JPH09224686A - プラテノリドシンターゼ遺伝子 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 ポリケチドプラテノリドの合成を指揮する多
機能タンパク質をコードする、Ｓtreptomyces ambofaci
ensから単離されるＤＮＡ分子を提供する。 【解決手段】 配列番号１で表されるＤＮＡ分子、およ
びそれらのサブモジュールを含むＤＮＡ分子を提供する
ことにより、上記課題を解決することができる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、ポリケチドプラテノリド(plate
nolide)の合成を指揮する多機能タンパク質をコードす
る役目を担う、Ｓtreptomyces ambofaciensから単離さ
れるＤＮＡに関する。本発明はまた、具体的には、スピ
ラマイシン並びにスピラマイシンのアナログおよび誘導
体を含め、プラテノリド構造に基づいた抗生物質活性を
示す化合物を製造するための該ＤＮＡの使用にも関す
る。

【０００２】スピラマイシンは、Ｓtreptomyces ambofa
ciens(ＡＴＣＣ １５１５４)により産生される、獣医学
およびヒト医学の両方において有用なマクロライド抗生
物質である。スピラマイシンは、糖残基が３つ結合した
１６員の環状ラクトン、プラテノリドである。スピラマ
イシンの抗生物質活性は、抗生物質のリボソームへの結
合に伴う機構による、そのタンパク質合成阻害によるも
のであると考えられている。スピラマイシンは、構造的
には、別の抗生物質、チロシン(tylosin)に類似してお
り、また両方の生合成経路は類似していることが知られ
ている。

【０００３】チロシンの生合成は、完全に研究されてい
る(Ｂaltzら、Ａntimicrobial Ａgents and Ｃhemother
apy、２０（２）：２１４−２２５（１９８１）；Ｂeck
mannら、Ｇenetics and Ｍolecular Ｂiology of Ｉndu
strial Ｍicroorganisms、（１９８９）：１７６−１８
６)。ポリケチドは、脂肪酸合成に関係あると考えられ
る一般的な機構的スキームによって合成される。環状ラ
クトンのフレーム構造は、小さなカルボン酸残基を伴う
一連の縮合により製造される。ケト還元、脱水およびエ
ノリル還元といったような、構造修飾もまたプロセシン
グ中に起こる。その合成は、ポリケチドシンターゼと呼
ばれる、１組の大きな多機能タンパク質により行われ
る。

【０００４】ＰＣＴ公開公報 ＷＯ ９３／１３６６３
は、Ｓaccharapolyspora erythraeaのポリケチドシンタ
ーゼをコードする遺伝子の構築を記載している。その遺
伝子はモジュールに構築され、各々のモジュールは１つ
の縮合段階を達成する。鎖伸長の正確な配列および伸長
鎖のプロセシングは、各々のモジュールにおける遺伝情
報により決定される。このＰＣＴ出願は、環状ラクトン
フレーム構造の生合成を支配するＤＮＡを幾つかの方法
で操作することにより、新規ポリケチド構造物を合成す
る方法を記載している。しかし、この方法論を他のポリ
ケチドに適応させるためには、まず最初に、生合成プロ
セシングを指揮するＤＮＡ分子を単離しなければならな
い。

【０００５】本発明は、プラテノリドシンターゼをコー
ドする役目を担う遺伝子クラスターのＤＮＡ配列、スピ
ラマイシンの基本的な構造ブロックであるプラテノリド
の構築機構に関する。その結果、本発明は、伸長ポリケ
チド鎖に組み込まれるカルボン酸の数および種類を変え
るため、および行われる縮合後プロセシングの種類を変
えるため設計された、このＤＮＡ配列の修飾から生ず
る、プラテノリドをベースとした新規スピラマイシン関
連ポリケチドを合成するのに必要とされる情報を提供す
る。

【０００６】本発明は、プラテノリドシンターゼドメイ
ンをコードする、単離されたＤＮＡ配列を含んでなるＤ
ＮＡ分子を提供する。従って、本発明は、配列番号１の
ＤＮＡ分子、およびそれらのサブモジュールを含むＤＮ
Ａ分子を提供する。本発明はまた、該ＤＮＡ分子により
コードされる産物、組換えＤＮＡ発現ベクター、および
トランスフォームされた微生物宿主細胞も提供する。本
発明はさらに、プラテノリド構造をベースとした新規抗
生物質のスクリーニング方法に関する。

【０００７】図１は、Ｓ.ambofaciens ＤＮＡのsrmＧ領
域のマップを示す。距離(単位 kb)をsrmＧの最初を基準
として示す。オープンリーディングフレーム(ＯＲＦ)を
矢印(block arrows)で示す。srmＧ ＤＮＡ(０−４２kb)
は、プラテノリドＰＫＳ領域である。Ａp、Ｇ、Ｅ、
Ｋ、Ｐ、およびＸという印は各々、Ａpal、ＢglII、Ｅc
oＲＩ、ＫpnＩ、ＰstＩおよびＸhoＩ制限部位を示す。s
rmＧ ＤＮＡに関して予想されるドメインを、示したよ
うに標識化する。ＡＣＰは、アシルキャリアータンパク
質を表す；ＡＴは、アシルトランスフェラーゼを表す；
ＤＨは、デヒドラターゼを表す；ＥＲは、エノイルレダ
クターゼを表す；ＫＲは、ケトレダクターゼを表す；Ｋ
Ｓは、ケトシンターゼを表す；またＫＳ'は、通常のケ
トシンターゼにおいて、活性部位システインにより占め
られる位置にグルタミン残基が存在する、ケトシンター
ゼ様ドメインを表す。ＫＲ'は、ケトレダクターゼに似
ているが、不活性であると予想されるドメインである。

【０００８】図２は、プラテノリド合成に関する生合成
経路を説明する。Ａは、マロニル−ＣoＡを示す；Ｂ
は、エチルマロニル−ＣoＡを示す；Ｐは、メチルマロ
ニル−ＣoＡを示す；Ｃ２は、マロニル−ＣoＡに関係あ
るが、未知の構造のＣoＡ誘導体を示す。

【０００９】図３は、srmＧ ＤＮＡの全領域に及ぶ２つ
のクローンのマップを示す。

【００１０】ポリケチドという用語は、小さなカルボン
酸の逐次縮合によって生成される、一群の分子を定義す
る。この多様なグループには、植物フラボノイド、真菌
アフラトキシン、並びに抗菌性、抗真菌性、抗腫瘍性、
および駆虫性を示す、何百もの様々な構造の化合物が含
まれる。真菌および細菌により産生される幾つかのポリ
ケチドは、胞子形成または他の発生経路と関連がある；
他のものは、帰する機能をまだ有していない。幾つかの
ポリケチドは、１以上の薬理作用を有する。ポリケチド
構造の多様性は、それらの広範囲にわたる種々の生物学
的特性を反映する。多くの環化ポリケチドは、１または
それ以上の部位でグリコシド化を受け、また事実上全て
が、それらの合成中に、ヒドロキシル化、還元、エポキ
シ化等によって修飾される。

【００１１】この種の化合物の一般的な特徴は、その合
成が「ポリケチドシンターゼ」と呼ばれる、多機能ペプ
チドの複合体により指揮されるということである。ポリ
ケチドシンターゼ遺伝子の分子遺伝分析により、様々な
ポリケチドに作用する、２つの異なった種類の酵素が明
らかとなっている：（ａ）本質的には、反復プロセスに
よって製造される芳香族化合物；（ｂ）僅かな、非常に
大きなポリペプチドにおいて並べられる、同じ活性の幾
つかの繰返しを含んでなる複合ポリケチド。複合ポリケ
チドシンターゼ遺伝子の間での一般的な特徴は、それら
が、通例、幾つかのオープンリーディングフレーム(Ｏ
ＲＦs)に並べられ、この各々が、モジュールと呼ばれ
る、１またはそれ以上の繰返し単位を含むことである。
各々のモジュールは、１つの縮合段階をプロセスし、ま
た典型的には、アシルキャリアータンパク質(ＡＣＰ)、
β−ケトシンターゼ(ＫＳ)、およびアシルトランスフェ
ラーゼ(ＡＴ)を含め、幾つかの酵素により成し遂げられ
る幾つかの活性を必要とする。

【００１２】従って、「モジュール」は、一巡の合成、
すなわち、１つの縮合段階およびそれらと関連する全て
のβ−カルボニルプロセシング段階において必要とされ
る異なった活性を全て担う、多機能タンパク質セグメン
トをコードする遺伝要素と定義される。各々のモジュー
ルは、合成の縮合部分を成し遂げるためのＡＣＰ、Ｋ
Ｓ、およびＡＴ活性、並びにβ−カルボニルプロセシン
グを行うための選択された縮合後活性をコードする。従
って、各々のモジュールはさらに、複合ポリケチドシン
ターゼの異なった活性をコードする役目を担うサブモジ
ュールの包含により特徴付けられる。従って、「サブモ
ジュール」は、異なった活性または「ドメイン」をコー
ドする、ポリケチドシンターゼＤＮＡ配列の一部と定義
される。異なった活性またはドメインは、一般的には、
ある異なった活性に必要なポリケチドシンターゼポリタ
ンパク質の部分を意味すると考えられる。

【００１３】各々のモジュールに対応するタンパク質セ
グメントは、シンターゼ単位(ＳＵs)と呼ばれる。各々
のＳＵは、ポリケチドを完成させるのに必要な脂肪酸様
サイクルの１つを担う；それは、縮合工程に、組み込ま
れるべき特定のエキステンダー単位(ジカルボキシレー
トの補酵素Ａチオエステル)を選択するのに、またβ−
炭素が受けるであろうプロセシングの範囲に必要とされ
る要素を有する。サイクル完了後、新生ポリケチドは、
それが占めるＡＣＰから、利用される次のＳＵのＫＳに
転移され、ここで、適当なエキステンダー単位およびプ
ロセシングレベルが取り入れられる。このプロセスは、
プログラムされた長さに達するまで、新たなＳＵを各々
の伸長サイクルに使用して、繰返される。長鎖脂肪酸の
合成でのように、伸長サイクルの数が分子の長さを決定
する。しかし、脂肪酸合成は、反復して使用される１つ
のＳＵを伴うが、複合ポリケチドの形成は、各々のサイ
クルに対して様々なＳＵの参入を必要とし、それによっ
て、正確な分子構造が作り出されることを確実なものと
する。ポリケチドシンターゼ遺伝子モジュールの組成は
変更可能である。β−ケトレダクターゼ(ＫＲ)、デヒド
ラターゼ(ＤＨ)、およびエノイルレダクターゼ(ＥＲ)ド
メインの完全なコンプリメントをもたらすものもあれ
ば、配列のほとんどが保存されているけれども、ある特
定のドメインのみをコードするもの、または機能ドメイ
ンを欠くものもある。

【００１４】ポリケチド前駆体の合成における非対称性
(asymmetry)と関連がある、この変更可能なモジュール
の組成により、ある特定の段階を各々のモジュールにあ
てがうことが可能となる。各々の酵素活性は、その経路
中の１つの生化学的段階に関与するので、いずれか１つ
活性が欠けると、その合成における１つの段階のみに影
響を与えるであろう。ポリケチドの構造とポリケチドシ
ンターゼ遺伝子の構築との間の相互関係に関する知識に
より、予想される構造を有するポリケチド誘導体を製造
する、変化した遺伝子を選択的に作り出すことが可能と
なる。

【００１５】プロセシングの程度は、ある特定のＳＵに
おける機能ドメインの存在に依存するらしいので、この
ように製造された、変化した鎖を、後の合成段階の基質
として利用することができる場合にのみではあるが、Ｋ
Ｒ、ＤＨ、またはＥＲの不活性化は、１つの部位があま
りプロセシングされていないポリケチドを結果として生
ずるであろう。従って、これらのドメインの１つの不活
性化は、ケトン、ヒドロキシル、または対応する位置に
不飽和部位を保有するポリケチドの形成を結果として起
こすであろう。この原理が、ＫＲまたはＥＲドメインが
不活性化されてしまった菌株からの、変化したエリスロ
マイシン誘導体の首尾よい製造を導いた。

【００１６】従って、ポリケチドシンターゼの遺伝的な
介入により、また修飾段階を加える、または排除するこ
とより、ポリケチド経路を操作することができる。後ポ
リケチド修飾に関与する酵素の多くは、ある特定の構造
に対する絶対特異性を有していないらしい。加えて、ポ
リケチドおよび後ポリケチド生合成の遺伝子のライブラ
リーから所望の成分を選択し、それらを合わせて、新規
構造物を作り出すこともまたできる。

【００１７】本発明は、特に、プラテノリドの生合成を
担うポリケチドシンターゼ、すなわち、プラテノリドシ
ンターゼをコードするＤＮＡ配列を提供する。プラテノ
リド自体は、スピラマイシン関連ポリケチドの基礎であ
る。プラテノリドシンターゼ遺伝子クラスターを規定す
るプラテノリドシンターゼＤＮＡ配列は、プラテノリド
シンターゼの種々の異なった活性をコードすることによ
り、プラテノリドポリケチドの生合成を指揮する。

【００１８】プラテノリドシンターゼの遺伝子クラスタ
ーは、その構築が明らかにされている他のポリケチド生
合成遺伝子のように、各々が、先に定義したような、モ
ジュールと呼ばれる、１またはそれ以上の繰返し単位を
含む、幾つかのＯＲＦの存在により特徴付けられる。各
々のモジュールにはさらに、先に定義したような、サブ
モジュールもまた含まれる。Ｓtreptomyces ambofacien
sから誘導されるプラテノリドシンターゼ遺伝子クラス
ターの構築を図１に示す。それに伴う合成経路、および
各々の縮合反応に使用される特異的カルボン酸基質、お
よびプラテノリド合成の縮合後活性を図２に示す。

【００１９】Ｓtreptomyces ambofaciensから単離され
たプラテノリドシンターゼ遺伝子クラスターを含んでな
る好ましいＤＮＡ分子は、配列番号１で表される。本発
明の他の好ましいＤＮＡ分子には、個々の多機能ポリペ
プチドをコードする、配列番号１の種々のＯＲＦが含ま
れる。これらは、全て配列番号１において、ＯＲＦ１、
３５０〜１４００２、ＯＲＦ２、１４０４６〜２００３
６、ＯＲＦ３、２０１１０〜３１２８４、ＯＲＦ４、３
１３２９〜３６０７１、およびＯＲＦ５、３６１５５〜
４１８３０で表される。これらの配列によりコードされ
る種々のペプチドの、予想されるアミノ酸配列を、配列
番号２、３、４、５、および６に示す。

