JPS61246187A - １―オキサデチアセファム化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規１−デチアー１−オキサセファロスボリ
ンの合成中間体に関する。更に詳しくは一般式； ［但し、Ａはアミンまたは保護されたアミノ；Ｅは水素
またはメトキシ； Ｙは式： （但し、ＣＯＢはカルボキシまたは保護されたカルボキ
シ；Ｘは水素または求核基；Ｚは脱離基；を表わす、） で示される二価の基； 波線はαまたはβ結合；をそれぞれ表わす。］で示きれ
る１−デチアー１−オキサセファム化合物およびその製
法に関する。

１−デチアー１−オキサセファロスボリン類はクリステ
ンセン（ジャーナル・アメリカン・ケミカル・ソサイア
テイー、主互、７５８２（１９７４年））によって合成
されている他、以下の反応工程図に示すような合成法も
なされている。

・特開昭５ｌ−１４９２９５ （以下余白） ・特開昭５１−４１３８５ ・特開昭４９−１３３５９４ （但し、Ａはアミンまたは置換アミン、ＣＯＢはカルボ
キシまたは保護されたカルボキシ；Ｘは水素または求核
基；ｐｈはフェニル；およびＲ′はアリールまたはアル
キル；を示す） しかし、上記工程では、途中、アゼチジノンの４位にカ
ルボニウムイオンが生じるため、酸素官能基の導入方向
により、エピマー異性体が１：１の割合で生じる。エピ
マー混合物は、１−デチアー１−オキサセファロスポリ
ン類の６−エピマ一体の約１／２の活性である。

本発明者らは、上記短所を改善すべく、かつ経済的な合
成法を見出そうと鋭意研究した結果、本発明を完成する
にいたった。

前記定義において、保護されたアミン基とは、例えば以
下に示すような基で保護されたアミン基を意味する。

１）Ｃ３〜Ｃ１，アルカノイル （例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル。

ブチリル、イソブチリル、シクロプロピルアセチル、ト
リメチルアセチル、バレリル、ｔ−ブチルアセチル、カ
プロイル、オクタノイル、シクロヘキシルアセチル トイルなど）； ２）　Ｃ１〜Ｃ，ハロアルカノイル （例えば、クロロアセチル、クロロプロピオニル、クロ
ロイソバレリル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリクロロプロピオニル、ブロモアセチル、ブロモ
プロピオニル、ジブロモシクロへキシルカルボニルなど
）； ３〉　アジドアセチル、シアノアセチル、トリフルオロ
メチルチオアセチル、シアンメチルチオアセチル、（４
−ピリドン−１−イル）アセチル：４）式：Ａｒ−Ｃｏ
　− （但し、Ａｒはアリール、例えば、フリル、チェニル、
ピロリル、オキサシリル、インオキサシリル、オキサジ
アゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、インチア
ゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、ピラゾリ
ル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェ
ニル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニ
ル、トリアジニル、ジヒドロフェニル、テトラヒドロ）
工二ル，テトラヒドロピリミジル、ナフチル、ベンゾチ
アゾリル、インドリル、キノリル、イソキノリル、ベン
ゾピリミジル、シンノリニル、ピリドピリミジル、イン
ダニルなどであり、メチル。

エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、クロロメチル、
トリフルオロメチル シ、カルボキシメチル ル、クロロフェニル、フルオロフェニル、アミノ、ホル
ミルアミノ、アセトアミド、プロピオンアミド、ブチリ
ルアミノ、バレルアミド、インバレルアミド、イミノ、
ニトロ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ
、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、ホルミルオキ
シ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ
、バレリルオキシ、フェニルアセトキシ、ベンゾイルオ
キシ、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキ
シ、ベンゼンスルホニルオキシ、ブロモベンゼンスルホ
ニルオキシ、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカル
ボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ、ベンジ
ルオキシカルボニルオキシ、カルバモイルオキシ、メチ
ル力ルバモイル才キシ、オキソ、クロロ、ブロモ、ヨー
ドなどで適宜置換きれていてもよい。） で示されるアシル； ５）式：　　Ａｒ−ＣＱＱ’−Ｃｏ− （但し、Ａｒは上記と同意義； ＱおよびＱ″は各々水素またはメチル：を示す） で示きれるアシル； ６）式：　　Ａｒ−Ｇ−ＣＱＱ’−Ｃｏ　−（但し、Ａ
ｒ、Ｑ、およびＱ゛は前記と同意義；Ｇは酸素、硫黄、
またはイミノ、を示 す） で示されるアシル； ７）式：Ａｒ−Ｃ−Ｃｏ− ＮＯＴ’ （但し、Ａｒは上記と同意義； Ｔ１は水素またはＣ３〜ｃｌアルキル、例えば、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、Ｓ−ブデル、ｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、
ｔ−ペンチル、ネオペンチル、イソプロピルエチル、シ
クロペンチルなどである。）で示されるアシル； ８）式：Ａｒ−ＣＨ−Ｃｏ− （但し、Ａｒは上記と同意義； Ｔ！は下記ｉ）〜ｉｖ）のうちのいずれか；を示す。

１）　ヒドロキシまたはＣ、−Ｃ、。アシルオキシ（例
えば、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキ
シ、ブチリルオキシ、バレリルオキシ、シクロプロピル
アセトキシ、シクロペンチルプロピ才二ル才キシ、フェ
ニルアセトキシ、チェニルアセトキシ、フェノキシアセ
トキシ、グリコロイルオキシ、グリオキシロイルオキシ
、グリシルオキシ、クロロアセトキシ、ブロモアセトキ
シ、トリフルオロアセトキシ、ベンゾイルオキシ、メチ
ルベンゾイルオキシ、ジメチルベンゾイルオキシ、ニト
ロベンゾイルオキシ、メトキシベンゾイルオキシ、シア
ノベンゾイルオキシ、メタンスルホニルベンジルオキシ
、カルバモイルオキシ、メチルカルバモイルオキシ オキシ キシカルボニルオキシ、ｔ−ブトキシカルボニル才キン
，ベンジルオキシカルボニルオキシ、メトキシベンジル
オキシカルボニルオキシ、ニトロベンジルオキシカルボ
ニルオキシなど）；ｉ）　カルボキシまたは、後記ＣＯ
Ｂの欄に示すような保護されたカルボキシ； ｉ）　スルホまたはＣ，−Ｃ．アルコキシスルホニル（
イ列えば、メトキシスルホニル、エトキシスルホニル、
プロポキシスルホニル、ブトキシスルホニル、シクロプ
ロピルメトキシスルホニル、ペンチルオキシスルホニル
、またはシクロプロピルエトキシスルホニル；または ［Ｗ’およびＷ！は各々水素またはＣ，〜Ｃ　１６アミ
ノ置換基、詳しくは、Ｃ，〜Ｃ，アルコキシカルボニル
（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
インプロポキシカルボニル キシカルボニル、ペンチルオキシカルボニルたはメチル
ヘキシルカッしボニル）、Ｃ．ＮＣ．。シクロアルキル
− （１列えば、シクロプロピルメトキシカルボニル。

シクロプロピルエトキシカルボニル、シクロペンチルメ
トキシカルボニル、シクロへキシルエトキシカルボニル えば、シクロペンチルカルボニル ルカルボニル ロプロピルカルボニル ル− タンスルホニルエトキシカルボニル、エタンスルホニル
エトキシカルボニル、メタンスルホニルブトキシカルボ
ニル、ブタンスルホニルブトキシカルボニル）、ハロー
０１〜Ｃｓアルコキシカルボニルエトキシカルボニル シカルボニル トリクロロプロポキシカルボニル）、アラルコキジカル
ボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル、メチルベ
ンジルオキシカルボニル、ジメチルベンジルオキシカル
ボニル シカルボニル、アセトアミドベンジルオキシカルボニル キシベンジルオキシカルボニル、クロロベンジルオキシ
カルボニル、ブロモベンジルオキシカルボニル、ジフェ
ニルメトキシカルボニル、ジフェニルエトキシカルボニ
ル、チアゾリルメトキシカルボニル Ａ　ｒ　　Ｃ　Ｈ　＊　Ｏ　−　Ｃ　Ｏ　　（但し、Ａ
ｒは上記と同意義））、Ｃｌ〜ｃｕｅアルカノイル（例
えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、
インブチリル、バレリル、イソバレリル、ｔ−バレリル
、ヘキサノイル、ヘプタノイル、シクロヘキサンカルボ
ニル、オクタノイル、シクロペンクンプロピ才二ル，デ
カノイル）、Ａｒ−Ｃｏ−で示されるアシル基（但し、
Ａｒは上記と同意義）。

またはその他のアシル基（例えば、ピロンカルボニル、
チオピロンカルボニル、ピリドンカルボニル、カルバモ
イル イドカルボニル、メチルイミダゾリトンカルボニル、メ
タンスルホニルイミダゾリトンカルボニル、メチルジオ
キソピペラジン−１−イルカルボニル、エチルジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニル、ブチルジオキソピペ
ラジン−１−イルカルボニル）、Ｗ’−Ｎ−Ｗ”が−緒
になって、アミンとエノール化しうるカルボニル化合物
（たとえばＣ．−Ｃ，、アセトアセテート（例えばアセ
ト酢酸のメチル、エチル、プロピル、ブチル、イソブチ
ル、またはペンチルエステル）、Ｃ．〜Ｃ１。アセトア
セタミド（例えばアセト酢酸のアミド、メチルアミド、
アニリド、またはメチルアニリド）、アセチルアセトン
、アセトアセトニトリル。

