JPH09216857A - Ｏ− デメチルトラマドールの対掌体を製造する方法 - Google Patents

Ｏ− デメチルトラマドールの対掌体を製造する方法

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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 Ｏ- デメチルトラマドールの対掌体の製造方
法並びにこの対掌体を鎮痛剤として使用する方法を提供
する。 【解決手段】 Ｏ- デメチルトラマドールの対掌体を製
造する方法に於て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基
に変え、Ｌ- （＋）- 酒石酸を用いて（−）- トラマド
ール- 対掌体を沈澱によって分離し、トラマドール塩基
の遊離後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いて
Ｏ- デメチルトラマドールの（−）- 対掌体に変え、酒
石酸沈澱の母液からＯ- デメチルトラマドールの（＋）
- 対掌体をトラマドール塩基の遊離によって、次いでジ
イソブチルアルミニウムヒドリドとの反応によって製造
する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｏ- デメチルトラ
マドールの対掌体の製造方法及びこれを鎮痛剤として使
用する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】オピオイドは、一連の副作用、たとえば
依存性、呼吸抑圧、胃腸阻害作用及び便秘を引き起こす
にもかかわらず、これは数年来苦痛治療のために使用さ
れる。したがってこれは特別の予防措置、たとえば特別
な処方箋下にしか比較的長い期間にわたって又は比較的
高い投薬量で投与することができない（グッドマン(Goo
dman) 、ギルマン(Gilman)、"The Pharmacological Bas
is of Therapeutics", Pergaman Press, New York (199
0)。
【０００３】トラマドールハイドロクロライド──（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- 〔（ジメチルアミノ）メチル〕 -１
-(３- メトキシフエニル) シチロヘキサノール、ハイド
ロクロライド──は、中枢性鎮痛剤の中で特殊な立場を
とる。というのはこの有効物質がオピオイドに対する公
知の副作用を有せずに著しい苦痛阻止を引き起こすから
である。(J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331(1993))
。トラマドールはラセミ体であり、（＋)-及び（−)-
対掌体の同一量からなる。生体内で有効物質は、代謝
物、ｏ- デメチル- トラマドールを生じる。このトラマ
ドールも同様に対掌体混合物として存在する。実験か
ら、トラマドールの対掌体及びトラマドール代謝物の対
掌体は鎮痛作用に関与することが明らかである (J. Pha
rmacol. Exp.Ther. 260, 275(1992); Arzneim. -Forsch
ung 38, 877(1988))。
【０００４】
【発明を解決しようとする課題】ラセミ体として又は対
掌体の形でＯ- デメチルラマドールを製造することは、
ヨーロッパ特許第５３４６２８号明細書及びＷＯ９３／
０４６７５から公知である。しかし強塩基、たとえば水
素化ナトリウム又は -カリウムを用いてチオフエノール
及びジエチレングリコールの存在下に実施される、この
方法によれば、Ｏ- デメチルトラマドールを不十分な収
量でしか得ることができない。したがって本発明の重要
な課題は、Ｏ- デメチルトラマドールを高収率で製造す
ることができる方法を開発することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者は、トラマドー
ルをラセミ体分割し、次いでジイソブチルアルミニウム
ヒドリド（ＤＩＢＡＨ）でメチルエーテル分解するため
に、Ｌ-(＋)-酒石酸を用いてＯ- デメチルトラマドール
