JPH09227521A - １，４−ジヒドロピリジン化合物 - Google Patents

１，４−ジヒドロピリジン化合物

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JPH09227521A
JPH09227521A JP9042869A JP4286997A JPH09227521A JP H09227521 A JPH09227521 A JP H09227521A JP 9042869 A JP9042869 A JP 9042869A JP 4286997 A JP4286997 A JP 4286997A JP H09227521 A JPH09227521 A JP H09227521A
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alkyl group
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JP9042869A
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Fumitaka Ito
文隆 伊藤
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Pfizer Japan Inc
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Pfizer Pharmaceuticals KK
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 ブラジキニンに起因する医学的状態治療用の
新規な１，４−ジヒドロピリジン化合物を提供する。 【解決手段】 式 【化１】 で表される化合物［例えば、二塩酸４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−［４−（３−グアニジノプロピ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２
−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレートジメチル］。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規な１，４−ジ
ヒドロピリジン化合物、特には、ジヒドロピリジン環の
２位に結合した、置換又は非置換のカルバモイルメチル
基を有する１，４−ジヒドロピリジン化合物に関する。
前記の化合物は、ブラジキニンのアンタゴニストとして
有用であり、従って哺乳類、特にヒトにおける、炎症、
心臓血管の疾病、疼痛（ｐａｉｎ）、普通の風邪、アレ
ルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス感染、頭
部損傷（ｉｎｊｕｒｙ）、多重外傷（ｔｒａｕｍａ）等
の治療に有用である。また、本発明は、本発明の１，４
−ジヒドロピリジン化合物、及び薬剤学的に許容するこ
とのできる担体を含む、前記の医学的状態の治療に有用
な医薬組成物にも関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】ブラジ
キニン（ＢＫ）は、高分子量キニノーゲンに対する種々
のプラスマ酵素（例えば、カリクレイン）の作用によっ
て、哺乳類において通常の状態で産出され。ＢＫは、哺
乳類において広く分布しており、それらは、その２種類
のレセプターサブタイプＢ1及びＢ2である。Ｂ1レセプ
ターにおけるＢＫの作用には、主に、動脈及び静脈試料
の収縮を挙げることができるが、これは、末梢抵抗管を
弛緩させることもできる。しかし、ＢＫのより重要な多
くの機能（例えば、血管の透過性、疼痛、及び血管拡張
の増加）は、Ｂ2レセプターによって媒介される。Ｂ2レ
セプターにおけるこれらの効果は、多くの疾病、例え
ば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、及び普通の風邪にお
けるＢＫの役割の原因であると考えられている。従っ
て、Ｂ2レセプターにおけるアンタゴニストには、かな
りの治療用途が見出されるであろう。従って、この領域
におけるほとんどの努力は、ＢＫの構造のペプチド類似
体に向けられており、それらの中には、鎮痛剤、及び抗
炎症剤として研究されてきたものもある。良好なＢ2ア
ンタゴニスト活性及び良好な代謝安定性を有する、Ｂ2
レセプターの非ペプチドアンタゴニストが提供されとす
れば望ましいであろう。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明は、以下の式
（Ｉ）
【化９】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ、ハロゲン原子、又は
水素原子であり；Ｘ1は、ＣＨ2基、ＣＯ基、ＳＯ基、又
はＳＯ2基であり；Ｘ2は、ＣＨ2基、又はＣＯ基であ
り；Ｙは、ピペラジニル−（ＣＨ2）n−基、２，３，
４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼ
ピニル−（ＣＨ2）n−基、又は−Ｎ（Ｒ5）−（ＣＨ2）
n−基であり、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１〜４のアル
キル基であり、ｎは、０、１、２、３、又は４であり；
Ｒ1は、 （ａ）場合により、炭素数１〜４のアルキル基、水酸
基、及びアミノ基から選択した置換基１又は２個で置換
されていることのある、Ｎ−モルホリノ−（炭素数１〜
４のアルキル）フェニル基、（炭素数１〜４のアルコキ
シ）カルボニル基、炭素数２〜５のアシル基、４，５−
ジヒドロイミダゾリル基、ホルムアミジノ基、グアニジ
ノ基、又はジヒドロイミダゾリルアミノ基； （ｂ）水素原子、場合により、水酸基、アミノ基、炭素
数１〜４のアルキルアミノ基、ジ−（炭素数１〜４のア
ルキル）アミノ基、ピリジル基、カルバモイル基、ピロ
リジノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ピ
ペリジノカルボニル基、又はモルホリノカルボニル基か
ら選択した置換基１又は２個で置換されていることのあ
る炭素数１〜４のアルキル基； （ｃ）窒素原子が、場合により炭素数１〜４のアルキル
基又は（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で置
換されていることのあるピペリジニル基； （ｄ）場合により、オキソ基、水酸基、アミノ基、グア
ニジノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、ジ−（炭
素数１〜４のアルキル）アミノ基、メトキシベンズアミ
ド基、又はモルホリノ基から選択した置換基１又は２個
で置換されていることのある、炭素数５〜１４のシクロ
アルキル基、ビシクロアルキル基、又はトリシクロアル
キル基； （ｅ）炭素数７〜１４のアザシクロアルキル基、アザビ
シクロアルキル基、又はアザトリシクロアルキル基［こ
れらにおいて、窒素原子は、場合により、炭素数１〜４
のアルキル基；ホルムアミジノ基；ジヒドロイミダゾリ
ル基；場合によりハロゲン原子、及びハロゲン原子３個
で置換されている炭素数１〜４のアルキル基から選択し
た置換基１又は２個で置換せれていることのあるベンジ
ル基；場合によりハロゲン原子１又は２個で置換されて
いることのある（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニ
ル基；及び炭素数２〜５のアシル基から選択した置換基
１個を有する］；並びに （ｆ）炭素数７〜１０のビシクロアルケニル基、ベンゾ
−炭素数５〜７のシクロアルキル基、又は複素環式環
基；から選択した基であるが、但し、Ｙがピペラジニル
基である場合には、Ａ1及びＡ2のうちの少なくとも一方
は水素原子であり；Ｘ2は、ＣＨ2基であり；及び／又は
Ｒ1は、（ａ）群から選択した基であるものとし；Ｒ
2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、場合によ
り、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲ
ン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル
基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基、
又は複素環式環基であり；そして、Ｒ3及びＲ4は、それ
ぞれ炭素数１〜５のアルキル基である〕で表される化合
物及び薬剤学的に許容することのできるその塩を提供す
る。
【０００４】
【発明の実施の形態】本発明のジヒドロピリジン化合物
は、優れたブラジキニンアンタゴニスト活性を有し、従
って哺乳類、特にヒトにおける、炎症、心臓血管の疾
病、疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓
炎、やけど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷等の治
療に有用である。また、本発明は、ブラジキニンによっ
て生じる医学的状態、例えば、炎症、心臓血管の疾病、
疼痛、普通の風邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、や
けど、ウイルス感染、頭部損傷、多重外傷等の治療用
で、治療有効量の式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン
化合物又はその薬剤学的に許容することのできる塩を薬
剤学的に許容することのできる担体と一緒に含む医薬組
成物も提供する。
【０００５】更に、本発明は、対象哺乳類に式（Ｉ）で
表される化合物の治療有効量を投与することを含む、前
記の哺乳類においてブラジキニンによって生じる疾病状
態の治療方法も提供する。
【０００６】本明細書において「炭素数１〜４のアルキ
ルアミノ基」及び「ジ炭素数１〜４のアルキルアミノ
基」は、Ｎ（Ｒ’）Ｒ”基（ここで、Ｒ’は、水素原子
又は炭素数１〜４のアルキル基であり、そしてＲ”は、
炭素数１〜４のアルキル基である）を表し、例えば、メ
チルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ
基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｔ−
ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ
基、及びエチルメチルアミノ基を挙げることができ；
「炭素数５〜１４のシクロアルキル基、ビシクロアルキ
ル基、又はトリシクロアルキル基」は、炭素原子５〜１
４個を有する、単環式アルキル基、二環式アルキル基、
又は三環式アルキル基を表し、例えば、シクロペンチル
