JPH09227372A - 白血球の接着または浸潤抑制剤および炎症の予防または治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔Ｒ¹ はＨ又は−ＯＨ；Ｒ² は＝Ｏ等；Ｒ³ はＨ又は＝
Ｏ；Ｒ⁴ はＨ又は−ＯＨ；Ｒ⁵ は−ＣＨ₃ 等；Ｒ⁶ 、Ｒ
⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は、Ｒ⁶ が−ＯＨ、Ｒ⁷ がＨ又は−Ｏ
Ｈ、Ｒ⁸ 及びＲ⁹ が共に−Ｃ（Ｒ¹⁰）Ｈ−ＣＯＯ−（Ｒ
¹⁰はＨ、−ＯＨ等）を形成する基を示すか、Ｒ⁶ 及びＲ
⁷ が共に−Ｏ−ＣＯ−を形成する基、Ｒ⁸ がＨ、Ｒ⁹ が
＝Ｏを示す。 【化２】 は単結合又は二重結合を示し、式中一方が単結合を、他
方が二重結合を示す。ここで、Ｒ² が＝Ｏの場合、Ｒ⁵
は−ＣＨ₃ を示す。Ｒ⁷ が−ＯＨかつＲ⁸ 及びＲ ⁹ が共
に−Ｃ（ＯＨ）Ｈ−ＣＯＯ−を形成する基の場合、Ｒ⁴
は−ＯＨを示す〕で表されるサマデリン誘導体を有効成
分とする白血球の接着又は浸潤抑制剤、並びに炎症の予
防又は治療剤。 【効果】 該誘導体は、白血球の接着、浸潤を抑制する
作用を有し、炎症の病態改善、病変の進行の抑制等の治
療及び予防に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、後記一般式（Ｉ）
で表されるサマデリン誘導体を有効成分とする白血球の
接着または浸潤抑制剤、炎症の予防または治療剤に関
し、特に進行性の慢性炎症に有用な予防または治療剤に
関する。

【０００２】

【従来技術・発明が解決しようとする課題】後記一般式
（Ｉ）で表されるサマデリン誘導体（以下、サマデリン
誘導体（Ｉ）という）は、ニガキ科植物のQuassia indi
caなどに存在し、抗マラリア作用、抗腫瘍作用を有する
ものとして知られている。

【０００３】抗炎症剤としてこれまで臨床で用いられて
きた薬物として、急性および慢性の炎症疾患に対しては
ステロイドおよび非ステロイド系抗炎症剤、慢性の進行
性炎症疾患（例えば、リウマチ、変形性関節炎など）に
対しては免疫抑制剤および金製剤が挙げられる。非ステ
ロイド系抗炎症剤の作用機序は主に炎症メディエーター
の抑制である。即ち、対症的な作用であり、急性疾患に
対する効果は高いものの慢性の炎症疾患に対しては効果
はあまり強くない。ステロイド系抗炎症剤は急性、慢性
炎症疾患に対する作用は非常に強いが、同時に重篤な副
作用を引き起こすことが報告されており、使用には充分
な注意が必要である。金製剤は、急性炎症疾患に対する
適用はなく、慢性リウマチなどに用いられており、免疫
調節作用を持つことから、その作用は遅効性である。し
かし、金製剤も粘膜皮膚症状、骨髄抑制、腎障害、呼吸
器障害などの副作用が報告されており、ステロイド系抗
炎症剤同様、使用には充分な注意が必要である。一部の
免疫抑制剤も、慢性リウマチに対する臨床応用が注目さ
れているが、免疫抑制剤特有の副作用が心配される。

