JPH11106337A - 乾癬の処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 有効で安全性に優れた乾癬の処置剤を提供す
ること。 【解決手段】 ３−（４−フルオロフェニルスルホンア
ミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−カルバゾ
ールプロパン酸又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
成分として含有することを特徴とする乾癬の処置剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は式（Ｉ）

【０００２】

【化１】

【０００３】で表される化合物3-(4-フルオロフェニル
スルフォンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9-カルバゾ
ールプロパン酸（一般名：ラマトロバン）又はその生理
的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴
とする乾癬の処置剤に関する。

【０００４】

【従来の技術及びその課題】ラマトロバンは血小板凝集
抑制作用及びトロンボキサンA₂受容体拮抗作用を有し、
血栓症、血栓塞栓症、虚血症の処置、また、抗喘息剤、
抗アレルギー剤、アレルギー性皮膚炎の処置剤として有
用であることが知られている（例えば、特公平4-50301
号公報；特開平8-175991号公報参照）が、これまで乾癬
に有効であることは全く知られていなかった。

【０００５】乾癬は、アトピー性皮膚炎等のアレルギー
性皮膚炎の皮膚組織像とは区別される慢性の炎症性皮膚
角化症で、境界明瞭な銀白色の厚い鱗屑が付着した浸潤
性紅斑が肘頭、膝蓋、頭などに好発し、遺伝的素因の関
与もあるとされる極めて難治性の皮膚疾患である。従
来、乾癬の治療法としては、抗炎症コルチコステロイド
剤、活性型ビタミンD₃剤、タール系殺菌剤等の外用や、
ビタミンＡ誘導体、シクロスポリン、メトトレキサート
等の内服などの薬物療法、またはＰＵＶＡ療法やゲッケ
ルマン（Gckerman）療法等の光線療法及びこれらの組み
合わせが知られているが、いずれの治療法についても未
だ満足しうる治療効果が得られていないのが現状であ
る。例えば、最も広く用いられている外用コルチコステ
ロイド剤では長期連用による副作用（皮膚萎縮等）がし
ばしば問題となり、また、最近注目されているシクロス
ポリン療法では強い腎毒性の問題があるため、乾癬の有
効で安全性に優れた治療法の開発が待ち望まれている。

【０００６】一方、乾癬の発症原因は未だ十分解明され
ているとは言えないものの、最近の研究によれば、表皮
細胞の産生するサイトカインと、それにより活性化され
表皮に浸潤した好中球や活性化Ｔ細胞、単球などの炎症
細胞の関与が有力視されている（日皮会誌103:1636-41
1993； J. Dermatol. Science 10:8-15, 1995、Am. J.
Pathol. 139:869-876, 1991参照）。

【０００７】これらの文献によれば、外傷等何等かの要
因により表皮細胞が刺激を受けると、表皮細胞は、サイ
トカインの一種であるＩＬ−１αを産生し、これがＩＬ
−１受容体に結合すると、ＩＬ−８、ＭＣＰ−１などの
白血球遊走因子を放出する。これらは血管から炎症細
胞、即ち単球、好中球、Ｔ細胞（Th1細胞）を組織中に
引き寄せる。表皮組織に到達したこれらの炎症細胞から
さらに炎症性サイトカイン（ＩＬ−１β、ＩＮＦ−α、
ＩＬ−６、ＩＬ−８、ＧＭ−ＣＳＦなど）、各種ケミカ
ルメディエーター、プロテアーゼ等が産生され、この結
果表皮の構造が破壊され乾癬が発症する、とされてい
る。

【０００８】したがって、炎症細胞の活性化と表皮内組
織への移行を完全に又は部分的に抑制する作用を有する
薬物は、乾癬の有力な治療薬の一つになりうると考えら
れる。