α−アセチルブチロラクトン、１，３−シクロベンタン
ジオンなど）から誘導されるシッフ塩基またはエナミン
を構成する基，またはＷ’−Ｎ−Ｗ’が一緒になって０
４〜Ｃ，。二塩基性酸から誘導されたジアシルアミノ（
例えば、スクシンイミド。

マレインイミド、フタルイミド）を示す］で示きれるア
シル； ９）５−アミノアジポイル、Ｃｌ−Ｃ１。アルカノイル
、アロイル、アラルカッイル イル、またはアルコキシカルボニルでアミン基を保護し
た５−アミノアジポイル、アルキル、アリール、アラル
キル、またはアルキルシリルボキシを保護した５−アミ
ノアジポイル；１０）式：　　Ｌ−０−ＣＯ− （但し、Ｌは適宜置換された容易に除去しうるＣ１〜Ｃ
＋Ｓ炭化水素基（例えば、ｔ−ブチル。

１、１−ジメチルプロピル、シクロプロピルメチル、シ
クロプロピルエチル、１−メチルシクロヘキシル、イソ
ボルニル、２−メトキシ−ｔ−ブチル、２，２、２−ト
リクロルエチル、ベンジル。

ナフチルメチル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ−二トロベ
ンジル，ピリジルメチル） で示されるアシル； １１）Ｃ．〜Ｃ１。の多塩基性カルボン酸から誘導きれ
たジアシル（例えば、スクシニル、マレオイル、フタロ
イル、ピリジン−２　、　３−ジカルボニルなど）； １２〉適宜置換されていてもよいＣ１〜Ｃ１。ノ炭化水
素基（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル。

トリチル、メチリデン、ベンジリデン、ヒドロキシベン
ジリデン、α−ハロベンジリデン、α−メトキシベンジ
リデン、α−エトキシベンジリデン、１−メトキシ−２
−フェニルエチリデン。

３、５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシベンジリデン
、０−ヒドロキシベンジリデンなど）；１３）Ｃ，〜Ｃ
　１６有機シリル（例えば、トリメチルスタル、ジメチ
ルメトキシシリル、クロロジメチルシリル、メチルジメ
トキシシリル、メチルエチレンジオキシシリル）＝ １４）　Ｃｓ−Ｃ，。有機スタニル（例えば、トリメチ
ルスタニル、ジメチルメトキシスタニル、クロロジメチ
ルスタニル、メチルジメトキシスタニル。

メチルエチレンジオキシスタニル）；および１５）Ｃ，
〜Ｃ１。スルフェニル（例えば、メチルチオ、フェニル
チオ、０−ニトロフェニルチオなど） これらの基はいずれも、ハロゲン（例えばフルオロ、ク
ロロ、ブロモなど）、窒素官能基（例えばアミン、ヒド
ラジニル、アジド、アルキルアミノ、アリールアミノ、
アシルアミノ、アルキリデンアミノ、アシルイミノ、イ
ミノ、ニトロなど）、酸素官能基（例えば、ヒドロキシ
、アルコキシ、アラルフキシ、アリールオキシ、アシル
オキシ、オキソなど）、硫黄官能基（例えばメルカプト
、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、アシ
ルチオ、チオキソ、スルホ、スルホニル、スルフィニル
、アルフキジスルホニル、アリールオキシスルフィニル
、炭素官能基（例えばアルキル、アルケニル、アラルキ
ル、アリール、カルボキシ、カルバルコキシ、カルバモ
イルノイル メイル、シアンなど）、リン官能基（例えばホスホ、ホ
スホロイルなど）で適宜置換されていてもよい。

上記アミノ保護基のうち、ペニシリン、セファロスポリ
ンにおける側鎖を構成するアシル基が特に重要であるが
、反応後任窓の段階で、常法により任意に除去ないし導
入できるので、その構成は原料、最終物の構造に拘りな
く広範な変化が可能であり、主眼は反応に対する安定性
である。

また、アミノまたはアミドに変化しうる基（例えばエナ
ミノ，アミド、アジド、インシアナト。

イソシアノ）および環状基（例えば４−フェニル−２，
２−ジメチル−５−才キソイミダゾリジン−１−イル、
４−ｐ−ヒドロキシフェニル−２、２−ジメチル−３−
ニトロソ−５−オキソイミダゾリジン−１−イル、４−
ｐ−ヒドロキシフェニル−２−フェニル−５−才キソイ
ミダゾリジン−１−イル、４−チェニル−５−才キソイ
ミダゾリジン−１−イルなど）もＡの範囲内に含めるも
のとする。

ＣＯＢで示される保護符れたカルボキシ基は、β−ラフ
タムの化学において常用されるものであって、本反応の
反応条件に耐えうるものである。

保護基Ｂとしては １〉　エステル形成基［例えば０１〜Ｃ　＋ａアルフキ
シ（例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシルイソプロ
ポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、モノヒドロキシ−ｔ
−ブトキシ、メトキシ−ｔ−ブトキシ、シクロプロピル
メトキシ、ペンチルオキシ９イソペンチルオキシ、シク
ロプロピルエトキシ。

シクロペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロヘキシ
ルオキシ、オクチルオキシ、デシルオキシなとり、ＣＩ
−Ｃ．ハロアルコキシ（例えばクロロメトキシ、クロロ
エトキシ、ブロモエトキシ、ヨードエトキシ、ジクロロ
プロポキシ、トリクロロエトキシ、トリクロロブトキシ
、ジブロモシクロヘキシルオキシなど）、Ｃ，〜Ｃ，。

アシルアルコキシ（例えばアセトニルオキシ、アセチル
エトキシ、プロピオニルメトキシ、フェナシルオキシ。

クロロフェナシルオキジ、ブロモフェナシル才キン，ニ
トロフェナシルオキシ、メチルフェナシルオキシなど）
、Ｃ，〜Ｃｏｏアルコキシアルコキシ（例えばメトキシ
メトキシ、エトキシメトキシ。

クロロエトキシメトキシ、プロポキシエトキシ。

ブトキシエトキシ、シクロヘキシルオキシエトキシ、メ
トキシエトキシメトキシ、ブトキシエトキンメトキシ、
オクチルオキシエトキシなど）、Ｃ，〜Ｃ１。アシルア
ルコキシ（例えばアミンメトキシ、アミノエトキシ、ジ
メチルアミノエトキシ、エチルアミノメトキシなど）、
アリールオキシ（例えばフェノキシ、クロロフェノキシ
、ニトロフェノキシ、ナフチルオキシ、ピリジルオキシ
、インドリルオキシ、インダニルオキシ、ペンタクロロ
フェノキシなど）、アラルコキシ（例えばベンジルオキ
シ、メチルベンジルオキシ、キシリルメトキシ、クロロ
ペンンル才キシ，ブロモベンジルオキシ、メトキシベン
ジルオキシ、エトキシベンジルオキシ、ニトロベンジル
オキシ、ジブロモベンジルオキシ、フェネチルオキシ、
フタリジルオキン，ｐーヒドロキシ−ジ−ｔ−ブチルベ
ンジルオキシ、ジフェニルメトキシ、トリチルオキシな
ど）、Ｃ，〜Ｃ，。アルキルシリルオキシ（例えばトリ
メチルシリルオキシ、ジメチルメトキシシリルオキシ、
クロロジメチルシリルオキシ。

エチレンジオキシメチルシリルオキシなど）、０１〜Ｃ
１゜アルキルスタニルオキシ（例えばトリメチルスタニ
ルオキシなど）］； ２〉　無水物形成基［例えばＣ，−Ｃ，。有機アシルオ
キシ（例えばアセトキシ、プロピ才二ル才キン、スルホ
ニルオキシなど）、無機アシルオキシ（例えば硫酸、過
塩素酸などのアシルオキシ）コ　； ３）塩形成基［例えば周期律表第１．Ｉまたは■属の金
属の金属オキシ（例えばリチウムオキシ。

ナトリウムオキシ、カリウムオキシ、マグネシウムオキ
シなど）、Ｃ，〜Ｃ１，ヒドロカルピルアンモニウムオ
キシ オキシ、ジシクロヘキシルアンモニウムオキシなど）］
； ４）チオールエステル形成基（例えばＣ，〜Ｃ，。

ヒドロカルビルチオまたはメルカプトなど）］；５）　
アミド形成基［例えばＣ，〜Ｃ，Ｃｌキルアミン（例え
ばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチ
ルアミノ、ペンチルアミノなど）、ジーＣ，〜Ｃ６アル
キルアミノ（例えばジメチルアミノ、ジエチルアミン、
ピペリジル、モルホリン−１−イル、メチルモルホリン
−１−イル）；および ６）　ヒドラジドまたはアジド形成基 などを例示しうる。通常これらの保護基は反応後除去す
るので、その構造の変化はこの発明に重要な意味を持た
ないことが多い。