基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、ビシクロ
［３．２．１］オクチル基、ビシクロ［３．３．０］オ
クチル基、及びトリシクロ［４．３．３．０］ドデシル
基を挙げることができ；「炭素数７〜１４のアザシクロ
アルキル基、アザビシクロアルキル基、又はアザトリシ
クロアルキル基」は、炭素原子７〜１４個及び環中に窒
素原子１個を有する、単環式アルキル基、二環式アルキ
ル基、又は三環式アルキル基を表し、例えば、キヌクリ
ジニル基、アザビシクロ［３．２．１］オクチル基、ア
ザビシクロ［３．３．１］ノニル基、及びアザトリシク
ロ［３．３．３．０］ウンデシル基を挙げることがで
き；そして「複素環式環基」は、環中にヘテロ原子１個
以上（好ましくは、炭素原子４〜１０個及びヘテロ原子
１〜３個）を有する単環式炭化水素基、又は二環式炭化
水素基を表し、ピペリジノ基、モルホリノ基、チアモル
ホリノ基、ピロリジノ基、ピラゾリノ基、ピラゾリジノ
基、ピラゾリル基、ピペラジニル基、フリル基、チエニ
ル基、オキサゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル
基、イミダゾリル基、イミダゾリニル基、ピラゾリル
基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピロリル基、ピロリ
ジニル基、及びキノリル基を挙げることができる。
【０００７】前記の式（Ｉ）の中では、Ｒ1が（ａ）群
から選択した基であり；Ｒ2が、水素原子、炭素数１〜
４のアルキル基、又は場合により、ハロゲン原子、炭素
数１〜４のアルキル基、ハロゲン原子３個で置換されて
いる炭素数１〜４のアルキル基、及び炭素数１〜４のア
ルコキシ基から選択した置換基１又は２個で置換されて
いることのあるフェニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4
が、それぞれ炭素数１〜３のアルキル基であるものが好
ましい。それらの中では、Ｘ1が、ＣＨ2基、ＣＯ基、又
はＳＯ基であり；Ｒ1が、Ｎ−モルホリノメチルフェニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、グアニ
ジノプロピル基、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−
プロピル基、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル
基、又はグアニジノエチル基であるものがより好まし
い。
【０００８】更に前記の式（Ｉ）において、Ａ1及びＡ2
は、それぞれ相互に同一であるかあるいは異なることが
でき、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、及びフッ素原
子、好ましくは塩素原子及びフッ素原子から選択した基
であることが好ましい。前記の式（Ｉ）の中で、Ｘ
1は、直接結合、又はＣＨ2基であるものが好ましい。前
記の式（Ｉ）の中で、（ｂ）群から選択したＲ1の例
は、水素原子、ピリジル基、ピロリジニルカルボニル
基、プロピルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチル
基、及びジメチルアミノプロピル基である。
【０００９】（ｃ）群から選択したＲ1の例は、ピペリ
ジニル基、１−（ブトキシカルボニル）ピペリジニル
基、及び１−メチルピペリジニル基である。（ｄ）群か
ら選択したＲ1の例は、炭素数５〜６のシクロアルキル
基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、式
【化１０】 で表される基、及び式
【化１１】 で表される基（ここで、いずれの式においても、Ｒ6は
水素原子であり、Ｒ7は、水酸基、アミノ基、メトキシ
ベンズアミド基、又はモルホリノ基であるか、あるいは
Ｒ6及びＲ7は、一緒になってオキソ基を意味する）であ
る。
【００１０】（ｅ）群から選択したＲ1の例は、式
【化１２】 で表される基、式
【化１３】 で表される基、式
【化１４】 で表される基、式
【化１５】 で表される基、又は式
【化１６】 で表される基（ここで、いずれの式においても、Ｒ
8は、水素原子、ホルムアミジノ基、４，５−ジヒドロ
イミダゾール−２−イル基、炭素数１〜４のアルキル
基、場合によりハロゲン原子、及びハロゲン原子３個で
置換されているアルキル基から選択した置換基１又は２
個で置換されていることのあるベンジル基、アセチル
基、又はクロロエトキシカルボニル基である）である。
【００１１】（ｆ）群から選択したＲ1の例としては、
ノルボルネニル基、インダノニル基、キヌクリジニル
基、又はピリミジニル基を挙げることができる。前記の
式（Ｉ）におけるＲ2の例としては、水素原子、フェニ
ル基、メトキシフェニル基、プロピル（メトキシ）フェ
ニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジ
ル基、及びチエニル基を挙げることができる。前記の式
（Ｉ）におけるＲ3及びＲ4の例としては、メチル基、エ
チル基、プロピル基、ｔ−ブチル基、ｓ−ブチル基、及
びペンチル基を挙げることができ、炭素数１〜３のアル
キル基、例えば、メチル基及びエチル基が好ましい。
【００１２】これらの化合物の中で好ましい化合物は、
ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４
−（３−グアニジノプロピル）−１−ピペラジニル］カ
ルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート二塩
酸塩；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２
−｛４−［３−（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−
イル）プロピル］−１−ピペラジニル｝カルボニルメチ
ル−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート塩酸塩ヨウ化水素
酸塩；ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２
−［４−（４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル）
−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２−フ
ェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレートヨウ化水素酸塩；及びジメチル４−
（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４−（２−グア
ニジノエチル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル
−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリ
ジン−３，５−ジカルボキシレート二塩酸塩である。
【００１３】一般的合成 式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリジン化合物
は、当業者に公知の種々の合成方法で調製することがで
きる。例えば、Ｘ2がＣＯ基であり、Ｙが１，４−ピペ
ラジニル−（ＣＨ2）n−基又は−Ｎ（Ｒ5）−（ＣＨ2）
n−基である式（Ｉ）で表されるジヒドロピリジン化合
物は、以下の調製方法Ａ−１に示すように、化合物（I
I）と化合物（III−ａ）又は化合物（III−ｂ）とを反
応させ、及び所望により続けてＲ1が水素原子である化
合物をＲ1が水素原子以外である化合物に変換すること
によって調製することができる。
【００１４】調製方法Ａ−１：
【化１７】 ここで、Ｚは、水素原子又は低級アルキル基、例えば、
メチル基又はエチル基であり；そして他の記号は、前記
と同じ意味であるが、但し、Ｘ1はＣＨ2基、保護された
カルボニル基、スルフィド基、又はスルホキシド基であ
るものとする。
【００１５】調製方法Ａ−１においてＺが低級アルキル
基である場合には、化合物（II）に対して、その２位に
あるエステル残基の選択的鹸化を最初に行い、続いて酸
性化することにより遊離酸とし、これを化合物（III−
ａ）又は化合物（III−ｂ）とカップリングさせて、ジ
ヒドロピリジン化合物（Ｉ−ａ）又はジヒドロピリジン
化合物（Ｉ−ｂ）を得ることができる。この場合におい
て、Ｘ1がカルボニル基である場合には、そのカルボニ
ル基を、通常の保護基によって保護することができ、そ
の保護基を通常の手段により適当な工程で除去する。カ
ルボキシ基の適当な保護基としては、例えば、炭素数１
〜４のアルキル基（特には、メチル基又はエチル基）を
挙げることができ、これらは、適当な塩基、例えば、水
酸化アルカリ金属（例えば、水酸化リチウム又は水酸化
ナトリウム）による加水分解によって除去することがで
きる。Ｚが水素原子である場合には、化合物（II）は、
化合物（III−ａ）又は化合物（III−ｂ）と直接にカッ
プリングさせて、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ−ａ）又
はジヒドロピリジン化合物（Ｉ−ｂ）を得ることができ
る。
【００１６】前記の選択的鹸化及び前記の酸性化は、通
常の手順によって実施することができる。典型的な手順
では、選択的鹸化は、水性メタノール中の２Ｎ水酸化ナ
トリウムで処理することによって実施する。典型的な手
順では、酸性化は、適当な反応不活性溶媒中の１Ｎ塩酸
で処理することによって実施する。前記の得られた酸
と、前記の式（III−ａ）又は式（III−ｂ）で表される
化合物との間のカップリングは、前記の反応不活性溶媒
（好ましくは、ジクロロメタン）中で、カップリング
剤、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣ
Ｃ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣＤ）、２−エトキ
シ−Ｎ−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリ
ン、Ｂｏｐ剤［ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−
トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロ
ホスフェート］、ジエチルアゾジカルボキシレート−ト
リフェニルホスフィン、ジエチルシアノホスホン酸、及
びジフェニルホスホリルアジドを用いて実施することが
できる。この反応は、−３０℃〜４０℃、通常０℃〜２
５℃の範囲の温度で、１０分〜９６時間、通常３０分〜
２４時間で実施することができる。