【０００４】炎症部位においては白血球の血管内皮細胞
への接着、浸潤が亢進していることが知られている。よ
って、白血球の血管壁への接着、それに引き続く血管外
への浸潤を抑制することで、炎症を抑制できることが考
えられる。実際に急性または慢性の炎症モデル動物で、
白血球の炎症部への集積を特異的に抑制することによ
り、炎症を抑制できることが報告されている〔炎症, 12
(4), 313-317 (1992) 、The Journal of Immunology, 1
47, 4167-4171 (1991)、Cellular Immunology, 142, 32
6-337 (1992)〕。そこでこれまでとは異なる、新たな作
用機序を有する薬物、即ち、白血球の接着、浸潤、この
中で特に接着の際に重要な役割を果たしている接着分子
の発現調節機能を有する薬物を開発することで、従来の
副作用などの問題を回避できると考えられる。

【０００５】本発明の目的は、サマデリン誘導体（Ｉ）
の新規医薬用途を提供することである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、鋭意研究
を行った結果、サマデリン誘導体（Ｉ）が白血球の接
着、浸潤の抑制作用を有し、炎症の予防または治療剤と
して有用であることを見出し、本発明を完成するに到っ
た。

【０００７】すなわち本発明は、後記一般式で表される
サマデリン誘導体（Ｉ）を有効成分とする白血球の接着
または浸潤抑制剤、ならびに炎症の予防または治療剤に
関する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明に用いられるサマデリン誘
導体（Ｉ）は、一般式（Ｉ）：

【０００９】

【化１３】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ は水素原子または−ＯＨを、
Ｒ² は＝Ｏ、−ＯＨまたは

【００１１】

【化１４】

【００１２】を、Ｒ³ は水素原子または＝Ｏを、Ｒ⁴ は
水素原子または−ＯＨを、Ｒ⁵ は−ＣＨ₃ または−ＣＯ
ＯＣＨ₃ を示す。Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は、Ｒ⁶ が−
ＯＨを示し、Ｒ⁷ が水素原子または−ＯＨを示し、Ｒ⁸
およびＲ⁹ が共に

【００１３】

【化１５】

【００１４】（式中、Ｒ¹⁰は水素原子、−ＯＨまたは−
Ｏ−ＣＯ−ＣＨ₃ を示す）を形成する基を示すか、ある
いはＲ⁶ およびＲ⁷ が共に−Ｏ−ＣＯ−を形成する基を
示し、Ｒ⁸ が水素原子を示し、Ｒ⁹ が＝Ｏを示す。

【００１５】

【化１６】

【００１６】は単結合または二重結合を示し、一般式中
一方が単結合を、他方が二重結合を示す。ここで、Ｒ²
が＝Ｏである場合、Ｒ⁵ は−ＣＨ₃ を示す。Ｒ⁷ が−Ｏ
Ｈであり、かつＲ⁸ およびＲ⁹ が共に

【００１７】

【化１７】

【００１８】を形成する基である場合、Ｒ⁴ は−ＯＨを
示す〕で表される。サマデリン誘導体（Ｉ）は、例えば
第３８回香料・テルペンおよび精油化学に関する討論会
（１９９４．１０．８〜１０）予稿集（ｐ．３２９〜３
３０）に記載される方法に従って、ニガキ科植物のQuas
sia indicaより単離、精製することができる。具体的に
は、

【００１９】

【化１８】

【００２０】などが挙げられる。

【００２１】

【作用・効果】本発明の有効成分であるサマデリン誘導
体（Ｉ）は、白血球の接着、浸潤を抑制する作用を有
し、種々の炎症の病態改善ならびに病変の進行の抑制な
どの治療および予防に有用である。さらに、白血球の接
着に重要な役割を果たしている接着分子は炎症のみなら
ず、免疫抑制や動脈硬化などへの関与が明らかとなって
いることから、これらの疾患への応用も期待される。

【００２２】サマデリン誘導体（Ｉ）を上記の医薬品と
して用いる場合、薬理的に許容される添加剤（例えば、
担体、賦形剤、希釈剤など）などを、製薬上必要な成分
と適宜混合し、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、シロッ
プ剤、注射剤などの態様で医薬組成物とし、経口的また
は非経口的に投与することができる。