Ｘで示される求核基には、セブアロスボリンの化学にお
いて、３位のアセトキシ基と置換した型で導入されてい
る基すべてが含まれる．たとえば、ハロゲン（クロロ、
ブロモなど）、ヒドロキシ、適宜置換されていてもよい
Ｃ，−Ｃ．アルカノイルオキシ（ホルミルオキシ、アセ
トキシ、プロピオニルオキシ、ブデリル才キシ，マロニ
ルオキシ、スクシノイルオキシ，シアノアセトキシ、グ
リシルオキシ、アラニルオキシ、グリコロイルオキシ、
グリオキシロイルオキシ、フェノキシアセトキシ、スル
ホプロピオニルオキシ、クロロアセトキシ、ジクロロア
セトキシ、トリフルオロアセトキシなど）、アロイルオ
キシ（ベンゾイルオキン，ナフトイルオキシなど）、適
宜置換されていてもよい炭酸のアシルオキシ（クロロホ
ルミルオキン，メトキシホルミルオキジ、トリクロロエ
トキンホルミルオキシ、シクロプロピルメトキシホルミ
ルオキシ、メタンスルホニルエトキシホルミルオキシな
ど）、Ｃ，〜Ｃ．アルフキシ（メトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、Ｓ−ブトキシ、シクロプロピルメ
トキシ、シクロヘキシルオキシなど）、アラルコキシ（
ベンジルオキシ。

フルフリルオキシ、ナフチルメトキシなど）、アリール
オキシ（フェノキシ、ナフチルオキシ、インダニルオキ
シなど）、メツしカプト、Ｃｌ〜Ｃ６アルカノイルチオ
（アセチルチオ、プロピオニルチオ、ブチリルチオなど
）、アロイルチオ（ベンゾイルチオ、ナフトイルチオな
ど）、チオカルバモイルチオ、メチルチオカルバモイル
チオ、Ｃｌ〜Ｃ．アルキルチオ（メチルチオ、エチルチ
オ、プロピルチす，ブチルチオ、シクロプロピルメチル
チオ、シクロプロピルエチルチオなど）、アラルキルチ
オ（ベンジルチオ、ピコリルチオ、フェネチルチオなど
）、アリールチオ（フェニルチオ。

トリアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、オキサジアゾ
リルチオ、テトラゾリルチオなど）などである、これら
の基はいずれも、適宜置換されていてもよいアルキル（
メチル、エチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル
、カルボキシメチルカルボキシエチル、スルホエチル ノエチル、ジメチルアミノペンチル、モルホリノエチル
など）、窒素官能基（アミン、アジド、ヒドラジニル、
アセチルアミノ、メチルアミン、ピリジニウム、ピコリ
ニウム、４−カルボキシピリジニウム、カルバモイルピ
リジニウム シメチルピリジニウム、カルボキシメチルピリジニウム
、クロロピリジニウムなど）などで置換されていてもよ
い。

Ｚで示される脱離基とは、求核試薬の陰イオン部分であ
り、たとえば、ハロゲン（クロロ、ブロモ、ヨードなど
）、ヒドロキシ、０１〜Ｃ，カルボン酸のアシルオキシ
（アセトキシ、トリフル才口アセトキシなど）、スルホ
ン酸のアシルオキシ（メタンスルホニルオキシ、エタン
スルホニルオキシ、トルエンスルホニルオキシ、ブロモ
ベンゼンスルホニルオキシなど）、アリールチオ（フェ
ニルデオ）、アリールスルフェニル（フェニルスルフェ
ニルナ＋！’）　、アリールセレニル、アリールスルフ
ィニル、アルキルスルフィニルナトでアル。

これらの脱離基は反応中に脱離するので、その構造は広
範な変化が可能であり、本発明に重要な意味を持たない
ことが多い。

本発明の化合物（Ｉ）は、以下に示すような化合物を意
味する。

（以下余白） （但し、Ａ、Ｅ　、ＣＯＢ　、ｘおよびｚは前＝ａとｍ
意義） 本発明の化合物（Ｉ）すなわち（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（
Ｉｃ）、または（Ｉｄ）は、以下に示すような閉環反応
、メトキシ化、ＸＺの付加反応などを順次あるいは適宜
組み合わせて行なうことにより容易に製造しうる。

１）　閉環反応 （カッコ内の数字は、骨核の位置番号を示す、）２〉　
メトキシ化 （Ｉ［ａ）　　　　　　　　　　（ＩＶ）３）ＸＺ付力
ａ反応 ４）　その他の変換反応 （上記工程式において、 Ａ、Ｅ、ＣＯＢ、Ｘ、およびＺは前記と同意義； −ＣＨ。

ＹｌはＹまたは一〇−ＣＣＨ，Ｘ ＣＯＢ Ｒはアシルからカルボニルを除いた基；をそれぞれ意味
する。） 上記定義において、Ｒで示されるアシルからカルボニル
を除いた基とは、具体的には、前記Ａの項でアミン保護
基として例示したアシルからカルボニルを陣いた基を意
味する。すなわち、ＲＣＯはＡの定義内に含まれる。

本発明の方法によれば、原料物質として化合物（ＩＩ）
を用いることにより、閉環反応に際してヒドロキシ基の
酸素ぶ子が環結合の反対側から結合するため、６位にお
ける好ましい立体異性体（６β体）のみをかつ高収率で
得ることができる。従って、本発明の方法は、６位異性
体が生じるという従来の合成法の欠点を改善したすぐれ
た方法である。

以下に、各工程を詳述する。

１）閉環反応 オキサゾリフアゼチジン類（ｎ）を酸で処理すると、閉
環して化合物（Ｔ［Ｉ）を得る。

酸としては、Ｋ酸（塩酸、臭化水素酸、硝酸。

硫酸、リン酸など）、スルホン酸（メタンスルホン酸、
エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸。

トルエンスルホン酸、ブロモベンゼンスホン酸。

トリフルオロメタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸
など）２強酸性のカルボン酸（トリクロロ酢酸、トリフ
ルオロ酢酸など）、ルイス酸（三フッ化ホウ素、塩化亜
鉛、塩化第一スズ、塩化第二スズ、臭化第一スズ、三塩
化アンチモン、五塩化アンチモン、三塩化チタンなど）
などを用いうる。

反応は、通常不活性溶媒中で行なう。不活性溶媒として
は、たとえば、炭化水素系溶媒（ヘキサン、シクロヘキ
サン、ベンゼン、トルエンナト）、ハロ炭化水素類（塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩化炭
素、クロロベンゼンなど）、エーテル類（ジエチルエー
テル、ジイソブチルエーテル、ジオキサン、テトラヒド
ロフランなど）、エステル類（酢酸エチル、酢酸ブチル
、安息香酸メチルなど）、ケトン類（アセトン、メチル
エチルケトン、シクロヘキサノンなど）、スルホキシド
（ジメチルスルホキシドなど）、ニトリル類（アセトニ
トリル、ベンゾニトリルなど）などを単独で、または数
種以上を混合して用いうる。水酸基を有する溶媒、例え
ば水、アルコール類（メタノール、エタノール、ｔ−ブ
タノール、ベンジルアルコール）、ａ（ギｍ、酢酸、プ
ロピオン酸など）などは原料物質（Ｉ［）と反応して副
生物を生成するため好ましくないが、反応条件を調整す
れば使用可能である。

反応は通常−３０°Ｃから５０℃、好ましくは１５℃〜
３０℃で達成され、５分〜１０時間、通常は１５分〜３
時間で完了して目的物（ＩＩ［）を高収量で得ることが
できる。

必要あらば、本反応は攪拌下に行なったり、あるいは不
活性気体（たとえば窒素、アルゴン、二酸化炭素など）
中で行なってもよい。

オキサゾリノアゼチジン（ＩＩ）のＹ’に連接した末端
ヒドロキシ基は、容易に除去しろるヒドロキシ保護基、
たとえばホルミル、テトラヒドロピラニルなどであらか
じめ保護しておいてもよい。

本工程は、たとえば、オキサゾリノアゼチジン（ｎ）を
５〜１０倍量の炭化水素系溶媒（クロロホルム、塩化メ
チレンなど）および０〜１０倍量のエーテル系溶媒（エ
ーテル、ジオキサンなど）の混液に溶かし、これに０．
００１〜１モル当量の酸（三フッ化ホウ素エーテレート
、トルエンスルホン酸、硫酸鋼、塩化亜鉛、塩化スズな
ど）を加えた後、溶液を１０〜６０℃で０．５〜１０時
間保つと化合物（Ｉ［［）を約５０〜９０％の収率で得
ることができる。

原料物質（Ｉ）は６−エビペニシリン−１−オキシトか
らたとえば次のような反応工程図に従って製造しろる。

（以下余白） ＯＢ （Ｒ、ＣＯＢ　、およびＸは上記と同意義）２）　メト
キシ化 Ｅ基の水素からメトキシ基への変換は、まず側ｆｌＡの
−ＮＨ一部分を酸化してイミノニーＮ−（７位における
エキソ体）を形成させた後、メタノールを加えることに
より達成しうる。

Ａがアミノまたはアミドである時は、化合物（ｎＩａ）
をＮ−ハロゲン化剤で処理し、塩基を加えてハロゲン化
水素を脱離させ、得られたイミノ化合物をメタノールで
処理すると、Ｅがα−メトキシである目的物質（ＩＶ）
を得る。Ｎ−ハロゲン化剤の添加によって、分子内の他
の部分がハロゲン化されて過ハロゲン体となることがあ
るが、還元によって過剰のハロゲンを除去しうる０本工
程は以下の１）〜■）のいずれかの方法により達成きれ
る。

