JPH0920784A - スルフェンアミド誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−ＡＴＰアーゼ阻害作用に優れた
スルフェンアミド誘導体及びその製造法を提供する。 【構成】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、Ｘ^-は製
薬的に許容しうるアニオン、＊は不斉原子を示す。）で
表される光学活性又は光学不活性なスルフェンアミド誘
導体。 【効果】当該化合物は、（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−ＡＴＰアーゼ阻
害作用を有するプロトンポンプ阻害薬の活性中間体であ
り、消化性潰瘍に対する優れた治療薬として期待され
る。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、胃または十二指腸潰瘍
などの消化性潰瘍に対する治療薬として有用な新規プロ
トンポンプ阻害薬の活性中間体である光学活性又は光学
不活性なスルフェンアミド誘導体並びにその製造法に関
する。

【０００２】

【従来の技術】最近、胃小包帯ベシクル内での塩酸産生
に関与するカリウムイオン依存性アデノシントリホスフ
ァターゼ［（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−ＡＴＰアーゼ］に対して阻害
作用を示す化合物は、優れた酸分泌抑制剤となりうるこ
とが示唆されている。この（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−ＡＴＰアーゼ
に対して選択的な阻害作用を示す代表的な化合物として
オメプラゾールやその類縁体等のベンズイミダゾール系
誘導体が知られている。本発明者らは、従来のベンズイ
ミダゾール系誘導体よりも優れた抗潰瘍作用を有する化
合物を目的に検討を進めた結果、極めて強力な（Ｈ⁺＋
Ｋ⁺）−ＡＴＰアーゼ阻害作用を示し、消化性潰瘍の病
態に対して優れた抗潰瘍作用を有するシクロヘプタ
［ｂ］ピリジン誘導体を見出した（特開平３−２１８３
７２号公報）。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】上記のベンズイミダゾ
ール系誘導体は、酸性条件下において特異な転移反応を
起こしスルフェンアミド誘導体に変換することが知られ
ておいる。すなわち、該ベンズイミダゾール系誘導体
は、生体内に吸収された後、酸性条件になっている胃小
包帯ベシクル内でおいてスルフェンアミド誘導体に化学
的に変換し、このスルフェンアミド体が（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−
ＡＴＰアーゼ阻害作用を発揮するとされている。スルフ
ェンアミド誘導体の（Ｈ⁺＋Ｋ⁺）−ＡＴＰアーゼ阻害作
用も強力であり抗消化性潰瘍薬として期待される。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、特開平３
−２１８３７２号公報に開示した化合物について、さら
に鋭意研究を進めたところ、これらの化合物も酸の存在
下に転移反応を起こし、容易にスルフェンアミド誘導体
に変換することを見い出した。この変換は光学活性な化
合物を用いても同様に行うことが可能であり、それぞれ
に対応する光学活性なスルフェンアミド体を得ることが
できることを見出し本発明を完成した。ここで得られた
光学活性又は光学不活性なスルフェンアミド誘導体は、
優れた抗潰瘍作用を有する新規抗潰瘍薬として有用であ
る。すなわち、本発明は、（１）一般式（１）

【化４】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、Ｘ^-は製
薬的に許容しうるアニオン、＊は不斉原子を示す。）で
表される光学活性又は光学不活性なスルフェンアミド誘
導体。

【０００５】（２） 一般式（２）

【化５】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、Ｒ¹は水
素原子またはアルカリ金属原子、＊は不斉原子を示
す。）で表される光学活性又は光学不活性なシクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン誘導体に酸を作用させることを特徴と
する一般式（１）で表される光学活性又は光学不活性な
スルフェンアミド誘導体の製造法に関する。上記式中、
Ｒで示される置換基としては、例えば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
などの炭素数１〜４個の低級アルキル基が挙げられる。

【０００６】Ｒ¹のアルカリ金属原子としては、薬学的
に許容されるアルカリ金属、例えば、リチウム、ナトリ
ウムおよびカリウムなどが挙げられる。Ｘ^-は製薬的に
許容しうるアニオンであり特に限定されるものではない
が、例えば、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、Ｉ^-、ＢＦ₄ ^-、ＰＦ₆ ^-、Ｈ
ＳＯ₄ ^-、ＳＯ₄ ^2-、ＰＯ₄ ^3-、ＣｌＯ₄ ^-、ＡｕＣｌ₄ ^-など
の無機アニオンまたはメタンスルホネートアニオン、P-
トシルスルホネートアニオンなどの有機スルホニルアニ
オンが挙げられる。本発明の目的化合物である光学活性
又は光学不活性なスルフェンアミド誘導体（１）は、光
学活性又は光学不活性なシクロヘプタ［ｂ］ピリジン誘
導体（２）に酸を作用させることによって製造すること
ができる。酸としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨ
ウ化水素酸、リン酸、硫酸、過塩素酸、パラトルエンス
ルホン酸、テトラフルオロホウ酸、ヘキサフルオロリン
酸、テトラクロロ金（III）酸などが挙げられる。酸の
使用量は通常１〜５当量、好ましくは１〜３当量であ
る。本反応は溶媒の存在下に行うこともできる。溶媒と
しては、メタノール、エタノール、プロパノール等のア
ルコール類、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル類、水、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等およびこれらの混合物を挙
げることができる。反応温度は−４０℃から１００℃、
好ましくは１０〜５０℃である。反応時間は数分から数
時間である。上記の反応により得られた目的化合物
（１）は、再結晶、クロマトグラフィー等の慣用の手段
により単離、精製することができる。