【００１７】Ｒ1が水素原子以外での基であり、そして
ｎが０である化合物（Ｉ−ａ）又は化合物（Ｉ−ｂ）
は、Ｒ1が水素原子である相当する化合物（Ｉ−ａ）又
は化合物（Ｉ−ｂ）を、適当なアルデヒド又はケトンで
末端窒素原子を還元的アルキル化することによって得る
ことができる。この還元的アルキル化は、適当な反応不
活性溶媒中で、適当な還元剤、例えば、ＮａＢＨ4、Ｎ
ａＢＨ3ＣＮ、又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）3の存在下で、−
２０℃〜１２０℃、通常０℃〜８０℃の範囲の温度で、
１０分〜１週間、通常３０分〜９６時間で、場合により
分子ふるいの存在下で実施することができる。
【００１８】更に、ここで使用する式（III−ａ）又は
式（III−ｂ）で表される化合物は、公知であるか、あ
るいは公知の方法によって調製することができる。例え
ば、４−Ｎ−置換ピペラジン（ｎは０である）は、
（１）適当なハロゲン化アルキル又はＲ1−ハロゲン原
子による４−Ｎ−保護ピペラジンのＮアルキル化、ある
いは、（２）還元剤存在下での適当なアルデヒド又はケ
トンによる４−Ｎ−保護ピペラジンの還元的アミノ化、
及び続いてのアミノ保護基の脱保護によって調製するこ
とができる。適当なアミノ保護基としては、例えば、ベ
ンジル基、ベンジルオキシカルボニル基、及びｔ−ブト
キシカルボニル基を挙げることができる。適当な還元剤
としては、例えば、シアノボロハイドライドナトリウ
ム、アルミニウム系還元剤、ボラン、ボロハイドライ
ド、又はトリアルキルシランを挙げることができる。所
望なＲ1基の導入が終了した後に、適当な標準的手順に
よってアミノ保護基を除去して目的の化合物を得る。Ｙ
が２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，
４−ジアゼピニル−（ＣＨ2）n−基である式（Ｉ）で表
される化合物が必要である場合には、式（III−ａ）で
表される化合物の代わりに、２，３，４，５，６，７−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル−（Ｃ
Ｈ2）n−Ｒ1を用いる。
【００１９】調製方法Ａ−２ Ｘ2がＣＨ2基である式（Ｉ）で表される化合物は、以下
の方法によって調製することができる。
【化１８】 調製方法Ａ−２においてＺが低級アルキル基である場合
には、最初に化合物（II）の２位にあるジクロロメタン
にマンニッヒ型アルキル化を行い、付加物（IV−ａ）又
は付加物（IV−ｂ）を得ることができる。前記の付加物
（IV−ａ）又は付加物（IV−ｂ）に、その２位にあるエ
ステル残基の選択的鹸化を行い、続いて酸性化すること
により遊離酸とする。このカルボン酸を、不活性溶媒中
で加熱して、相当する脱カルボキシル化化合物（Ｉ−
ｃ）又は脱カルボキシル化化合物（Ｉ−ｄ）を得る。
【００２０】マンニッヒ型反応は、通常の手順によって
実施することができる。典型的な手順では、マンニッヒ
アルキル化は、例えば、酢酸中のパラホルムアルデヒド
及び４−アルキルピペラジンで処理することによって実
施することができる。これらの反応は、−１０℃〜５０
℃、通常は、０℃〜４０℃の範囲の温度で、３０分〜２
４時間、通常は、１時間〜８時間で実施することができ
る。前記の選択的鹸化及び前記の酸性化は、通常の手順
によって実施することができる。典型的な手順では、選
択的鹸化は、１，４−ジオキサン中の２Ｎ水酸化ナトリ
ウムで処理することによって実施する。典型的な手順で
は、酸性化は、適当な反応不活性溶媒中の１Ｎ塩酸で処
理することによって実施する。これらの反応は、５℃〜
５０℃、通常１５℃〜３０℃の範囲の温度で、１０分〜
２時間、通常２０分〜１時間で実施することができる。
前記の脱カルボキシル化は、通常の手順によって実施す
ることができる。典型的な手順では、反応不活性溶媒
（好ましくはトルエン）中で、７０℃〜１４０℃、通常
９０℃〜１１０℃の範囲の温度で、１５分〜４時間、通
常は、３０分〜２時間でカルボン酸を加熱する。Ｙが
２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
−ジアゼピニル−（ＣＨ2）n−基である式（Ｉ）で表さ
れる化合物が必要である場合には、式（III−ａ）で表
される化合物の代わりに、２，３，４，５，６，７−ヘ
キサヒドロ−１Ｈ−１，４−ジアゼピニル−（ＣＨ2）n
−Ｒ1を用いる。
【００２１】化合物（II）は、以下の調製方法Ｂ−１〜
Ｂ−３に示すように、数種の方法によって調製すること
ができる。調製方法Ｂ−１
【化１９】 ここで、Ｚは、水素原子又は低級アルキル基、例えば、
メチル基及びエチル基であり；そして他の記号は、前記
と同じ意味であるが、但し、Ｘ1はＣＨ2基、保護された
カルボニル基、スルフィド基、又はスルホキシド基であ
る。この方法は、Ａ．Ｓａｕｓｉｎｓ ａｎｄ Ｇ．Ｄ
ｕｂｕｒｓ，Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，１９８８，２
７，２６９に記載の修正ハンチ合成を利用している。こ
の方法では、β−ケトエステル（Ｖ）と、置換されたベ
ンズアルデヒド（VI）とを最初に反応させ、化合物（VI
I）を得る。この反応は、適当な反応不活性溶媒中で実
施することができる。適当な溶媒としては、例えば、芳
香族炭化水素（例えば、ベンゼン、トルエン、及びキシ
レン）；アルコール（例えば、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、及びブタノール）；エーテル（例え
ば、エチルエーテル、ジオキサン、及びテトラヒドロフ
ラン）；ハロゲン化炭化水素（例えば、塩化メチレン、
クロロホルム、及びジクロロエタン）；アミド（例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；並びにニトリル
（例えば、アセトニトリル）を挙げることができる。こ
の反応は、０℃〜２００℃、好ましくは８０℃〜１２０
℃の温度で、３０分〜２４時間、好ましくは３０分〜６
時間で実施することができる。この反応は、所望によ
り、塩基触媒（例えば、ピペリジン、ピリジン、又はア
ルコキシド）、あるいは酸触媒（例えば、酢酸、ＴｉＣ
ｌ4、又はｐ−トルエンスルホン酸）によって触媒作用
をさせることができる。
【００２２】その後、前記において得た化合物（VII）
を、化合物（VIII）と、適当な縮合剤（例えばルイス
酸）の存在下又は不存在下で反応させて、式（II）で表
されるピリジン化合物を得る。この反応は、前記の反応
不活性溶媒の存在下又は不存在下で行うことができる
が、この反応は、溶媒の不存在下で実施することが好ま
しい。前記の反応は、０℃〜２００℃、好ましくは６０
℃〜１５０℃の温度で、３０分〜４８時間、好ましくは
１０時間〜２０時間で実施することができる。
【００２３】更に、この方法で用いることのできるβ−
ケトエステル（Ｖ）及び置換されたベンズアルデヒド
（VI）は、いずれも既に公知であるか、あるいは公知の
方法によって調製することができる。例えば、β−ケト
エステル（Ｖ）は、（１）Ｄ．Ｓｃｈｅｒｌｉｎｇ，
Ｊ．Ｌａｂｅｌｌｅｄ Ｃｏｍｐｄｓ．Ｒａｄｉｏｐｈ
ａｒｍ．，１９８９，２７，５９９；（２）Ｃ．Ｒ．Ｈ
ｏｌｍｑｕｉｓｔ ａｎｄＥ．Ｊ．Ｒｏｓｋａｍｐ，
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，３２５８；
（３）Ｓ．Ｎ．Ｈｕｃｋｉｎ ａｎｄ Ｌ．Ｗｅｉｌｅ
ｒ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＯＣ．，１９７４，９６，
１０８２；（４）Ｊ．Ｃ．Ｓ．ＰｅｒｋｉｎＩ，１９７
９，５２９；及び（５）Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８
６，３７；Ｊ．Ｃ．Ｓ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１
９７７，９３２中に記載され、報告されている方法に従
って調製することができる。
【００２４】調製方法Ｂ−２
【化２０】 ここで、全ての記号は前記と同じ意味である。この方法
は、３成分ハンチ反応を利用している。典型的な手順で
は、β−ケトエステル（Ｖ）、置換されたベンズアルデ
ヒド（VI）、及び化合物（VIII）を、適当な前記の反応
不活性溶媒（好ましくは、低級アルカノール、例えば、
メタノール及びエタノール）中で一緒に加熱することが
できる。低級アルカン酸、例えば酢酸を少量、触媒とし
て加えることが好ましい。この反応混合物を、８０℃〜
２００℃、好ましくは１００℃〜１４０℃で、３０分〜
１週間、通常２４時間〜９６時間加熱することができ
る。
【００２５】調製方法Ｂ−３
【化２１】 ここで、全ての記号は前記と同じ意味である。この方法
も、前記の３成分ハンチ反応を利用している。この方法
でも、前記の反応条件と同様の反応条件を用いることが
できる。
【００２６】エナミンである化合物（IX）は、公知化合
物であるか、又は公知の方法によって調製することがで
きる。例えば、エナミン化合物（IX）は、β−ケトエス
テル（Ｖ）とアンモニアとを反応させることによって調
製することができる。また特に、そのβ−ケトエステル
（Ｖ）は、前記の適当な溶媒中に溶解することもでき
る。アンモニアガス過剰量を、０℃〜６０℃の温度で、
前記の溶液に導入する。あるいは、β−ケトエステル
（Ｖ）を含む前記の溶液に、前記の溶媒に溶解したアン
モニアを含む溶液を加え、そして得られた混合物を、０
℃〜６０℃の温度で反応させて、化合物（IX）を得る。
この方法では、−Ｘ−Ｒ2部分を変形して、ジヒドロピ
リジン（Ｉ）のピリジン環の６位に結合する所望の−Ｃ
Ｈ2−Ｘ−Ｒ2部分を有する式（Ｉ）で表されるジヒドロ
ピリジン化合物を得るのが容易である。
【００２７】前記の調製方法に記載されている式（Ｉ）
で表される化合物及びその中間体は、通常の手順、例え
ば、再結晶化、又はクロマトグラフィーによる精製によ
って単離及び精製することができる。
【００２８】本発明のジヒドロピリジン化合物は、少な
くとも１個の不整中心を有するので、前記化合物は種々
の立体異性形態又は立体配置で存在することが可能であ
る。従って、前記の化合物は、（＋）−及び（−）−の
光学的活性形態で別々に、あるいはそれらのラセミ体又
は（±）−混合体として存在することができる。それら
すべての形態が本発明の範囲内に含まれる。個々の異性
体は、公知の方法（例えば、最終生成物若しくはその中
間体の調製における光学的選択反応、又はクロマトグラ
フィー分離）によって得ることができる。
【００２９】本発明のジヒドロピリジン化合物が塩基性
化合物である場合には、それらは種々の無機酸及び有機
酸と一緒に、広範で多様な種々の塩を形成することがで
きる。前記の式（Ｉ）で表される本発明の塩基性ジヒド
ロピリジン化合物の薬剤学的に許容することのできる酸