１）アミンまたはアミドをＮ−ハロゲン化剤（たとえば
、分子状ハロゲン、ｔ−ブチルヒポクロライド）ついで
メタノール中アルカリ金属メトキシド（Ｌｉ０ＣＨｓ　
、　Ｎａ０ＣＨｓ　、　ＫＯＣＨｓなど）またはアルカ
リ土類金属メトキシド（Ｍｇ（ＯＣＨｓ）＊　、　Ｃａ
（ＯＣＨｓ）ｍ　。

Ｂａ（ＯＣＨｓ）ｔなど）で処理する。；ｉ）塩基およ
びフェニルリチウムの存在下、要すれば溶媒（テトラヒ
ドロフランなど）中、ｔ−ブチルヒポハライドとメタノ
ールを作用する。；ｉ）臭素−ＤＢＵ、五塩化リン−ピ
リジン、塩基、メタノール性塩基、および塩化トリアル
キルシリルまたは塩化テトラアルキルアンモニウムを順
次作用する。；または ■）ホウ酸ナトリウムの存在下、メタノール中を一ブチ
ルヒポハライドを作用し、過ハロゲン化体が部分的に生
じた時は、亜鉛、亜リン酸塩などで還元する。

また化合物（ＩＩＩ　ａ　）　（Ｅ＝Ｈ，Ａ−ＮＨｘ）
は適当なアルデヒド（ベンズアルデヒド、ｐ−ヒドロキ
シベンズアルデヒド、３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒド）で処理してシッフ塩基を形
成さ且、酸化してイミノ体とした後メタノールで処理し
、ついで加水分解すると目的化合物（ＩＶ）（Ｅ−ＯＣ
Ｒ，、Ａ−ＮＨ，）を得る。

本工程を具体的に述べれば、アミド（ｎ［ａ）を１０〜
５０倍量の不活性溶媒（ジクロロメタン。

ジオキサン、エーテル、ジプロピルエーテル、テトラヒ
ドロフランなど）に溶かし、１〜５モル当量のＮ−ハロ
ゲン化剤（分子状ハロゲン／四塩化炭素、ｔ−ブチルヒ
ポクライトなど）を加えて−７０〜−１０℃で２〜１ｏ
分間攪拌し、１〜４当＋ｔｙ＞金属メトキシド（Ｌｉ０
ＣＨｓ、　Ｍｇ（ＯＣＨｓ）、ナト）のメタノール溶液
を加え、−５０−０”Ｃで５〜７０分間攪拌する０反応
混液を酢酸または鉱酸で中和した後有機溶媒で抽出する
と、Ｅがメトキシである化合物（ｆｆ）を得る。このよ
うな操作によれば、収率は通常９５％まで上がる。

３）付加反応 ３位にエキソメチレンを有する化合物（Ｉｃ）は不活性
溶媒（炭化水素、ハロ炭化水素、エーテル、エステル系
などの溶媒）中、付加試薬ＸＺ［分子状ハロゲン、過酸
、過酸化物、ヒポハライド塩、ヒポハライドエステル、
重金属の過酸化物（四酸化オスミウムなど）、スルフェ
ニルハライド（但し、ＣＯＢ　、ＸおよびＺは前記と同
意義）で示される二価の基の化合物（Ｉａ）を得る。

付加反応は、不活性溶媒中、特にハロ炭化水素系または
エーテル系溶媒中、低温で、すなわち−７０〜０℃で円
滑に進行し、５分〜１０時間で完了する。また、３位に
おけるエキソメチレンの二重結合の高い反応性のために
、収率は９０％にまで達する。試薬が分子状ハロゲンで
ある時、光照射または触媒（Ｃｕ　、　Ｃｕ　！　Ｓ　
、　Ｃｕ　ｓ　Ｃ１ｍ　。

ｐ　ｈｌＰｏなと）の添加によりハロゲン化を進行する
ことができ、かつ収率をあげることができる。

４）　その他の変換反応 化合物（Ｉ）は、β−ラクタム化学において常法の変換
反応（たとえば塩基による二重結合の転移、ＣＯＢで示
されるカルボキシの保護または保護されたカルボキシの
脱保護、Ａで示されるアミンの保護または保ｗｌキれた
アミンの脱保護、求核試薬によるＸまたはＺ基の導入ま
たは変換、アシル化、加水分解、酸化、還元などの変換
反応によるＸまたはＺの変換など）を施せば別の化合物
（Ｉ）に変換しうる。

これらの反応は炭化水素系溶媒（ヘキサン、トルエンな
ど）、ハロ炭化水素系溶媒（ジクロロメタン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル系溶媒（ジエチルエーテル、ジ
オキサンなど）、ケトン系溶媒（アセトン、シクロヘキ
サノン、ベンゾフェノンなど）、エステル系溶媒（酢酸
エチル、安息香酸メチルなど）、アルコール系溶媒（エ
タノール、ｔ−ブタノール、ベンジルアルコールなと）
、アミド、カルボン酸など有機反応に通常用いうる溶媒
中で行なう。

上記のようにして製造した化合物（Ｉ）は、濃縮、抽出
、洗浄、乾燥またはその他の常法により溶媒、未反応物
質、副生物などから単離し、再沈膜、クロマトグラフィ
ー、結晶、吸着などにより精製しうる。３位または７位
における立体異性体は、クロマトグラフィー、分別再結
晶などによって分離することができる。立体異性体の混
合物は分離することなく次の工程または合成反応に用い
てもよい。

上記工程中、二重結合の転移、求核基の導入、脱離など
の副反応が反応中に生じることがあるが、これらの副反
応も有効に利用することができ、本発明の範囲内とする
。

本発明の化合物（Ｉ）は、公知の抗菌剤、たとえば１−
オキサセファロスボリン類の合成ｊｔｌとして使用でき
る（特開昭４９−１３３５９４および５１−１４９２９
５参照）、すなわち、Δ１への二重結合の転移、抗菌作
用を示すに適当な側鎖へのＡ基の変換、および／または
ＣＯＢで示される保護されたカルボキシの脱保護などの
操作を化合物（Ｉ）に施すことによって合成することが
できる。

例えば、以下の工程図に示すように ａ）　化合物（Ｉａ）からＨ２が脱離すると１−デチア
ー１−オキサセファロスポリン（１／）を得る。

ｂ）　化合物（Ｉｄ）に０〜７０℃で５時間〜３日間塩
基（たとえばトリメチルアミンなど）を作用すると二重
結合が転位して１−デチアー１−オキサセファロスポリ
ン（ｖ）を得る。

Ｃ）　化合物（Ｉ［ａ）を０１〜５０℃で０．１〜１時
間ルイス酸（たとえば三フッ化ホウ素）で処理すると閉
環して１−デチアー１−オキサセファロスボリン（Ｖ）
を得る。

（以下余白） （Ｉｄ）　　　　　　　　（ＩＩａ） 本発明の化合物（Ｉ）（Ａ−７β−アミド、Ｃ０Ｂ−Ｃ
ＯＯＨ）またはその製薬上許容しうる塩は、それ自体緩
和な抗菌作用を有しており、希釈剤などを添加して、感
受性のダラム陽性菌（たとえば（ストレプトコッカス・
ピオゲネス）またはダラム陰性菌（たとえばエシェリヒ
ア・フリ）による疾患に、１日０．１〜１０ｇ注射すれ
ばよい。

以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。

実施例における化合物の命名および位置番号は次のとお
りである。

２Ｎ／！″９４ １βＨ，５βＨ−または（ＩＲ，５Ｓ）−７−オキソ−
４−才キサー２，６−ジアザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘ
プト−２−エン １−デチアー１−オキサセファム オキサセファムの７位および６位の炭素の立体配置は、
オキサビシクロへブトエンの１位および５位の立体配置
と同じになる。

１−デチアー１−オキサセファム環の６位炭素における
立体化学は、セファロスポリンの６位炭素の立体化学と
一致する。

ＣＯＢの立体化学はペニシリンと同じであるのが好まし
いが、すなわちＲ配位が好ましいが、必ずしもそうでな
くてもよい。

以下の実施例における測定誤差は、ＩＲは±１０　ｃｍ
−’　、　ＮＭ　Ｒは±０．２ｐｐｍ以内であり、融点
は正確ではない。溶液の乾燥には無水硫酸ナトリウムを
用いている。

生成物の物理恒数は表■に記載している。

■、閉環反応 流側ｒ−ｉ〜３２ オキサゾリノアゼチジンを溶媒に溶かし、酸を加えると
、１−デチアー１−オキサセファム化合物を得る。表■
にその反応条件を示す。

嵐１４を例にとって、以下に詳細に示す。

（１）２−［（ＩＲ１５Ｓ）−３−７二二Ｌ−７−オキ
サ−４−才キサー２．６−ジアザビシクロ［３，２，０
］ヘプト−２−エン−６−イル］−２−イソプロペニル
酢酸ジフェニルメチル１２．０ｇ、四酸化オスミウム１
．０ｇおよび塩素酸カリウム１２．０ｇをテトラヒドロ
フラン４００ｍ１と水２００ｍ１の混液に溶かし、５８
℃で３．５時間攪拌する。冷却後、反応混液を氷水中に
注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水、１０％
チオ硫酸ナトリウム水溶液および炭酸水素ナトリウム水
溶液で順次洗い、乾燥し、溶媒を留去すると、２−［（
ＩＲ，５Ｓ）−３−フェニル−７−オキソ−４−才キサ
ー２，６−ジアザビシクロ［３，２，０コヘブト−２−
エン−６−イル］−３、４−ジヒドロキシ酪酸ジフェニ
ルメチル１２．８８ｇを得る。