【０００７】次に、原料化合物（２）の製造法について
詳述する。化合物（２）は、シクロヘプタ［ｂ］ピリジ
ン環９位の不斉炭素と不斉イオウ原子の計２個の不斉中
心を有しており、立体化学的に見て４個の立体異性体が
存在し、そのうちジアステレオマーの関係にある２種の
立体異性体化合物（２ａ）及び（２ｂ）それぞれは分離
可能である。化合物（２ａ）は、一般式（３）を酸化反
応に付すことにより製造することができる。

【化６】 （式中、イオウ原子および不斉炭素原子の立体配置がそ
れぞれＲＳ、ＲＳの配置であり、Ｒは前記と同意義） スルフィド体（３）の酸化反応は、通常、酸化剤として
例えば、過酢酸、過酸化水素、トリフルオロ過酢酸、ｍ
−クロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどを
用い行われる。反応に用いられる溶媒としてはベンゼ
ン、トルエンなどの芳香族系溶媒、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどのハロゲン系溶媒、メタノール、エタノ
ール、プロパノールなどのアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド
類、酢酸メチル、酢酸エチル、アセトニトリル、酢酸、
ギ酸、水などあるいはこれらの混合溶媒として用いるこ
とができる。該酸化剤の使用量は、化合物（３）に対し
てほぼ当量ないしやや過剰量が好適である。すなわち約
１〜３当量、好ましくは約１〜１．５当量である。反応
温度は−４０℃から用いた溶媒の沸点まで、好ましくは
−３０℃ないし室温で行われる。反応は通常５分ないし
１０時間、好ましくは５分ないし２時間で完結する。

【０００８】また、一般式（２）のもう一方のジアステ
レオマー（２ｂ）は一般式（２ａ）のアルカリ金属塩形
成と同時に異性化させることによって製造することがで
きる。

【化７】 （式中、イオウ原子および不斉炭素原子の立体配置がそ
れぞれＲＳ、ＳＲの配置であり、Ｒ、Ｒ¹は前記と同意
義）

【０００９】スルフォキシド体（２ａ）の異性化反応
は、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素な
どのハロゲン化炭化水素系溶媒中、１．０２〜５．０当
量、好ましくは１．１〜３．０当量のアルカリ金属アル
コキシドを用いて行われ、反応は５分ないし１時間で２
ａおよび２ｂの平衡混合物とする。次いで、この溶媒中
にエーテル系溶媒を徐々に加えて結晶を析出させること
により、アルカリ金属塩（２ｂ）のみが選択的に得られ
る。この場合に用いられるアルカリ金属アルコキシドと
しては、例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエ
トキシド、カリウムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウム
などおよびそれらのアルコール溶媒が挙げられる。

【００１０】化合物（２ｃ）は、一般式（２ｂ）の溶媒
和物を形成させることにより製造することができる。

【化８】 （式中、イオウ原子および不斉炭素原子の立体配置がＲ
Ｓ、ＳＲの配置であり、Ｒ²は水素原子または低級アル
キル基、Ｒ、Ｒ¹は前記と同意義）

【００１１】化合物（２ｂ）は水、メタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、ｎ−ブタノール、エタノール
アミン、ジエタノールアミン、アミノプロパノール、ア
ミノブタノールなどの直鎖状の低級アルコール類と溶媒
和物（２ｃ）を形成する。例えばエタノール存在下で
は、２分子のエタノールと溶媒和物を形成する。このエ
タノール和物の形成は通常０℃ないし溶媒の沸点で行わ
れる。また、このエタノール和物は、例えば、水単独あ
るいは水分を含んだ有機溶媒中処理すると２水和物を形
成する。２水和物の形成に際し用いられる含水有機溶媒
としては、種々の溶媒を用いることが可能であるが、例
えば、エーテル、イソプロピルエーテル、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンなどのエーテル類、イソプロピルア
ルコール、イソブチルアルコール、ｔ−ブチルアルコー
ル、ｔ−アミルアルコールなどの分岐状アルコール類を
用いるのが望ましい。これらの水分子による水和物形成
は、通常０℃ないし溶媒の沸点温度で行われるが、好ま
しくは氷冷ないし室温で行われる。

【００１２】化合物（２）の４種の立体異性体は、次の
ようにして製造することが出来る。

【化９】 ｛式中、［（＋）−２ａ］はイオウ原子と不斉炭素原子
の立体配置がＲ、Ｒの配置であり、［（−）−２ｂ］は
イオウ原子と不斉炭素原子の立体配置がＳ、Ｒの配置で
Ｒ、Ｒ¹は前記と同意義｝

【化１０】 ｛式中、［（−）−２ａ］はイオウ原子と不斉炭素原子
の立体配置がＳ、Ｓの配置であり、［（＋）−２ｂ］は
イオウ原子と不斉炭素原子の立体配置がＲ、Ｓの配置で
Ｒ、Ｒ¹は前記と同意義｝ 光学活性なスルフォキシド体［（＋）−２ａ］および
［（−）−２ｂ］は、一般式［（＋）−３］で表される
光学活性なスルフィド化合物（式中、不斉炭素原子の立
体配置がＲの配置であり、Ｒは前記と同意義）を酸化反
応に付し、続いてアルカリ金属塩を形成することにより
製造することが出来る。また、光学活性なスルフォキシ
ド体［（−）−２ａ］および［（＋）−２ｂ］は、一般
式［（−）−３］で表される光学活性なスルフィド化合
物（式中、不斉炭素原子の立体配置がＳ配置であり、Ｒ
は前記と同意義）を酸化反応に付し、続いてアルカリ金
属塩を形成することにより製造することが出来る。