を対掌体純粋形で、高収率で製造することができること
を見い出した。
【０００６】したがって、本発明の対象は、Ｏ- デメチ
ルトラマドールの対掌体を製造する方法に於てラセミ性
トラマドール塩をその塩基に変え、Ｌ-(＋)-酒石酸を用
いて（−)-トラマドール- 対掌体を沈澱によって分離
し、トラマドール塩基の遊離後、ＤＩＢＡＨを用いてＯ
- デメチルトラマドールの（−)-対掌体に変え、酒石酸
沈澱の母液からＯ- デメチルメラマドールの（＋)-対掌
体をトラマドール塩基の遊離によって、次いでＤＩＢＡ
Ｈとの反応によって製造することを特徴とする、上記方
法である。
【０００７】本発明による方法に関して出発化合物とし
て特にラセミ性トラマドールハイドロクロライドが適す
る。これを水性溶液の形で水酸化アルカリ、好ましくは
水酸化ナトリウムの添加下及び有機溶剤、たとえばジク
ロロメタン及び（又は）ジエチルエーテルでの抽出下に
ラセミ性トラマドール塩基に変える。次いで得られた塩
基にＬ-(＋)-酒石酸を好ましくは有機溶剤、特に好まし
くは脂肪族Ｃ1-5-アルコールの存在下に加える。（−)-
トラマドール対掌体の生じた酒石酸塩を、好ましくは
（＋)-トラマドール- 対掌体の生じた酒石酸塩の結晶化
によって分離し、トラマドール塩基の遊離後、前記条件
にＤＩＢＡＨを用いてＯ- ジメチルトラマドールの
（−)-対掌体に変える。DIBAH でのメチルエーテル分解
を常法で芳香族炭化水素、たとえばトルエン中で６０〜
１３０℃の温度で実施する。
【０００８】酒石酸塩の形で、母液中溶解する（＋)-ト
ラマドール- 対掌体を、上記条件下でトラマドール塩基
の遊離、次いで上記条件下でＤＩＢＡＨとの反応によっ
てＯ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体に変える。
Ｏ- デメチルトラマドールの得られた対掌体を塩基とし
て又は塩として、特にハイドロクロライドとして単離す
る。ハイドロクロライドはトラマドールのハイドロクロ
ライドと同一の条件下で得られる。
【０００９】ＤＩＢＡＨとの反応の前に、夫々トラマド
ール- 対掌体の酒石酸塩から遊離された塩基を酒石酸塩
と異なるトラマドール塩に、好ましくは塩酸塩に変え、
これから再びトラマドール塩基を上記条件下で遊離する
のが有利である。トラマドール- 塩基のその塩酸塩への
変換を、濃塩酸又はガス状塩化水素で有機溶剤、たとえ
ばアセトン、ジオキサン、ジエチルエーテル及び（又
は）ジイソプロピルエーテル中で、あるいはトリメチル
クロロシラン／水で、溶剤、たとえば２- ブタノン中で
実施することができる。
【００１０】本発明による方法によれば、Ｏ- デメチル
トラマドールの対掌体を、価格上有利にかつ環境にやさ
しく、高収率で製造することができる。トラマドール塩
のラセミ分割のために、酒石酸の対掌体の形、すなわち
価格上有利なＬ-(＋)-酒石酸が必要である。Ｌ-(＋)-酒
石酸を用いて、トラマドール- 対掌体が使用されたラセ
ミ体に対して８５％以上の収率で、９５％以上の対掌体
- 純度を有して得られる。トラマドール塩基の遊離の
後、母液をラセミ体分割工程に戻すことができる。メチ
ルエーテル分解がＯ- デメチルトラマドールの対掌体を
９５％以上の収率で生じる。
【００１１】ヨーロッパ特許第５３４６２８号明細書及
びＷＯ９３／０４６７５には、Ｏ-デメチルトラマドー
ルをコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン又はアセト
アミノフエンとの組合せ使用が痛み症状の処置に使用さ
れると記載されている。すでにＯ- デメチルトラマドー
ル単独又はトラマドールとの組合せで高い鎮痛作用を有
することが見い出されている。
【００１２】したがってもう１つの本発明の対象は、塩
基及び（又は）塩としてのＯ- デメチルトラマドールを
ラセミ体又は対掌体単独の形であるいは塩基及び（又
は）塩としてのトラマドールとの組み合せでラセミ体又
は対掌体の形で鎮痛有効物質として医薬中に使用する方
法である。Ｏ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体を
使用するのが好ましい。