【００２０】本発明のさらなる他の好ましいＤＮＡ分子
には、一巡の合成に必要な活性を全てコードするモジュ
ールが含まれる。これらは、全て配列番号１において、
スターターモジュール、３９２〜３４２４、モジュール
１、３５２７〜８１９７、モジュール２、８２７０〜１
３７２０、モジュール３、１４１４８〜１９７３０、モ
ジュール４、２０２１５〜２４６７８、モジュール５、
２４７４２〜３１００２、モジュール６、３１４２８〜
３５８３７、およびモジュール７、３６２５７〜４１３
９５で表される。これらのモジュールによりコードされ
る種々のシンターゼ単位の、予想されるアミノ酸配列
は、配列番号２において、スターターＳＵ、１５〜１０
２５、ＳＵ１、１０６０〜２６１６、およびＳＵ２、２
６４１〜４４５７；配列番号３において、ＳＵ３、３５
〜１８９５；配列番号４において、ＳＵ４、３６〜１５
２３、およびＳＵ５、１５４５〜３６３１；配列番号５
において、ＳＵ６、３４〜１５０３；全て配列番号６に
おいて、ＳＵ７、３５〜１７４７で表される。

【００２１】さらなる他の好ましいＤＮＡ分子には、プ
ラテノリドシンターゼの種々のドメインをコードする種
々のサブモジュールが含まれる。これらのサブモジュー
ルは、配列番号１におけるスターターモジュールの、Ｋ
Ｓ'(ｓ)、３９２〜１６０３、ＡＴ(ｓ)、１９２２〜２
９９５、およびＡＣＰ(ｓ)、３１７３〜３４２４；配列
番号１におけるモジュール１の、ＫＳ１、３５２７〜４
７９８、ＡＴ１、５１３５〜６２０８、ＫＲ１、７０４
３〜７５９７、およびＡＣＰ１、７９４６〜８１９７；
配列番号１におけるモジュール２の、ＫＳ２、８２７０
〜９５４１、ＡＴ２、９８９９〜１０９０９、ＤＨ２、
１０９８５〜１１５３０、ＫＲ２、１２５９６〜１３１
５３、およびＡＣＰ２、１３４６９〜１３７２０；配列
番号１におけるモジュール３の、ＫＳ３、１４１４８〜
１５４２２、ＡＴ３、１５７８９〜１６８４４、ＤＨ
３、１６９１４〜１７５１０、ＫＲ３、１８６１２〜１
９１６６、およびＡＣＰ３、１９４７９〜１９７３０；
配列番号１におけるモジュール４の、ＫＳ４、２０２１
５〜２１４８６、ＡＴ４、２１８８９〜２２８７２、Ｋ
Ｒ'４、２３６３８〜２４１５９、およびＡＣＰ４、２
４４８４〜２４６７８；配列番号１におけるモジュール
５の、ＫＳ５、２４７４２〜２６０１６、ＡＴ５、２６
３７１〜２７３８１、ＤＨ５、２７４４２〜２７９６
６、ＥＲ５、２８８４３〜２９８９２、ＫＲ５、２９９
０５〜３０４６２、およびＡＣＰ５、３０７６０〜３１
００２；配列番号１におけるモジュール６の、ＫＳ６、
３１４２８〜３２６９６、ＡＴ６、３３０２４〜３４０
２２、ＫＲ６、３４７７０〜３５３２７、およびＡＣＰ
６、３５５８６〜３５８３７；配列番号１におけるモジ
ュール７の、ＫＳ７、３６２５７〜３７５２８、ＡＴ
７、３７８９８〜３８９０５、ＫＲ７、３９８５１〜４
０４０８、ＡＣＰ７、４０６５８〜４０９０９、および
ＴＥ、４１２９７〜４１３９５で表される。これらのサ
ブモジュールによりコードされる種々のドメインの、予
想されるアミノ酸配列は、配列番号２におけるスタータ
ーＳＵの、ＫＳ'(ｓ)、１５〜４１８、ＡＴ(ｓ)、５２
５〜８８２、およびＡＣＰ(ｓ)、９４２〜１０２５；配
列番号２におけるＳＵ１の、ＫＳ１、１０６０〜１４８
３、ＡＴ１、１５９６〜１９５３、ＫＲ１、２２３２〜
２４１６、およびＡＣＰ１、２５３３〜２６１６；配列
番号２におけるＳＵ２の、ＫＳ２、２６４１〜３０６
４、ＡＴ２、３１８４〜３５２０、ＤＨ２、３５４６〜
３７２７、ＫＲ２、４０８３〜４２６８、およびＡＣＰ
２、４３７４〜４４５７；配列番号３におけるＳＵ３
の、ＫＳ３、３５〜４５９、ＡＴ３、５８２〜９３３、
ＤＨ３、９５７〜１１５５、ＫＲ３、１５２３〜１７０
７、およびＡＣＰ３、１８１２〜１８９５；配列番号４
におけるＳＵ４の、ＫＳ４、３６〜４５９、ＡＴ４、５
９４〜９２１、ＫＳ⁰４、１１７７〜１３５０、および
ＡＣＰ４、１４５９〜１５２３；配列番号４におけるＳ
Ｕ５の、ＫＳ５、１５４５〜１９６９、ＡＴ５、２０８
８〜２４２４、ＤＨ５、２４４５〜２６１９、ＥＲ５、
２９１２〜３２６１、ＫＲ５、３２６６〜３４５１、お
よびＡＣＰ５、３５５１〜３６３１；配列番号５におけ
るＳＵ６の、ＫＳ６、３４〜４５６、ＡＴ６、５６６〜
８９８、ＫＲ６、１１４８〜１３３３、およびＡＣＰ
６、１４２０〜１５０３；配列番号６におけるＳＵ７
の、ＫＳ７、３５〜４５８、ＡＴ７、５８２〜９１７、
ＫＲ７、１２３３〜１４１８、ＡＣＰ７、１５０２〜１
５８５、およびＴＥ、１７１５〜１７４７で表される。

【００２２】如何なる特定の技術説明にも拘束されるこ
とを望むものではないが、配列の類似性が、種々のポリ
ケチドシンターゼ遺伝子におけるドメイン境界の間に存
在する。従って、当業者は、既知のポリケチドシンター
ゼ遺伝子の配列情報に基づいて、新たに発見されたポリ
ケチドシンターゼ遺伝子のドメイン境界を予想すること
ができる。特に、本出願におけるサブモジュール、ドメ
イン、およびオープンリーディングフレームの境界は、
本出願で開示する配列情報、およびエリスロマイシンポ
リケチドシンターゼのドメイン境界の位置に基づいて予
想される(Ｄonadioら、ＧＥＮＥ、１１１ ５１−６０
（１９９２）)。さらに、プラテノリドシンターゼ遺伝
子クラスターの遺伝子構築は、プラテノリドの合成を完
成するのに必要とされる反応の順序に対応するらしい。
これは、ポリケチドシンターゼＤＮＡ配列を操作して、
予想される変化を最終的なプラテノリド産物において起
こすことができることを意味する。

【００２３】プラテノリドシンターゼ遺伝子のＤＮＡ配
列は、Ｓtreptomyces ambofaciens、特に菌株 ＡＴＣＣ
１５１５４のＤＮＡより製造された組換えＤＮＡクロ
ーンから決定することができる。プラテノリドシンター
ゼ遺伝子は、組換えＤＮＡベクター pＫＣ１０８０およ
びpＫＣ１３０６に含まれ(図１)、これらは、pＫＣ１０
８０の場合にはＢ−２１５００(１９９５年９月２１日
に寄託された)、またpＫＣ１３０６の場合にはＢ−２１
４９９(１９９５年９月２１日に寄託された)という寄託
番号の下、各々、Ｅ.coli ＤＨ１０Ｂにおいて、Ｎatio
nal Ｃenter for Ａgricultural Ｕtilization Ｒesear
ch、１８１５ Ｎorth Ｕniversity Ｓtreet、Ｐeoria、
Ｉllinois ６１６０４−３９９９から入手することがで
きる。

【００２４】細菌ＤＮＡを単離する技術は、容易に利用
することができ、また当業界で周知である。そのような
技術はいずれも、本発明において利用することができ
る。これらの寄託された培養物に由来するＤＮＡは特
に、次のように単離することができる。Ｅ.coli ＤＨ１
０Ｂ／pＫＣ１０８０またはＥ.coli ＤＨ１０Ｂ／pＫＣ
１３０６の親液性物質(lyophils)を、１００μg／mlの
アプラマイシンを含むＬ−アガー(１リットルにつき、
トリプトン１０ｇ、ＮaＣl １０ｇ、酵母エキス５ｇ、
およびアガー１５ｇ)プレート上にプレートして、菌株
の単一コロニー単離を得る。このコロニーを使用して、
１００μg／mlのアプラマイシンを含むＬ−ブロス(１リ
ットルにつき、トリプトン１０ｇ、ＮaＣl １０ｇ、酵
母エキス５ｇ)約５００mlに播種して、その結果生ずる
培養を、細胞が定常期に達するまで、通気しながら３７
℃でインキュベートする。当業界で既知の方法に従っ
て、コスミドＤＮＡを、それらの細胞から得ることがで
きる(例えば、Ｒaoら、１９８７、Ｍethods in Ｅnzymo
logy、１５３：１６６を参照)。

【００２５】本発明のＤＮＡを、放射性同位体標識また
は蛍光標識のいずれかを用いての、ジデオキシヌクレオ
チド連鎖停止法(Ｓangerら、Ｐroc.Ｎatl.Ａcad.Ｓci.
７４：５４６３（１９７７）)のような、当業界で知ら
れている、いずれかの技術を利用して配列決定すること
ができる。二本鎖スーパーコイルＤＮＡを、配列に特異
的なオリゴヌクレオチドプライマーを用いての、配列決
定反応における鋳型に直接使用することができる。ある
いはまた、フラグメントを使用して、バクテリオファー
ジ Ｍ１３におけるランダム、オーバーラップ配列、ま
たはプラスミドベクターにおけるネスティッド(neste
d)、オーバーラップ欠失のいずれかのライブラリーを製
造することができる。次いで、個々の組換えＤＮＡサブ
クローンを、ベクターに特異的なオリゴヌクレオチドプ
ライマーを用いて配列決定することができる。放射性反
応生成物を変性ポリアクリルアミドゲル上で電気泳動し
て、オートラジオグラフィーにより分析する。蛍光標識
化反応生成物を電気泳動して、Ａpplied Ｂiosystems
(ＡＢＩ Ｄivision、Ｐerkin Ｅlmer、Ｆoster Ｃity、
ＣＡ ９４４０４) モデル ３７０Ａおよび３７３Ａまた
はＤupont(Ｗilmington、ＤＥ) Ｇenesis ＤＮＡシーク
エンサーで分析する。配列データを集め、Ｇenetic Ｃe
nter Ｇroup(ＧＣＧ、Ｍadison、ＷＩ) プログラム Ｇe
lＡssembleおよびＳeqedまたはＡＢＩ モデル ６７０
Ｉnherit Ｓequence Ａnalysisシステム並びにＡutoＡs
semblerおよびＳeqＥd プログラムを用いて、編集す
る。

【００２６】ドメイン、サブモジュール、モジュール、
合成単位(ＳＵ)、またはオープンリーディングフレーム
に対応するポリペプチドは、組換えＤＮＡベクター中の
cＤＮＡ配列で、細菌、酵母、または真核細胞発現シス
テムといったような宿主細胞をトランスフォームするこ
とにより製造することができる。本発明を実施するため
に、宿主細胞および多数の組換えＤＮＡ発現ベクターの
中から選択することは、十分、当業者の範囲内である。
ポリケチドプラテノリドシンターゼの多機能ポリペプチ
ドを、Ｓtreptomyces ambofaciensのようなプラテノリ
ド産生細菌から抽出し、または無細胞インビトロ翻訳系
で翻訳することができる。加えて、合成化学の技術を利
用して、先に挙げた幾つかのポリペプチドを合成するこ
とができる。

【００２７】組換え宿主細胞中で生成されたタンパク質
を単離および精製するための方法および技術は、当業界
で知られている。例えば、細菌におけるポリケチドシン
ターゼの精製に関する詳細な記述としては、Ｒoberts
ら、Ｅur.Ｊ.Ｂiochem. ２１４、３０５−３１１（１９
９３）およびＣaffreyら、ＦＥＢＳ ３０４、２２５−
２２８（１９９２）を参照。ポリペプチドの均質な製造
を達成するために、粗製の細胞抽出物中のタンパク質
を、当業界で周知の様々なカラムによって、一回または
数回、サイズおよび／または電荷により分離することが
できる。特に、粗製の細胞抽出物は、ＤＥＡＥ−セルロ
ースカラムのような、市販されている種々のセルロース
カラムに適用することができる。続いて、結合したタン
パク質を溶離することができ、またその画分をポリケチ
ドプラテノリドシンターゼまたは操作された誘導体タン
パク質の存在に関して試験することができる。標的タン
パク質を検出する技術は、当業界において容易に利用す
ることができる。そのような技術はいずれも、本発明に
利用することができる。特に、その画分は、そのような
ポリケチドプラテノリドシンターゼタンパク質の一部ま
たは部分に対して生じた抗体を用いての、Ｗesternブロ
ットで分析することができる。ポリケチドプラテノリド
シンターゼタンパク質を含む画分をプールして、当業界
で周知の、さらなるカラムを通すことにより、例えば、
プールした画分をゲル濾過カラムに適用することによ
り、さらに精製することができる。ＳＤＳ−ＰＡＧＥゲ
ルで視覚化すると、均質な製造物はシングルバンドを含
み、また実質的には、他のタンパク質は存在しない。

【００２８】プラテノリドシンターゼＤＮＡ配列、その
遺伝子構築、および遺伝子の個々のオープンリーディン
グフレーム、モジュール、およびサブモジュールと関連
する活性に関する知識は、さもないと入手できない予想
される構造を有する新規ポリケチドの製造を可能とす
る。使用される最初のカルボン酸構造ブロックを変える
か、またはいずれかの縮合段階で加えられる構造ブロッ
クを変えるＤＮＡ配列に対する修飾を行ってもよい。プ
ラテノリドシンターゼ遺伝子をまた、行われる縮合段階
の実際の数を変え、それによって、炭素骨格の大きさを
変えるために、修飾してもよい。本発明の一部であるサ
ブモジュールを選択的に不活性化し、それによって、予
想される新規ポリケチド構造を生ぜしめてもよい。縮合
後プロセシング活性をコードするＤＮＡ配列の部分に対
する修飾は、炭素鎖骨格における種々の縮合部位に生ず
る官能基を変えるであろう。

【００２９】当業者は、遺伝コードの縮退を十分よく知
っている。その結果、当業者は、この開示により与えら
れる具体的なＤＮＡ配列を修飾して、本明細書中で具体
的に提供されるポリペプチドと比べて、同じ、または改
良された特性を有するタンパク質を提供することができ
る。また、当業者は、ＤＮＡ配列を修飾して、より高い
レベルで発現するが、与えらたタンパク質と同じタンパ
ク質を発現させることができる。さらに、当業者は、本
発明に包含される組換えＤＮＡベクターまたはコード配
列を製造するのに有用であろうＤＮＡ配列を、部分的
に、または全体として、合成的に製造する方法をよく知
っている。加えて、与えられたＤＮＡ配列を修飾するた
めの組換え方法には、例えば、部位特異的欠失または部
位特異的変異が含まれる。これらの技術は、当業者に周
知であり、またここで、さらなる詳細を必要としない。
その結果、本明細書中で使用するように、天然源から単
離され、合成により、もしくは半合成により製造される
ＤＮＡ、または組換えＤＮＡ法により修飾されるＤＮＡ
は、本発明の範囲内である。