【００１３】光学活性なスルフィド体［（＋）−３，
（−）−３］の酸化反応は、通常、酸化剤としては、例
えば、過酢酸、過酸化水素、トリフルオロ過酢酸、ｍ−
クロロ過安息香酸、メタ過ヨウ素酸ナトリウムなどを用
い行われる。反応に用いられる溶媒としては、ｎ−ペン
タン、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサンのような直鎖状ま
たは環状の炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシ
レンのような芳香族系溶媒、塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶媒などを用いて酸
化反応を行うと、化合物［（＋）−２ａ］または化合物
［（−）−２ａ］を主生成物として与える。また、水、
メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸、ギ酸な
どの極性溶媒中で酸化反応を行うと、化合物［（＋）−
２ａ］と化合物［（−）−２ｂ］または化合物［（−）
−２ａ］と化合物［（＋）−２ｂ］の生成比率は、各々
約１：１となり、化合物［（−）−２ｂ］または化合物
［（＋）−２ｂ］を得ることが出来る。該酸化剤の使用
量は化合物（３）に対してほぼ当量ないしやや過剰量が
好適である。すなわち、約１当量ないし３当量、さらに
好ましくは約１当量ないし１．５当量である。反応温度
は−４０℃から用いた溶媒の沸点付近まで、好ましくは
−３０℃ないし室温で行われる。反応時間は、通常５分
ないし１０時間、好ましくは５分ないし２時間で完結す
る。

【００１４】塩形成条件は、通常、０．８５〜１当量の
水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムな
どの水酸化アルカリ金属の低級アルコール溶媒、または
ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウ
ムメトキシド、ｔ−ブトキシカリウムなどのアルカリ金
属アルコキシドを用い、氷冷ないし室温下で処理するこ
とにより行われる。

【００１５】光学活性なスルフィド体［（＋）−３、
（−）−３］は次のようにして製造することができる。

【化１１】 （式中、Ｒは前記と同意義） 一般式（３）で示されるスルフィド化合物を光学活性な
カルボン酸を用いて塩を形成し、分別再結晶によって光
学分割を行い光学活性なスルフィド体［（＋）−３、
（−）−３］を得ることができる。光学分割剤として用
いられる光学活性なカルボン酸としては、例えば、ジベ
ンゾイル酒石酸、酒石酸、リンゴ酸、カンファースルホ
ン酸、カンファー酸などを用い行われる。用いられる溶
媒としては、例えば、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノールなどのアルコール類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族系、塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素のようなハロゲン系溶
媒、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系
溶媒、アセトニトリル、アセトン、酢酸エチル、水、酢
酸、ギ酸、ジメチルスルフォキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミドなどあるいはこれらの混合溶媒として用い
ることができる。上記方法で製造した目的化合物（１）
は、抗潰瘍作用、胃酸分泌抑制作用を有する化合物
（２）の生体内における活性中間体として消化性潰瘍の
治療に用いることができる。

【００１６】本発明の化合物（１）を哺乳類動物の消化
性潰瘍の治療に用いる場合は、経口または非経口投与す
ることができ、それぞれに適した種々の製剤が使用され
る。例えば、経口投与に適した製剤としては、錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤などが挙げられる。その投与量は症状
の程度、年齢、潰瘍の種類により著しく異なるが、通常
１日当たり０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましく
は、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇを１〜３回に分けて投与
することが好ましい。以下に、本発明に用いられる原料
化合物および本発明の化合物（１）の製造方法を、それ
ぞれ参考例および実施例により具体的かつ詳細に説明す
る。

【００１７】

【実施例】

［参考例１］ （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＲＳ）−４
−メトキシ−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール （±）−２−（４−メトキシ−３−メチル−６，７，
８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリ
ジン−９−イルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール ６
７８ｍｇ（２ミリモル）を塩化メチレン２５ｍｌに溶解
した後、−１５℃撹拌下に９０％ｍ−クロロ過安息香酸
（ｍ−ＣＰＢＡ）４４８ｍｇ（２．０７ミリモル）を塩
化メチレン１０ｍｌに溶解した溶液を滴下し加え、同温
度で５分間撹拌する。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧留去し、得られる残渣
を塩化メチレン−エーテルで結晶化し、融点１６６−１
６８℃（分解）の無色結晶として標記化合物４５４ｍｇ
（収率６４％）が得られる。ここで得られる化合物は、
高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定
すると（±）−２−［（ＲＳｓ，９ＲＳ）−４−メトキ
シ−３−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであることが明らかに
される。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３４４８，３０７０，２９３
２，１４７０，１３９８，１２６６，１０５６，１０１
１ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．３８−２．７０（７Ｈ，
ｍ），２．２３（３Ｈ，ｓ），２．８７−３．２６（１
Ｈ，ｍ），３．５５（３Ｈ，ｓ），４．８６（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．０３−７．８４（４Ｈ，ｍ），
８．２０（１Ｈ，ｓ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₁Ｎ₃Ｏ₂Ｓ・１／５Ｈ₂Ｏとして）： 計算値（％）；Ｃ：６３．５６；Ｈ：６．０１；Ｎ：１
１．７０． 測定値（％）；Ｃ：６３．７３；Ｈ：５．９６；Ｎ：１
１．６８．