付加塩を調製するのに用いる酸は、無毒な酸付加塩、
（すなわち薬学的に許容することのできるアニオンを含
む塩）、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硝酸塩、硫酸塩若しくは重硫酸塩、リン酸塩若しく
は酸性リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩若しくは
酸性クエン酸塩、酒石酸塩若しくは重酒石酸塩、コハク
酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、糖酸
塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン
酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、及びパモ酸塩［すなわち、１，１’−メチレン−ビ
ス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸）の塩］を形成
する酸である。前記の酸付加塩は通常の手順によって調
製することができる。
【００３０】式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリ
ジン化合物は、有意なブラジキニンレセプター結合活性
を示し、従って、哺乳類、特にヒトにおける多様な種々
の臨床的状態の治療において価値がある。前記の状態に
は、例えば、炎症、心臓血管の疾病、疼痛、普通の風
邪、アレルギー、ぜんそく、膵臓炎、やけど、ウイルス
感染、頭部損傷、多重外傷等を挙げることができる。従
って、これらの化合物は、ヒトを含む哺乳類における前
記の臨床的状態のいずれかの制御及び／又は治療用ブラ
ジキニンアンタゴニストとして、治療用途に容易に適合
する。
【００３１】本発明のジヒドロピリジン化合物のブラジ
キニンアンタゴニストとしての活性は、放射性リガンド
を用いて、Ｂ2レセプターを表すＩＭＲ９０細胞、又は
Ａ４３１細胞のブラジキニンレセプター部位におけるそ
の結合を阻害する能力によって決定する。ジヒドロピリ
ジン化合物のブラジキニンアンタゴニスト活性は、例え
ば、Ｂａｅｎｚｉｇｅｒ Ｎ．Ｌ．，Ｊｏｎｇ Ｙ−
Ｊ．Ｉ．，Ｙｏｃｕｍ Ｓ．Ａ．，Ｄａｌｅｍｅｒ
Ｌ．Ｒ．，Ｗｉｌｈｅｌｍ Ｂ．，Ｖａｕｒｅｋ
Ｒ．，Ｓｔｅｗａｒｔ Ｊ．Ｍ．，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌ
ｌ Ｂｉｏｌ．，１９９２，５８，７１−８０に記載の
標準的アッセイ手順を用いることによって評価する。こ
の方法は、個々の化合物が、ラット、モルモット若しく
は猿の組織、又はＡ４３１若しくはＩＭＲ９０細胞内の
放射能標識ブラジキニンリガンドの量を５０％まで減少
させるのに必要な濃度を決定し、それによって各供試化
合物に対する特徴的ＩＣ50値を得ることを本質的に含ん
でいる。
【００３２】詳細には、前記のアッセイは、以下のよう
に実施する。始めに、ラット、モルモット、又は猿の回
腸組織を細かく切り刻み、そして大豆トリプシン阻害剤
０．１ｍｇ／ｍｌを含むピペラジン−Ｎ，Ｎ’−ビス
（２−エタンスルホン酸）（ＰＩＰＥＳ）（２５ｍＭ）
バッファー（ｐＨ６．８）中に懸濁する。次に、その組
織を、＃６にセッティングしたポリトロン（Ｐｏｌｙｔ
ｒｏｎ）ホモジェナイザーを用いて３０秒間ホモジェナ
イズし、そして３０，０００×ｇで２０分間遠心する。
同じバッファーでペレットをホモジェナイズし、再び遠
心する。その組織ペレット、ＩＭＲ９０細胞又はＡ４３
１細胞を、ジチオトレイトール（１．２５ｍＭ）、バシ
トラシン（１．７５μｇ／ｍｌ）、ｏ−フェナントロリ
ン（１２５μＭ）、カプトプリル（ｃａｐｔｏｐｒｉ
ｌ）（６．２５μＭ）、及び牛血清アルブミン（ＢＳ
Ａ）（１．２５ｍｇ／ｍｌ）を含有するＰＩＰＥＳ（２
５ｍＭ）バッファー（ｐＨ６．８）中に懸濁して、組織
／細胞懸濁液を調製する。次に、２％ＤＭＳＯ（最終）
及び０．１％ＢＳＡ（ｗ／ｖ）を含むリン酸緩衝化塩水
液（ｓａｌｉｎｅ）（ＰＢＳ，ｐＨ７．５）中に溶解し
た供試化合物溶液１０μｌ、あるいは０．１％ＢＳＡ
（ｗ／ｖ）を含むＰＢＳ（ｐＨ７．５）中のブラジキニ
ン（１２．５μＭ）１０μｌを、９６−ウェル反応プレ
ート中に入れる。その９６−ウェルプレート中の前記の
化合物溶液又はブラジキニン溶液に、［３Ｈ］ブラジキ
ニン（８．３ｎＭ）１５μｌを加える。最終的には、前
記の組織又は細胞の懸濁液１００μｌを、プレート中の
前記混合物に加え、そして２５℃で１時間インキュベー
トする。インキュベーション後に、反応プレート中の得
られた生成物を、０．１％ポリエチレンイミンに予備漬
浸しておいたＬＫＢフィルターマットを通してろ過す
る。そのろ液を、スカトロン（Ｓｋａｔｒｏｎ）自動細
胞収穫器を用いて洗浄する。組織結合放射能は、ＬＫＢ
ベータプレート計測機を用いて決定する。ＩＣ50値は、
式： 結合＝Ｂｍａｘ／（１＋［Ｉ］／ＩＣ50） （式中、［Ｉ］は供試化合物の濃度を意味する）を用い
て決定する。以下の実施例において調製したいくつかの
化合物を、この方法で試験したところ、そのレセプター
における結合の阻害に関して、１０ｎＭ〜１μＭのＩＣ
50値を示した。
【００３３】イン・ビボでのジヒドロピリジン化合物の
ブラジキニンアンタゴニスト活性は、血漿漏出試験によ
って評価する。この試験は、ラット膀胱内のブラジキニ
ン誘発血漿漏出の量を５０％まで減少させるのに必要な
個々の化合物の濃度を決定し、それによって各供試化合
物に対する特徴的ＥＣ50値を得ることを本質的に含んで
いる。
【００３４】詳細には、前記のアッセイは、以下のよう
に実施する。３．５週齢の雄性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗ
ｌｅｗラットを、Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐ
ａｎＩｎｃから購入する。前記のラットには、ストック
ダイエット（Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ Ｊａｐａｎ
Ｉｎｃから購入したＣＲＦ）を食べさせ、そして少な
くとも３日間は、標準的条件（温度＝２３±１℃、及び
湿度＝５５±５％）下に維持する。このラットを、実験
前に一晩絶食させる。各試験群は、ラット５匹からな
る。ブラジキニン（Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｉｎｓから購入）
を、生理的塩類溶液（０．９％塩化ナトリウム）中に、
１０ｎｍｏｌ／ｍｌの濃度に溶解する。エバンスブルー
（Ｗａｋｏ Ｐｕｒｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，日本）１０
ｍｇ／ｍｌを含む前記の生理的塩類溶液中に、種々の濃
度で供試ジヒドロピリジン化合物を溶解又は懸濁させ
る。
【００３５】前記のラットに、カプトプリル［５ｍｇ／
ｋｇ（体重）］を腹腔内（ｉ．ｐ．）注射し、そして２
０分後に、ネムブタール（Ｎｅｍｂｕｔａｌ）（Ａｂｂ
ｏｔｔ）［２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）］を投与すること
によってラットに麻酔をかける。５分後に、前記のラッ
トに、エバンスブルーを含む供試化合物溶液を、体重当
たり３ｍｌ／ｋｇの投与量で静脈（ｉ．ｖ．）注射す
る。更に５分後、ブラジキニンを、体重当たり１０ｎｍ
ｏｌ／ｋｇの投与量で静脈注射する。その後、前記のラ
ットを、首を脱臼させることにより殺し、そして膀胱を
摘出する。その膀胱は、６０℃で、少なくとも１６時
間、ホルムアミドで個別に処理して、その組織からエバ
ンスブルーを抽出する。その抽出物の吸光度を６０５ｎ
ｍで分光光度的に測定して、色素濃度を決定する。個々
の供試化合物の効果は、その膀胱中に漏出したエバンス
ブルーの量を、コントロール（供試化合物の代わりに塩
水液を使用）と比較した場合の割合（％）として計算す
る。
【００３６】式（Ｉ）で表される本発明のジヒドロピリ
ジン化合物は、経口、非経口、又は局所のいずれかの経
路によって哺乳類に投与することができる。一般的に、
これらの化合物は、１日当たり０．３ｍｇ〜７５０ｍ
ｇ、好ましくは１０ｍｇ〜５００ｍｇの範囲の投与量で
ヒトに投与することが最も望ましいが、当然のことなが
ら治療される対象者の体重及び体調、治療する疾病の状
態、並びに選択した個々の投与経路によって変化させる
ことになるであろう。しかし、炎症の治療には、１日当
たり０．０６ｍｇ〜２ｍｇ／ｋｇ（体重）の範囲内の投
与レベルで用いるのが最も望ましい。
【００３７】本発明の化合物は、単独で、又は薬剤学的
に許容することのできる担体若しくは希釈剤と組み合わ
せて、前記投与経路のいずれかによって投与することが
でき、そして前記の投与は、単回又は複数回の投与で実
施することができる。また特に、本発明の新規治療剤
は、広範で多様な種々の投与形態で投与することができ
る。すなわち、種々の薬剤学的に許容することのできる
不活性担体と組み合わせて、錠剤、カプセル、ロゼン
ジ、トローチ、硬質キャンディー、粉剤、噴霧剤、クリ
ーム、軟膏（ｓａｌｖｅｓ）、坐薬、ゼリー、ジェル、
ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｒｎｔ）、水
性懸濁液、注射溶液、エリキシル、シロップ等の形態に
することができる。前記の担体には、固体希釈剤又は充
填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機溶媒等が含
まれる。更に、経口投与用の医薬組成物に、適当に甘味
及び／又は香味を付与することができる。本発明の治療
有効化合物は、一般的に、濃度レベルが５重量％〜７０
重量％、好ましくは１０重量％〜５０重量％の範囲で、
前記の投与形態中に存在させる。
【００３８】経口投与用に、種々の賦形剤、例えば、微
晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、リン酸二カルシウム、及びグリシンを含んだ錠剤
を、種々の崩壊剤、例えば、でんぷん（好ましくは、コ
ーン、ポテト、又はタピオカのでんぷん）、アルギン
酸、及び或る種のコンプレックスシリケート（ｃｏｍｐ
ｌｅｘ ｓｉｌｉｃａｔｅ）、並びに顆粒バインダー、
例えば、ポリビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及び
アラビアゴムと一緒に用いることができる。更に、潤滑
剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、及びタルクが、錠剤化の目的に、しばしば
非常に有用である。また、同様のタイプの固体組成物
は、ゼラチンカプセル中の充填剤として用いることもで
きる；また、これに関連する好ましい材料には、ラクト
ース（又は乳糖）及び高分子ポリエチレングリコールも