【００１３】本発明の鎮痛剤は、Ｏ- デメチルトラマド
ール単独の塩基及び（又は）少なくとも１種の塩あるい
はこれとトラマドール塩基又は少なくとも１種のトラマ
ドール塩との組合せと共に賦形剤、増量剤、溶剤、希釈
剤、染料及び（又は）結合剤を含有する。助剤の選択及
びその使用量は、薬剤が経口、静脈内、腹腔内、皮下、
筋肉内、鼻腔内又は局所に、たとえば皮膚、粘膜及び眼
の感染に投与しなければならないかによる。経口投与
に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、液剤及びシロップ
の形の腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容
易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適
する。デポー製剤の形で溶解された形で又は場合により
主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での本発明
により使用される化合物は、適する経皮適用製剤であ
る。経口又は経皮適用の製剤形態は、本発明より使用さ
れうる化合物を徐々に遊離することができる。
【００１４】患者に投与すべき有効量は、患者の体重、
投与の種類、病気の徴候及び重さの度合いにしたがって
変化する。一般に少なくとも１種の上記化合物５〜５０
０ｍｇ／ｋｇを投与する。
【００１５】
〔例１〕
（−)-（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（−１）
【００１６】
【化１】
【００１７】１．段階：ラセミ塩基の遊離 （１ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３
- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイドロ
クロライド（１）３ｋｇ（１０ｍｏｌ）を水４８００ｍ
ｌ中に懸濁し、砕いた氷１．６ｋｇを加える。攪拌下に
３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）１３００
ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン７０００ｍｌで
抽出し、相分離後更なるジクロロメタン２０００ｍｌで
抽出する。一緒にされた有機相を、硫酸ナトリウムを介
して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして（１
ＲＳ，２ＲＳ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール２６３０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ２．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸で沈澱 第一段階から得られた塩基２６３０ｇ（１０モル）をエ
タノール２４００ｍｌ中に溶解し、Ｌ-(＋)-酒石酸１５
００ｇ（１０モル）及びエタノール１１２００ｍｌから
成る溶液を加える。結晶化のために、２時間室温で攪拌
し、２４時間４℃で放置する。沈澱した結晶を吸引濾取
し、４℃のエタノール６４００ｍｌで洗滌する。減圧
（６０ミリバール）で室温で結晶を乾燥後、融点１７３
〜１７５℃を有する（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノ
メチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノ
ール -Ｌ-(＋)-タルトラート（旋光度：〔α〕RT D ＝−
１２．２o （ｃ＝１，０１；メタノール）２０５０ｇ
（使用されたラセミ塩基の全量に対して４９％）が得ら
れる。 ３．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸から成る塩基の遊離 段階２からの（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル
-１-(３- メトキシ-フエニル)-シクロヘキサノール -
Ｌ-(＋)-タルトラート２０５０ｇ（４．９５モル）を水
４０００ｍｌ中に溶解し、砕いた氷９００ｇを加える。
攪拌下に３６〜３８％水酸化ナトリウム溶液（工業用）
１０００ｍｌを滴下する。次いでジクロロメタン２５０
０ｍｌで抽出し、相分離後更なるジクロロメタン５００
ｍｌで抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウム
を介して乾燥する。溶剤の蒸留除去後、シロップとして
（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -１-(３- メ
トキシ- フエニル)-シクロヘキサノール１２８０ｇ（理
論値の９９％）が得られる。 ４．段階：（１Ｓ，２Ｓ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（−１）への変化。
【００１８】段階３から得られた塩基１２８０ｇ（４．
８６モル）を２- ブタノン１６ｌ中に溶解し、攪拌下に
水８８ｍｌ（４．９モル）並びにトリメチルクロロシラ
ン６２１ｍｌ（５３２ｇ；４．９モル）を加える。結晶
化のために、３時間室温で攪拌し、２４時間４℃で放置
する。沈澱した固体を吸引濾取し、４℃の２- ブタノン
５０００ｍｌで洗滌し、９０℃で減圧（６０ミリバー
ル）で重量が一定になるまで乾燥する。無色結晶として
ハイドロクロライド（−１）１３９０ｇ（段階３から得
られ、使用された塩基に対して理論値の９５％及び段階
１から得られ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対し
て理論値の９２％）が得られる。 融点：１７２−１７３℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝−２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） ５．段階：ハイドロクロライド（−１）の（−)-（１
Ｓ，２Ｓ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロ
キシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライ
ドへの変化
【００１９】
【化２】
【００２０】ハイドロクロライド（−１）から、ジクロ
ロメタン／水酸化ナトリウム- 溶液を用いて段階１に記
載した条件下で塩基を遊離する。溶液の乾燥後、ジクロ
ロメタンを減圧で蒸留する。トルエン３６０ｍｌ中に溶
解された得られた塩基２０８．１ｇ（０．７９ｍｏｌ）
を、室温でトルエン中の２０％ジイソブチルアルミニウ
ムヒドリド- 溶液１．６ｌ（１．５８モル）に滴下す
る。次いで１１時間還流加熱し、室温に冷却後氷／食塩
で約０℃に冷却する。次いでエタノール４５０ｍｌを内
部温度が１５℃を越えないように滴下する。添加の終了
後、１５分間攪拌し、トルエン１０００ｍｌで希釈す
る。氷／食塩冷却下にエタノール／水混合物（１：１）
４５０ｍｌを滴下し、添加の終了後、１時間室温で攪拌
する。沈澱した水酸化アルミニウムを吸引濾取し、酢酸
エチルエステル５容量部と共に６０℃で後の抽出のため
に攪拌する。新たに吸引濾取した後、一緒にされた有機
相を硫酸ナトリウムを介して乾燥し、回転蒸発器で６０
℃で蒸発する。塩基１９３ｇ（理論値の９８％）が得ら
れ、この際塩基が融点１３９〜１４２℃の固体として晶
出する。
【００２１】得られた粗生成物をアセトン１．９３ｌ中
に溶解し、濃塩酸６５ｍｌを加える。結晶化の開始後、
沈澱を吸引濾取する前に１時間氷冷下に攪拌する。２
回、アセトン、そしてジエチルエーテルで洗滌し、次い
で油圧ポンプ減圧で結晶を重量が一定になるまで乾燥す
る。無色結晶２１６．８ｇ（理論値の９６％）が得られ
る。 融点：２４７〜２４８℃（分解） 旋光度：〔α〕RT D ＝−３５．２o （ｃ＝１．００；メ
タノール） 〔例２〕 （＋)-（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -１-
(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノール、ハイ