【００１８】［参考例２］ （±）−２−［（ＲＳｓ，
９ＲＳ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール アルゴン気流中、（±）−２−（４−メトキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］
ピリジン−９−イルチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール
を用いて参考例１と同様な操作を行うことによって、融
点１４７−１５０℃（分解）の無色結晶として標記化合
物（収率６４％）が得られる。ここで得られる化合物
は、ＨＰＬＣで測定すると（±）−２−［（ＲＳｓ，９
ＲＳ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールであることが明ら
かにされる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：１５８０，１４７６，１４２
８，１２８６，１２６８，１０５４，９４４，８００，
７４６，４４６，４２６ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０７−２．４１（７Ｈ，
ｍ），２．９０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），４．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ），６．
７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０５−７．９２
（４Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏ₂Ｓとして）： 計算値（％）；Ｃ：６３．３２；Ｈ：５．６１；Ｎ：１
２．３１． 測定値（％）；Ｃ：６３．３６；Ｈ：５．５２；Ｎ：１
２．３３．

【００１９】［参考例３］ （±）−２−［（ＲＳｓ，
９ＳＲ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 アルゴン気流中、２８％ナトリウムメトキシド１００ｇ
（０．５モル）を乾燥塩化メチレン５３０ｍｌに懸濁
し、室温で（±）−２−［（ＲＳｓ，９ＲＳ）−４−メ
トキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロ
ヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ
−ベンズイミダゾール１２０ｇ（０．３５モル）を加え
２時間撹拌する。その後、エーテルを滴下し加え、室温
で３０分間撹拌した後、−３０℃で２時間撹拌する。析
出する結晶をろ取し、メタノール不溶物およびアセトン
不溶物を除去した後、塩化メチレン−エーテルで再結晶
すると融点１６７−１７５℃（分解）の無色粉末として
標記化合物１１４ｇ（収率８９％）が得られる。ここで
得られた化合物は、ＨＰＬＣで測定すると（±）−２−
［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４−メトキシ−６，７，８，９
−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−
９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールの
ナトリウム塩であることが明らかにされる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３７２，３０４８，２９７
２，２９２８，２８５６，１５８６，１４７４，１２９
８，１２７０，１０９０，１０５２，１０３６，８２
０，８００ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．００−
２．６３（７Ｈ，ｍ），２．９５−３．３４（１Ｈ，
ｍ），３．８２（３Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝６Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．
８５−７．１０（２Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（２
Ｈ，ｍ），８．２３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）．

【００２０】［参考例４］ （±）−２−［（ＲＳｓ，
９ＳＲ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
２エタノール和物 （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩６５４．２ｇ（１．８モ
ル）に室温下、２０〜２５倍量の乾燥エタノールを加え
て溶解し、僅かな不溶物を遠心分離して除去後、減圧下
にエタノール半量を留去し、析出する結晶をろ取すると
融点１６７℃（分解）の無色プリズム状晶として標記化
合物６２３．５ｇ（収率８７％）が得られる。 エタノール含量：ガスクロマトグラフ法で測定 計算値：２０．２３％、測定値：１９．４０％。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３０３６，２９６８，２９３
６，１５８０，１４７８，１４４６，１３７６，１２８
８，１２６８，１２４８，１０５６，１０４４，１０１
２，８１０，７３８ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ₆）δ：０．９０−２．２
２（７Ｈ，ｍ），１．１３（６Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ），
２．２２−２．６６（１Ｈ，ｍ），３．６０（４Ｈ，
ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ），３．８８（３Ｈ，ｓ），４．６３−
４．９６（１Ｈ，ｍ），６．７３−７．１０（３Ｈ，
ｍ），７．３８−７．６８（２Ｈ，ｍ），８．２８（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₂ＳＮａ・２Ｃ₂Ｈ₅ＯＨとし
て）： 計算値（％）；Ｃ：５８．００；Ｈ：６．６４；Ｎ：
９．２２． 測定値（％）；Ｃ：５８．２０；Ｈ：６．４５；Ｎ：
９．０１．

【００２１】［参考例５］ （±）−２−［（ＲＳｓ，
９ＳＲ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩
２水和物 （１）減圧下、（±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４
−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−
１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩２エタノール
和物２９５ｇ（０．６５モル）に炭酸イオンを除去した
蒸留水１５０ｍｌを加え、撹拌溶解後、暫時放置すると
固形物が得られる。この固形物を五酸化リンの存在下に
３０℃で減圧乾燥すると、融点１５７℃（分解）の無色
粉末として標記化合物２５１ｇ（収率９７％）が得られ
る。 水分含量：カールフィシャー法により測定 計算値：９．０２％、測定値：９．１２％。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３４３２，３０４８，３０１
２，２９７２，２９２８，２８５２，１５８２，１４７
６，１４５８，１４３８，１３８２，１３０８，１２８
８，１２６８，１２５０，１０８６，１０５６，１０２
０，８１６，８０２，７４４，６０２，５１８，４２８
ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ₆）δ：０．９５−２．２
１（７Ｈ，ｍ），３．８７（３Ｈ，ｓ），４．６６−
５．００（１Ｈ，ｍ），６．６０−７．０３（３Ｈ，
ｍ），７．２６−７．６２（２Ｈ，ｍ），８．０８−
８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₂ＳＮａ・２Ｈ₂Ｏとして）： 計算値（％）；Ｃ：５４．１２；Ｈ：５．５５；Ｎ：１
０．５２；Ｓ：８．０３． 測定値（％）；Ｃ：５３．９３；Ｈ：５．４２；Ｎ：１
０．２８；Ｓ：７．８１． （２）窒素気流中、（±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）
−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ
−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニ
ル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩２エタ
ノール和物２３０．２ｇ（０．５１モル）に含水エーテ
ル（１．２％含水）２．９ｌを加え、室温で５時間懸濁
撹拌し、結晶をろ取する。得られる結晶を含水エーテル
洗浄後、五酸化リンの存在下に３０℃で減圧乾燥する
と、標記化合物１８１．５ｇ（収率９０％）が得られ
る。