【００３０】同様に、当業者は、本発明のポリペプチド
が組換えにより発現され得ることを認識するであろう。
あるいはまた、これらのポリペプチドは、従来の既知の
非組換え技術；例えば、固相合成によってもまた、部分
的に、または全体的に合成され得る。従って、本発明
は、幾つかの具体的なベクター構築、または例示される
具体的なポリケチドシンターゼ分子の製造方法に必ず限
定されるものと解釈されるべきではない。本発明のポリ
ペプチドを製造するための、これらの変更方法が、本発
明に包含されることを意味する。

【００３１】多くの環化ポリケチドは、１またはそれ以
上の部位でグリコシド化を受ける。スピラマイシンは、
糖残基が３つ結合した１６員の環状ラクトン、プラテノ
リドである。プラテノリドをスピラマイシンに転換する
方法は、当業界で周知である。本発明はまた、プラテノ
リドをベースとした、新規スピラマイシン関連ポリケチ
ドを合成するのに必要とされる情報も提供する。その原
理は、既に上記されている。加えて、ここで開示された
ＤＮＡ配列情報に基づいた、インビボまたはインビトロ
における転写後または翻訳後修飾から生ずる生成物はい
ずれも、本発明に包含されることを意味する。

【００３２】以下の実施例は、例示目的のためだけ提供
するものであって、先に広い用語で記載されている本発
明の範囲を限定しようと意図するものではない。

【００３３】

【実施例】実施例 １ 具体的な実験の詳細およびプラテノリドシンターゼの配
列決定から得られた結果 図３で示した領域の、隣接す
る、またはオーバーラップするＤＮＡセグメントを含
む、組換えＤＮＡサブクローンの挿入断片を配列決定す
ることにより、Ｓ.ambofaciens プラテノリドシンター
ゼ(srmＧ)遺伝子のＤＮＡ配列を得ることができる。srm
Ｇを表す配列は全て、オーバーラップするコスミドクロ
ーン pＫＣ１０８０およびpＫＣ１３０６に完全に含ま
れている(図３)。０.３kb、８.２kb、１４.１kb、２０.
２kb、２９.５kb、３１.４kb、４１.１kbおよび４２.０
kbの位置１でＮruＩ部位により結合したフラグメントを
サブクローンして、配列決定することにより、その配列
を得ることができる。１つのフラグメント上でsrmＧ領
域を得るために、位置１でＮruＩ部位および２５.０kb
でＳfuＩ部位により結合した２５.０kbのフラグメント
を、制限酵素 ＮruＩおよびＳfuＩを用いて、pＫＣ１０
８０の部分消化から単離すべきである。２５.０kbおよ
び４２.８kbでＳfuＩ部位により結合した１７.８kbのＤ
ＮＡフラグメントを、制限酵素 ＳfuＩを用いて、pＫＣ
１３０６の消化から単離すべきである。その結果生ずる
フラグメントをライゲートして、適当な組換えＤＮＡベ
クター中でクローン化すべきである。２つのライゲート
されたフラグメントのうち、正しい方向のものを含むク
ローンを、制限酵素部位マッピングにより同定すること
ができる。

【００３４】本発明の原理、好ましい態様および操作の
方法を、前述の明細書中に記載している。しかし、保護
されることを意図する発明は、開示された特定の形態に
限定されるものとして解釈されるべきではない。何故な
ら、それらは、限定的なものというよりはむしろ説明的
なものとして見なされるべきだからである。本発明の精
神から逸脱することなく、変化および変更が当業者によ
り行われ得る。