ドロクロライド（＋１）
【００２２】
【化３】
【００２３】１．段階：Ｌ-(＋)-酒石酸- 沈澱の母液か
ら塩基を遊離 エタノール性母液並びにＬ-(＋)-酒石酸沈澱（例１、段
階２）からの洗滌相を一緒にする。溶剤の蒸留除去後、
残留物（２０８０ｇ）を水２５００ｍｌ中に溶解し、砕
いた氷９００ｇを加える。攪拌下に３６〜３８％水酸化
ナトリウム溶液（工業用）１０００ｍｌを滴下する。次
いでジクロロメタン２７００ｍｌで抽出し、相分離後更
なるジクロロメタン６００ｍｌで抽出する。一緒にされ
た有機相を硫酸ナトリウムを介して乾燥する。溶剤の蒸
留除去後、シロップとして（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチル
アミノメチル -１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘ
キサノール１３４０ｇ（理論値の９９％）が得られる。 ２．段階：（１Ｒ，２Ｒ)-２- ジメチルアミノメチル -
１-(３- メトキシ- フエニル)-シクロヘキサノールのそ
のハイドロクロライド（＋１）への変化 第一段階から得られた塩基１３４０ｇ（５．０９モル）
を２- ブタノン１７．５ｌ中に溶解し、攪拌下に水１０
５ｍｌ（５．８モル）並びにトリメチルクロロシラン６
７０ｍｌ（５７３ｇ；５．３モル）を加える。結晶化の
ために３時間室温で攪拌し、２４時間この温度で放置す
る。沈澱した結晶を吸引濾取し、２- ブタノン５０００
ｍｌで洗滌し、減圧（６０ミリバール）で重量が一定に
なるまで乾燥する。無色結晶としてハイドロクロライド
（＋１）１３５０ｇ（段階１から得られ、使用された塩
基に対して理論値の８８％及び例１の段階１から得ら
れ、使用されたラセミ体の対掌体割合に対して理論値の
８９％）が得られる。 融点：１７１〜１７２℃ 旋光度：〔α〕RT D ＝＋２９．６o （ｃ＝１．００；メ
タノール） ３．段階：ハイドロクロライド（＋１）の（＋)-（１
Ｒ，２Ｒ)-３-(２- ジメチルアミノメチル -１- ヒドロ
キシ- シクロヘキシル)-フエノール、ハイドロクロライ
ドへの変化
【００２４】
【化４】
【００２５】ハイドロクロライド（＋１）から出発して
例１の段階５に記載した条件下でＯ- デメチルトラマド
ールの（＋)-対掌体がハイドロクロライドとして９６％
収率で得られる。 融点：２４７〜２４８℃（分解） 旋光度：〔α〕RT D ＝＋３５．４o （ｃ＝１．００；メ
タノール）
【００２６】
【薬理試験】 マウスでのライシング(Writhing)テストに於ける鎮覚麻
痺検査 本発明による化合物の鎮痛作用をフエニルキノン- 誘発
されたライシング- テスト（これはＩ．Ｃ．ヘンダーシ
ョット(Hendershot)、Ｊ．フォーサイス(Forsaih) 、J.
Pharmacol. Exptl. Ther. 125, 237 (1959)に従って変
えられている）でマウスで試験する。体重２５〜３０ｇ
を有する雄性ＮＭＲＩ- マウスを使用する。物質投薬量
につき１０匹の動物グループは、本発明による化合物の
静脈内投与３０分後にマウス１匹につき０．０２％水性
フエニルキノン- 溶液０．３ｍｌ（フエニルベンゾキノ
ン、シグマ社、ダイスホーフエン；５％エタノールの添
加下に溶液を製造し、４５℃で水浴中で保存する）を腹
腔内投与して保つ。その後動物を個々に観察かご中に入
れる。押しボタン係数器を用いてフエニルキノン投与５
〜２０分後、苦痛誘発された伸展運動（ライスング- 反
応＝後足の伸展と共に体をまっすぐ伸ばす）を数える。
フエニルキノンのみが投与された比較試験に比してライ
スング- 反応の投薬量に依存する減少を退行分析（評価
プログラムマルテンスＥＤＶ- サービス、エッケンタ
ル）を用いてＥＤ50- 値を９５％信頼範囲で算出する。 ラットでのテイルフリック- テスト(Tailflick-Test)に
於ける痛覚麻痺検査 本発明による化合物の痛覚麻痺効果を雄性スプラーグダ
ウレイ(SpragueDawley) ラットの熱線(Tail-Flick)- テ
ストで D'Amour 及び Smith の方法(J. Pharm. Exp.