【００２２】［参考例６］ （±）−２−［（ＲＳｓ，
９ＳＲ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒド
ロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスル
フィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩４．０ｇ（１１ミリモ
ル）を塩化メチレンに溶解し、１０％塩化アンモニア水
溶液で処理した後、塩化メチレン層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られるアモルフ
ァス状物をエタノールから再結晶すると、融点１１８−
１２０℃（分解）の無色粉末として標記化合物２．７６
ｇ（収率７４％）が得られる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３１７６，３０６４，２９３
６，１５７８，１４７２，１４３２，１４０４，１２８
２，１２６８，１０５２，１０３６，７４６，７２４ｃ
ｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０２−２．７５（７Ｈ，
ｍ），３．１３−３．５５（１Ｈ，ｍ），３．８８（３
Ｈ，ｓ），４．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ），６．７
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０８−７．４３（２
Ｈ，ｍ），７．４３−７．９０（２Ｈ，ｍ），８．３４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃Ｏとして）： 計算値（％）；Ｃ：６３．３２；Ｈ：５．６１；Ｎ：１
２．３１． 測定値（％）；Ｃ：６３．１９；Ｈ：５．５０；Ｎ：１
２．３９．

【００２３】［参考例７］ （−）−２−［（９Ｓ）−
４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルチオ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール （±）−２−（４−メトキシ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル
チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール １３．０ｇ（４０
ミリモル）とＬ−酒石酸６．０ｇ（４０ミリモル）をメ
タノール９０ｍｌに約７０℃で溶解し、室温で２０時間
撹拌する。析出した結晶をろ取後、冷メタノール：エー
テル（１：２、ｖ／ｖ）で洗浄し、（−）−２−［（９
Ｓ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルチオ］−
１Ｈ−ベンズイミダゾールのＬ−酒石酸塩 ６．７５ｇ
（収率３６％）が得られる。 Ｌ−酒石酸塩：融点１７３−１７４℃、［α］_D ²⁶−２
１５゜（ｃ＝１．０、メタノール）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳ・Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₆として）： 計算値（％）；Ｃ：５５．５７；Ｈ：５．３０；Ｎ：
８．８４． 測定値（％）；Ｃ：５５．４９；Ｈ：５．２５；Ｎ：
８．８９． ここで得られたＬ−酒石酸塩８．５３ｇ（１８ミリモ
ル）を水１００ｍｌに溶解後、１０％水酸化ナトリウム
水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する。有機層を飽
和食塩水溶液で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
溶媒を減圧留去し、得られる残渣をエタノールから再結
晶し、融点１８８−１９０℃の無色粉末として標記化合
物４．７１ｇ（収率８２％）が得られる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：２９２８，１５８２，１４５
２，１４３６，１２９０，１２３４ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０６−２．３９（６Ｈ，
ｍ），２．５３−３．４６（２Ｈ，ｍ），３．８３（３
Ｈ，ｓ），５．１５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈｚ），６．７
６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．０３−７．７２（４
Ｈ，ｍ），８．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． ［α］_D ²⁵−２７２゜（ｃ＝１．０、メタノール）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳとして）： 計算値（％）；Ｃ：６６．４３；Ｈ：５．８８；Ｎ：１
２．９１． 測定値（％）；Ｃ：６６．３５；Ｈ：５．８５；Ｎ：１
３．０２．

【００２４】［参考例８］ （＋）−２−［（９Ｒ）−
４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−
シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルチオ］−１Ｈ−
ベンズイミダゾール 参考例７において、Ｌ−酒石酸６．０ｇ（４０ミリモ
ル）と（±）−２−（４−メトキシ−６，７，８，９−
テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９
−イルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール １３．０ｇ
（４０ミリモル）から形成されるＬ−酒石酸塩を除いた
母液の溶媒を減圧留去し、得られる残渣を水に溶解し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和後、クロロホルム
で抽出し、溶媒を減圧留去する。得られる残渣（８．３
９ｇ）にＤ−酒石酸３．９ｇ（２６ミリモル）とメタノ
ール５８ｍｌを加え、約７０℃で溶解した後、室温で２
０時間撹拌する。析出した結晶をろ取後、冷メタノー
ル：エーテル（１：２、ｖ／ｖ）で洗浄し、（＋）−２
−［（９Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラ
ヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イル
チオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールのＤ−酒石酸塩
７．５３ｇ（収率４０％）が得られる。 Ｄ−酒石酸塩：融点１７４−１７５℃、［α］_D ²⁷＋２
１３゜（ｃ＝１．０、メタノール）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳ・Ｃ₄Ｈ₆Ｏ₆として）： 計算値（％）；Ｃ：５５．５７；Ｈ：５．３０；Ｎ：
８．８４． 測定値（％）；Ｃ：５５．５５；Ｈ：５．３０；Ｎ：
８．９０． ここで得られたＤ−酒石酸塩を用いて参考例７と同様の
操作を行うことによって、無色粉末として標記化合物
（収率８０％）が得られる。 融点１８８−１８９℃、［α］_D ²⁵＋２７２゜（ｃ＝
１．０、メタノール）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₉Ｎ₃ＯＳとして）： 計算値（％）；Ｃ：６６．４３；Ｈ：５．８８；Ｎ：１
２．９１． 測定値（％）；Ｃ：６６．４８；Ｈ：５．８９；Ｎ：１
２．９８． ＩＲおよびＮＭＲスペクトルデータは（−）−２−
［（９Ｓ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒ
ドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルチ
オ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと一致する。ここで得
られる光学活性な（＋）−２−［（９Ｒ）−４−メトキ
シ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプ
タ［ｂ］ピリジン−９−イルチオ］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールと（−）−２−［（９Ｓ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダ
ゾールの光学純度は、ＨＰＬＣを測定することによって
決定される。 （＋）−（９Ｒ）体：１００％、（−）−（９Ｓ）体：
１００％。