【００３５】

【配列表】

【００３６】配列番号：１ 配列の長さ：４４３７７ 配列の型：核酸 鎖の数：一本鎖 トポロジー：直鎖状 配列の種類：ＤＮＡ（ゲノム） 配列の特徴 特徴を表す記号：ＣＤＳ 存在位置：３５０..１４００２ 配列の特徴 特徴を表す記号：ＣＤＳ 存在位置：１４０４６..２００３６ 配列の特徴 特徴を表す記号：ＣＤＳ 存在位置：２０１１０..３１２８４ 配列の特徴 特徴を表す記号：ＣＤＳ 存在位置：３１３２９..３６０７１ 配列の特徴 特徴を表す記号：ＣＤＳ 存在位置：３６１５５..４１８３０ 配列 GACCGCTCGG GGAGACCTGA CATATTCGTC GCGAAGTGGT TGTCCGCGCC GCGAGGTACT 60 GAAATCTTCT CCGCTCGCCC AGGACTCCGC GTGCAGGTCA CCGGAGTGCG CGACCGGCCG 120 GGACGTCGGA GCGCCGACCC TGCGGACCTG GTGCGATGCC GTGTGGTCCC GCATGATCCC 180 GCGCCGTCTC CGGTGACGAG AATCGGTGGA CAATCTCCGA ACTTGACACA ATTGATTGTC 240 GTTCACCGGC CGTTCCTGTC GCCCGGCAGT TCGCCCGCTG TACGCTCGGG AAGATCAAGA 300 AAAGGCAGAA AAGCCACGGC GTGGTACGGC GAACATATGA GGGATGCAGG TGTCTGGAGA 360 ACTCGCGATT TCCCGCAGTG ACGACCGGTC CGACGCCGTT GCCGTGGTCG GAATGGCGTG 420 CCGGTTTCCC GGCGCCCCGG GAATTGCCGA ATTCTGGAAA CTGCTGACCG ACGGAAGGGA 480 CGCGATCGGC CGGGACGCCG ACGGCCGCCG GCGCGGCATG ATCGAGGCGC CCGGCGACTT 540 CGACGCCGCC TTCTTCGGCA TGTCACCCCG CGAGGCCGCC GAGACCGACC CCCAGCAGCG 600 CCTGATGCTC GAACTCGGCT GGGAGGCTCT GGAGGACGCC GGCATCGTCC CCGGCTCCCT 660 GCGCGGCGAG GCGGTCGGCG TCTTCGTCGG GGCCATGCAC GACGACTACG CCACCCTGCT 720 CCACCGCGCC GGCGCGCCGG TCGGCCCCCA CACCGCCACC GGCCTCCAGC GCGCCATGCT 780 CGCCAACCGG CTCTCCTACG TCCTGGGGAC GCGCGGCCCC AGCCTCGCGG TCGACACCGC 840 CCAGTCGTCC TCCCTGGTCG CCGTGGCCCT CGCCGTCGAG AGCCTGCGGG CCGGCACCTC 900 CCGCGTCGCC GTCGCCGGGG GCGTCAACCT GGTCCTCGCC GACGAGGGAA CGGCCGCCAT 960 GGAACGCCTC GGCGCGCTGT CACCCGACGG CCGCTGCCAC ACCTTCGACG CCCGTGCCAA 1020 CGGCTATGTC CGCGGTGAGG GCGGCGCCGC CGTCGTCCTG AAGCCCCTCG CCGACGCCCT 1080 GGCCGACGGG GACCCCGTGT ACTGCGTGGT GCGTGGCGTC GCCGTCGGCA ACGACGGCGG 1140 CGGCCCCGGG CTGACCGCTC CCGACCGCGA GGGACAGGAG GCGGTGCTCC GGGCCGCCTG 1200 CGCCCAGGCC CGGGTCGACC CCGCCGAGGT GCGTTTCGTC GAACTGCACG GCACGGGAAC 1260 CCCGGTGGGC GACCCGGTCG AGGCACACGC CCTCGGCGCG GTGCACGGCT CCGGTCGGCC 1320 GGCCGACGAC CCCCTGCTGG TGGGGTCGGT GAAGACCAAC ATCGGCCACC TGGAGGGCGC 1380 CGCCGGCATC GCGGGCCTGG TCAAGGCCGC ACTGTGCCTG CGGGAACGCA CCCTTCCCGG 1440 CTCGCTGAAC TTCGCCACCC CCTCTCCGGC CATCCCGCTG GACCAGCTCC GGCTGAAGGT 1500 GCAGACCGCT GCCGCCGAGC TGCCGCTCGC CCCGGGCGGC GCACCCCTGC TGGCGGGTGT 1560 CAGTTCGTTC GGCATCGGTG GCACCAACTG CCATGTGGTC CTGGAACACC TGCCCTCCCG 1620 GCCCACCCCG GCCGTCTCCG TCGCCGCCTC GCTTCCGGAC GTCCCGCCGC TGTTGTTGTC 1680 CGCGCGGTCG GAGGGGGCGT TGCGGGCGCA GGCGGTGCGG TTGGGTGAGT ACGTGGAGCG 1740 GGTGGGCGCG GATCCGCGGG ATGTGGCTTA TTCGCTGGCT TCGACGCGGA CTCTTTTCGA 1800 GCACCGTGCG GTGGTGCCGT GTGGTGGGCG TGGGGAGCTC GTCGCTGCTC TTGGTGGGTT 1860 TGCTGCCGGG AGGGTGTCTG GGGGTGTGCG GTCCGGGCGG GCTGTGCCGG GTGGGGTGGG 1920 GGTGTTGTTC ACGGGTCAGG GTGCGCAGTG GGTTGGTATG GGGCGTGGGT TGTATGCGGG 1980 GGGTGGGGTG TTTGCGGAGG TGCTGGATGA GGTGTTGTCG ATGGTGGGGG AGGTGGATGG 2040 TCGGTCGTTG CGGGATGTGA TGTTCGGCGA CGTCGACGTG GACGCGGGTG CCGGGGCTGA 2100 TGCGGGTGCC GGTGCGGGTG CTGGGGTCGG TTCTGGTTCC GGTTCTGTGG GTGGGTTGTT 2160 GGGTCGGACG GAGTTTGCTC AGCCTGCGTT GTTTGCGTTG GAGGTGGCGT TGTTCCGGGC 2220 GTTGGAGGCT CGGGGTGTGG AGGTGTCGGT GGTGTTGGGT CATTCGGTGG GGGAGGTGGC 2280 TGCTGCGTAT GTGGCGGGGG TGTTGTCGTT GGGTGATGCG GTGCGGTTGG TGGTGGCGCG 2340 GGGTGGGTTG ATGGGTGGGT TGCCGGTGGG TGGGGGGATG TGGTCGGTGG GGGCGTCGGA 2400 GTCGGTGGTG CGGGGGGTTG TTGAGGGGTT GGGGGAGTGG GTGTCGGTTG CGGCGGTGAA 2460 TGGGCCGCGG TCGGTGGTGT TGTCGGGTGA TGTGGGTGTG CTGGAGTCGG TGGTTGCCTC 2520 GCTGATGGGG GATGGGGTGG AGTGCCGGCG GTTGGATGTG TCGCATGGGT TTCATTCGGT 2580 GTTGATGGAG CCGGTGTTGG GGGAGTTCCG GGGGGTTGTG GAGTCGTTGG AGTTCGGTCG 2640 GGTGCGGCCG GGTGTGGTGG TGGTGTCGGG TGTGTCGGGT GGGGTGGTGG GTTCGGGGGA 2700 GTTGGGGGAT CCGGGGTATT GGGTGCGTCA TGCGCGGGAG GCGGTGCGTT TCGCGGATGG 2760 GGTGGGGGTG GTGCGTGGTC TGGGTGTGGG GACGTTGGTG GAGGTGGGTC CGCATGGGGT 2820 GCTGACGGGG ATGGCGGGTG AGTGCCTGGG GGCCGGTGAT GATGTGGTGG TGGTGCCGGC 2880 GATGCGGCGG GGCCGTGCGG AGCGGGAGGT GTTCGAGGCG GCGCTGGCGA CGGTGTTCAC 2940 CCGGGACGCC GGCCTGGACG CCACGGCACT CCACACCGGG AGCACCGGCC GGCGCATCGA 3000 CCTCCCCACC TACCCCTTCC AACGCCGTAC CCACTGGTCG CCCGCGCTGA GCCGGCCGGT 3060 CACGGCCGAC GCCGGGGCGG GTGTGACCGC CACCGATGCC GTGGGGCACA GCGTCTCCCC 3120 GGACCCGGAG AGCACCGAGG GGACGTCCCA CAGGGACACG GACGACGAGG CGGACTCGGC 3180 GTCACCGGAG CCGATGTCCC CCGAGGATGC CGTCCGCCTG GTCCGCGAGA GCACCGCGGC 3240 CGTCCTGGGC CACGACGATC CCGGCGAGGT CGCGCTCGAC CGCACCTTCA CCTCCCAGGG 3300 CATGGACTCG GTGACCGCGG TCGAGCTGTG CGACCTGCTG AAGGGCGCCT CGGGGCTCCC 3360 CCTCGCCGCC ACGCTGGTCT ACGACCTGCC CACCCCGCGT GCCGTCGCCG AGCACATCGT 3420 GGAAGCCGCG GGCGGGCCGA AGGACTCGGT TGCCGGTGGG CCCGGAGTGC TCTCGTCGGC 3480 CGCGGTAGGG GTGTCGGACG CCCGGGGCGG CAGCCGGGAC GACGACGACC CGATCGCCAT 3540 CGTGGGTGTC GGCTGCCGGC TCCCCGGCGG CGTCGACTCG CGCGCCGCTC TCTGGGAGCT 3600 GCTGGAGTCC GGCGCCGACG CCATCTCGTC CTTCCCCACC GACCGCGGCT GGGACCTCGA 3660 CGGGCTGTAC GACCCCGAGC CCGGGACGCC CGGCAAGACC TATGTGCGGG AGGGCGGGTT 3720 CCTGCACTCG GCGGCCGAGT TCGACGCGGA GTTCTTCGGG ATATCGCCGC GCGAGGCCAC 3780 GGCCATGGAC CCGCAGCAGC GCTTGCTGCT GGAAGCGTCG TGGGAGGCCC TCGAGGACGC 3840 CGGAGTGCTC CCCGAGTCAC TGCGCGGCGG CGACGCCGGA GTGTTCGTCG GCGCCACCGC 3900 ACCGGAGTAC GGGCCGAGGC TTCACGAGGG AGCGGACGGA TACGAGGGGT ACCTGCTCAC 3960 CGGCACCACC GCGAGCGTGG CCTCCGGCCG GATCGCCTAC ACCCTCGGCA CCGGCGGACC 4020 GGCGCTCACC GTCGACACCG CGTGCTCCTC GTCCCTGGTG GCGCTGCACC TGGCCGTGCA 4080 GGCGCTGCGC CGGGGCGAGT GCGGGCTGGC TCTGGCGGGC GGCGCCACGG TGATGTCGGG 4140 GCCCGGCATG TTCGTGGAGT TCTCGCGGCA GCGCGGGCTC GCCCCCGACG GCCGCTGCAT 4200 GCCGTTCTCC GCCGATGCCG ACGGTACGGC CTGGTCCGAG GGTGTCGCCG TACTGGCACT 4260 GGAGCGGCTC TCCGACGCCC GGCGTGCGGG ACACCGGGTG CTGGGCGTGG TGCGGGGCAG 4320 TGCGGTCAAC CAGGACGGTG CCAGCAACGG CCTGACCGCT CCCAACCGCT CCGCGCAGGA 4380 GGGCGTCATC CGAGCTGCCC TGGCCGACGC CGGCCTCGCG CCGGGTGACG TGGACGCGGT 4440 GGAGGCGCAC GGTACGGGGA CGGCGCTGGG CGATCCGATC GAGGCGAGCG CGCTGCTGGC 4500 CACGTACGGG CGTGAGCGGG TGGGCGACCC CTTGTGGCTC GGGTCGCTGA AGTCCAACGT 4560 CGGTCACACC CAGGCCGCCG CGGGGGCCGC GGGTGTGGTC AAGATGCTGC TTGCCCTGGA 4620 GCACGGCACG CTGCCGCGGA CACTTCACGC GGACCGGCCC AGCACGCACG TCGACTGGTC 4680 GTCGGGCACC GTCGCCCTGC TGGCAGAGGC GCGCCGGTGG CCCCGGCGGT CGGACCGCCC 4740 GCGCCGGGCG GCTGTGTCGT CGTTCGGGAT CAGTGGGACG AACGCGCATC TGATCATCGA 4800 GGAGGCGCCG GAGTGGGTCG AGGACATCGA CGGCGTCGCT GCTCCTGACC GCGGTACCGC 4860 GGACGCGGCT GCTCCGTCGC CGCTGTTGTT GTCCGCGCGG TCGGAGGGGG CGTTGCGGGC 4920 GCAGGCGGTG CGGTTGGGTG AGTACGTGGA GCGGGTGGGT GCGGATCCGC GGGATGTGGC 4980 TTATTCGCTG GCTTCGACGC GGACTCTTTT CGAGCACCGT GCGGTGGTGC CGTGTGGTGG 5040 GCGTGGGGAG CTCGTCGCTG CTCTTGGTGG GTTTGCTGCC GGGAGGGTGT CTGGGGGTGT 5100 GCGGTCCGGG CGGGCTGTGC CGGGTGGGGT GGGGGTGTTG TTCACGGGTC AGGGTGCGCA 5160 GTGGGTTGGT ATGGGGCGTG GGTTGTATGC GGGGGGTGGG GTGTTTGCGG AGGTGCTGGA 5220 TGAGGTGTTG TCGATGGTGG GGGAGGTGGA TGGTCGGTCG TTGCGGGATG TGATGTTCGG 5280 CGACGTCGAC GTGGACGCGG GTGCCGGGGC TGATGCGGGT GCCGGTGCGG GTGCTGGGGT 5340 CGGTTCTGGT TCCGGTTCTG TGGGTGGGTT GTTGGGTCGG ACGGAGTTTG CTCAGCCTGC 5400 GCTGTTTGCG TTGGAGGTGG CGTTGTTCCG GGCGTTGGAG GCTCGGGGTG TGGAGGTGTC 5460 GGTGGTGTTG GGTCATTCGG TGGGGGAGGT GGCTGCTGCG TATGTGGCGG GGGTGTTGTC 5520 GTTGGGTGAT GCGGTGCGGT TGGTGGTGGC GCGGGGTGGG TTGATGGGTG GGTTGCCGGT 5580 GGGTGGGGGG ATGTGGTCGG TGGGGGCGTC GGAGTCGGTG GTGCGGGGGG TTGTTGAGGG 5640 GTTGGGGGAG TGGGTGTCGG TTGCGGCGGT GAATGGGCCG CGGTCGGTGG TGTTGTCGGG 5700 TGATGTGGGT GTGCTGGAGT CGGTGGTTGC CTCGCTGATG GGGGATGGGG TGGAGTGCCG 5760 GCGGTTGGAT GTGTCGCATG GGTTTCATTC GGTGTTGATG GAGCCGGTGT TGGGGGAGTT 5820 CCGGGGGGTT GTGGAGTCGT TGGAGTTCGG TCGGGTGCGG CCGGGTGTGG TGGTGGTGTC 5880 GGGTGTGTCG GGTGGGGTGG TGGGTTCGGG GGAGTTGGGG GATCCGGGGT ATTGGGTGCG 5940 TCATGCGCGG GAGGCGGTGC GTTTCGCGGA TGGGGTGGGG GTGGTGCGTG GTCTGGGTGT 6000 GGGGACGTTG GTGGAGGTGG GTCCGCATGG GGTGCTGACG GGGATGGCGG GTGAGTGCCT 6060 GGGGGCCGGT GATGATGTGG TGGTGGTGCC GGCGATGCGG CGGGGCCGTG CGGAGCGGGA 6120 GGTGTTCGAG GCGGCGCTGG CGACGGTGTT CACCCGGGAC GCCGGCCTGG ACGCCACGGC 6180 ACTCCACACC GGGAGCACCG GCCGGCGCAT CGACCTCCCC ACCTACCCCT TCCAACGCGA 6240 CCGCTACTGG CTGGACCCCG TTCGCACCGC CGTGACCGGC GTCGAGCCCG CCGGCTCGCC 6300 GGCGGACGCT CGGGCCACTG AGCGGGGACG GTCGACGACG GCCGGGATCC GCTACCGCGT 6360 CGCTTGGCAG CCGGCCGTCG TCGACCGCGG CAACCCCGGG CCTGCCGGTC ATGTGCTGCT 6420 TCTGGCCCCG GACGAGGACA CGGCCGACTC CGGACTCGCC CCCGCGATCG CACGTGAACT 6480 CGCCGTGCGC GGGGCCGAGG TCCACACCGT CGCCGTGCCG GTCGGTACAG GCCGGGAGGC 6540 AGCCGGGGAC CTGTTGCGGG CCGCCGGTGA CGGTGCCGCC CGCAGCACCC GAGTTCTGTG 6600 GCTCGCCCCG GCCGAGCCGG ACGCGGCCGA CGCCGTCGCC CTCGTCCAGG CGCTGGGCGA 6660 GGCGGTACCC GAAGCCCCGC TCTGGATCAC CACCCGTGAG GCGGCGGCCG TGCGGCCGGA 6720 CGAGACCCCT TCCGTCGGGG GCGCTCAGCT GTGGGGACTC GGACAGGTCG CCGCGCTCGA 6780 ACTGGGGCGG CGCTGGGGCG GCTTGGCGGA CCTGCCCGGG AGTGCGTCGC CCGCGGTGCT 6840 CCGTACGTTC GTCGGGGCGC TGCTCGCCGG GGGAGAGAAC CAGTTCGCGG TACGGCCCTC 6900 CGGCGTCCAT GTCCGCCGTG TGGTTCCCGC GCCCGTCCCC GTCCCGGCCT CCGCTCGCAC 6960 CGTCACCACG GCCCCCGCCA CCGCCGTCGG CGAGGACGCA CGGAACGACA CCTCGGACGT 7020 GGTCGTGCCG GACGACCGGT GGTCCTCCGG CACCGTACTG ATCACCGGGG GCACCGGTGC 7080 CCTGGGTGCG CAGGTCGCCC GCAGGCTCGC CCGGTCGGGC GCCGCGCGTC TGCTCCTGGT 7140 GGGCCGGCGC GGCGCGGCCG GCCCCGGAGT GGGCGAACTC GTCGAGGAGC TGACGGCGCT 7200 CGGTTCCGAA GTGGCCGTCG AGGCCTGCGA CGTCGCCGAC CGGGACGCAC TGGCCGCGCT 7260 CCTCGCGGGC CTCCCCGAGG AGCGGCCCCT CGTCGCCGTA CTGCACGCGG CAGGTGTGCT 7320 CGACGACGGT GTGCTCGACT CGCTCACCTC CGACCGGGTG GACGCCGTAC TGCGGGACAA 7380 GGTCACCGCC GCCCGTCACC TGGACGAGCT GACCGCGGAC CTTCCGCTCG ACGCCTTCGT 7440 GCTCTTCTCC TCCATCGTCG GCGTGTGGGG CAACGGAGGG CAGGCCGTCT ACGCGGCCGC 7500 CAACGCCGCG CTCGACGCCC TGGCGCAGCG GCGCCGGGCC AGGGGAGCCC GTGCCGCCTC 7560 GATCGCCTGG GGGCCGTGGG CCGGTGCCGG AATGGCCTCC GGAACGGCGG CGAAGTCCTT 7620 CGAACGGGAC GGCGTCACGG CCCTGGACCC CGAGCGCGCG CTCGACGTCC TCGACGACGT 7680 GGTGGGCGCC GGCGGGACCT CTGCCGCAGG GACGCACGCG GCCGGCGAGA GCTCCCTGCT 7740 CGTCGCCGAC GTGGACTGGG AGACCTTCGT CGGGCGTTCG GTCACCCGCC GTACCTGGTC 7800 GCTCTTCGAC GGCGTCTCCG CCGCCCGTTC GGCGCGTGCC GGCCATGCCG CGGACGACCG 7860 TGCCGCTCTC ACCCCAGGGA CGCGGCCGGG CGACGGCGCA CCGGGCGGGA GCGGACAGGA 7920 CGGGGGCGAG GGCCGGCCGT GGCTCTCCGT CGGCCCCTCG CCGGCGGAAC GCCGTCGTGC 7980 TCTGCTCACG CTTGTGCGCT CGGAGGCCGC CGGGATCCTG CGCCACGCCT CGGCCGACGC 8040 GGTCGACCCG GAGCTGGCCT TCCGGTCCGC CGGGTTCGAC TCCCTCACCG