである〕の化合物の製造法であって、 （ｉ）式ＩＩ： 【化２】 〔式中、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は上記定義の通りであり、Ｒ5は
    カルボキシ基である〕のセフェムカルボン酸エステルを
    アシル化する段階； （ｉｉ）得られた式ＩＩＩ： 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は上記定義の通り
    である〕の化合物をスルホンに酸化する段階；及び （ｉｉｉ）得られた化合物からＣＯＯＲ5部分を除去す
    る段階からなり、段階（ｉｉ）及び（ｉｉｉ）は任意の
    順序で行う前記方法。
  2. 【請求項２】 アシル化段階（ｉ）において、式ＩＩの
    化合物を強塩基及びアシル化剤Ｒ1Ｃ（Ｏ）Ｘ（ここ
    で、Ｒ1は請求項１に定義の通りであり，Ｘは脱離基で
    ある）で順次処理する請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 （ａ）式ＩＩＩの化合物をスルホンに酸
    化する段階；及び（ｂ）得られた式ＩＶ： 【化４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に定義
    の通りである〕の化合物からＣＯＯＲ5部分を除去する
    段階を含む請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 （ａ）式ＩＩＩの化合物からＣＯＯＲ5
    部分を除去する段階、及び（ｂ）得られた式Ｖ： 【化５】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4及びＲ5は請求項１に定義
    の通りである〕の化合物を酸化する段階を含む請求項１
    又は２に記載の方法。
  5. 【請求項５】 Ｒ5基を除去し、必要なら、得られたカ
    ルボキシ誘導体を、極性又は非極性非プロトン溶媒中の
    第三級アミン又は芳香族アミンで処理することにより、
    ＣＯＯＲ5部分を除去する請求項１から４のいずれか一
    項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 不活性有機溶媒又は水と有機溶媒との混
    合物中で、無機若しくは有機過酸又はその塩を用いて酸
    化を行う請求項１から５のいずれか一項に記載の方法。
JP8175061A 1995-07-04 1996-07-04 １，１−ジオキソセフェム−４−ケトンの製造法 Pending JPH0920783A (ja)

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DE19626616A1 (de) 1997-01-09
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