挙げることができる。経口投与用に水性懸濁液及び／又
はエリキシルが望ましい場合には、種々の甘味剤又は香
味剤、着色剤又は染料、並びに所望により、乳化剤及び
／又は懸濁剤と、希釈剤、例えば、水、エタノール、プ
ロピレングリコール、グリセリン、及び種々のそれらの
混合物と活性成分とを組み合わせることができる。
【００３９】非経口投与用に、ゴマ油若しくはピーナッ
ツ油、又は水性プロピレングリコール中の本発明化合物
の溶液を用いることができる。前記の水溶液は、必要に
応じて適当に緩衝化（好ましくはｐＨ＞８）した方がよ
く、そして液体希釈剤は最初に等張にする。これらの水
溶液は、静脈注射の目的に適している。前記の油性溶液
は、関節内、筋肉内及び皮下の注射目的に適している。
無菌条件下におけるこれら全ての溶液の調製は、当業者
に周知の標準的製剤技術によって容易に行うことができ
る。更に、皮膚の炎症状態の治療の場合には本発明の化
合物を局所的投与することもできる。これは、標準的製
剤慣行に従ってクリーム、ゼリー、ジェル、ペースト、
軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔｓ）等によって行うことが好ま
しい。
【００４０】
【実施例】以下、実施例によって本発明を具体的に説明
するが、これらは本発明の範囲を限定するものではな
い。融点は、Ｂｕｃｈｉマイクロ融点装置で測定し、修
正していない。赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）は、Ｓｈ
ｉｍａｚｕ赤外分光計（ＩＲ−４７０）によって測定し
た。特に断らない限り1Ｈ及び13Ｃの核磁気共鳴スペク
トル（ＮＭＲ）は、ＣＤＣｌ3中で、ＪＥＯＬ ＮＭＲ
分光計（ＪＮＭ−ＧＸ２７０，２７０ＭＨｚ）によって
測定し、ピークの位置は、ｐｐｍ（ｐａｒｔｓｐｅｒ
ｍｉｌｌｉｏｎ）（テトラメチルシランからダウンフィ
ールド）で表す。ピークの鋭さは、以下のように示す。
ｓ＝一重線；ｄ＝二重線；ｔ＝三重線；ｍ＝多重線；ｂ
ｒ＝幅広（ｂｒｏａｄ）。
【００４１】実施例１：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−２−｛２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル｝−１，４
−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート Ａ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−６−
（２−フェニルエチル）−２−（１−オキソ−１−メト
キシ−２−プロペン−２−イル）−１，４−ジヒドロピ
リジン−３，５−ジカルボキシレート ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メト
キシカルボニルメチル−６−［２−（フェニル）エチ
ル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート（５８８ｍｇ，１．１３５ｍｍｏｌ）及びＮ−
メチルピペラジン（０．１３２ｍｌ，１．１９ｍｍｏ
ｌ）を酢酸（３ｍｌ）中に溶解し、そしてその溶液にパ
ラホルムアルデヒドを加えた。この混合物を室温で一晩
攪拌した。この混合物を真空条件下で濃縮し、そしてジ
クロロメタン（５０ｍｌ）及び炭酸水素ナトリウム水溶
液（２０ｍｌ）の間で分配した。ジクロロメタン（３０
ｍｌ）で水性層を抽出した。一緒にした有機層及び抽出
物をブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（硫酸マグネ
シウム）し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油を得
た。これを酢酸エチル及びイソプロピルエーテルから結
晶化して、黄色固体（２７０ｍｇ，５０．９％）を得
た。母液から第二の収穫物（７８ｍｇ，１４．７％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ７．３５−７．１６（ｍ，７
Ｈ），７．０５−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．２１（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），６．０６（ｓ，１Ｈ），５．５２（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），５．４３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），３．７
３（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ），３．４６
（ｓ，３Ｈ），３．１０−２．８０（ｍ，４Ｈ）。
【００４２】Ｂ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−６−（２−フェニルエチル）−２−｛２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）エチル｝−１，４−ジヒ
ドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート メタノール（８ｍｌ）中の前記の共役エステル（２７０
ｍｇ，０．５０９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ−メチルピ
ペラジン（０．１８９ｍｌ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、
そして全ての固体が溶解するまで加熱した。この混合物
を室温で一晩放置した。この混合物を真空条件下で濃縮
し、そしてシリカゲルカラム（１０ｇ）（ジクロロメタ
ンで溶出）によって精製して、出発材料であるジメチル
４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−メトキシカル
ボニルメチル−６−［２−（フェニル）エチル］−１，
４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート
（１００ｍｇ，２１．４％）を回収し、そしてジクロロ
メタン／メタノール／トリエチルアミン（６０：２：
０．５）で溶出して、白色固体として所望のマンニッヒ
カップリング生成物（２３０ｍｇ，７１．８％）を得
た。更に精製せずに、この生成物（９６ｍｇ，０．１５
２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍｌ）中に
懸濁し、そして２Ｎ水酸化ナトリウム（０．４ｍｌ，
０．８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間攪拌した後に、１０
％ＮａＨ2ＰＯ4溶液（１０ｍｌ）を加えた。全体をジク
ロロメタン（１０ｍｌ×３）で抽出し、そしてブライン
（５ｍｌ）で洗浄した。この溶液を硫酸マグネシウム上
で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、黄色固体（９
２ｍｇ）を得た。これをトルエン（３ｍｌ）中に懸濁
し、そして還流下で１時間攪拌した。シリカゲル（２
ｇ）上クロマトグラフィー［ジクロロメタン／メタノー
ル（１０：１）で溶出］によって黄色油を得た。イソプ
ロパノールからの結晶化により白色固体（８ｍｇ，収率
＝９％）を得た。 融点：１５６．０−１５７．２℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ１０．１１（ｓ，１
Ｈ），７．３３−７．１７（ｍ，７Ｈ），６．９９
（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１
Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），
３．１０−２．２５（ｍ，１９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６８５，１６４６ｃｍ-1。
【００４３】実施例２：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−６−［２−（２−メトキシフェニル）エ
チル］−２−［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）
エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート塩酸塩 これは、実施例１に記載の手順と同様な手順によって、
白色固体として調製した。 融点：２０１−２０２．４℃（分解）。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）：δ９．７２（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．３０−７．１５（ｍ，４Ｈ），
６．８２−７．０２（ｍ，３Ｈ），５．９７（ｓ，１
Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），
３．５１（ｓ，３Ｈ），３．１５−２．１９（ｍ，１９
Ｈ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１９（ｓ，１
Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），７．２
３−７．１１（ｍ，３Ｈ），６．９７−６．８３（ｍ，
２Ｈ），５．８１（ｓ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３
Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．４０−２．９９
（ｍ，１５Ｈ［ＤＭＳＯ中のＨ2Ｏの信号と重複］），
２．７０−２．９７（ｍ，７Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９７，１６８６ｃｍ-1。
【００４４】実施例３：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（３−グアニジニルプロピ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２
−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート二塩酸塩 Ａ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−
［４−（３−ヒドロキシプロピル）−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 ジオキサン（１４ｍｌ）中のジメチル４−（２，６−ジ
クロロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６
−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン
−３，５−ジカルボキシレート（１．７８ｇ，３．４４
ｍｍｏｌ）を、室温で２時間２Ｎ水性水酸化ナトリウム
（３．５ｍｌ）で処理した。この反応物を２０％水性Ｎ
ａＨ2ＰＯ4（２０ｍｌ）で急冷し、そして２Ｎ水性ＨＣ
ｌでｐＨ３以下に酸性化し、次にジクロロメタン（４０
ｍｌ×３）で抽出した。一緒にした有機抽出物を無水硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮し
た。得られた残さをジクロロメタン（２３ｍｌ）中に溶
解し、そして０℃で１−エチル−３−（３−ジメチル−
アミノプロピル）−カルボジイミド塩酸塩（９８８ｍ
ｇ，５．１５ｍｍｏｌ）で処理した。窒素雰囲気下で０
℃で５分間攪拌した後に、その混合物中に１−（３−ヒ
ドロキシプロピル）ピペラジン（５０６ｍｇ，３．４４
ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。次に、その混合物を窒素雰
囲気下で室温で１３時間攪拌した。その全体をジクロロ
メタン（２００ｍｌ）及び水（４０ｍｌ）の間で分配
し、そしてＫ2ＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。こ
の有機溶液を、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て真空条件下で濃縮した。シリカゲル（５０ｇ）上のク
ロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０
０：１〜１０：１で溶出）によって、黄色固体（１．４
９ｇ，収率＝６９％）を得た。前記の生成物８０ｍｇを
５％メタノール性ＨＣｌ溶液（０．３ｍｌ）で処理し、
そして真空条件下で濃縮した。その残さを、エタノール
／ジイソプロピルエーテルから結晶化させて、淡色（ｐ
ａｌｅ）固体（７９ｍｇ，収率＝９３％）を得た。 融点（塩酸塩）：２５８．１−２５９．６℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ７．９０（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．４０−７．１２（ｍ，７Ｈ），
７．００（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．９９
（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．４０（ｍ，１Ｈ），４．
２２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．８７−３．
４５（ｍ，７Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５５
（ｓ，３Ｈ），３．０３−２．７８（ｍ，４Ｈ），２．
６９−２．３９（ｍ，６Ｈ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１０．８２−１０．
４４（ｍ，１Ｈ），９．４５−９．１５（ｍ，１Ｈ），
７．４１−７．０９（ｍ，８Ｈ），５．８６（ｓ，１
Ｈ），４．９７−４．５７（ｍ，１Ｈ），４．４０−
３．９５（ｍ，３Ｈ），３．６５−２．４１（ｍ，２１
Ｈ），１．９５−１．７５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（塩酸塩，ＫＢｒ）：３４４０，１６９０，１６４
５，１６２０，１５８０ｃｍ-1。
【００４５】Ｂ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［４−（３−アミノプロピル）−１−ピペ
ラジニル］カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート二塩酸塩 ジクロロメタン（１６ｍｌ）中のジメチル４−（２，６
−ジクロロフェニル）−２−［４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−
（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート（１．４１ｇ，２．２４ｍ
ｍｏｌ）の攪拌した溶液に、トリエチルアミン（１．２
５ｍｌ，８．９４ｍｍｏｌ）及び塩化メタンスルホニル
（０．４３ｍｌ，５．５９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。
その混合物を０℃で４時間攪拌した。その全体を、ジク
ロロメタン（２００ｍｌ）及びＫ2ＣＯ3水溶液（４０ｍ
ｌ）の間で分配し、次に有機層をブラインで洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃
縮して、黄色油（１．８５ｇ）を得た。精製せずに、そ
の生成物を乾燥ＤＭＦ（１６ｍｌ）中に溶解し、そして
６０℃の油浴で１４時間アジ化ナトリウム（４３６ｍ
ｇ，６．７１ｍｍｏｌ）で処理した。全体を真空条件下
で濃縮し、そしてその残さを水（５０ｍｌ）で希釈し、
そしてジクロロメタン（５０ｍｌ×２）で抽出した。一
緒にした抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そして真空条件下で濃縮して、黄色油
（１．４６ｇ）を得た。更に精製せずに、メタノール
（１５ｍｌ）中の前記の生成物の溶液を、炭素上１０％
パラジウム（１４６ｍｇ）の存在下で１４時間水素化し
た。次に、この混合物をセライトのパッドを通してろ過
した。そのろ液を真空条件下で濃縮して、そしてその残
さをシリカゲルカラム（３０ｇ）から溶出（ジクロロメ
タン：メタノール＝５０：１〜１０：１〜１０：１＋５
％Ｅｔ3Ｎ）して、黄色固体（１．２２４ｇ，収率＝８
７％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ８．０７（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），７．３４−７．１５（ｍ，７Ｈ），
７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．７Ｈｚ，１Ｈ），
５．９９（ｓ，１Ｈ），４．１４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１
Ｈ），３．６８−３．５８（ｍ，４Ｈ），３．５５
（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．０５−２．
７８（ｍ，４Ｈ），２．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２
Ｈ），２．５２−２．３２（ｍ，６Ｈ），２．２５−
２．０８（ｍ，２Ｈ），１．７２−１．５７（ｍ，２
Ｈ）。
【００４６】前記の生成物（９０ｍｇ）を５％メタノー
ル性ＨＣｌ溶液（０．５ｍｌ）中に溶解し、そして真空
条件下で濃縮した。その残さを、イソプロピルアルコー
ル／ジイソプロピルエーテル中で結晶化して、相当する
塩酸塩として白色固体（５４ｍｇ，収率＝５７％）を得
た。 融点（塩酸塩）：１８６．１−１８７．３℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．１０−７．８２
（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．０９（ｍ，８Ｈ），５．
８６（ｓ，１Ｈ），４．５５−３．９６（ｍ，３Ｈ），
３．７５−２．５３（ｍ，２３Ｈ），２．１３−１．９
５（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（塩酸塩，ＫＢｒ）：１６９５，１６５０，１６２
０，１５８０ｃｍ-1。
【００４７】Ｃ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−［４−（３−グアニジニルプロピル）−１
−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２−フェニ
ルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート二塩酸塩 ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４
−（３−アミノプロピル）−１−ピペラジニル］カルボ
ニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（６００
ｍｇ，０．９５４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ’−ジ（ｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｓ−メチルイソチオ尿素（Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．，３６，２９５６−２９６３，１９９３
を参照）（３０４ｍｇ，１．０４９ｍｍｏｌ）をエタノ
ール（８ｍｌ）中に溶解し、そして４０℃の油浴で２０
時間酸化水銀（II）（２２８ｍｇ，１．０４９ｍｍｏ
ｌ）で処理した。次に、その混合物をろ過し、残さをメ
タノールで充分に洗浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液
を、真空条件下で濃縮した。シリカゲル（１８ｇ）上ク
ロマトグラフィー［（酢酸エチル／ヘキサン＝１：５〜
１：１）で溶出］によって明黄色固体（７７３ｍｇ）を
得た。次に、この生成物を、ジクロロメタン（２ｍｌ）
中のトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の溶液で、０℃で３０
分間、更に室温で３０分間処理した。次に、その混合物
を真空条件下で濃縮した。残さをメタノール（５ｍｌ）
中に溶解し、そして１Ｎ水性塩酸（０．５ｍｌ）で処理
した。全体を濃縮し、そしてイソプロピルアルコールと
共沸的に乾燥した。次に、その残さをメタノール中に溶
解し、そして不溶性材料をろ別した。そのろ液を濃縮
し、そして真空条件下で乾燥させた。得られた固体を熱
酢酸エチル１００ｍｌ中に溶解し、そして不溶性固体を
ろ別した。次に、その溶液を室温まで冷却し、ジエチル
エーテル少量を加えた。沈殿を吸引ろ過によって収集
し、続いて８０℃で真空条件下で乾燥することによっ
て、淡黄色固体（４１９ｍｇ，収率＝５９％）を得た。 融点：１６４．７−１６６．１℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．５２−１１．
１７（ｍ，２Ｈ），９．６１−９．２０（ｍ，１Ｈ），