【００２５】［参考例９］ （＋）−２−［（Ｒｓ，９
Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィ
ニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 （＋）−２−［（９Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−９−イルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール１．５０
ｇ（４．６２ミリモル）を塩化メチレン７２ｍｌに溶解
した後、８０％ｍ−ＣＰＢＡ ９４５ｍｇ（４．３８ミ
リモル）を−１８℃で加え、同温度で５分間撹拌する。
反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩
水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。得られる残渣に２８％ナトリウム
メトキシド７５０ｍｇ（３．９２ミリモル）の塩化メチ
レン溶液１５ｍｌを０℃で加え、同温度で２分間撹拌
後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣をアセトンから
再結晶を繰り返し行い融点１８２−１８３℃（分解）の
無色粉末として標記化合物３．０ｇ（収率７５％）が得
られる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３３７６，２９３２，１６９
８，１５７８，１４７３，１３７２，１２９０，１２７
２，１０５３ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．００−１．８０（６Ｈ，
ｍ），２．１６（６Ｈ，ｓ），２．４６−２．７８（２
Ｈ，ｍ），３．６６（３Ｈ，ｓ），４．５０−４．７５
（１Ｈ，ｍ），６．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），
６．９０−７．１５（２Ｈ，ｍ），７．３９−７．５６
（２Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）．
［α］_D ²⁸＋２２４゜（ｃ＝１．０、メタノール）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₂ＳＮａ・Ｃ₃Ｈ₆Ｏ・Ｈ₂Ｏと
して）： 計算値（％）；Ｃ：５７．３９；Ｈ：５．５０；Ｎ：
９．５６． 測定値（％）；Ｃ：５７．０９；Ｈ：５．８３；Ｎ：
９．４４．

【００２６】［参考例１０］ （−）−２−［（Ｓｓ，
９Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 （＋）−２−［（９Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−９−イルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾール３２１ｍ
ｇ（０．９８７ミリモル）のメタノール１５ｍｌの溶液
に、８０％ｍ−ＣＰＢＡ ２０２ｍｇ（０．９３８ミリ
モル）を−１８℃で加え、同温度で５分間撹拌する。反
応混合物にトリエチルアミン１ｍｌを加え、減圧下に溶
媒留去し、得られる残渣を塩化メチレンで抽出する。有
機層を飽和食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣を塩化メ
チレン３ｍｌに溶解し、２８％ナトリウムメトキシド１
７１μｌ（０．８８９ミリモル）を０℃で加え、同温度
で２分間撹拌後、溶媒を減圧留去する。得られる残渣に
アセトンを０℃で加え、析出する結晶をろ取して除き、
ろ液を減圧留去する。残渣に塩化メチレン−エーテルを
加え、結晶化を行い、本結晶を塩化メチレン−エーテル
から再結晶し、融点１７８−１８４℃（分解）の無色粉
末として標記化合物１４６ｍｇ（収率４１％）が得られ
る。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：２９２６，１５８１，１４７
６，１４７３，１３８３，１２８７，１２６９，１０８
０，１０５６ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０１−２．６３（７Ｈ，
ｍ），２．９５−３．４３（１Ｈ，ｍ），３．８２（３
Ｈ，ｓ），４．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．６
５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ），６．８５−７．１０（２
Ｈ，ｍ），７．４０−７．６５（２Ｈ，ｍ）８．２３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）． ［α］_D ²⁶−２１．０゜（ｃ＝０．１７、メタノー
ル）．ＭＳ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４１（Ｍ⁺−Ｎａ＋
１）．

【００２７】［参考例１１］ （−）−２−［（Ｓｓ，
９Ｓ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 （−）−２−［（９Ｓ）−４−メトキシ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−９−イルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて
参考例９と同様の操作を行うことによって、無色粉末と
して標記化合物（収率７８％）が得られる。 融点１８３−１８４℃（分解）、［α］_D ²⁸−２２４゜
（ｃ＝１．０、メタノール）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₂ＳＮａ・Ｃ₃Ｈ₆Ｏ・２Ｈ₂Ｏ
として）： 計算値（％）；Ｃ：５５．１３；Ｈ：５．２９；Ｎ：
９．１８． 測定値（％）；Ｃ：５５．３６；Ｈ：５．５０；Ｎ：
９．４８． ＩＲおよびＮＭＲスペクトルデータは（＋）−２−
［（Ｒｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テ
トラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−
イルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナト
リウム塩と一致した。。

【００２８】［参考例１２］ （＋）−２−［（Ｒｓ，
９Ｓ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール ナトリウム塩 （−）−２−［（９Ｓ）−４−メトキシ−６，７，８，
９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン
−９−イルチオ］−１Ｈ−ベンズイミダゾールを用いて
参考例１０と同様な操作を行うことによって無色粉末と
して標記化合物（収率４１％）が得られる。融点１７６
−１８３℃（分解）、［α］_D ²⁶＋１３．２゜（ｃ＝
０．４、メタノール）．ＩＲおよびＮＭＲスペクトルデ
ータは（−）−２−［（Ｓｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩と一致した。。ここで得
られる４種の光学活性なスルフォキシド体の光学純度
は、ＨＰＬＣを測定することによって決定される。
（＋）−［（１Ｒｓ，９Ｒ）］体および（−）−［（Ｓ
ｓ，９Ｓ）］体は１００％、（＋）−［（Ｒｓ，９
Ｓ）］体は９５．０％、（−）−［（Ｓｓ，９Ｒ）］体
は８８．９％。