【００２３】上記製剤中には、サマデリン誘導体（Ｉ）
の有効量が配合される。投与量は、使用する化合物、投
与ルート、症状、患者の体重あるいは年齢などによって
も異なるが、例えば成人患者に炎症の治療に経口投与す
る場合は、 0.1〜200 mg／ヒト／日、特に 0.5〜100 mg
／ヒト／日を１日１〜数回に分けて投与するのが望まし
い。また、静脈内投与の場合は、 0.1〜100 mg／ヒト／
日、特に 0.5〜50mg／ヒト／日を１日１〜数回に分けて
投与するのが望ましい。

【００２４】

【実施例】本発明をより詳細に説明するために、実験例
および製剤例を挙げるが、本発明はこれらにより何ら限
定されるものではない。

【００２５】実験例１：好中球−血管内皮細胞間接着阻
害試験 ヒト臍帯静脈由来血管内皮細胞（以下、ＨＵＶＥＣと略
す）を９６穴プレートに１穴あたり１００μｌの培養液
（ＥＧＭ−ＵＶ）で３７℃、５％ＣＯ₂ 条件下でコンフ
ルエント（約25,000細胞数／ｃｍ² ）に達するまで培養
した。その後、一度培養液（ＥＧＭ−ＵＶ）を除いた
後、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−α）５ＪＲＵ（Japanese R
efference Unit）／ｍｌと薬物を培養液（ＥＧＭ−Ｕ
Ｖ）１００μｌに加え、４時間、３７℃、５％ＣＯ₂ 条
件下で作用させた。一方で、ＢＣＥＣＦ−ＡＭ〔２，７
−ビス−（２−カルボキシエチル）−５，６−カルボキ
シフルオレセイン アセトキシメチルエステル〕でラベ
ルしたヒト好中球（1.0 ×10⁶細胞数／ｍｌＨＢＳＳ
（ハンクス−バランス−ソルト−ソリューション）に調
製）に、薬物を３０分間作用させた。このヒト好中球懸
濁液（1.0 ×10⁶ 細胞数／ｍｌ）１００μｌをＴＮＦ−
αと薬物を作用させたＨＵＶＥＣに加え、３０分間接着
させ、非接着細胞を５０×ｇで遠心して除いた。細胞を
トライトンＸで処理し、励起波長５０８ｎｍ、蛍光波長
５３１ｎｍで測定し、好中球の接着数を測定した。接着
阻害率は次式より算出した。 接着阻害率（％）＝１００×（Ｔ−Ｓ）／（Ｔ−Ｃ） （式中、Ｃは無処置時の接着好中球数、ＴはＴＮＦ−α
作用時の接着好中球数、Ｓは薬物とＴＮＦ−αを作用さ
せたときの接着好中球数を示す） 図１〜図６に、それぞれサマデリンＢ、サマデリンＸ、
ＭＡ−６３、サマデリンＣ、インダカシンＣおよびイン
ダカシンＸ濃度と、好中球の接着阻害率との関係を示
す。サマデリンＢ、サマデリンＸ、ＭＡ−６３、サマデ
リンＣ、インダカシンＣおよびインダカシンＸはいずれ
も接着阻害活性が認められた。

【００２６】実験例２：カラゲニン胸膜炎に対する効果 λ−カラゲニン（シグマ社）を生理食塩水に溶解し、
０．２５％に調製した。生理食塩水は静注用を用いた。
サマデリンＢおよびサマデリンＸは１ｍｇ／ｋｇになる
ように投与した。ＳＤ（スプラーグ−ドーリー）系雄性
ラット（６週令）をエーテルで軽く麻酔し、０．２５％
カラゲニン水溶液を右胸腔内に注入した。同時に、薬物
をそれぞれ上記に示した量を尾静脈より投与した。１時
間後、同量の薬物を尾静脈より投与した。さらに３時間
後に再びラットをエーテル麻酔し、開腹した後、腹部大
動脈より、脱血致死させた。開胸後、胸腔内に貯留して
いる滲出液を回収し、液量を測定した。回収した滲出液
を生理食塩水で希釈した後、血球計測板を用いて浸潤白
血球数を計測した。図７に使用薬物と滲出液量および浸
潤白血球数の関係を示す。この結果より、サマデリン誘
導体は生理食塩水を投与したコントロール群に比べて、
滲出液量および浸潤白血球数が少なく、炎症を強く抑制
することがわかる。