７．９９−７．８１（ｍ，１Ｈ），７．５９−７．０２
（ｍ，８Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５４−４．
０１（ｍ，５Ｈ），３．７８−２．４１（ｍ，１９
Ｈ），２．０６−１．８４（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０，１６９０−１６２０（ｂ
ｒ）ｃｍ-1。
【００４８】実施例４：ジメチル４−（２−クロロフェ
ニル）−６−（２−フェニルエチル）−２−（４−メチ
ルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル−１，４−
ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、明黄色固体として調製した。 融点：１３７．５−１３８．１℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．７４（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．３７−７．０１（ｍ，９Ｈ），５．４７
（ｓ，１Ｈ），４．１５（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１
Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝１５．４Ｈｚ，１Ｈ），３．
６５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７３−
３．５７（ｍ，４Ｈ），３．１３−２．８７（ｍ，４
Ｈ），２．４３−２．２２（ｍ，７Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９２，１６１４ｃｍ-1。
【００４９】実施例５：ジメチル４−（２，６−ジフル
オロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−２−
（４−メチルピペラジン−１−イル）カルボニルメチル
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート塩酸塩 これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、淡褐色固体として調製した。 融点：２４２．５−２４３．９℃（分解）。1 Ｈ−ＮＭＲ（遊離塩基，ＣＤＣｌ3）：δ７．９１
（ｓ，１Ｈ），７．３３−７．０２（ｍ，６Ｈ），６．
７８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．５４（ｓ，１
Ｈ），４．１６（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．８
３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．７７−３．５４
（ｍ，１０Ｈ），３．０７−２．８０（ｍ，４Ｈ），
２．４５−２．２５（ｍ，７Ｈ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．０５及び１
０．９３（大ｂｒ．ｓ，１Ｈ），９．４３及び９．２８
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．３３−７．１２（ｍ，６
Ｈ），６．９３（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），５．４
０（ｓ，１Ｈ），４．５０−３．９５（ｍ，２Ｈ），
３．７０−２．６５（ｍ，２１Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９３，１６６８，１６２１ｃ
ｍ-1。
【００５０】実施例６：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−６−（２−フェニルエチル）−２−｛４
−［（Ｎ−モルホリノ）メチル］フェニルカルバモイル
メチル｝−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
ボキシレート これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、明黄色固体として調製した。 融点：１４６．０−１４７．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ９．３１（ｓ，１Ｈ），
７．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−
７．２０（ｍ，１１Ｈ），７．０１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈ
ｚ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），５．９９
（ｓ，１Ｈ），３．７８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．７４−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．６１
（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１
Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４８（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ），３．
０２−２．７５（ｍ，３Ｈ），２．４８−２．４１
（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７００ｃｍ-1。
【００５１】実施例７：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−｛４−［３−（４，５−ジヒドロイ
ミダゾール−２−イル）プロピル］−１−ピペラジニ
ル｝カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩ヨウ化水素酸塩 ジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−２−［４
−（３−アミノプロピル）−１−ピペラジニル］カルボ
ニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジ
ヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレート（３００
ｍｇ，０．４７７ｍｍｏｌ）及び２−メチルチオ−２−
イミダゾリンヨウ化水素酸塩（１１７ｍｇ，０．４７７
ｍｍｏｌ）を、クロロホルム５ｍｌ中に溶解し、還流下
で２時間攪拌した。次に、この混合物を冷却し、そして
真空条件下で濃縮した。残さを５％メタノール性ＨＣｌ
溶液（１．３Ｎ，０．６ｍｌ）中に溶解し、その混合物
を濃縮し、そしてその残さをエタノール、酢酸エチル、
及びジエチルエーテルから結晶化して、黄色固体（１６
１ｍｇ，収率＝３９％）を得た。 融点：１６７．１−１６８．４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ１１．２０−１０．
７８（ｍ，１Ｈ），９．４４−９．１２（ｍ，１Ｈ），
８．４１−８．２９（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．１０
（ｍ，８Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．５１−４．
０１（ｍ，３Ｈ），３．６０（ｓ，４Ｈ），３．４３
（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．７３−２．
５２（ｍ，１７Ｈ），２．０５−１．８６（ｍ，２
Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６７０（ｂｒ），１６２０ｃｍ-1。
【００５２】実施例８：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［４−（ｔ−ブトキシカルボニル）
−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２−フ
ェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−
ジカルボキシレート これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、白色固体として調製した。 融点：１８３．３−１８４．１℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．８１（ｂｒ．ｓ，１
Ｈ），７．３５−７．０９（ｍ，７Ｈ），７．０１
（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１
Ｈ），４．２４（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．
７３−３．４６（ｍ，５Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），
３．５５（ｓ，３Ｈ），３．４６−３．３１（ｍ，４
Ｈ），３．００−２．７５（ｍ，４Ｈ），１．４７
（ｓ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０，１６３０，１６２０ｃ
ｍ-1。
【００５３】実施例９：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチル
アミノエチル）カルボニルメチル］−６−（２−フェニ
ルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート塩酸塩 これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、明黄色固体として調製した。 融点：１８６．７−１８７．８℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．５２（ｓ，１
Ｈ），７．４２−７．０８（ｍ，８Ｈ），５．８６
（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ，１
Ｈ），３．５３−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．４２
（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），３．３２（ｓ，
６Ｈ），３．０４（ｓ，２Ｈ），２．９８−２．６４
（ｍ，９Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９０，１６５０，１６３０ｃ