【０００９】一方、 Ｔ細胞のうちTh2細胞優位の疾患で
あるアトピー性皮膚炎と異なり、乾癬組織においては、
Ｔ細胞のうちTh1細胞が優位であることが判明している
ことから（J. Invest. Dermatol. 102: 145-149, 199
4；宮地良樹・黒沢元博 編「アレルギーをめぐる最近の
話題」1995年医事出版社 173-177頁）、 Th1細胞が関
与するとされるIV型アレルギー性反応を抑制する働きを
有する薬物は、乾癬治療薬としての可能性を秘めている
と考えられる。

【００１０】

【課題を解決するための手段】今回、本発明者らはラマ
トロバンの薬理作用を詳細に検討する過程で、ラマトロ
バンが好中球の炎症部位への浸潤を抑制し、さらに典型
的なIV型アレルギー性反応である塩化ピクリル誘発浮腫
反応をも抑制することを見出し、本発明を完成するに至
った。

【００１１】かくして、本発明は、ラマトロバンを有効
成分として含有することを特徴とする乾癬の処置剤を提
供するものである。

【００１２】ラマトロバンはそれ自体既知の化合物であ
り、例えば、前掲の特公平４−５０３０１号公報に記載
の方法によって製造することができる。ラマトロバンは
１個の不斉炭素原子を有しており、Ｒ−型、Ｓ−型又は
それらの混合物（ラセミ体）の形態で存在することがで
きるが、中でもＲ−型が好適である。

【００１３】また、ラマトロバンの製薬学的に許容しう
る塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、マ
グネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ金属塩又は
アルカリ土類金属塩；アンモニウム塩；エチルアミン、
ジ−もしくはトリエチルアミン、ジ−もしくはトリ−エ
タノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルア
ミノエタノール、アルギニン、エチレンジアミンなどの
有機アミンとの塩等が挙げられる。

【００１４】ラマトロバン又はその塩は、乾癬の治療又
は予防のための薬剤として、ヒト又はヒト以外の温血動
物に投与することができる。

【００１５】投与は経口的、非経口的又は局所的に行な
うことができ、その投与量は特に制限されるものではな
く、症状の軽重、年令、体重、投与経路、性別、医師の
判断等に応じて広い範囲にわたって変えることができる
が、成人の場合、通常、０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日、
好ましくは１〜５ｍｇ／ｋｇ／日を１日１回又は数回に
分けて投与するのが好都合である。

【００１６】ラマトロバン又はその塩は、投与に際し
て、その投与経路に応じて、例えば、細粒剤、顆粒剤、
カプセル剤、錠剤、液剤、シロップ剤等の経口投与製
剤；注射剤、点滴剤、座剤等の非経口投与製剤；軟膏
剤、クリーム剤、パップ剤、噴霧剤等の局所（経皮もし
くは経粘膜）製剤などの剤型に製剤化することができ
る。

【００１７】ラマトロバン又はその塩の製剤化は、ラマ
トロバン又はその塩を添加剤と共に常法に従って製剤化
することによって行なうことができる。経口投与製剤の
製造に当たって使用しうる添加剤としては、例えば、ト
ウモロコシデンプン、バレイショデンプン等の澱粉類、
乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール等の糖類、炭酸カ
ルシウム、合成ケイ酸アルミニウム等の無機塩類、パラ
フィン、ワックス、高級脂肪酸等の油脂類、セルロース
類等の賦形剤；トウモロコシデンプン、バレイショデン
プン等の澱粉類、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール
等の糖類、デキストリン、アラビアゴム、トラガント、
カラギーニン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン等の天
然物質、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等の
セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルアルコール等の合成高分子等
の結合剤；澱粉類、低置換度ヒドロキシプロピルセルロ
ース、結晶セルロース等の崩壊剤；ステアリン酸マグネ
シウム、タルク、合成ケイ酸アルミニウム等の滑沢剤；
各種の食用色素等の着色剤；各種天然及び人工の甘味
料、有機酸等の酸味料、ハッカ油等の矯味・矯臭剤；各
種界面活性剤等の溶解補助剤；安息香酸エステル類等の
安定化剤（液剤の場合）等が挙げられる。液剤又は注射
剤とする場合の溶剤としては、水が好適に使用され、必
要に応じて、適当なｐＨに調節した緩衝液を用いること
もでき、また、各種アミノ酸、糖類、塩類等の等張化剤
やアルコール類、ポリエチレングリコール、ラウリル硫
酸ナトリウム、ポリソルベート等の溶解補助剤を配合す
ることができる。軟膏剤及びクリーム剤等の経皮投与製
剤では、その基剤として、親水軟膏、吸水軟膏、加水ラ
ノリン、親水ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコ
ール等の乳剤性・水溶性基剤及び、ワセリン、パラフィ
ン、単軟膏、白色軟膏等油脂性基剤等を使用することが
でき、パラオキシ安息香酸エステル類等の保存剤、グリ
セリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール等
の保湿剤のほか、界面活性剤等を配合することができ
る。また、各種の材質から成るシート状物にラマトロバ
ン又はその塩を担持させてなるパップ剤も好適に使用し
うる。