ＬＲ：　　　Ｖ　　　ＣＨＣｌ”　　３５００ｂｒ、　
　　１７７０ｂｒ、　　　１７４２゜ａｘ １６３６　ｃｍ−’ り２）上記生成物１０．８８ｇをジエチルエーテル３０
０ｍ１に溶かし、三フッ化ホウ素ニーテレードア５μｍ
を加え、窒素気流中、室温で３．５時間攪拌し、冷却し
た炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を食塩水で洗浄濃縮する。残渣を塩化メ
チレンとエーテルの濃液で処理すると、７α−ベンズア
ミド−３ξ−メチル−３ξ−ヒドロキシ−１−デチアー
１−オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチ
ルの３位における異性体混合物１５ｇを得る。

ＩＲ：　νＣＨ”　３５６０．３４４５．１７７４．１
７３９゜ａｘ １６７０　　ｃｍ−’ 異性体混合物を１０％含水シリカゲルのカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチルＣ４：　１）
で溶出する。溶出液をアセトン−エーテル、およびアセ
トン−塩化メチレンでそれぞれ結晶化すると、立体異性
体を分離することができる。

衷１（Ｍｌ−３１ ｈ （ａ）２−［（ＩＲ，５Ｓ）−３−フェニル−７−オキ
ソ−４−才キサ−２，６−ジアザビシクロ（３，２，０
コヘブト−２−エン−６−イル）ツー３−ホルミルオキ
シメチル−２−ブテン酸ベンジル５４ｍｇをメタノール
２ｍｌに溶かし、三フッ化ホウ素エーテレート１９μｍ
を一２０℃で冷却しながら加え、混液を一２０℃〜０℃
で４０分間。

０°Ｃで２時間、ついで室温で１時間攪拌する。これに
５％炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を水洗し、乾燥した後溶媒を留去する
。残渣をメタノールから結晶化すると７α−ベンズアミ
ド−３−メチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェ
ム−４−カルボン酸ベンジル１０ｍｇ（収率２０％）を
得る。ｍｐ。

２０８〜２１２℃ （ｂ）三フッ化ホウ素のかわりにトリフルオロメタンス
ルホン酸５μｍを氷冷しながら加えて１３０分間攪拌す
るか、または０．３８Ｎ塩酸−メタノール０．５ｍｌを
加えて３時間攪拌し、他は上記と同様の操作を行なえば
同一物質（１４ｍｇ；５ｍｇ）（収率２７．５％ニア％
）を得る。ｍｐ。

２０８〜２１２℃ ■、メトキシ化 流側　ｌｌ−１〜２４ ７β−不飽和−７α−アミド−１−デチアー１−オキサ
セファム化合物を溶媒に溶かし、Ｎ−／％ロゲン化剤と
塩基をメタノール中に作用させると７α−メトキシ−７
β−アミド化合物を得る０表■にその反応条件を示す。

（Ｎｏ、５） ７α−ベンズアミド−３α−ヒドロキシ−３β−メチル
−１−デチアー１−オキサセファム−４α−カルボン酸
ジフェニルメチル４８６ｍｇを無水塩化メチレン２０ｍ
１に溶かし、ｔ−ブチルヒポクロライド０．１５ｍ１お
よび２Ｎリチウムメトキシドのメタノール溶液１．１ｍ
ｌを一５０℃で加え、１５分間攪拌する。これに酢酸１
．２ｍｌを加え、５分間攪拌した後、氷冷した炭酸水素
ナトリウム水溶液で希釈し、塩化メチレンで抽出する。

抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水で洗浄した
後、溶媒を留去する。得られた無色泡状残渣をシリカゲ
ルのクロマトグラフィーで精製すると７β−ベンズアミ
ド−７α−メトキシ−３α−ヒドロキシ−３β−メチル
−１−デチアー１−オキサセファム−４α−カルボン酸
ジフェニルメチル２５０ｍｇ（収率４８％）を得る。

（Ｎｌｌ　　　９） ７α−ベンズアミド−３ξ−ブロモ−３ξ−ブロモエチ
ル−１−デチアー１−オキサセファムー４α−カルボン
酸ジフェニルメチル１８７ｍｇを無水塩化メチレン１ｍ
ｌに溶かし、−３０℃でｔ−ブチルヒポクロライド４６
μｍおよび２Ｍリチウムメチドキシドのメタノール溶液
０．１７ｍ１を加え、同温で１時間攪拌する。これに、
１−メチルテトラゾール−５−イルメルカプチドナトリ
ウム１００ｍｇのアセトン１ｍｌ溶液を加え、室温で１
゜５時間攪拌する。反応混液を塩化メチレンで希釈し、
炭酸水素ナトリウム水溶液ついで食塩水で洗い、乾燥し
、溶媒を留去する。残渣１８０ｍｇをシリカゲルのカラ
ムクロマトグラフィーにイオし、ベンゼン−酢酸エチル
（１：　１）で溶出すると、７β−ベンズアミド−７α
−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル
）チオメチル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム
−４−カルボン酸ジフェニルメチル１０８ｍｇを得ル。

（以下余白） ■　付加反応 流側Ｉ［［−１〜１６ ３．３−メチレン−１−デチアー１−オキサセファム化
合物を溶媒に溶かし、付加試薬ＸＺを加える０表■にそ
の反応条件を示す。

（嵐　３） ７α−ベンズアミド−３−エキソメチレン−１−デチア
ー１−オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメ
チル５１９ｍｇを塩化メチレン５ｍ１に溶かし、０．７
６Ｎ塩素／四塩化炭素溶液１．６ｍｌを加え、−２０〜
−３０℃で４０分間タングステン灯で照射しながら攪拌
する。これにシクロペンテン０．１４ｍ１を加え、更に
５分間攪拌する１反応混液に１．５−ジアザビシクロ［
３゜４．０］ノネン−５０，１４ｍ１を加え、−２０℃
で１０分間攪拌し、希塩酸ついで水で洗い、乾燥し、溶
媒を留去する。結晶性残渣をメタノールから再結晶化す
ると、７α−ベンズアミド−３−クロロメチル−１−デ
デアー１−オキサー３−セフェム−４−カルボン酸ジフ
ェニルメチル４８４ｍｇ（収率８６％）を得る。ｍｐ　
、　１２０〜１２　Ｂ”Ｃ（Ｎｏ、４） ７α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチアー１−
オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル１
０３ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶かし、０．７５Ｎ塩
素の四塩化炭素溶液０．３ｍｌを加え、−２０〜−３０
℃で３０分間タングステン灯で照射下に反応させた後、
減圧下で溶媒を留去すると７α−ベンズアミド−３ξ−
クロロ−３ξ−クロロメチル−１−デチアー１−オキサ
セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル１２０ｍ
ｇを得る。

（歯　５） 同様にして７α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デ
チアー１−オキサセファム−４α−カルボン酸ベンジル
１４１ｍｇと塩素１．４当量とを塩化メチレン３ｍｌ中
−５０℃で光照射下に反応許せれば７α−ベンズアミド
−３ξ−クロロ−３ξ−クロロメチル−１−デチアー１
−オキサセファム−４α−カルボン酸ベンジル１７０ｍ
ｇ（収率１０２％）を得る。

（隘１５） 上記と同様にして、７α−フェニルアセトアミド−３−
メチレン−１−デチアー１−オキサセファム−４α−カ
ルボン酸ジフェニルメチル７ｍｇに塩化メチレン７ｍｌ
中、−２５℃以下で塩素１、７７当量を作用許せれば、
７α−フェニルアセトアミド−３ξ−クロロ−３ξ−ク
ロロメチル−１−デチアー１ーオキサセファム−４α−
カルボン酸ジフェニルメチルを得る。

これにピリジン０．１６ｍｌを１５℃で４０分間作用浮
せれば、７α−フェニルアセトアミド−３−クロロメチ
ル−１−デチアー１−オキサー３−セフェム−４−カル
ボン酸ジフェニルメチル５８６ｍ乙（収率７８．４％）
を得る。　ｍｐ　。

１７９〜１８２℃（分解）。

ｃｏｏｃｏｐｈ２ ＣＯＯＣＨＰｈ２ ７α−ベンズアミド−３−メチレン−１−デチアー１−
オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル１
．４０５ｇ（３ミリモル）ヲ−２６°Ｃに冷却した無水
塩化メチレンに溶かし、窒素気流中攪拌下に銅末１４１
ｍｇを加え、１．２Ｍ塩素−りｃｒｏホルム溶液６．３
ｍ１（２，５当量）を１０分間を要して滴下し、−２２
〜−３０℃で３時間攪拌する。これに、チオスルホン酸
ナトリウム・５水和物（２，９８ｇ；４当量）の水溶液
を加え、塩化メチレンで２回抽出する。抽出液を食塩水
で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した後溶媒を留去する
。残渣をシリカゲル１９０ｇのクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−エチルアセテート（３：１）で溶出すれ
ば、７α−ベンズアミド−３α−クロロ−３β−クロロ
メチル−１−デチアー１−オキサセファム−４α−カル
ボン酸ジフェニルメチル１．５４１ｇ（収率９５．２％
）を白色泡状物として得る。