【００２９】［参考例１３］ （＋）−２−［（Ｒｓ，
９Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール （＋）−２−［（Ｒｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］
ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール ナトリウム塩を用いて参考例６と同様の操作
を行うことによって、黄色アモルファス状物として標記
化合物が定量的に得られる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：３０６４，２９２６，１５７
８，１４７６，１４３１，１２８４，１２６９，１０５
０ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ：１．０３−２．５３（７Ｈ，
ｍ），２．９０−３．３０（１Ｈ，ｍ），３．８９（３
Ｈ，ｓ），４．７５−５．１０（１Ｈ，ｍ），６．７９
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ），７．１３−７．８２（４
Ｈ，ｍ），８．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． ［α］_D ²⁵＋１０９゜（ｃ＝１．０、メタノール）．Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）ｍ／ｚ：３４２（Ｍ⁺＋１）．

【００３０】［参考例１４］ （−）−２−［（Ｓｓ，
９Ｓ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ
−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフ
ィニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール （−）−２−［（Ｓｓ，９Ｓ）−４−メトキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］
ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾール ナトリウム塩を用いて参考例６と同様の操作
を行うことによって、黄色アモルファス状物として標記
化合物が定量的に得られる。 ［α］_D ²⁵−１０８゜（ｃ＝０．８、メタノール）．Ｍ
Ｓ（ＦＡＢ）１ｍ／ｚ：３４２（Ｍ⁺＋１）．ＩＲおよ
びＮＭＲスペクトルデータは（＋）−２−［（Ｒｓ，９
Ｒ）−４−メトキシ−６，７，８，９−テトラヒドロ−
５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィ
ニル］−１Ｈ−ベンズイミダゾールと一致した。

【００３１】［実施例１］ （±）−３−メトキシ−２
−メチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］ピリド［１’，９’ａ，９’：４，
５，６］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベ
ンズイミダゾール−１５−イウムテトラフルオロボレー
ト

【化１２】 （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＲＳ）−４−メトキシ−３
−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シク
ロヘプタ［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１
Ｈ−ベンズイミダゾール ３５５ｍｇ（１ミリモル）、
メタノール６ｍｌ、８５％テトラフルオロホウ酸エーテ
ルコンプレックス０．１７ｍｌ（１ミリモル）の混合物
を４０℃で２分間加熱撹拌し、室温に放置後、析出した
結晶をろ取し、冷メタノールとメタノール：エーテル
（４：１、ｖ／ｖ）で結晶を順次洗浄後、乾燥し融点１
５８−１６１℃（分解）の淡黄色針状晶として標記化合
物２５０ｍｇ（収率５９％）が得られる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：２９５０，１６２２，１４７
６，１３８０，１３２２，１０８２，１０５８ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．１０−
２．７２（６Ｈ，ｍ），２．６０（３Ｈ，ｓ），２．９
３−３．４７（２Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），
５．１８−５．５０（１Ｈ，ｍ），７．１３−７．８８
（４Ｈ，ｍ），９．３０（１Ｈ，ｓ）． 元素分析（Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₃ＯＳ・ＢＦ₄として）： 計算値（％）；Ｃ：５３．６３；Ｈ：４．７４；Ｎ：
９．８８． 測定値（％）；Ｃ：５３．２２；Ｈ：４．８９；Ｎ：
９．４４．

【００３２】［実施例２］ （±）−３−メトキシ−
５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリド［１’，９’ａ，９’：４，５，６］
［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベンズイミ
ダゾール−１５−イウム テトラフルオロボレート