【００２７】 製剤例１（錠剤） １錠中 (1)サマデリン誘導体（Ｉ） ３０ ｍｇ (2)乳糖 ３９ ｍｇ (3)微結晶セルロース ２４ ｍｇ (4)カルメロースカルシウム ４ ｍｇ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ２ ｍｇ (6)ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ 全 量 １００ ｍｇ (1)から(4) までを均一に混合し、これに (5)の水溶液
を加え、練合した後、乾燥、整粒し、 (6)を加えて混合
した後、圧縮成形して１錠１００ｍｇの錠剤を製した。

【００２８】 製剤例２（顆粒剤または細粒剤） １ｇ中 (1)サマデリン誘導体（Ｉ） ３０ ｍｇ (2)乳糖 ８５０ ｍｇ (3)低置換度ヒドロキシプロピルセルロース １０５ ｍｇ (4)ヒドロキシプロピルセルロース １０ ｍｇ (5)軽質無水ケイ酸 ５ ｍｇ (1)から(3) までを均一に混合し、これに (4)の水溶液
を加え、練合した後、押し出し造粒機にて顆粒を製し、
乾燥、整粒後 (5)を加えて混合し顆粒剤を製した。ま
た、本処方にて押し出し造粒工程を省くことで細粒剤と
することもできる。

【００２９】 製剤例３（硬カプセル剤） １カプセル中 (1)サマデリン誘導体（Ｉ） ３０ ｍｇ (2)乳糖 ２７ ｍｇ (3)微結晶セルロース １０ ｍｇ (4)トウモロコシデンプン １０ ｍｇ (5)ヒドロキシプロピルセルロース ２ ｍｇ (6)ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ 全 量 ８０ ｍｇ (1)から(4) までを均一に混合し、これに (5)の水溶液
を加え、練合した後、乾燥、整粒し、 (6)を加えて混合
した後、硬カプセルに本品を８０ｍｇ充填し、硬カプセ
ル剤を製した。

【００３０】 製剤例４（シロップ剤） １００ｍｌ中 (1)サマデリン誘導体（Ｉ） ０．２ｇ (2)Ｄ−ソルビトール液（７０％） ７０ ｇ (3)クエン酸 ０．３ｇ (4)パラオキシ安息香酸メチル ０．０２８ｇ (5)パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１２ｇ (6)プロピレングリコール １０ ｇ (7)精製水 適量 (1) 、(4) 、(5) を(6) に溶解し、更に (2)と(3) を加
え、均一になるまで攪拌した後、 (7)を加えて全量を１
００ｍｌとし、シロップ剤とした。

【００３１】 製剤例５（注射剤） ２ｍｌ中 (1)サマデリン誘導体（Ｉ） １０ ｍｇ (2)塩酸 ０．１ ｍｌ (3)水酸化ナトリウム 適量 (4)注射用蒸留水 適量 上記成分を混合溶液としたのち、常法により注射剤とし
た。

【図面の簡単な説明】

【図１】サマデリンＢ濃度と好中球の接着阻害率との関
係を示す図である。

【図２】サマデリンＸ濃度と好中球の接着阻害率との関
係を示す図である。

【図３】ＭＡ−６３濃度と好中球の接着阻害率との関係
を示す図である。

【図４】サマデリンＣ濃度と好中球の接着阻害率との関
係を示す図である。

【図５】インダカシンＣ濃度と好中球の接着阻害率との
関係を示す図である。

【図６】インダカシンＸ濃度と好中球の接着阻害率との
関係を示す図である。

【図７】ラットカラゲニン胸膜炎モデルに対するサマデ
リンＢおよびサマデリンＸの効果を示す図である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 戸谷 治雅 兵庫県神戸市東灘区向洋町中６丁目６番地 611号棟404号室 (72)発明者 中田 哲史 大阪府箕面市小野原西２−10−27 楽山荘 ２−Ｅ (72)発明者 古川 ますみ 大阪府泉佐野市東佐野台９−29 (72)発明者 正垣 武志 大阪府吹田市山田南45−Ｂ−903