■、その他の変換反応 Ａ、脱離反応 流側ＩＶＡ−１〜２０ １−デチアー１−オキサセファム化合物を溶液に溶かし
、脱離剤を使用すれば１−デチアー１−オキサセファム
化合物を得る０表１１Ｖ−Ａにその反応条件を示す。

（ＮＯ，１２） ｃｏｏｃＨｐｈ２ ＋ ７α−ベンズアミド−３ξ−ヒドロキシ−３ξ−メチル
−１−才キサデチアセファム−４α−力ルボン酸ジフェ
ニルメチル１５．０ｇを塩化メチし・ン１００ｍ１に溶
かし、ピリジン６．８ｍｌおよび塩化チオニル３ｍｌを
水冷攪拌下に加え、同温で７．２５時間および室温で２
．２５時間攪拌した後、氷水中に注ぐ。有機層を分取し
、水洗した後、乾燥し、溶媒を留去する。残渣を１０％
含水ンリカゲル３５０ｇのクロマトグラフィーにイ寸し
、ヘンゼンー酢酸エチル（９：１）で溶出すると、７α
−ベンズアミド−３−メチル−１−デチアー１−オキサ
ー３−セフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル２．
６５ｇ（収率：２５．２％）および７α−ベンズアミド
−３−メチル−１−デチアー１−オキサー２−セフェム
−４α−カルボン酸ジフェニルメチルｔ、０５ｇ（収率
：１０．８％）を得る。

（ＩＲ：　　しＣＨ”　３４４０．　１７８２．　１７
４５．　１６７６゜ａｘ １６６３　Ｓｈ　Ｃｍ−’、　） Ｂ、二重結合の転移 実施例ＩＶＢ−１ ７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−メチル−１
−デチアー１−オキサー２−セフェム−カルボン酸１０
０ｍｇをアセトン１０ｍ１に溶かし、トリエチルアミン
０．１ｍｌを加え、室温で６日間放置する６反応液を薄
層クロマトグラフィーにかけると、７β−ベンズアミド
−７α−メトキシ−３−メチル−１−デチアー１−オキ
サー３−セフェム−４−カルボン酸および原料のスポッ
トを示す。

衷１」υＬ［二１ ７α−ベンズアミド−ａ、３−メチレン−１−デチアー
１−オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチ
ル５．０ｇを塩化メチレン２５ｍ１に溶かし、トリエチ
ルアミン０．５ｍｌを加える。

室温で８０分間攪拌し、ベンゼンを少量加えた後濃縮す
る。残渣をエーテルから結晶化すると、７α−ベンズア
ミド−３−メチル−１−デチアー１−オキサー３−セフ
ェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル４．５ｇ（収率
９０％）を得る。

混液を室温で１５時間放置した後、クロマトグラフで分
離すると、Δ３異性体５０．８％、Δ１異性体３８．３
％およびそれらの混合物４．１％を得る。

衷ｆｆｉ二且 ７α−ベンズアミド−３，３−メチレン−１−デデアー
１−オキサセファム−４α−カルボン酸１００ｍｇをア
セトン１０ｍ１に溶かし、トリエチルアミン０．１ｍｌ
を加え、５日間放置する０反応混液を薄層クロマトグラ
フィーに付せば、７α−ベンズアミド−３−メチル−１
−デチアー１−オキサー２−セフェム−４−カルボン酸
、７α−ベンズアミド−３−メチル−１−デチアー１−
オキサー３−セフェム−４−カルボン酸および原料物質
のスポットを示す。

Ｃ，カルボキシ保護基の除去 寒」■を乳旦二」２ ７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３α−メチル−
３β−アセトキシ−１−デチアー１−オキサセファム−
４α−カルボン酸ジフェニルメチル９６０ｍｇをアニソ
ール４ｍｌに溶かし、０℃でトリフルオロ酢酸１０ｍ１
を加えて１５分間攪拌し、減圧下で溶媒を留去する。残
渣をエーテル−ｎ　−ヘキサンから固化すると７β−ベ
ンズアミド−７α−メトキシ−３α−メチル−３β−ア
セトキシ−１−デチアー１−オキサセファム−４α−カ
ルボン酸４７０ｍｇ（収率ニア０％）を無色粉末として
得る。ｍｐ、２０３〜２０８℃（分解）Ｆ［にして対応
するジフェニルメチルエステルより以下のカルボン酸を
製造しうる。

７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３α−ヒドロキ
シ−３β−メチル−１−デチアー１−オキサセファム−
４α−カルボン酸、ｍｐ、１００〜１０５℃（分解） ７α−ベンズアミド−７α−メトキシ−３α−トリフル
オロアセトキシ−３β−メチル−１−デチアー１−オキ
サセファムー４α−カルボン酸、ｍｐ、１０８〜１１３
℃ ７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３−メチル−１
−デチアー１−オキサー２−セフェム−４−カルボン酸
、ｍｐ、１９５〜１９８℃ＩＲ：　　ｖＫＢ’　３２５
０．　１７６６、　１７４２．　１６４２　ａｍ−’ａ
ｘ ７α−ベンズアミド−３ξ−クロロ−３ξ−クロロメチ
ル−１−デチアー１−オキサセファムー４α−カルボン
酸、ｍｐ、１１８〜１２２℃（分解） 及創源璽≧ニ アα−ベンズアミドー３−エキソメチレン−１−デチア
ー１−オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメ
チル１．１２５ｇを塩化メチレン１５ｍ１とアニソール
３．５ｍｌの混液に溶かし、−２０”Ｃで攪拌しながら
、三塩化アルミニウム（６２５ｍｇ）のニトロメタン（
２０ｍｌ）溶液を加え、窒素気流中、−１０〜−２０℃
で３０分間攪拌する。これを塩酸の水溶液に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を飽和炭酸ナトリウム水溶液
で洗い、洗液を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで再び抽
出する。有機１を合わせ、水洗、乾燥後、溶媒を留去す
ると、７α−ベンズアミド−３−エキソメチレン−１−
デチアー１−オキサセファム−４α−カルボン酸６２３
ｍｇを得る。

同様に、７α−ベンズアミド−３−メチル−１−デテア
ー１−オキサー２−セフェム−４α−カルボン酸ジフェ
ニルメチル１．８ｇを塩化メチレン２５ｍ１に溶かし、
アニソール５．８ｍｌ、三塩化アルミニウム１．０２６
ｇおよびニトロメタン３６ｍ１を用いて一１０℃で３０
分間加溶媒分解すると、７α−ベンズアミド−３−メチ
ル−１−デチアー１−オキサー２−セフェム−４α−カ
ルボン酸９３５ｍｇ（収率７２．６％）を得る。

Ｄ、アミノ基ノ保護およびアミン保護基の除去夾亙犬！
１ニュ ７α−アミノ−３−メチレン−１−ジチア−１−オキサ
セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル２５ｍｇ
を塩化メチレン０．５ｍｌに溶かし、窒素気ｆｉ中−２
ｏ℃でピリジン７μｌおよび塩化ベンゾイル１０μｍを
加え、１時間攪拌する。これを氷水中に注ぎ、５分間攪
拌した後、塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、
水、炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで水で洗い、乾燥
し、溶媒留去すると、７α−ベンズアミド−３−メチレ
ン−１−デデアー１−オキサセファム−４α−力ルボン
酸ジフェニルメチル２８ｍｇＣ収率ＢＢ％）を得る０本
品は薄層クロマトグラフィーおよびＮＭＲで同定した。

実施例ＩＶＤ−２ ７α−ベンズアミド−３−メチレン−１−ジチア−１−
オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル９
４ｍｇを塩化メチレン４ｍｌに溶かし、窒素気流中−４
０℃でピリジン３２μｍおよび、０．３７Ｍ五塩化リン
の塩化メチレン溶液１．０８ｍ１を加え、室温に温めて
１時間攪拌する。再び一４０℃に冷却し、メタノール８
ｍｌを加えた後０°Ｃに温め、水０．８ｍｌを加えて減
圧下で溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル２０ｍ１に溶
かし、水洗した後、炭酸水素ナトリウム水溶液ついで水
で抽出する。抽出液と洗液を合わせ、酢酸エチルで覆い
、ｐＨ７，０にＲ１１１！シて酢酸エチルで抽出する。

有機層を分取し、水洗し、乾燥した後溶媒を留去すると
７α−アミノ−３−メチレン−１−デデアー１−オキサ
セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル２９ｍｇ
（収率：４０％）を得る。

ＩＲ：　ＶＣＨＣｌ”　３０００．　１７７０ｓｈ、　
　１７６０．　１７４０　ｃｍ−’ａＸ Ｅ、Ｘおよび２の変換反応 （以下余白） 叉１」υ［Ｌニュ ｃｏｏＣＨＰｈ。