【化１３】 方法 ａ） （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール １．１８ｇ（３．４６ミリモル）、メ
タノール１６ｍｌ、８５％テトラフルオロホウ酸エーテ
ルコンプレックス０．６６ｍｌ（３．８１ミリモル）の
混合物を４０℃で２分間加熱撹拌し、室温に放置後、析
出した結晶をろ取し、冷メタノールとメタノール：エー
テル（４：１、ｖ／ｖ）で順次結晶を洗浄後、乾燥し融
点１８４−１８７℃（分解）の黄色結晶として標記化合
物１．０３ｇ（収率７２％）が得られる。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：２９５６，１６２２，１５６
２，１４７８，１４２０，１３２６，１０５４ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２３−
３．７２（８Ｈ，ｍ），４．３４（３Ｈ，ｓ），５．３
７−５．６６（１Ｈ，ｍ），７．２０−８．０３（５
Ｈ，ｍ），９．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃ＯＳ・ＢＦ₄として）： 計算値（％）；Ｃ：５２．５４；Ｈ：４．４１；Ｎ：１
０．２２． 測定値（％）；Ｃ：５２．５４；Ｈ：４．２６；Ｎ：１
０．２２． 方法 ｂ） （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩 １．２５ｇ（３．４５
ミリモル）、メタノール１６ｍｌ、８５％テトラフルオ
ロホウ酸エーテルコンプレックス１．３２ｍｌ（６．９
ミリモル）の混合物を４０℃で２分間加熱撹拌し、室温
に放置後、析出した結晶をろ取し、冷メタノールとメタ
ノール：エーテル（４：１、ｖ／ｖ）で順次結晶を洗浄
後、乾燥し標記化合物１．０８ｇ（収率７６％）が得ら
れる。 方法 ｃ） （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩２水和物 １．３８ｇ
（３．４５ミリモル）、メタノール１６ｍｌ、８５％テ
トラフルオロホウ酸エーテルコンプレックス１．３２ｍ
ｌ（６．９ミリモル）の混合物を４０℃で２分間加熱撹
拌し、冷メタノールとメタノール：エーテル（４：１、
ｖ／ｖ）で順次結晶を洗浄後、乾燥し標記化合物１．１
０ｇ（収率７７％）が得られる。 方法 ｄ） （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＲＳ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ９８５ｍｇ（２．８９ミリモル）、メ
タノール１０ｍｌ、８５％テトラフルオロホウ酸エーテ
ルコンプレックス０．５５ｍｌ（２．８９ミリモル）の
混合物を４０℃で２分間加熱撹拌し、室温に放置後、析
出した結晶をろ取し、冷メタノールとメタノール：エー
テル（４：１、ｖ／ｖ）で順次結晶を洗浄後、乾燥し標
記化合物８３０ｍｇ（収率７０％）が得られる。 方法 ｅ） （±）−２−［（ＲＳｓ，９ＳＲ）−４−メトキシ−
６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ
［ｂ］ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベン
ズイミダゾール ナトリウム塩２エタノール和物８４２
ｍｇ（２ミリモル）、メタノール７ｍｌ、８５％テトラ
フルオロホウ酸エーテルコンプレックス０．７６ｍｌ
（４ミリモル）の混合物を４０℃で２分間加熱撹拌し、
室温に放置後、析出した結晶をろ取し、冷メタノールと
メタノール：エーテル（４：１、ｖ／ｖ）で順次結晶を
洗浄後、乾燥し標記化合物４９８ｍｇ（収率６１％）が
得られる。

【００３３】［実施例３］ （−）−（７ａＲ）−３−
メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］ピリド［１’，９’ａ，９’：４，
５，６］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベ
ンズイミダゾール−１５−イウムテトラフルオロボレー
ト

【化１４】 （＋）−２−［（Ｒｓ，９Ｒ）−４−メトキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］
ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールを用いて実施例２ａと同様の操作を行うことに
よって、黄色結晶として標記化合物（収率６６％）が得
られる。融点１７６−１８０℃（分解）。 ＩＲνｍａｘ（ＫＢｒ）：２９５５，１６２３，１５６
０，１４７６，１４１９，１３２０，１０５３ｃｍ^-1． ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃−ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ：１．２６−
３．７６（８Ｈ，ｍ），４．３０（３Ｈ，ｓ），５．２
５−５．５１（１Ｈ，ｍ），７．４２（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），７．６０−８．０６（２Ｈ，ｍ），９．５７（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ）．［α］_D ²⁵−１５４゜（ｃ＝
１．０、ＤＭＳＯ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃ＯＳ・ＢＦ₄として）： 計算値（％）；Ｃ：５２．５７；Ｈ：４．４１；Ｎ：１
０．２２． 測定値（％）；Ｃ：５２．３８；Ｈ：４．４３；Ｎ：１
０．２０．

【００３４】［実施例４］ （＋）−（７ａＳ）−３−
メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ−４Ｈ−シ
クロヘプタ［ｂ］ピリド［１’，９’ａ，９’：４，
５，６］［１，２，４］チアジアジノ［２，３−ａ］ベ
ンズイミダゾール−１５−イウムテトラフルオロボレー
ト

【化１５】 （−）−２−［（Ｓｓ，９Ｓ）−４−メトキシ−６，
７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］
ピリジン−９−イルスルフィニル］−１Ｈ−ベンズイミ
ダゾールを用いて実施例２ａと同様の操作を行うことに
よって、黄色結晶として標記化合物（収率７０％）が得
られる。融点１７５−１８０℃（分解）。［α］_D ²⁵＋
１５４゜（ｃ＝１．０、ＤＭＳＯ）． 元素分析（Ｃ₁₈Ｈ₁₈Ｎ₃ＯＳ・ＢＦ₄として）： 計算値（％）；Ｃ：５２．５７；Ｈ：４．４１；Ｎ：１
０．２２． 測定値（％）；Ｃ：５２．３１；Ｈ：４．３９；Ｎ：１
０．１５． ＩＲおよびＮＭＲスペクトルデータは（−）−（７ａ
Ｒ）−３−メトキシ−５，６，７，７ａ−テトラヒドロ
−４Ｈ−シクロヘプタ［ｂ］ピリド［１’，９’ａ，
９’：４，５，６］［１，２，４］チアジアジノ［２，
３−ａ］−ベンズイミダゾール−１５−イウム テトラ
フルオロボレートと一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 285:18） Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 成田 仙一 埼玉県大宮市天沼町２丁目293ー３ トー アエイヨー株式会社東京研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（１） 【化１】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、Ｘ^-は製
   薬的に許容しうるアニオン、＊は不斉原子を示す。）で
   表される光学活性又は光学不活性なスルフェンアミド誘
   導体。
2. 【請求項２】 一般式（２） 【化２】 （式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基、Ｒ¹は水
   素原子またはアルカリ金属原子、＊は不斉原子を示
   す。）で表される光学活性又は光学不活性なシクロヘプ
   タ［ｂ］ピリジン誘導体に酸を作用させることを特徴と
   する一般式（１） 【化３】 （式中、Ｒ，Ｘ^-，＊は前記と同意義を示す）で表され
   る光学活性又は光学不活性なスルフェンアミド誘導体の
   製造法。