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子または−ＯＨを、Ｒ² は＝Ｏ、
   −ＯＨまたは 【化２】 を、Ｒ³ は水素原子または＝Ｏを、Ｒ⁴ は水素原子また
   は−ＯＨを、Ｒ⁵ は−ＣＨ₃ または−ＣＯＯＣＨ₃ を示
   す。Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は、Ｒ⁶ が−ＯＨを示し、
   Ｒ⁷ が水素原子または−ＯＨを示し、Ｒ⁸ およびＲ⁹ が
   共に 【化３】 （式中、Ｒ¹⁰は水素原子、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ
   Ｈ₃ を示す）を形成する基を示すか、あるいはＲ⁶ およ
   びＲ⁷ が共に−Ｏ−ＣＯ−を形成する基を示し、Ｒ⁸ が
   水素原子を示し、Ｒ⁹ が＝Ｏを示す。 【化４】 は単結合または二重結合を示し、一般式中一方が単結合
   を、他方が二重結合を示す。ここで、Ｒ² が＝Ｏである
   場合、Ｒ⁵ は−ＣＨ₃ を示す。Ｒ⁷ が−ＯＨであり、か
   つＲ⁸ およびＲ⁹ が共に 【化５】 を形成する基である場合、Ｒ⁴ は−ＯＨを示す〕で表さ
   れるサマデリン誘導体を有効成分とする白血球の接着ま
   たは浸潤抑制剤。
2. 【請求項２】 サマデリン誘導体が 【化６】 からなる群より選ばれる一つである請求項１記載の白血
   球の接着または浸潤抑制剤。
3. 【請求項３】 一般式（Ｉ）： 【化７】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子または−ＯＨを、Ｒ² は＝Ｏ、
   −ＯＨまたは 【化８】 を、Ｒ³ は水素原子または＝Ｏを、Ｒ⁴ は水素原子また
   は−ＯＨを、Ｒ⁵ は−ＣＨ₃ または−ＣＯＯＣＨ₃ を示
   す。Ｒ⁶ 、Ｒ⁷ 、Ｒ⁸ 、Ｒ⁹ は、Ｒ⁶ が−ＯＨを示し、
   Ｒ⁷ が水素原子または−ＯＨを示し、Ｒ⁸ およびＲ⁹ が
   共に 【化９】 （式中、Ｒ¹⁰は水素原子、−ＯＨまたは−Ｏ−ＣＯ−Ｃ
   Ｈ₃ を示す）を形成する基を示すか、あるいはＲ⁶ およ
   びＲ⁷ が共に−Ｏ−ＣＯ−を形成する基を示し、Ｒ⁸ が
   水素原子を示し、Ｒ⁹ が＝Ｏを示す。 【化１０】 は単結合または二重結合を示し、一般式中一方が単結合
   を、他方が二重結合を示す。ここで、Ｒ² が＝Ｏである
   場合、Ｒ⁵ は−ＣＨ₃ を示す。Ｒ⁷ が−ＯＨであり、か
   つＲ⁸ およびＲ⁹ が共に 【化１１】 を形成する基である場合、Ｒ⁴ は−ＯＨを示す〕で表さ
   れるサマデリン誘導体を有効成分とする炎症の予防また
   は治療剤。
4. 【請求項４】 サマデリン誘導体が 【化１２】 からなる群より選ばれる一つである請求項３記載の炎症
   の予防または治療剤。