（１）７α−ベンズアミド−３ξ−ヒドロキシ−３ξ−
ブロモメチル−１−ジチア−１−オキサセファム−４α
−カルボン酸ジフェニルメチル１０８ｍｇを１０％含水
アセトン５ｍｌに溶かし、炭酸カリウム５０ｍｇを加え
、室温で１．５時間攪拌した後、食塩水を加えて希釈し
、塩化メチレンで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウム
で乾燥し、溶媒を留去する。残渣９０ｍｇをシリカゲル
の薄層クロマトグラフィー（展開溶媒：ベンゼンー酢酸
エチル（２：１））で精製すると７α−ベンズアミド−
３，３−エポキシメタノ−１−ジチア−１−オキサセフ
ァム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル４０ｍｇ（異
性体Ａ）を得る。また、原料物質の立体異性体１４０ｍ
ｇからは３位における立体異性体Ｂ５６ｍｇを得る。

（２）１−メチルテトラゾール−５−イルデオール２０
ｍｇをテトラヒドロフラン２ｍｌに溶かし、１．５Ｍｎ
−ブチルリチウムのヘキサン溶液０．０５ｍ１を加えて
３０分間攪拌する。これに上記で得た７α−ベンズアミ
ド−３，３−エポキシメタノ−１−ジチア−１−オキサ
セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル（Ｊｌ、
体Ｂ）５６ｍｇをテトラヒドロフラン１ｍｌに溶かして
加え、１時間攪拌し、炭酸水素ナトリウノ、水溶液を加
えて酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去する。残渣を１０
％含水シリカゲル１ｇのカラムクロマトグラフィーに付
し、ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で溶出すると７α
−ベンズアミド−３−（１−メチルテトラゾール−５−
イル）チオメチル−３−ヒドロキシ−１−デチアー１−
オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル（
異性体Ｂ）４３ｍｇを得る。

東五五ヱに１ （１）７α−ベンズアミド−３α−ヒドロキシ−３β−
メチル−１−デチアー１−オキサセファムー４−カルボ
ン酸ジフェニルメチル１００ｍｇを酢硫イソプロペニル
５ｍｌに溶かしてＩ）−）−ルエンスルホン酸−水和物
６ｍｇを加え、６０℃で７５分間加熱する。冷後、反応
混液を氷冷した炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎこみ、
塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、水洗し、乾
燥した後、溶媒を留去すると７α−ベンズアミド−３α
−アセトキシ−３β−メチル−１−デチアー１−オキサ
セファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル収率．３
０．５％）を得る。

（２）７α−ベンズアミド−３α−ヒドロキシ−３β−
メチル−１−デチアー１ーオキサセファムー４ーカルボ
ン酸ジフェニルメチル イソプロピルアミド１．１当量、塩化アセチル１、２当
量および２０容量倍のテトラヒドロフランの混液を加え
、−４０℃で４５分、−２０℃で１５分、ついで０℃で
２０分作用させるか、またはピリジン１当量および１．
２当量の塩化アセチルの塩化メチレン溶液で処理すると
（１）と同一の生成物を得る。

（３）７β−ベンズアミド−７α−メトキシ−３α−ヒ
ドロキシ−３β−メゾルー１−デチアー１ーオキサセフ
ァム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル５２ｍｇをジ
オキサン１１！＋１に溶かし，窒素気流中氷冷下にトリ
フルオロ酢酸無水物０．１ｍｌを加え、室温で２時間攪
拌する．これに水０．３ｍｌを加え、３０分間攪拌し、
氷水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗し
、乾燥後溶媒を留去すると、７β−ベンズアミド−７α
−メトキシ−３α−トリフルオロアセトキシ−３β−メ
チル−１−デチアー１ーオキサセファム−４α−力ルボ
ン酸ジフェニルメチル６４ｍｇを油状物として得る。

（４）７α−ベンズアミド−３ξ−ヒドロキシ−３ξ−
ヒドロキシメチル−１−デデアー１ーオキサセファムー
４α−カルボン酸ジフェニルメチル１１２ｍｇをピリジ
ン０．５ｍｌおよび無水酢酸０、３ｍｌの混液に溶かし
、０℃で一夜放置した後、減圧下で濃縮する。残渣を水
中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水、希塩酸
、炭酸水素ナトリウム水溶液および水で順次洗い、乾燥
した後溶媒を留去すると７α−ベンズアミド−３ξ−ヒ
ドロキシ−３ξ−アセトキシメゾルー１−デチアー１ー
オキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチル５
４ｍｇを結晶として得る。ｍｐ。

１１８〜１２０℃ （５）７α−ベンズアミド−３ξ−ヒドロキシ−３ξ−
ヒドロキシメチル−１−デチアー１ーオキサセファムー
４α−カルボン酸ジフェニルメチル３５０ｍｇを塩化メ
チレン３ｍｌに溶かし、ピリジン７８μｍおよびメタン
スルホニルクロリド７５μｍを加え、０°Ｃで１時間、
ついで室温で３時間攪拌する。これを氷水中に注ぎこみ
、酢酸エチルで抽出する．抽出液を水、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液ついで水で洗い、乾燥し、溶媒を留去する。

得られた残渣３７０ｍｇをシリカゲルのクロマトグラフ
ィーに付すと、７α−ベンズアミド−３ξ−ヒドロキシ
−３ξ−メタンスルホニルオキシメチル−１−デチアー
１ーオキサセファム−４α−カルボン酸ジフェニルメチ
ル１４５ｍｇを得る。

■．連続工程 及亙±ヱニエニュ ７α−アミノ−７β−非置換−３−エキソメチレン−１
−デチアー１ーオキサセファムー４ーカルボン酸エステ
ルを塩化メチレンに溶かし、メタノール中ハロゲン化剤
および塩基を作用すると、３−ハロー３−ハロメチル−
７α−メトキシ−７β−アミノ−１−デチアー１ーオキ
サー３ーセフェム−４−カルボン酸エステルを得る。表
Ｖにその反応条件を示す。３−ハロメチルは他の求核基
でｆ換してもよい。

（嵐　６） ｃｏｏｃｕｐｈ２ ７α−ｐ−シアノベンズアミド−３−エキソメチレン−
１−デチアー１−オキサセファム−４α−カルボン酸ジ
フェニルメチル °Ｃに冷却した塩化メチレン８ｍｌに溶かし、１，２Ｍ
塩素の四塩化炭素溶液１．４７ｍｌを加え、３００Ｗの
タングステン灯で照射しながら７分間撹拌すると７α−
（Ｎ−クロロ−ｐ−シアノベンズアミド）−３−エキソ
メチレン−１−デチアー１ーオキサセファム−４α−カ
ルボン酸ジフェニルメチルを得る。これに、２Ｍリチウ
ムメトキシドのメタノール溶液１．５７ｍｌを加え、−
５０°Ｃ〜−６０°Ｃで１０分間攪拌する．これに酢酸
０、２ｍｌを加えた後、氷水中に注ぎ、塩化メチレンで
抽出する。抽出液を希薄な炭酸水素ナトリウム水溶液、
ついで水で洗浄し、乾燥後溶媒を留去する。残渣（７α
−シアノベンズアミド−７α−メトキシ−３−クロロメ
チル−１−デチアー１ーオキサー３ーセフェム−４−カ
ルボン酸ジフェニルメチル）を塩化メチレン６ｍｌに溶
かし、これに、１−メチルテトラゾール−５−メルカプ
チド１００ｍｇおよび臭化テトラブチルアンモニウム。

２０ｍｇを水３ｍｌに溶かし、室温で１時間攪拌する。

反応混液を氷水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、水洗
し、乾燥した後、溶媒を留去する。得られた残渣３３５
ｍｇをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに付すと
７β−ｐ−シアノベンズアミド−７α−メトキシ−３−
（１−メチルテトラゾール−５−イルデオ）メチル−１
−デチアー１ーオキサー３ーセフェム−４−カルボン酸
ジフェニルメチル２５１ｍｇを得る。

利用例 ＣＯＯＣＨＰｈ２ ＋ ７α−ベンズアミド−３ξ−ヒドロキシ−３ξ−メチル
−１−才キサデチアセファム−４α−カルボン酸ジフェ
ニルメチル１５．０ｇを塩化メチレン１　０　０＋＋＋
１＋：溶かし、水冷攪拌下にピリジン６、８ｍｌおよび
塩化チオニル３ｍｌを加え、同温で７５分間、ついで室
温で２．２５時間攪拌し、氷水中に注ぐ。有機層を分離
し、水洗し、乾燥した後溶媒を留去する．残渣を１０％
含水シリカゲル３５０ｇのクロマトグラフィーに付し、
ベンゼン−酢酸エチル（９：１）で溶出すると、７α−
ベンズアミド−３−メチル−１−デチアー１ーオキナー
３ーセフェム−４−カルボン酸ジフェニルメチル２．６
５ｇ（収率：２５．２％．ｍｐ。

１４４〜１４６°Ｃ）および７α−ベンズアミド−３−
メチル−１−デチアー１ーオキサー２ーセフェム−４α
−カルボン酸ジフェニルメチル１　、０５ｇ（収率：１
０．８％。