【００１８】

【実施例】以下、本発明を試験例および製剤例により更
に具体的に説明する。

【００１９】試験例１：遅発型気道反応時の好中球動員
に対するラマトロバンの作用 Ovalbumin感作モルモットにおける抗原曝露後の遅発型
気道反応時の好中球動員に対するラマトロバンの作用を
検討した。

【００２０】［実験動物］Std:Hartley系雄性モルモッ
ト（４週齢、日本エスエルシー(株)） ［試験薬物］ラマトロバンは０．５％メチルセルロース
（以下、ＭＣと略す。片山化学工業（株））水溶液に懸
濁したものを用いた。 Ovalbumin（以下、ＯＡと略す．
Sigma社）を生理食塩水に用時溶解し１０mg/mlとして用
いた。

【００２１】［実験方法］１０mg/ml ＯＡを７日間隔で
２回吸入曝露することでモルモットを感作した。最終吸
入感作の７日後に再度ＯＡを吸入曝露し、曝露６時間後
に気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を採取して、好中球数
を計測した。ラマトロバンはＯＡ最終吸入曝露１時間前
に液量５ml/kgで経口投与した。

【００２２】［実験結果］下記表１に示す。この表に示
す結果から明らかなように、３０mg/kgラマトロバン経
口投与で好中球数の優位な増加抑制が認められた。

【００２３】 表１ 投与群 ＯＡ 投与量（経口） 好中球数 （mg/kg） （×１０⁵個／ml） ０.５％ＭＣ − ０ ３.８６±２.７８ ０.５％ＭＣ ＋ ０ １１.４１±１.９２* ラマトロバン ＋ ３ ６.２６±１.２７ ラマトロバン ＋ １０ ８.１２±２.０１ ラマトロバン ＋ ３０ ２.５４±０.４６** ｎ＝６，平均値±ＳＥ * ：p<0.05 ｖｓ ０.５％ＭＣ ＯＡ（−）（Student's t-test） ** ：p<0.01 ｖｓ ０.５％ＭＣ ＯＡ（＋）（Dunnett's t-test） 試験例２：マウスにおける遅発性過敏症（ＤＴＨ反応）
に対する抑制効果 プレドニゾロンを対照薬として、ラマトロバンをマウス
に経口投与し、ＤＴＨ反応に対する作用を検討した。

【００２４】[実験動物] Slc:ddY系雄性マウス（ＳＰ
Ｆ）（11週齢、体重30〜35ｇ、日本エスエルシー(株)） [試験薬物]ラマトロバン及び対照薬プレドニゾロン（和
光純薬工業(株)）はいずれも0.5％メチルセルロース
（ＭＣ）水溶液に懸濁したものを用いた。抗原として
は、塩化ピクリル（片山化学工業(株)）のエタノール溶
液及びオリーブ油溶液を用いた。