TTCTCGAACT 8100 GCGTAACCGC CTGACCGCTG CCACCGGCCT GAACCTGCCG AACACGCTGC TCTTCGACCA 8160 CCCGACCCCC CTCTCGCTCG CCTCCCACCT GCACGACGAA CTGTTCGGTC CCGACAGCGA 8220 GGCGGAGCCG GCAGCGGCCG CCCCCACGCC GGTCATGGCC GACGAGCGTG AGCCGATCGC 8280 GATCGTGGGC ATGGCGTGCC GTTACCCGGG CGGTGTGGCG TCGCCGGACG ACCTGTGGGA 8340 CCTGGTGGCC GGTGACGGGC ACACGCTCTC CCCGTTCCCG GCCGACCGTG GCTGGGACGT 8400 CGAGGGGCTG TACGACCCGG AGCCGGGGGT GCCGGGCAAG AGCTATGTAC GGGAAGGCGG 8460 GTTCCTGCGT TCCGCGGCCG AGTTCGACGC GGAGTTCTTC GGGATATCGC CGCGCGAGGC 8520 CACGGCCATG GACCCGCAGC AGCGGTTGCT GCTGGAGACG TCGTGGGAGG CGCTGGAGCG 8580 GGCCGGCATC GTTCCGGACT CGCTGCGCGG CACCCGGACC GGTGTCTTCA GCGGCATCTC 8640 CCAGCAGGAC TACGCGACCC AGCTGGGGGA CGCCGCCGAC ACCTACGGCG GGCATGTGCT 8700 CACGGGGACC CTCGGCAGTG TGATCTCCGG TCGGGTTGCC TATGCGTTGG GGTTGGAGGG 8760 GCCGGCGCTG ACGGTGGACA CGGCGTGTTC GTCGTCGTTG GTGGCGTTGC ATCTGGCGGT 8820 GCAGTCGTTG CGGCGGGGTG AGTGTGATCT GGCGTTGGCC GGTGGGGTGA CGGTGATGGC 8880 GACGCCGACG GTGTTCGTGG AGTTCTCGCG GCAGCGGGGG CTGGCGGCGG ACGGGCGGTG 8940 CAAGGCGTTC GCGGAGGGTG CGGACGGGAC GGCGTGGGCG GAGGGTGTGG GTGTGCTGCT 9000 GGTGGAGCGG CTTTCCGACG CGCGCCGCAA CGGTCATCGG GTGCTGGCGG TGGTGCGGGG 9060 CAGTGCGGTC AATCAGGACG GTGCGAGCAA TGGGCTGACG GCGCCGAGTG GTCCGGCGCA 9120 GCAGCGGGTG ATCCGTGAGG CGCTGGCTGA TGCGGGGCTG GTGCCCGCCG ACGTGGATGT 9180 GGTGGAGGCG CACGGTACGG GGACGGCGCT GGGTGATCCG ATCGAGGCGG GTGCGCTGCT 9240 GGCCACGTAC GGGCGGGAGC GGGTCGGCGA TCCGTTGTGG CTCGGGTCGT TGAAGTCGAA 9300 CATCGGGCAT GCGCAGGCGG CTGCGGGTGT GGGTGGTGTG ATCAAGGTGG TGCAGGGGAT 9360 GCGGCATGGG TCGTTGCCGC GGACGCTGCA TGTGGATGCG CCGTCGTCGA AGGTGGAGTG 9420 GGCTTCGGGT GCGGTGGAGC TGCTGACCGA GACCCGGTCG TGGCCGCGGC GGGTGGAGCG 9480 GGTGCGGCGG GCCGCGGTGT CGGCGTTCGG GGTGAGCGGG ACCAACGCCC ATGTGGTCCT 9540 GGAGGAAGCG CCGGCGGAGG CCGGGAGCGA GCACGGGGAC GGCCCTGAAC CTGAGCGGCC 9600 CGACGCGGTG ACGGGTCCGT TGTCGTGGGT GCTTTCTGCG CGGTCGGAGG GGGCGTTGCG 9660 GGCGCAGGCG GTGCGGTTGC GTGAGTGTGT GGAGCGGGTG GGTGCGGATC CGCGGGATGT 9720 GGCGGGGTCG TTGGTGGTGT CGCGTGCGTC GTTCGGTGAG CGTGCGGTGG TGGTGGGCCG 9780 GGGGCGTGAG GAGTTGCTGG CGGGTCTGGA TGTGGTGGCT GCCGGGGCTC CTGTGGGTGT 9840 GTCTTCGGGG GCCGGTGCTG TGGTGCGGGG GAGTGCGGTG CGGGGTCGTG GGGTGGGGGT 9900 GTTGTTCACG GGTCAGGGTG CGCAGTGGGT TGGTATGGGG CGTGGGTTGT ATGCGGGGGG 9960 TGGGGTGTTT GCGGAGGTGC TGGATGAGGT GTTGTCGGTG GTGGGGGAGG TGGATGGTCG 10020 GTCGTTGCGG GATGTGATGT TCGCGGATGC TGACTCGGTT TTGGGTGGGT TGTTGGGTCG 10080 GACGGAGTTT GCTCAGCCTG CGTTGTTTGC GTTGGAGGTG GCGTTGTTCC GGGCGTTGGA 10140 GGCTCGGGGT GTGGAGGTGT CGGTGGTGTT GGGTCATTCG GTGGGGGAGG TGGCTGCTGC 10200 GTATGTGGCG GGGGTGTTGT CGTTGGGTGA TGCGGTGCGG TTGGTGGTGG CGCGGGGTGG 10260 GTTGATGGGT GGGTTGCCGG TGGGTGGGGG GATGTGGTCG GTGGGGGCGT CGGAGTCGGT 10320 GGTGCGGGGG GTTGTTGAGG GGTTGGGGGA GTGGGTGTCG GTTGCGGCGG TGAATGGGCC 10380 GCGGTCGGTG GTGTTGTCGG GTGATGTGGG TGTGCTGGAG TCGGTGGTTG TCACGCTGAT 10440 GGGGGATGGG GTGGAGTGCC GGCGGTTGGA TGTGTCGCAT GGGTTTCATT CGGTGTTGAT 10500 GGAGCCGGTG TTGGGGGAGT TCCGGGGGGT TGTGGAGTCG TTGGAGTTCG GTCGGGTGCG 10560 GCCGGGTGTG GTGGTGGTGT CGGGTGTGTC GGGTGGGGTG GTGGGTTCGG GGGAGTTGGG 10620 GGATCCGGGG TATTGGGTGC GTCATGCGCG GGAGGCGGTG CGTTTCGCGG ATGGGGTGGG 10680 GGTGGTGCGT GGTCTGGGTG TGGGGACGTT GGTGGAGGTG GGTCCGCATG GGGTGCTGAC 10740 GGGGATGGCG GGTCAGTGCC TGGAGGCCGG TGATGATGTG GTGGTGGTGC CGGCGATGCG 10800 GCGGGGCCGT CCGGAGCGGG AGGTGTTCGA GGCGGCGCTG GCGACGGTGT TCACCCGGGA 10860 CGCCGGCCTC GACGCCACGA CACTCCACAC CGGGAGCACC GGCCGACGCA TCGACCTCCC 10920 CACCTACCCC TTCCAACACA ACCGCTACTG GGCAACCGGC TCAGTGACCG GTGCGACCGG 10980 CACCTCGGCA GCCGCGCGCT TCGGCCTGGA GTGGAAGGAC CACCCCTTCC TCAGCGGCGC 11040 CACGCCGATA GCCGGCTCCG GCGCGCTGCT CCTCACCGGC AGGGTGGGGC TCGCTGCCCA 11100 CCCGTGGCTG GCCGACCACG CCATCTCCGG CACGGTGCTG CTCCCCGGAA CGGCGATCGC 11160 CGACCTGCTG CTGCGGGCGG TCGAGGAGGT CGGCGCCGGA GGGGTCGAGG AACTGACGCT 11220 CCATGAGCCC CTGCTCCTCC CCGAGCGAGG CGGCCTGCAC GTCCAGGTGC TGGTCGAGGC 11280 GGCCGACGAG CAGGGACGGC GTGCCGTGGC AGTCGCCGCA CGCCCGGAGG GCCCTGGGCG 11340 GGACGGTGAG GAACAGGAGT GGACCCGGCA CGCGGAAGGC GTGCTCACCT CCACCGAGAC 11400 GGCCGTTCCG GACATGGGCT GGGCCGCCGG GGCCTGGCCG CCGCCCGGTG CCGAGCCGAT 11460 CGACGTCGAG GAGCTGTACG ACGCGTTCGC CGCGGACGGC TACGGCTACG GCCCGGCCTT 11520 CACCGCACTG TCCGGCGTGT GGCGTCTCGG CGACGAACTC TTCGCCGAGG 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TCGACGCGGC 36480 CTTCTTCGGC ATCTCGCCGA ACGAGGCGCT GGTGATGGAC CCGCAGCAGC GGCTGTTGCT 36540 GGAGACGTCG TGGGAGACGT TGGAGCGGGC CGGCATCGTC CCCGCGTCGC TGCGCGGCAG 36600 CCGTACCGGT GTCTTCGTCG GAGCCGCGCA CACGGGATAC GTCACCGACA CCGCGCGAGC 36660 GCCCGAGGGC ACCGAGGGCT ATCTGCTGAC GGGCAACGCC GATGCCGTCA TGTCCGGCCG 36720 GATCGCCTAC TCCCTGGGTC TGGAGGGGCC GGCGCTGACG ATCGGGACGG CCTGCTCGTC 36780 GTCGTTGGTG GCGTTGCATC TGGCGGTGCA GTCGTTGCGG CGGGGCGAGT GCGACCTGGC 36840 GTTGGCCGGC GGCGTCGCGG TCATGCCCGA CCCGACGGTG TTCGTGGAGT TCTCGCGGCA 36900 GCGGGGGCTG GCGGTGGACG GGCGGTGCAA GGCGTTCGCG GAGGGTGCGG ACGGGACGGC 36960 GTGGGCGGAG GGAGTGGGTG TGCTGCTGGT GGAGCGGCTT TCCGACGCGC GCCGCAATGG 37020 CCATCGGGTG CTGGCGGTGG TGCGGGGCAG TGCGGTCAAT CAGGACGGGG CGAGCAATGG 37080 GCTGACGGCG CCGAGTGGTC CTGCGCAGCA GCGGGTGATC CGTGAGGCGC TGGCTGATGC 37140 GGGGCTGACG CCCGCCGACG TGGATGTGGT GGAGGCGCAC GGTACGGGGA CGGCGTTGGG 37200 TGATCCGATC GAGGCGGGTG CGTTGCTGGC CACGTACGGG CGGGAGCGGG TCGGTGATCC 37260 TTTGTGGTTG GGGTCGTTGA AGTCGAACAT CGGGCATGCG 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CGGCCGCGGT CGCCCCCGCG ACGGCCGCCC CCTCCGTCCG 39000 ATCCGTGCCG GAAGCCGAGC AGGACGGGGC GCTGTGGGCC GCCGTGCACG CCGGTGACGT 39060 CGCCTCGGCC GCGGCGCGAC TGGGCGCCGA CGACGCCGGT ATCGAACACG AACTGCGCGC 39120 GGTCCTGCCG CACCTGGCCG CCTGGCACGA CCGCGACCGC GCGACCGCGC GGACCGCGGG 39180 CCTGCACTAC CGCGTCACCT GGCAGGCGAT CGAGGCAGAC GCTGTCAGGT TCAGCCCCTC 39240 GGATCGCTGG CTGATGGTCG AGCATGGGCA GCACACGGAA TGCGCGGACG CCGCGGAACG 39300 GGCGCTGCGC GCGGCCGGCG CGGAGGTCAC CCGCCTGGTG TGGCCGCTGG AGCAGCACAC 39360 CGGATCACCG CGGACGGAGA CCCCGGACCG CGGCACCCTG GCGGCCCGGC TGGCCGAGCT 39420 CGCACGGAGC CCGGAGGGCC TGGCCGGCGT GCTGCTGCTC CCCGACTCGG GCGGTGCCGC 39480 GGTCGCCGGG CACCCCGGGC TGGACCAGGG AACGGCGGCG GTGCTGCTGA CGATCCAGGC 39540 ACTGACCGAC GCCGCGGTGC GGGCACCGCT GTGGGTGGTG ACGCGGGGTG CGGTGGCGGT 39600 GGGGTCGGGT GAGGTGCCGT GTGCGGTGGG TGCGCGGGTG TGGGGTCTGG GGCGGGTGGC 39660 TGCGTTGGAG GTGCCGGTGC AGTGGGGTGG GTTGGTGGAT GTGGCGGTGG GGGCGGGTGT 39720 GCGTGAGTGG CGTCGTGTGG TGGGTGTGGT TGCGGGGGGT GGTGAGGATC AGGTGGCGGT 39780 GCGTGGTGGG GGTGTGTTCG GTCGTCGTCT GGTGGGTGTG GGGGTGCGGG GTGGTTCGGG 39840 GGTGTGGCGT GCGCGGGGGT GTGTGGTGGT GACGGGTGGG TTGGGTGGTG TGGGGGGTCA 39900 TGTGGCGCGG TGGTTGGCGC GTTCGGGTGC GGAGCATGTG GTGTTGGCGG GGCGTCGGGG 39960 TGGTGGGGTT GTGGGGGCGG TGGAGTTGGA GCGGGAGTTG GTGGGGTTGG GGGCGAAGGT 40020 GACGTTCGTT TCGTGTGATG TGGGGGATCG GGCGTCGGTG GTGGGGTTGT TGGGTGTGGT 40080 GGAGGGGTTG GGGGTGCCGT TGCGTGGTGT GTTTCATGCG GCGGGGGTGG CTCAGGTGTC 40140 GGGGTTGGGT GAGGTGTCGT TGGCGGAGGC GGGTGGTGTG TTGGGGGGTA AGGCGGTGGG 40200 GGCTGAGTTG TTGGACGAGT TGACGGCGGG TGTGGAGCTG GATGCGTTCG TGTTGTTCTC 40260 GTCGGGTGCT GGGGTGTGGG GGAGTGGGGG GCAGTCGGTG TATGCGGCGG CCAATGCGCA 40320 TCTGGATGCG TTGGCGGAGC GTCGTCGTGC GCAGGGGCGT CCCGCGACCT CCGTCGCCTG 40380 GGGCCCGTGG GACGGCGACG GCATGGGCGA GATGGCGCCC GAGGGCTACT TCGCCCGCCA 40440 CGGCGTGGCC CCGCTCCACC CCGAGACGGC GCTCACCGCC CTGCACCAGG CCATCGACGG 40500 CGGCGAAGCC ACGGTCACCG TGGCGGACAT CGACTGGGAA CGGTTCGCCC CCGGCTTCAC 40560 CGCCTTCCGT CCCAGCCCCC TGATCGCCGG CATCCCCGCG GCCCGTACGG CGCCCGCCGC 40620 CGGCCGGCCC GCCGAGGACA CCCCCACCGC CCCCGGCCTC CTGCGGGCGC GGCCCGAGGA 40680 CCGGCCGCGG CTCGCCCTGG ACCTGGTGCT CCGCCACGTC GCGGCGGTCC TCGGCCACTC 40740 CGAGGACGCC CGGGTCGACG CCCGGGCCCC CTTCCGGGAC CTCGGCTTCG ACTCGCTCGC 40800 CGCGGTGCGG CTGCGCCGCC GGCTGGCCGA GGACACCGGG CTCGACCTGC CCGGCACCCT 40860 CGTCTTCGAC CACGAGGACC CCACCGCGCT GGCCCACCAC CTGGCCGGCC TCGCCGACGC 40920 GGGGACCCCC GGCCCCCAGG AGGGCACGGC TCGGGCCGAG AGCGGGCTGT TCGCCTCCTT 40980 CCGCGCCGCC GTCGAACAGC GCAGGTCGAG CGAGGTCGTG GAGCTGATGG CCGACCTGGC 41040 GGCGTTCCGG CCCGCCTACT CCCGGCAGCA CCCCGGCTCC GGCCGCCCCG CGCCCGTACC 41100 CCTCGCGACC GGACCGGCGA CGCGTCCCAC GCTGTACTGC TGCGCCGGCA CCGCGGTCGG 41160 CTCCGGGCCC GCCGAGTACG TCCCGTTCGC CGAAGGACTG CGCGGCGTCC GGGAGACGGT 41220 CGCCCTTCCC CTGTCCGGCT TCGGCGACCC CGCGGAACCG ATGCCCGCAT CGCTCGACGC 41280 GCTGATCGAG GTCCAGGCCG ACGTCCTCCT GGAGCACACC GCGGGCAAGC CCTTCGCCCT 41340 CGCCGGCCAC TCCGCCGGCG CGAACATCGC CCACGCCCTG GCCGCCCGGC TGGAGGAACG 41400 CGGCTCGGGC CCCGCAGCCG TCGTACTGAT GGACGTCTAC CGTCCCGAGG ACCCCGGTGC 41460 GATGGGCGAG TGGCGCGACG ACCTGCTCAG CTGGGCGCTC GAACGCAGCA CGGTGCCCCT 41520 GGAGGACCAC CGGCTCACCG CCATGGCCGG CTATCAGCGG CTGGTGCTCG GAACCCGGCT 41580 CACCGCCCTC GAAGCCCCCG TCCTGCTGGC CCGGGCGTCC GAACCCCTGT GCGCGTGGCC 41640 GCCCGCGGGC GGGGCGCGGG GCGACTGGCG GTCCCAGGTC CCGTTCGCAC GGACCGTCGC 41700 CGACGTGCCC GGCAACCACT TCACCATGCT CACCGAACAC GCCCGGCACA CCGCGTCCCT 41760 GGTGCACGAA TGGCTGGACA GCCTCCCGCA CCAGCCCGGT CCCGCCCCGC TCACCGGAGG 41820 GAAACACTGA TGTACGCCGA CGACATCGCG GCCGTCTACG ACCTGGTCCA CGAGGGGAAG 41880 GGGAAGGACT ACCGGCAGGA GGCCGAGGAG ATCGCCGCAC TCGTGCGCGT CCACCGGCCG 41940 GGCGCCCGGA CCCTGCTCGA CGTGGCCTGC GGCACCGGCC AGCACCTGCA CCACCTGGAC 42000 GGCCTCTTCG ACCACGTCGA GGGCCTGGAA CTCTCCGCCG ACATGCTGGC CCTCGCGACC 42060 GGCCGGAACC CCGGTGTCAC CTTCCACCAA GGGGACATGC GCTCGTTCTC CCTGGGACGC 42120 CGGTTCGACG CGGTGACCTG CATGTTCAGC TCCATAGGCC ACCTGCGGAC CACCGACGAA 42180 CTCGACAGCA CGCTGCGGGC CTTCACCGAC CACCTCGAAC CGTCCGGCGT CATCGTCGTC 42240 GAACCCTGGT GGTTCCCCGA GTCCTTCACC CCCGGTTACG 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CCGTACGCCC CCTCCCAGAC CGGAGCCGCT GTGCGCGTCC 43980 TGCTGACATC CCTCGCCCAC AACACCCACT ACTACAGTCT GGTGCCCCTC GCCTGGGCGC 44040 TGCGCGCCGC CGGGCACGAG GTACGGGTGG CGAGCCCGCC CTCCCTCACC GACGTCATCA 44100 CCTCCACCGG TCTGACCGCC GTACCGGTGG GCGACGACCG ACCGGCCGCG GAGCTGCTCG 44160 CCGAGATGGG CAGAGACCTC GTCCCCTACC AGAGGGGCTT CGAGTTCGGT GAGGTGGAGA 44220 3GCGAGGAGGA GACCACCTGG GAGTACCTGC TCGGCCAGCA GAGCATGATG GCCGCCCTGT 44280 GCTTCGCCCC GTTCAACGGC GCCGCCACGA TGGACGAGAT CGTCGACTTC GCCCGTGGCT 44340 GGCGGCCCGA CCTGGTCGTG TGGGAACCCT GGACCTA 44377