ＩＲ　：　　ｖＣＨＣ１’　３４４０，　　１７８２．
　　１７４５．　　１６７６。

ａｘ １６６３ｓｈ　ｃｍ−’　）を得る。

（以下余白） 原料製造例１ ｐｈ 化合物（ａ）５１２ｍｇをベンゼン１０ｍ１およびメタ
ノール１ｍｌの混液に溶かし、トリフェニルホスフィン
０．４ｇを加え、６５℃で１．５時間攪拌する。これを
１０％含水シリカゲル３０ｇのカラムクロマトグラフィ
ーに付し、２０〜３０％酢酸エチル含有ヘンゼンで溶出
すると化合物（ｂ）２０２ｍｇを得る。

ＩＲ：　　ＶＣ””　３３７０．　１７Ｂ２．　１７５
５．　１６３５　ｃｍ−’ａＸ ＮＭＲ：　８　ＣＨＣｌ３２．５０〜３．３５ｎ＋　Ｉ
Ｈ，４，１８５２Ｈ。

５．０８５ＬＨ，５，２５５ＩＮ、　　５．２８ｄ、　
（３）（ｚ）ＬＨ，５，５０ＳＬＨ。

６．０８ｄ（３Ｈｚ）ＬＨ，６，９３ＳＩＨ，７，２（
］〜８．００ｍ１５Ｈ。

夏玉Ｊ目１１針灸】 （１）　　２−（３−ベンジル−７−オキソ−２゜６−
ジアザ−４−オキサビシクロ［：３．２．０コヘブト−
２−エン−６−イル）−３−メチル−３−ブテン酸ジフ
ェニルメチル４．６ｇ酢酸エチル７０ｍ１に溶かし、２
．７４Ｍ塩酸−酢酸エチル３．８ｍｌおよび１．４７Ｍ
塩酸−四塩化炭素１２ｍ１を加え、室温で１５分間攪拌
する。これに、５％チオ硫酸ナトリウム８０ｍ１、炭酸
水素ナトリウム３．４ｇおよびアセトン２４０ｇを加え
、室温で２．５時間攪拌した後、酢酸エチルで抽出する
。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、２−（３−ヘンジ
ル−７−オキソニ２．６−ジアザ−４−オキサビシクロ
［３，２，Ｏ］ヘプト−２−エン−６−イル）−３−ク
ロロメチル−３−ブテン酸ジフェニルメチル３．３３ｇ
を得る。ｍｐ、８２〜８３℃ （２）　と記生成物をアセトン２５ｍ１に溶かし、ヨウ
化ナトリウム３．３ｇを加え、室温で２時間放置した後
、溶媒を留去する。残渣を酢酸エチルで抽出し、５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、ついで水で洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を留去すると、対応するヨウ化
物３．Ｏｇを得る。

（３）上記生成物１．５Ｌ［をジメチルスルホキンド１
３ｍ１および水３ｍｌの混液に溶かし、酸化第一銅０．
７７ｇを加え、３９℃で１時間攪拌した後、ａ過する。

濾液を酢ａエチルで抽出し、水洗し、乾燥した後溶媒を
留去すると、２−（３−ベンジル−７−オキソ−２，６
−ジアザ−４−オキサビシクロ［３，２，０コヘプト−
２−−ｃシー６−イル）−３−ヒドロキシメチル−３−
ブテン酸ジフェニルメチル０．３５ｇを得６゜ｍｐ。

４０〜５５℃ 略語の説明 −ｐｈ雪フェニル 一８Ｔｅｒｔ−１−メチル−１，２，３，４−−テトラ
ゾール−５−イル Ｃｓ　Ｈ＊　Ｎ　Ｏ＊　−ｐ−ｐ−ニトロフェニル−Ｃ
ｓＨ，ＣＨｓ−ｐ””ｐ−トリル −Ｃ，Ｈ，ＣＮ−Ｐ堵ｐ−シアノフェニル−ＣｓＨｔＣ
ｌ−ｐ＝ｐ−クロロフェニル−Ｂｕ−ｔ−第三級ブチル 一０Ａｃ＝アセトキシ Ｘと２間の＝−ＣＨ，Ｘと２が一緒になってメチレンを
表わす。

ＸとＺの間の一〇−−ＸとＺがエポキシを表わす。

−ＣＨ，−原料の３−エポキシメチレン化合物の重量 Ｅ　ｔ　０ＡＣ−−ｒ−チルアセテートＴＨＦ−テトラ
ヒドロフラン ＤＭＦ−Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドｃ−Ｈ＊５Ｏｔ
−濃Ｈ，ＳＯ。

Ｅ　ｔ　、０厘ジエチルエーテル ｔ−ＢｕＯＣ１−第３級ブチルヒポクロライドｅｑ−当
量 ＤＢＮ−１，５−ジアザビシフＯ［３，４，０コノネン
−５ （ＣＨ，）、ＮＨ曙ピペリジン ｈシー光照射 ＺにおけるΔ８またはΔ”−３位の脱離基のかわりに２
（３）位または３（４）位に二重結合が存在することを
意味する。

（以下余白） 手続ネ市正書く自発） 昭和６０年　９月　５日 １、事件の表示 昭和６０年９月５日同時提出の特許部 ２、発明の名称 １−オキサゾチアセファム化合物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理人 住所大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野義
製薬株式会社　特許部 明ｍ書の浄書（内容ｉこ変更なし） 」 ５、補正の対象 明細書の特許請求の範囲の欄。

６、補正の内容 （１）明ａｔ書第１頁〜第４頁の特許請求の範囲を別紙
の通りに訂正する。

７、添付書類の目録 別　　　紙　　　　　　　　　　　１　　通以上 （別　紙） ２、特許請求の範囲 （１）一般式： ［但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ；Ｅは水素
またはメトキシ： （但し、ＣＯＢはカルボキシまたは保護されたカルボキ
シ；Ｘは水素または求核基；Ｚは脱離基；を表わす。） で示きれる二価の基； 波線はαまたはβ結合；をそれぞれ表わす。］で示され
る化合物。

（２）一般式 （但し、Ａはアミンまたは保護きれたアミノ；（但し、
ＣＯＢはカルボキシまたは保護されたカルボキシ；Ｘは
水素または求核基；Ｚは脱離基：を表わす。） で示される二価の基；をそれぞれ表わ す。コ （３）一般式： ［但し、Ｒはアシルからカルボニルを除いた基；ＣＯＢ
はカルボキシまたは保護されたカルボキシ； Ｘは水素または求核基； （但し、ＸおよびＣＯＢは前記と同意義；Ｚは脱離基：
を表わす、） で示される二価の基；をそれぞれ表わ す、］ で示される化合物に酸を作用きせて、 一般式： く但し、Ｒ，ＣＯＢ、ＸおよびＹは前記と同意義〉で示
される化合物を製造する方法。

（以　上） 手続ネ市正書（方式） ％式％ １、事件の表示 昭和６０年特特許第１９７４３２号 ２、発明の名称 １−オキサブチアセファム化合物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４、代理
人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号〒５５３塩野
義製薬株式会社　特許部 （電話　０６−４５８−５８６１） ４−’−−−コ 氏名　弁理士（６４７０）潮　１）雄　−１５、補正命
令の日付　　　　　　　　　　　　　　　」昭和６１年
１月２８日（発送日） ６、補正の対象 委任状の印鑑および明細書全文 ７、補正の内容 （１）別紙の通り印鑑証明書を提出する。

（り明細書に最初に添付した明細書の浄書・別紙のとお
り（内容に変更なし）。

８、添付書類の目録 （１）明　細　書　　　１通 （り印鑑証明書　　　　１通 以上 手続補正書 昭和６１年タ月２７日 １、事件の表示 昭和６０年特特許第１９７４３２号 ２、発明の名称 １−オキサブチアセファム化合物 ３、補正をする者 事件との関係　　特許出願人 住所　大阪府大阪市東区道修町３丁目１２番地４゜代理
人 住所　大阪市福島区２？ＪＨ５丁目１２番４号〒５５３
塩野義製薬株式会社　特許部 ６、補正の対象 ９月５日付の手続補正書（自発）の「特許請求の範囲、
。

７、補正の内容 別紙のとおり（内容に変更なし）。

８、添付書類の目録 別　　　紙　　　　　　　　　　　１　　通以上

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ；Ｅは水素
   またはメトキシ： Ｙは式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼ （但し、ＣＯＢはカルボキシまたは保護 されたカルボキシ；Ｘは水素または求核 基；Ｚは脱離基；を表わす。） で示される二価の基； 波線はαまたはβ結合：をそれぞれ表わす。］で示され
   る化合物。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ａはアミノまたは保護されたアミノ；Ｙは式：
   ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （但し、ＣＯＢはカルボキシまたは保護 されたカルボキシ；Ｘは水素または求核 基；Ｚは脱離基；を表わす。） で示される二価の基：をそれぞれ表わ す。］ で示される化合物。
3. （３）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ ［但し、Ｒはアシルからカルボニルを除いた基；ＣＯＢ
   はカルボキシまたは保護されたカ ルボキシ； Ｘは水素または求核基； Ｙは式：▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、
   化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
   学式、表等があります▼ （但し、ＸおよびＣＯＢは前記と同意義 ：Ｚは脱離基；を表わす。） で示される二価の基；をそれぞれ表わ す。］ で示される化合物に酸を作用させて、 一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （但し、Ｒ、ＣＯＢ、ＸおよびＹは前記と同意義）で示
   される化合物を製造する方法。