Ther. 72, 74-79(1941))に従って試べる。これに体重１
２０〜１６０ｇのＮＭＲＩ- マウスを使用する。動物を
個々に特別のオリに入れ、尾のつけ根に焦点を定められ
た電灯の熱線(Rhema Analgesiemeter Typ 3010) を照射
する。電灯の強さを、未処理の動物で電灯のスイッチを
入れてから尾の突発的なれん縮までの時間（苦痛潜伏
期）が３〜６秒でなる様に調整する。本発明の化合物の
投与前に、動物を５分以内に２回予備試験し、この測定
の平均値を予備試験剤値として計算する。苦痛測定を静
脈内投与２０，４０及び６０分後に実施する。苦痛潜伏
期の増加と共に最大露光時間を１２秒に減少し、潜伏時
間の増加を痛覚麻痺作用として予備試験剤値の＞１５０
％に評価する。投薬量依存性の測定のために、本発明の
化合物夫々を３〜５対数で増加する投薬量──これは限
界- 及び最大有効投薬量夫々を含む──で投与し、痛覚
麻痺された動物の数からLitchfield 及び Wilcoxon
(J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113(1949)) の方法に従
ってＥＤ50- 値を測定する。ＥＤ50- 計算は静脈内物質
投与２０分後に、最大有効で行われる。
【００２７】本発明により使用されるＯ- デメチルトラ
マドールの対掌体は、マウスでのライシング- テトス及
びラットでのテイルフリック- テストで優れた痛覚麻痺
作用を示す。その結果を下記表にまとめて示す。 表：マウスでのライシング- テスト及びラットでのテイルフリック- テストでの 痛覚麻痺検査 化合物 ライシング- テスト テイルフリック- テスト ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ ＥＤ50（ｍｇ／ｋｇ、 静脈内） 静脈内） Ｏ- デメチルトラマドール、 ハイドロクロライドの ０．４８９ １．０１ （＋)-対掌体 Ｏ- デメチルトラマドール、 ハイドロクロライドの ６．６０ ＞１０．０ （−)-対掌体 比較：ラセミ性トラマドール ３．５９ ６．４７ ハイドロクロライド
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ 7419−4Ｈ Ｃ０７Ｂ 57/00 ３６０ Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 イバルス・グラウドムス ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ヘルツオークストラーセ、15 (72)発明者 ペーター・ヤンセン ドイツ連邦共和国、52249 エシュウアイ ラー、イエーゲルスプフアット、65アー (72)発明者 ウオルフガング・ウエルナー・アルフレッ ド・シユトラッスブルガー ドイツ連邦共和国、52146 ウユルゼレン、 アン・デン・クエレン、32 (72)発明者 エルマール・ヨーゼフ・フリードリッヒス ドイツ連邦共和国、52223 シユトールベ ルク、ツエントウエーク、24

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 Ｏ- デメチルトラマドールの対掌体を製
    造する方法に於て、ラセミ性トラマドール塩をその塩基
    に変え、Ｌ-(＋)-酒石酸を用いて（−)-トラマドール-
    対掌体を沈澱によって分離し、トラマドール塩基の遊離
    後、ジイソブチルアルミニウムヒドリドを用いてＯ- デ
    メチルトラマドールの（−)-対掌体に変え、酒石酸沈澱
    の母液からＯ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌体を
    トラマドール塩基の遊離によって、次いでジイソブチル
    アルミニウムヒドリドとの反応によって製造することを
    特徴とする、上記方法。
  2. 【請求項２】 ラセミ性トラマドールハイドロクロライ
    ドを使用する、請求項１記載の方法。
  3. 【請求項３】 Ｌ-(＋)-酒石酸を、有機溶剤の存在下
    に、好ましくは脂肪族Ｃ1-5-アルコールの存在下に使用
    する、請求項１又は２記載の方法。
  4. 【請求項４】 （−)-トラマドール対掌体を結晶化によ
    って分離する、請求項１ないし３のいずれかに記載の方
    法。
  5. 【請求項５】 ジイソブチルアルミニウムヒドリドとの
    反応の前にトラマドール塩基の対応する対掌体を酒石酸
    塩と異なる塩に変え、次いでこの塩から塩基を遊離す
    る、請求項１ないし４のいずれかに記載の方法。
  6. 【請求項６】 トラマドール塩基の対応する対掌体をそ
    のハイドロクロライドに変える、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 塩基及び（又は）塩としてのＯ- デメチ
    ルトラマドールをラセミ体又は対掌体単独の形であるい
    は塩基及び（又は）塩としてのトラマドールとの組み合
    せでラセミ体又は対掌体の形で鎮痛有効物質として医薬
    中に使用する方法。
  8. 【請求項８】 Ｏ- デメチルトラマドールの（＋)-対掌
    体を使用する、請求項７記載の使用方法。
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