【００３７】配列番号：２ 配列の長さ：４５５０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：不明 配列の種類：ペプチド 配列 Met Ser Gly Glu Leu Ala Ile Ser Arg Ser Asp Asp Arg Ser Asp Ala 1 5 10 15 Val Ala Val Val Gly Met Ala Cys Arg Phe Pro Gly Ala Pro Gly Ile 20 25 30 Ala Glu Phe Trp Lys Leu Leu Thr Asp Gly Arg Asp Ala Ile Gly Arg 35 40 45 Asp Ala Asp Gly Arg Arg Arg Gly Met Ile Glu Ala Pro Gly Asp Phe 50 55 60 Asp Ala Ala Phe Phe Gly Met Ser Pro Arg Glu Ala Ala Glu Thr Asp 65 70 75 80 Pro Gln Gln Arg Leu Met Leu Glu Leu Gly Trp Glu Ala Leu Glu Asp 85 90 95 Ala Gly Ile Val Pro Gly Ser Leu Arg Gly Glu Ala Val Gly Val Phe 100 105 110 Val Gly Ala Met His Asp Asp Tyr Ala Thr Leu Leu His Arg Ala Gly 115 120 125 Ala Pro Val Gly Pro His Thr Ala Thr Gly Leu Gln Arg Ala Met Leu 130 135 140 Ala Asn Arg Leu Ser Tyr Val Leu Gly Thr Arg Gly Pro Ser Leu Ala 145 150 155 160 Val Asp Thr Ala Gln Ser Ser Ser Leu Val Ala Val Ala Leu Ala Val 165 170 175 Glu Ser Leu Arg Ala Gly Thr Ser Arg Val Ala Val Ala Gly Gly Val 180 185 190 Asn Leu Val Leu Ala Asp Glu Gly Thr Ala Ala Met Glu Arg Leu Gly 195 200 205 Ala Leu Ser Pro Asp Gly Arg Cys His Thr Phe Asp Ala Arg Ala Asn 210 215 220 Gly Tyr Val Arg Gly Glu Gly Gly Ala Ala Val Val Leu Lys Pro Leu 225 230 235 240 Ala Asp Ala Leu Ala Asp Gly Asp Pro Val Tyr Cys Val Val Arg Gly 245 250 255 Val Ala Val Gly Asn Asp Gly Gly Gly Pro Gly Leu Thr Ala Pro Asp 260 265 270 Arg Glu Gly Gln Glu Ala Val Leu Arg Ala Ala Cys Ala Gln Ala Arg 275 280 285 Val Asp Pro Ala Glu Val Arg Phe Val Glu Leu His Gly Thr Gly Thr 290 295 300 Pro Val Gly Asp Pro Val Glu Ala His Ala Leu Gly Ala Val His Gly 305 310 315 320 Ser Gly Arg Pro Ala Asp Asp Pro Leu Leu Val Gly Ser Val Lys Thr 325 330 335 Asn Ile Gly His Leu Glu Gly Ala Ala Gly Ile Ala Gly Leu Val Lys 340 345 350 Ala Ala Leu Cys Leu Arg Glu Arg Thr Leu Pro Gly Ser Leu Asn Phe 355 360 365 Ala Thr Pro Ser Pro Ala Ile Pro Leu Asp Gln Leu Arg Leu Lys Val 370 375 380 Gln Thr Ala Ala Ala Glu Leu Pro Leu Ala Pro Gly Gly Ala Pro Leu 385 390 395 400 Leu Ala Gly Val Ser Ser Phe Gly Ile Gly 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Ser Ser Ser Leu Val Ala Leu His Leu Ala Val Gln Ala Leu Arg Arg 1235 1240 1245 Gly Glu Cys Gly Leu Ala Leu Ala Gly Gly Ala Thr Val Met Ser Gly 1250 1255 1260 Pro Gly Met Phe Val Glu Phe Ser Arg Gln Arg Gly Leu Ala Pro Asp 1265 1270 1275 1280 Gly Arg Cys Met Pro Phe Ser Ala Asp Ala Asp Gly Thr Ala Trp Ser 1285 1290 1295 Glu Gly Val Ala Val Leu Ala Leu Glu Arg Leu Ser Asp Ala Arg Arg 1300 1305 1310 Ala Gly His Arg Val Leu Gly Val Val Arg Gly Ser Ala Val Asn Gln 1315 1320 1325 Asp Gly Ala Ser Asn Gly Leu Thr Ala Pro Asn Arg Ser Ala Gln Glu 1330 1335 1340 Gly Val Ile Arg Ala Ala Leu Ala Asp Ala Gly Leu Ala Pro Gly Asp 1345 1350 1355 1360 Val Asp Ala Val Glu Ala His Gly Thr Gly Thr Ala Leu Gly Asp Pro 1365 1370 1375 Ile Glu Ala Ser Ala Leu Leu Ala Thr Tyr Gly Arg Glu Arg Val Gly 1380 1385 1390 Asp Pro Leu Trp Leu Gly Ser Leu Lys Ser Asn Val Gly His Thr Gln 1395 1400 1405 Ala Ala Ala Gly Ala Ala Gly Val Val Lys Met Leu Leu Ala Leu Glu 1410 1415 1420 His Gly Thr Leu Pro Arg Thr Leu His Ala 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【００３８】配列番号：３ 配列の長さ：１９９６ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：不明 配列の種類：ペプチド 配列 Met Thr Ala Glu Asn Asp Lys Ile Arg Ser Tyr Leu Lys Arg Ala Thr 1 5 10 15 Ala Glu Leu His Arg Thr Lys Ser Arg Leu Ala Glu Val Glu Ser Ala 20 25 30 Ser Arg Glu Pro Ile Ala Ile Val Gly Met Ala Cys Arg Tyr Pro Gly 35 40 45 Gly Val Ala Ser Pro Asp Asp Leu Trp Asp Leu Val Ala Ala Gly Thr 50 55 60 Asp Ala Val Ser Ala Phe Pro Val Asp Arg Gly Trp Asp Val Glu Gly 65 70 75 80 Leu Tyr Asp Pro Asp Pro Glu Ala Val Gly Arg Ser Tyr Val Arg Glu 85 90 95 Gly Gly Phe Leu His Ser Ala Ala Glu Phe Asp Ala Glu Phe Phe Gly 100 105 110 Ile Ser Pro Arg Glu Ala Ala Ala Met Asp Pro Gln Gln Arg Leu Leu 115 120 125 Leu Glu Thr Ser Trp Glu Ala Leu Glu Arg Ala Gly Ile Val Pro Ala 130 135 140 Ser Leu Arg Gly Thr Arg Thr Gly Val Phe Thr Gly Val Met Tyr Asp 145 150 155 160 Asp Tyr Gly Ser Arg Phe Asp Ser Ala Pro Pro Glu Tyr Glu Gly Tyr 165 170 175 Leu Val Asn Gly Ser Ala Gly Ser Ile Ala Ser Gly Arg Val Ala Tyr 180 185 190 Ala Leu Gly Leu Glu Gly Pro Ala Leu Thr Val Asp Thr Ala Cys Ser 195 200 205 Ser Ser Leu Val Ala Leu His Leu Ala Val Gln Ser Leu Arg Arg Gly 210 215 220 Glu Cys Asp Leu Ala Leu Ala Gly Gly Val Thr Val Met Ala Thr Pro 225 230 235 240 Thr Val Leu Val Glu Phe Ser Arg Gln Arg Gly Leu Ala Ala Asp Gly 245 250 255 Arg Cys Lys Ala Phe Ala Glu Gly Ala Asp Gly Thr Ala Trp Ala Glu 260 265 270 Gly Val Gly Val Leu Leu Val Glu Arg Leu Ser Asp Ala Arg Arg Asn 275 280 285 Gly His Arg Val Leu Ala Val Val Arg Gly Ser Ala Val Asn Gln Asp 290 295 300 Gly Ala Ser Asn Gly Leu Thr Ala Pro Ser Gly Pro Ala Gln Gln Arg 305 310 315 320 Val Ile Arg Glu Ala Leu Ala Asp Ala Gly Leu Thr Pro Ala Asp Val 325 330 335 Asp Ala Val Glu Ala His Gly Thr Gly Thr Pro Leu Gly Asp Pro Ile 340 345 350 Glu Ala Gly Ala Leu Leu Ala Thr Tyr Gly Ser Glu Arg Gln Gly Gln 355 360 365 Gly Pro Leu Trp Leu Gly Ser Leu Lys Ser Asn Ile Gly His Ala Gln 370 375 380 Ala Ala Ala Gly Val Gly Gly Val Ile Lys Val Val Gln Ala Met Arg 385 390 395 400 His Gly Ser Leu Pro Arg Thr Leu His Val 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Val Gly Gly Trp Ser 610 615 620 Leu Arg Asp Val Met Phe Gly Asp Val Asp Val Asp Ala Gly Ala Gly 625 630 635 640 Ala Asp Ala Gly Val Gly Ser Gly Val Gly Val Gly Gly Leu Leu Gly 645 650 655 Arg Thr Glu Phe Ala Gln Pro Ala Leu Phe Ala Leu Glu Val Ala Leu 660 665 670 Phe Arg Ala Leu Glu Ala Arg Gly Val Glu Val Ser Val Val Leu Gly 675 680 685 His Ser Val Gly Glu Val Ala Ala Ala Tyr Val Ala Gly Val Leu Ser 690 695 700 Leu Gly Asp Ala Val Arg Leu Val Val Ala Arg Gly Gly Leu Met Gly 705 710 715 720 Gly Leu Pro Val Gly Gly Gly Met Trp Ser Val Gly Ala Ser Glu Ser 725 730 735 Val Val Arg Gly Val Val Glu Gly Leu Gly Glu Trp Val Ser Val Ala 740 745 750 Ala Val Asn Gly Pro Arg Ser Val Val Leu Ser Gly Asp Val Gly Val 755 760 765 Leu Glu Ser Val Val Ala Ser Leu Met Gly Asp Gly Val Glu Cys Arg 770 775 780 Arg Leu Asp Val Ser His Gly Phe His Ser Val Leu Met Glu Pro Val 785 790 795 800 Leu Gly Glu Phe Arg Gly Val Val Glu Ser Leu Glu Phe Gly Arg Val 805 810 815 Arg Pro Gly Val Val Val Val Ser Ser Val Ser Gly Gly Val Val Gly 820 825 830 Ser Gly Glu Leu Gly Asp Pro Gly Tyr Trp Val Arg His Ala Arg Glu 835 840 845 Ala Val Arg Phe Ala Asp Gly Val Gly Val Val Arg Gly Leu Gly Val 850 855 860 Gly Thr Leu Val Glu Val Gly Pro His Gly Val Leu Thr Gly Met Ala 865 870 875 880 Gly Glu Cys Leu Gly Ala Gly Asp Asp Val Val Val Val Pro Ala Met 885 890 895 Arg Arg Gly Arg Ala Glu Arg Glu Val Phe Glu Ala Ala Leu Ala Thr 900 905 910 Val Phe Thr Arg Asp Ala Gly Leu Asp Ala Thr Thr Leu His Thr Gly 915 920 925 Ser Thr Gly Arg Arg Ile Asp Leu Pro Thr Tyr Pro Phe Gln His Asp 930 935 940 Arg Tyr Trp Leu Ala Ala Pro Ser Arg Pro Arg Thr Asp Gly Leu Ser 945 950 955 960 Ala Ala Gly Leu Arg Glu Val Glu His Pro Leu Leu Thr Ala Ala Val 965 970 975 Glu Leu Pro Gly Thr Asp Thr Glu Val Trp Thr Gly Arg Ile Ser Ala 980 985 990 Ala Asp Leu Pro Trp Leu Ala Asp His Leu Val Trp Asp Arg Gly Val 995 1000 1005 Val Pro Gly Thr Ala Leu Leu Glu Thr Val Leu Gln Val Gly Ser Arg 1010 1015 1020 Ile Gly Leu Pro Arg Val Ala Glu Leu Val Leu 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Ala Val Asp Gly Gly Ala Val Ser Val Thr Ala Ala Asp His Ala Gly 1235 1240 1245 Asn Pro Val Leu Ser Ala Arg Ser Leu Ala Leu Arg Arg Ile Thr Ala 1250 1255 1260 Asp Arg Leu Pro Ala Ala Pro Val Ala Pro Leu Tyr Arg Val Asp Trp 1265 1270 1275 1280 Leu Pro Phe Pro Gly Pro Val Pro Val Ser Ala Gly Gly Arg Trp Ala 1285 1290 1295 Val Val Gly Pro Glu Ala Glu Ala Thr Ala Ala Gly Leu Arg Ala Val 1300 1305 1310 Gly Leu Asp Val Arg Thr His Ala Leu Pro Leu Gly Glu Pro Leu Pro 1315 1320 1325 Pro Gln Ala Gly Thr Asp Ala Glu Val Ile Ile Leu Asp Leu Thr Thr 1330 1335 1340 Thr Ala Ala Gly Arg Thr Ala Ser Asp Gly Gly Arg Leu Ser Leu Leu 1345 1350 1355 1360 Asp Glu Val Arg Ala Thr Val Arg Arg Thr Leu Glu Ala Val Gln Ala 1365 1370 1375 Arg Leu Ala Asp Thr Glu Thr Ala Pro Asp Val Asp Val Arg Thr Ala 1380 1385 1390 Ala Arg Pro Arg Thr Ala Ala Arg Thr Ser Pro Arg Val Asp Thr Arg 1395 1400 1405 Thr Gly Ala Arg Thr Ala Asp Gly Pro Arg Leu Val Val Leu Thr Arg 1410 1415 1420 Gly Ala Ala Gly Pro Glu Gly Gly Ala Ala Asp Pro Ala Gly Ala Ala 1425 1430 1435 1440 Val Trp Gly Leu Val Arg Val Ala Gln Ala Glu Gln Pro Gly Arg Phe 1445 1450 1455 Thr Leu Val Asp Val Asp Gly Thr Gln Ala Ser Leu Arg Ala Leu Pro 1460 1465 1470 Gly Leu Leu Ala Thr Asp Ala Gly Gln Ser Ala Val Arg Asp Gly Arg 1475 1480 1485 Val Thr Val Pro Arg Leu Val Pro Val Ala Asp Pro Val Pro His Gly 1490 1495 1500 Gly Gly Thr Ala Ala Asp Gly Thr Gly Ala Gly Glu Pro Ser Ala Thr 1505 1510 1515 1520 Leu Asp Pro Glu Gly Thr Val Leu Ile Thr Gly Gly Thr Gly Ala Leu 1525 1530 1535 Ala Ala Glu Thr Ala Arg His Leu Val Asp Arg His Lys Val Arg His 1540 1545 1550 Leu Leu Leu Val Gly Arg Arg Gly Pro Asp Ala Pro Gly Val Asp Arg 1555 1560 1565 Leu Val Ala Glu Leu Thr Glu Ser Gly Ala Glu Val Ala Val Arg Ala 1570 1575 1580 Cys Asp Val Thr Asp Arg Asp Ala Leu Arg Arg Leu Leu Asp Ala Leu 1585 1590 1595 1600 Pro Asp Glu His Pro Leu Thr Cys Val Val His Thr Ala Gly Val Leu 1605 1610 1615 Asp Asp Gly Val Leu Ser Ala Gln Thr Ala Glu Arg Ile Asp Thr Val 1620 1625 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Val Leu Gly His Gly Asp Pro 1825 1830 1835 1840 Ala Ala Ile Gly Ala Ala Arg Thr Phe Lys Asp Ala Gly Phe Asp Ser 1845 1850 1855 Leu Thr Ala Val Asp Leu Arg Asn Arg Leu Asn Thr Arg Thr Gly Leu 1860 1865 1870 Arg Leu Pro Ala Thr Leu Val Phe Asp His Pro Thr Pro Leu Ala Leu 1875 1880 1885 Ala Glu Leu Leu Leu Asp Gly Leu Glu Ala Ala Gly Pro Ala Glu Pro 1890 1895 1900 Ala Ala Glu Val Pro Asp Glu Ala Ala Gly Ala Glu Thr Leu Ser Gly 1905 1910 1915 1920 Val Ile Asp Arg Leu Glu Arg Ser Leu Ala Ala Thr Asp Asp Gly Asp 1925 1930 1935 Ala Arg Val Arg Ala Ala Arg Arg Leu Arg Gly Leu Leu Asp Ala Leu 1940 1945 1950 Pro Ala Gly Pro Gly Ala Ala Ser Gly Pro Asp Ala Gly Glu His Ala 1955 1960 1965 Pro Gly Arg Gly Asp Val Val Ile Asp Arg Leu Arg Ser Ala Ser Asp 1970 1975 1980 Asp Asp Leu Phe Asp Leu Leu Asp Ser Asp Phe Gln 1985 1990 1995