【００２５】[実験方法] Asherson,G.L. and Ptak, Wの
方法（Immunology 15, 405(1968)）に準じて、前日に剪
毛したマウスの腹部に７％塩化ピクリル・エタノール溶
液０．１ｍｌを塗布して感作し、感作７日目に１％塩化
ピクリル・オリーブ油溶液を左右の耳表裏にシリンジで
１滴（約１５μl ）塗布して反応を惹起させた。惹起２
４時間後に耳の厚みをUpright Dial Gauge（Peacock、
尾崎製作所）を用いて測定し、惹起前後の厚みの差から
浮腫率を算出した。

【００２６】試験薬物は反応惹起１時間前に液量１０ml
/kgで経口投与した。尚、マウスは試験薬物投与前１８
時間以上絶食させた。

【００２７】[実験結果]下記表２に示す。この表に示す
結果から明らかなように、ラマトロバンはいずれの用量
でも有意に浮腫を抑制し、プレドニゾロン投与群とほぼ
同等の効果が認められた。

【００２８】

【表１】

【００２９】* p<0.05, ** p<0.01 vs コントロール (D
unnett's test) ; ## p<0.01 vs コントロール (Aspin-Welch test） 製剤例１：カプセル剤 微粉砕したラマトロバン１００ｇをトウモロコシ澱粉２
５０ｇ、乳糖２６０ｇ及び微結晶セルロース２１６ｇと
混合し、この混合物をポリビニルピロリドン２５、２０
ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥した。この粒状物
をふるいにかけ、ステアリン酸マグネシウム４ｇと混合
した。この混合物を４２５ｍｇ含有するようにカプセル
に充填し、１カプセル中薬物５０ｍｇ含有のカプセル剤
を製造した。

【００３０】製剤例２：錠剤 製剤例１におけると同様にして製造した粒状物をふるい
にかけ、ステアリン酸マグネシウム４ｇと混合した。こ
の混合物を直径１１ｍｍを有する重さ４２５ｍｇの錠剤
に圧縮した。

【００３１】製剤例３：細粒剤 微粉砕したラマトロバン５０ｇをＤ−マンニトール４５
０ｇ、乳糖３６３ｇ及び微結晶セルロース１００ｇと混
合し、この混合物をヒドロキシプロピルセルロース３５
ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥した。この粒状物
をふるいにかけ、粗い粒状物は粉砕し再度混合した。更
に軽質無水ケイ酸２ｇと混合し、細粒剤を製造した。

【００３２】製剤例４：ドライシロップ剤 微粉砕したラマトロバン５０ｇを粉砕した白糖９４０
ｇ、トラガント末３ｇ、無水クエン酸２ｇ及びクエン酸
ナトリウム３ｇと混合し、この混合物をヒドロキシプロ
ピルセルロース３ｇを含む水溶液で造粒し、次いで乾燥
した。この粒状物をふるいにかけ、粗い粒状物は粉砕し
再度混合してドライシロップを製造した。

【００３３】製剤例５：注射剤 適量の注射用水に０．１Ｎ水酸化ナトリウム２４ｇ、ク
エン酸ナトリウム１ｇ、塩化ナトリウム９ｇを加えて溶
解し、更にラマトロバン１ｇを溶解した。次いで約１．
３ｇの１Ｎ塩酸を加えてｐＨを７．５に調整し、注射用
水で１リットルとする。この水溶液をメンブランフィル
ターで除菌濾過後アンプルに充填して注射剤を製造し
た。

【００３４】製剤例６：乳剤性軟膏（クリーム） 微粉砕したラマトロバン１ｇに、日局親水軟膏を少量加
えて十分混和し、さらに日局親水軟膏を徐々に加えて全
量１００ｇとし、よく練り合わせ全質均等として乳剤性
軟膏を製造した。

【００３５】製剤例７：軟膏 微粉砕したラマトロバン１ｇに、日局白色ワセリンを少
量加えて十分混和し、さらに日局白色ワセリンを徐々に
加えて全量１００ｇとし、よく練り合わせ全質均等とし
て軟膏を製造した。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ３−（４−フルオロフェニルスルホンア
   ミド）−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−カルバゾ
   ールプロパン酸又はその製薬学的に許容しうる塩を有効
   成分として含有することを特徴とする乾癬の処置剤。