【００３９】配列番号：４ 配列の長さ：３７２４ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：不明 配列の種類：ペプチド 配列 Met Ser Ala Thr Asn Glu Glu Lys Leu Arg Glu Tyr Leu Arg Arg Ala 1 5 10 15 Met Ala Asp Leu His Ser Ala Arg Glu Arg Leu Arg Glu Val Glu Ser 20 25 30 Ala Ser Arg Glu Pro Ile Ala Ile Val Gly Met Ala Cys Arg Tyr Pro 35 40 45 Gly Gly Val Ala Ser Pro Glu Glu Leu Trp Asp Leu Val Ala Ala Gly 50 55 60 Thr Asp Ala Ile Ser Pro Phe Pro Val Asp Arg Gly Trp Asp Ala Glu 65 70 75 80 Gly Leu Tyr Asp Pro Glu Pro Gly Val Pro Gly Lys Ser Tyr Val Arg 85 90 95 Glu Gly Gly Phe Leu His Ser Ala Ala Glu Phe Asp Ala Glu Phe Phe 100 105 110 Gly Ile Ser Pro Arg Glu Ala Ala Ala Met Asp Pro Gln Gln Arg Leu 115 120 125 Leu Leu Glu Thr Ser Trp Glu Ala Leu Glu Arg Ala Gly Ile Val Pro 130 135 140 Ala Ser Leu Arg Gly Thr Arg Thr Gly Val Phe Thr Gly Val Met Tyr 145 150 155 160 His Asp Tyr Gly Ser His Gln Val Gly Thr Ala Ala Asp Pro Ser Gly 165 170 175 Gln Leu Gly Leu Gly Thr Ala Gly Ser Val Ala Ser Gly Arg Val Ala 180 185 190 Tyr Thr Leu Gly Leu Gln Gly Pro Ala Val 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Asp Ala Pro Ser Ala Lys 405 410 415 Val Glu Trp Asp Ala Gly Ala Val Gln Leu Leu Thr Gly Val Arg Pro 420 425 430 Trp Pro Arg Arg Glu His Arg Pro Arg Arg Ala Ala Val Ser Ala Phe 435 440 445 Gly Val Ser Gly Thr Asn Ala His Val Ile Ile Glu Glu Pro Pro Ala 450 455 460 Ala Gly Asp Thr Ser Pro Ala Gly Asp Thr Pro Glu Pro Gly Glu Ala 465 470 475 480 Thr Ala Ser Pro Ser Thr Ala Ala Gly Pro Ser Ser Pro Ser Ala Val 485 490 495 Ala Gly Pro Leu Ser Pro Ser Ser Pro Ala Val Val Trp Pro Leu Ser 500 505 510 Ala Glu Thr Ala Pro Ala Leu Arg Ala Gln Ala Ala Arg Leu Arg Ala 515 520 525 His Leu Glu Arg Leu Pro Gly Thr Ser Pro Thr Asp Ile Gly His Ala 530 535 540 Leu Ala Ala Glu Arg Ala Ala Leu Thr Arg Arg Val Val Leu Leu Gly 545 550 555 560 Asp Asp Gly Ala Pro Val Asp Ala Leu Ala Ala Leu Ala Ala Gly Glu 565 570 575 Thr Thr Pro Asp Ala Val His Gly Thr Ala Ala Asp Ile Arg Arg Val 580 585 590 Ala Phe Val Phe Pro Gly Gln Gly Ser Gln Trp Ala Gly Met Gly Ala 595 600 605 Glu Leu Leu Asp Thr Ala Pro Ala Phe Ala Ala 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Asp Val Thr Asp Arg Ala Ala Leu Ala Ala Leu Leu Asp Glu His Ala 1235 1240 1245 Pro Thr Val Ala Val His Ala Pro Pro Leu Val Pro Leu Ala Pro Leu 1250 1255 1260 Arg Glu Thr Ala Pro Gly Asp Ile Ala Ala Ala Leu Ala Ala Lys Thr 1265 1270 1275 1280 Thr Ala Ala Gly His Leu Val Asp Leu Ala Pro Ala Ala Gly Leu Asp 1285 1290 1295 Ala Leu Val Leu Phe Ser Ser Val Ser Gly Val Trp Gly Gly Ala Ala 1300 1305 1310 Gln Gly Gly Tyr Ala Ala Ala Ser Ala His Leu Asp Ala Leu Ala Glu 1315 1320 1325 Arg Ala Arg Ala Ala Gly Val Pro Ala Phe Ser Val Ala Trp Ser Pro 1330 1335 1340 Trp Ala Gly Gly Thr Pro Ala Asp Gly Ala Glu Ala Glu Phe Leu Ser 1345 1350 1355 1360 Arg Arg Gly Leu Ala Pro Leu Asp Pro Asp Gln Ala Val Arg Thr Leu 1365 1370 1375 Arg Arg Met Leu Glu Arg Gly Ser Ala Cys Gly Ala Val Ala Asp Val 1380 1385 1390 Glu Trp Ser Arg Phe Ala Ala Ser Tyr Thr Trp Val Arg Pro Ala Val 1395 1400 1405 Leu Phe Asp Asp Ile Pro Asp Val Gln Arg Leu Arg Ala Ala Glu Leu 1410 1415 1420 Ala Pro Ser Thr Gly Asp Ser Thr Thr Ser 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【００４０】配列番号：５ 配列の長さ：１５８０ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：不明 配列の種類：ペプチド 配列 Met Ala Asn Glu Glu Lys Leu Arg Ala Tyr Leu Lys Arg Val Thr Gly 1 5 10 15 Glu Leu His Arg Ala Thr Glu Gln Leu Arg Ala Leu Asp Arg Arg Ala 20 25 30 His Glu Pro Ile Ala Ile Val Gly Ala Ala Cys Arg Leu Pro Gly Gly 35 40 45 Val Glu Ser Pro Asp Asp Leu Trp Glu Leu Leu His Ala Gly Ala Asp 50 55 60 Ala Val Gly Pro Ala Pro Ala Asp Arg Gly Trp Asp Val Glu Gly Arg 65 70 75 80 Tyr Ser Pro Asp Pro Asp Thr Pro Gly Thr Ser Tyr Cys Arg Glu Gly 85 90 95 Gly Phe Val Gln Gly Ala Asp Arg Phe Asp Pro Ala Leu Phe Gly Ile 100 105 110 Ser Pro Asn Glu Ala Leu Thr Met Asp Pro Gln Gln Arg Leu Leu Leu 115 120 125 Glu Thr Ser Trp Glu Ala Leu Glu Arg Ala Gly Leu Asp Pro Gln Ser 130 135 140 Leu Ala Gly Ser Arg Thr Gly Val Phe Ala Gly Ala Trp Glu Ser Gly 145 150 155 160 Tyr Gln Lys Gly Val Glu Gly Leu Glu Ala Asp Leu Glu Ala Gln Leu 165 170 175 Leu Ala Gly Ile Val Ser Phe Thr Ala Gly Arg Val Ala Tyr Ala Leu 180 185 190 Gly Leu Glu Gly Pro Ala Leu Thr Ile Asp 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【００４１】配列番号：６ 配列の長さ：１８９１ 配列の型：アミノ酸 トポロジー：不明 配列の種類：ペプチド 配列 Met Ser Pro Ser Met Asp Glu Val Leu Gly Ala Leu Arg Thr Ser Val 1 5 10 15 Lys Glu Thr Glu Arg Leu Arg Arg His Asn Arg Glu Leu Leu Ala Gly 20 25 30 Ala His Glu Pro Val Ala Ile Val Gly Met Ala Cys Arg Tyr Pro Gly 35 40 45 Gly Val Ser Thr Pro Asp Asp Leu Trp Glu Leu Ala Ala Asp Gly Val 50 55 60 Asp Ala Ile Thr Pro Phe Pro Ala Asp Arg Gly Trp Asp Glu Asp Ala 65 70 75 80 Val Tyr Ser Pro Asp Pro Asp Thr Pro Gly Thr Thr Tyr Cys Arg Glu 85 90 95 Gly Gly Phe Leu Thr Gly Ala Gly Asp Phe Asp Ala Ala Phe Phe Gly 100 105 110 Ile Ser Pro Asn Glu Ala Leu Val Met Asp Pro Gln Gln Arg Leu Leu 115 120 125 Leu Glu Thr Ser Trp Glu Thr Leu Glu Arg Ala Gly Ile Val Pro Ala 130 135 140 Ser Leu Arg Gly Ser Arg Thr Gly Val Phe Val Gly Ala Ala His Thr 145 150 155 160 Gly Tyr Val Thr Asp Thr Ala Arg Ala Pro Glu Gly Thr Glu Gly Tyr 165 170 175 Leu Leu Thr Gly Asn Ala Asp Ala Val Met Ser Gly Arg Ile Ala Tyr 180 185 190 Ser Leu Gly Leu Glu Gly Pro Ala Leu Thr Ile Gly Thr Ala Cys Ser 195 200 205 Ser Ser Leu Val Ala Leu His Leu Ala Val Gln Ser Leu Arg Arg Gly 210 215 220 Glu Cys Asp Leu Ala Leu Ala Gly Gly Val Ala Val Met Pro Asp Pro 225 230 235 240 Thr Val Phe Val Glu Phe Ser Arg Gln Arg Gly Leu Ala Val Asp Gly 245 250 255 Arg Cys Lys Ala Phe Ala Glu Gly Ala Asp Gly Thr Ala Trp Ala Glu 260 265 270 Gly Val Gly Val Leu Leu Val Glu Arg Leu Ser Asp Ala Arg Arg Asn 275 280 285 Gly His Arg Val Leu Ala Val Val Arg Gly Ser Ala Val Asn Gln Asp 290 295 300 Gly Ala Ser Asn Gly Leu Thr Ala Pro Ser Gly Pro Ala Gln Gln Arg 305 310 315 320 Val Ile Arg Glu Ala Leu Ala Asp Ala Gly Leu Thr Pro Ala Asp Val 325 330 335 Asp Val Val Glu Ala His Gly Thr Gly Thr Ala Leu Gly Asp Pro Ile 340 345 350 Glu Ala Gly Ala Leu Leu Ala Thr Tyr Gly Arg Glu Arg Val Gly Asp 355 360 365 Pro Leu Trp Leu Gly Ser Leu Lys Ser Asn Ile Gly His Ala Gln Ala 370 375 380 Ala Ala Gly Val Gly Gly Val Ile Lys Val Val Gln Ala Met Arg His 385 390 395 400 Gly Ser Leu Pro Arg Thr Leu His Val Asp Ala Pro Ser Ser Lys Val 405 410 415 Glu Trp Ala Ser Gly Ala Val Glu Leu Leu Thr Glu Gly Arg Ser Trp 420 425 430 Pro Arg Arg Val Glu Arg Val Arg Arg Ala Ala Val Ser Ala Phe Gly 435 440 445 Val Ser Gly Thr Asn Ala His Val Val Leu Glu Glu Ala Pro Val Glu 450 455 460 Ala Gly Ser Glu His Gly Asp Gly Pro Gly Pro Asp Arg Pro Asp Ala 465 470 475 480 Val Thr Gly Pro Leu Pro Trp Val Leu Ser Ala Arg Ser Arg Glu Ala 485 490 495 Leu Arg Gly Gln Ala Gly Arg Leu Ala Ala Leu Ala Arg Gln Gly Arg 500 505 510 Thr Glu Gly Thr Gly Gly Gly Ser Gly Leu Val Val Pro Ala Ala Asp 515 520 525 Ile Gly Tyr Ser Leu Ala Thr Thr Arg Glu Thr Leu Glu His Arg Ala 530 535 540 Val Ala Leu Val Gln Glu Asn Arg Thr Ala Gly Glu Asp Leu Ala Ala 545 550 555 560 Leu Ala Ala Gly Arg Thr Pro Glu Ser Val Val Thr Gly Val Ala Arg 565 570 575 Arg Gly Arg Gly Ile Ala Phe Leu Cys Ser Gly Gln Gly Ala Gln Arg 580 585 590 Leu Gly Ala Gly Arg Glu Leu Arg Gly Arg Phe Pro Val Phe Ala Asp 595 600 605 Ala Leu Asp Glu Ile Ala Ala Glu Phe Asp Ala His Leu Glu Arg Pro 610 615 620 Leu Leu Ser Val Met Phe Ala Glu Pro Ala Thr Pro Asp Ala Ala Leu 625 630 635 640 Leu Asp Arg Thr Asp Tyr Thr Gln Pro Ala Leu Phe Ala Val Glu Thr 645 650 655 Ala Leu Phe Arg Leu Leu Glu Ser Trp Gly Leu Val Pro Asp Val Leu 660 665 670 Val Gly His Ser Ile Gly Gly Leu Val Ala Ala His Val Ala Gly Val 675 680 685 Phe Ser Ala Ala Asp Ala Ala Arg Leu Val Ser Ala Arg Gly Arg Leu 690 695 700 Met Arg Ala Leu Pro Glu Gly Gly Ala Met Ala Ala Val Gln Ala Thr 705 710 715 720 Glu Arg Glu Ala Ala Ala Leu Glu Pro Val Ala Ala Gly Gly Ala Val 725 730 735 Val Ala Ala Val Asn Gly Pro Gln Ala Leu Val Leu Ser Gly Asp Glu 740 745 750 Ala Ala Val Leu Ala Ala Ala Gly Glu Leu Ala Ala Arg Gly Arg Arg 755 760 765 Thr Lys Arg Leu Arg Val Ser His Ala Phe His Ser Pro Arg Met Asp 770 775 780 Ala Met Leu Ala Asp Phe Arg Ala Val Ala Asp Thr Val Asp Tyr His 785 790 795 800 Ala Pro Arg Leu Pro Val Val Ser Glu Val Thr Gly Asp Leu Ala Asp 805 810 815 Ala Ala Gln Leu Thr Asp Pro Gly Tyr Trp Thr Arg Gln Val Arg Gln 820 825 830 Pro Val Arg Phe Ala Asp Ala Val Arg Thr Ala Ser Ala Arg Asp Ala 835 840 845 Ala Thr Phe Ile Glu Leu Gly Pro Asp Ala Val Leu Cys Gly Met Ala 850 855 860 Glu Glu Ser Leu Ala Ala Glu Ala Asp Val Val Phe Ala Pro Ala Leu 865 870 875 880 Arg Arg Gly Arg Pro Glu Gly Asp Thr Val Leu Arg Ala Ala Ala Ser 885 890 895 Ala Tyr Val Arg Gly Ala Gly Leu Asp Trp Ala Ala Leu Tyr Gly Gly 900 905 910 Thr Gly Ala Arg Arg Thr Asp Leu Pro Thr Tyr Ala Phe Gln His Ser 915 920 925 Arg Tyr Trp Leu Ala Pro Ala Ser Ala Ala Val Ala Pro Ala Thr Ala 930 935 940 Ala Pro Ser Val Arg Ser Val Pro Glu Ala Glu Gln Asp Gly Ala Leu 945 950 955 960 Trp Ala Ala Val His Ala Gly Asp Val Ala Ser Ala Ala Ala Arg Leu 965 970 975 Gly Ala Asp Asp Ala Gly Ile Glu His Glu Leu Arg Ala Val Leu Pro 980 985 990 His Leu Ala Ala Trp His Asp Arg Asp Arg Ala Thr Ala Arg Thr Ala 995 1000 1005 Gly Leu His Tyr Arg Val Thr Trp Gln Ala Ile Glu Ala Asp Ala Val 1010 1015 1020 Arg Phe Ser Pro Ser Asp Arg Trp Leu Met Val Glu His Gly Gln His 1025 1030 1035 1040 Thr Glu Cys Ala Asp Ala Ala Glu Arg Ala Leu Arg Ala Ala Gly Ala 1045 1050 1055 Glu Val Thr Arg Leu Val Trp Pro Leu Glu Gln His Thr Gly Ser Pro 1060 1065 1070 Arg Thr Glu Thr Pro Asp Arg Gly Thr Leu Ala Ala Arg Leu Ala Glu 1075 1080 1085 Leu Ala Arg Ser Pro Glu Gly Leu Ala Gly Val Leu Leu Leu Pro Asp 1090 1095 1100 Ser Gly Gly Ala Ala Val Ala Gly His Pro Gly Leu Asp Gln Gly Thr 1105 1110 1115 1120 Ala Ala Val Leu Leu Thr Ile Gln Ala Leu Thr Asp Ala Ala Val Arg 1125 1130 1135 Ala Pro Leu Trp Val Val Thr Arg Gly Ala Val Ala Val Gly Ser Gly 1140 1145 1150 Glu Val Pro Cys Ala Val Gly Ala Arg Val Trp Gly Leu Gly Arg Val 1155 1160 1165 Ala Ala Leu Glu Val Pro Val Gln Trp Gly Gly Leu Val Asp Val Ala 1170 1175 1180 Val Gly Ala Gly Val Arg Glu Trp Arg Arg Val Val Gly Val Val Ala 1185 1190 1195 1200 Gly Gly Gly Glu Asp Gln Val Ala Val Arg Gly Gly Gly Val Phe Gly 1205 1210 1215 Arg Arg Leu Val Gly Val Gly Val Arg Gly Gly Ser Gly Val Trp Arg 1220 1225 1230 Ala Arg Gly Cys Val Val Val Thr Gly Gly Leu Gly Gly Val Gly Gly 1235 1240 1245 His Val Ala Arg Trp Leu Ala Arg Ser Gly Ala Glu His Val Val Leu 1250 1255 1260 Ala Gly Arg Arg Gly Gly Gly Val Val Gly Ala Val Glu Leu Glu Arg 1265 1270 1275 1280 Glu Leu Val Gly Leu Gly Ala Lys Val Thr Phe Val Ser Cys Asp Val 1285 1290 1295 Gly Asp Arg Ala Ser Val Val Gly Leu Leu Gly Val Val Glu Gly Leu 1300 1305 1310 Gly Val Pro Leu Arg Gly Val Phe His Ala Ala Gly Val Ala Gln Val 1315 1320 1325 Ser Gly Leu Gly Glu Val Ser Leu Ala Glu Ala Gly Gly Val Leu Gly 1330 1335 1340 Gly Lys Ala Val Gly Ala Glu Leu Leu Asp Glu Leu Thr Ala Gly Val 1345 1350 1355 1360 Glu Leu Asp Ala Phe Val Leu Phe Ser Ser Gly Ala Gly Val Trp Gly 1365 1370 1375 Ser Gly Gly Gln Ser Val Tyr Ala Ala Ala Asn Ala His Leu Asp Ala 1380 1385 1390 Leu Ala Glu Arg Arg Arg Ala Gln Gly Arg Pro Ala Thr Ser Val Ala 1395 1400 1405 Trp Gly Pro Trp Asp Gly Asp Gly Met Gly Glu Met Ala Pro Glu Gly 1410 1415 1420 Tyr Phe Ala Arg His Gly Val Ala Pro Leu His Pro Glu Thr Ala Leu 1425 1430 1435 1440 Thr Ala Leu His Gln Ala Ile Asp Gly Gly Glu Ala Thr Val Thr Val 1445 1450 1455 Ala Asp Ile Asp Trp Glu Arg Phe Ala Pro Gly Phe Thr Ala Phe Arg 1460 1465 1470 Pro Ser Pro Leu Ile Ala Gly Ile Pro Ala Ala Arg Thr Ala Pro Ala 1475 1480 1485 Ala Gly Arg Pro Ala Glu Asp Thr Pro Thr Ala Pro Gly Leu Leu Arg 1490 1495 1500 Ala Arg Pro Glu Asp Arg Pro Arg Leu Ala Leu Asp Leu Val Leu Arg 1505 1510 1515 1520 His Val Ala Ala Val Leu Gly His Ser Glu Asp Ala Arg Val Asp Ala 1525 1530 1535 Arg Ala Pro Phe Arg Asp Leu Gly Phe Asp Ser Leu Ala Ala Val Arg 1540 1545 1550 Leu Arg Arg Arg Leu Ala Glu Asp Thr Gly Leu Asp Leu Pro Gly Thr 1555 1560 1565 Leu Val Phe Asp His Glu Asp Pro Thr Ala Leu Ala His His Leu Ala 1570 1575 1580 Gly Leu Ala Asp Ala Gly Thr Pro Gly Pro Gln Glu Gly Thr Ala Arg 1585 1590 1595 1600 Ala Glu Ser Gly Leu Phe Ala Ser Phe Arg Ala Ala Val Glu Gln Arg 1605 1610 1615 Arg Ser Ser Glu Val Val Glu Leu Met Ala Asp Leu Ala Ala Phe Arg 1620 1625 1630 Pro Ala Tyr Ser Arg Gln His Pro Gly Ser Gly Arg Pro Ala Pro Val 1635 1640 1645 Pro Leu Ala Thr Gly Pro Ala Thr Arg Pro Thr Leu Tyr Cys Cys Ala 1650 1655 1660 Gly Thr Ala Val Gly Ser Gly Pro Ala Glu Tyr Val Pro Phe Ala Glu 1665 1670 1675 1680 Gly Leu Arg Gly Val Arg Glu Thr Val Ala Leu Pro Leu Ser Gly Phe 1685 1690 1695 Gly Asp Pro Ala Glu Pro Met Pro Ala Ser Leu Asp Ala Leu Ile Glu 1700 1705 1710 Val Gln Ala Asp Val Leu Leu Glu His Thr Ala Gly Lys Pro Phe Ala 1715 1720 1725 Leu Ala Gly His Ser Ala Gly Ala Asn Ile Ala His Ala Leu Ala Ala 1730 1735 1740 Arg Leu Glu Glu Arg Gly Ser Gly Pro Ala Ala Val Val Leu Met Asp 1745 1750 1755 1760 Val Tyr Arg Pro Glu Asp Pro Gly Ala Met Gly Glu Trp Arg Asp Asp 1765 1770 1775 Leu Leu Ser Trp Ala Leu Glu Arg Ser Thr Val Pro Leu Glu Asp His 1780 1785 1790 Arg Leu Thr Ala Met Ala Gly Tyr Gln Arg Leu Val Leu Gly Thr Arg 1795 1800 1805 Leu Thr Ala Leu Glu Ala Pro Val Leu Leu Ala Arg Ala Ser Glu Pro 1810 1815 1820 Leu Cys Ala Trp Pro Pro Ala Gly Gly Ala Arg Gly Asp Trp Arg Ser 1825 1830 1835 1840 Gln Val Pro Phe Ala Arg Thr Val Ala Asp Val Pro Gly Asn His Phe 1845 1850 1855 Thr Met Leu Thr Glu His Ala Arg His Thr Ala Ser Leu Val His Glu 1860 1865 1870 Trp Leu Asp Ser Leu Pro His Gln Pro Gly Pro Ala Pro Leu Thr Gly 1875 1880 1885 Gly Lys His 1890

【図面の簡単な説明】

【図１】 Ｓ.ambofaciens ＤＮＡのsrmＧ領域のマップ
を示す。

【図２】 プラテノリド合成に関する生合成経路を説明
する。

【図３】 srmＧ ＤＮＡの全領域に及ぶ２つのクローン
のマップを示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 スチュアート・アラン・クストス アメリカ合衆国46256インディアナ州イン ディアナポリス、ナラガンセット・コート 8206番 (72)発明者 ラマチャンドラ・ナガラジャ・ラオ アメリカ合衆国46260インディアナ州イン ディアナポリス、ミスティ・レイク・サー クル9110番 (72)発明者 マーク・アラン・リチャードソン アメリカ合衆国47408インディアナ州ブル ーミングトン、ノース・テムズ・ドライブ 7811番 (72)発明者 ポール・ロバート・ロステック・ジュニア アメリカ合衆国46237インディアナ州イン ディアナポリス、サフラン・ドライブ4247 番

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 プラテノリドシンターゼドメインよりな
   るポリペプチドをコードするヌクレオチド配列よりな
   る、単離されたＤＮＡ分子。
2. 【請求項２】 ヌクレオチド配列が、 全て配列番号１におけるヌクレオチド ３９２〜１６０
   ３、１９２２〜２９９５、３１７３〜３４２４、３５２
   ７〜４７９８、５１３５〜６２０８、７０４３〜７５９
   ７、７９４６〜８１９７、８２７０〜９５４１、９８９
   ９〜１０９０９、１０９８５〜１１５３０、１２５９６
   〜１３１５３、１３４６９〜１３７２０、１４１４８〜
   １５４２２、１５７８９〜１６８４４、１６９１４〜１
   ７５１０、１８６１２〜１９１６６、１９４７９〜１９
   ７３０、２０２１５〜２１４８６、２１８８９〜２２８
   ７２、２３６３８〜２４１５９、２４４８４〜２４６７
   ８、２４７４２〜２６０１６、２６３７１〜２７３８
   １、２７４４２〜２７９６６、２８８４３〜２９８９
   ２、２９９０５〜３０４６２、３０７６０〜３１００
   ２、３１４２８〜３２６９６、３３０２４〜３４０２
   ２、３４７７０〜３５３２７、３５５８６〜３５８３
   ７、３６２５７〜３７５２８、３７８９８〜３８９０
   ５、３９８５１〜４０４０８、４０６５８〜４０９０
   ９、および４１２９７〜４１３９５よりなる群から選択
   される、請求項１に記載の単離されたＤＮＡ分子。
3. 【請求項３】 アミノ酸配列よりなるポリペプチドであ
   って、プラテノリドシンターゼドメインよりなるポリペ
   プチド。
4. 【請求項４】 アミノ酸配列が、 （ａ）全て配列番号２におけるアミノ酸 １５〜４１
   ８、５２５〜８８２、９４２〜１０２５、１０６０〜１
   ４８３、１５９６〜１９５３、２２３２〜２４１６、２
   ５３３〜２６１６、２６４１〜３０６４、３１８４〜３
   ５２０、３５４６〜３７２７、４０８３〜４２６８、お
   よび４３７４〜４４５７； （ｂ）全て配列番号３におけるアミノ酸 ３５〜４５
   ９、５８２〜９３３、９５７〜１１５５、１５２３〜１
   ７０７、および１８１２〜１８９５； （ｃ）全て配列番号４におけるアミノ酸 ３６〜４５
   ９、５９４〜９２１、１１７７〜１３５０、１４５９〜
   １５２３、１５４５〜１９６９、２０８８〜２４２４、
   ２４４５〜２６１９、２９１２〜３２６１、３２６６〜
   ３４５１、および３５５１〜３６３１； （ｄ）全て配列番号５におけるアミノ酸 ３４〜４５
   ６、５６６〜８９８、１１４８〜１３３３、および１４
   ２０〜１５０３；並びに （ｅ）全て配列番号６におけるアミノ酸 ３５〜４５
   ８、５８２〜９１７、１２３３〜１４１８、１５０２〜
   １５８５、および１７１５〜１７４７よりなる群から選
   択される、請求項３に記載のポリペプチド。
5. 【請求項５】 配列番号２、３、４、５、および６より
   なる群から選択されるアミノ酸配列を有するポリペプチ
   ドの均質な製造。
6. 【請求項６】 配列番号１のヌクレオチド配列よりなる
   単離されたＤＮＡ分子。
7. 【請求項７】 請求項１に記載のＤＮＡ分子を含んでな
   る組換えＤＮＡベクター。
8. 【請求項８】 請求項７に記載の組換えＤＮＡベクター
   でトランスフォームされた宿主細胞。
9. 【請求項９】 寄託番号 ＮＲＲＬ Ｂ−２１５００の下
   に寄託された組換えＤＮＡベクター。
10. 【請求項１０】 寄託番号 ＮＲＲＬ Ｂ−２１４９９の
    下に寄託された組換えＤＮＡベクター。