ｍ-1。
【００５４】実施例１０：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−［４−（４，５−ジヒドロイミダ
ゾール−２−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメ
チル−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ
ピリジン−３，５−ジカルボキシレートヨウ化水素酸塩 これは、実施例７に記載の手順と同様な手順によって、
白色固体として調製した。 融点：２３９．６−２４１．３℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．１２（ｓ，１
Ｈ），８．４３（ｓ，２Ｈ），７．４１−７．０９
（ｍ，８Ｈ），５．８６（ｓ，１Ｈ），４．１７（ｄ，
Ｊ＝１５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），
３．３８（ｓ，３Ｈ），３．７９−２．４０（ｍ，１７
Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９５，１６７５，１６４０，１５
８０ｃｍ-1。
【００５５】実施例１１：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）カルバモイルメチル］−６−（２−フェニ
ルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカ
ルボキシレート これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、黄色固体として調製した。 融点：８５．０−８７．７℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．０６（ｂｒ．ｓ，
０．４Ｈ），７．８１（ｂｒ．ｓ，０．６Ｈ），７．４
１−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．００（ｔ，Ｊ＝８．７
Ｈｚ，１Ｈ），６．００，５．９８（ｓ×２，１Ｈ），
４．１３−３．４５（ｍ，６Ｈ），３．５６（ｓ，３
Ｈ），３．５４（ｓ，３Ｈ），３．２１−２．５９
（ｍ，７Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４５０−３３００（ｂｒ），１６９
５，１６３０，１５８０ｃｍ-1。
【００５６】実施例１２：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−［４−（２−グアニジニルエチ
ル）−１−ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２
−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート二塩酸塩 これは、実施例３−Ｃに記載の手順と同様な手順によっ
て、明黄色固体として調製した。 融点：１７４．０−１７５．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ８．０５−７．７８
（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．０７（ｍ，８Ｈ），５．
８６（ｓ，１Ｈ），４．６０−２．３８（ｍ，１８
Ｈ），３．５０（ｓ，３Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１７３０，１６８０，１６５０，１６
２０ｃｍ-1。
【００５７】実施例１３：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［４−（Ｎ−
メチルピペリジノ）］｝カルバモイルメチル−６−（２
−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，
５−ジカルボキシレート塩酸塩 これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、黄色固体として調製した。 融点：２０２．１−２０４．４℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，遊離塩基）：δ７．９８（ｂ
ｒ．ｓ，２／３Ｈ），７．８９（ｂｒ．ｓ，１／３
Ｈ），７．３８−７．１２（ｍ，７Ｈ），７．００
（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．００（ｓ，２／３
Ｈ），５．９８（ｓ，１／３Ｈ），４．３２（ｄ，Ｊ＝
１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈ
ｚ，１Ｈ），３．５７−３．５１（ｍ，６Ｈ），３．０
６−２．７２（ｍ，１０Ｈ），２．２９（ｓ，２Ｈ），
２．２５（ｓ，１Ｈ），２．１９−１．５０（ｍ，６
Ｈ）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．２３（ｂｒ．
ｓ，１Ｈ），７．４８−７．０８（ｍ，８Ｈ），５．８
６（ｓ，１／３Ｈ），５．８５（ｓ，２／３Ｈ），４．
６０−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．２５
（ｍ，９Ｈ），３．１９−２．４０（ｍ，１２Ｈ），
２．２９−１．５２（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９５，１６２０，１５８０ｃ
ｍ-1。
【００５８】実施例１４：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−（４−アセチル−１−ピペラジニ
ル］カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、明黄色固体として調製した。 融点：９９．５−１０２．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６９，７．６３（ｂ
ｒ．ｓ×２，０．５Ｈ×２），７．３７−７．１４
（ｍ，７Ｈ），７．０７−６．９７（ｍ，１Ｈ），６．
０１，６．００（ｓ×２，０．５Ｈ×２），４．３８，
４．３２（ｄ×２，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，０．５Ｈ×
２），３．８７−３．４０（ｍ，１５Ｈ）３．０２−
２．８２（ｍ，４Ｈ），２．１４，２．１０（ｓ×２，
１．５Ｈ×２）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：１６９８，１６３０，１５８０ｃ
ｍ-1。
【００５９】実施例１５：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−［Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）］カルバモイルメチル−６−（２−フェニルエチ
ル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキ
シレート これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、黄色固体として調製した。 融点：１９２．０−１９４．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５７−７．４４
（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．１３（ｍ，７Ｈ），７．
０１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１
Ｈ），３．８１（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．
７４−３．６３（ｍ，２Ｈ），３．５６２（ｓ，３
Ｈ），３．５５６（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．３１
（ｍ，２Ｈ），３．０８（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，１
Ｈ），３．０２−２．６８（ｍ，４Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４６５，３３１０，２９５０，１６
８３，１６４８，１６２２ｃｍ-1。
【００６０】実施例１６：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−［２−（Ｎ−メチル−８−アザビ
シクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）アミノ］エ
チルカルバモイルメチル−６−（２−フェニルエチル）
−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレ
ート二塩酸塩 これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、明褐色固体として調製した。 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．６０−７．４９
（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．０７（ｍ，７Ｈ），７．
０１（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１
Ｈ），３．５６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｓ，３Ｈ），
３．８６−２．５８（ｍ，１３Ｈ），２．２４（ｓ，３
Ｈ），２．３２−１．２８（ｍ，８Ｈ）。 塩酸塩： 融点：１７０．０−１７３．０℃（分解）。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．５３−９．２３
（ｍ，２Ｈ），８．２８−８．１０（ｍ，１Ｈ），７．
４１−７．０８（ｍ，８Ｈ），５．８７（ｓ，１Ｈ），
４．０５−２．５６（ｍ，２２Ｈ），２．３１−１．７
０（ｍ，８Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４１５，２９５０，１６９４，１６
５３，１６２４ｃｍ-1。
【００６１】実施例１７：ジメチル４−（２，６−ジク
ロロフェニル）−２−（４−メチル−ホモピペラジニ
ル）カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−
１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
ト塩酸塩 これは、実施例３−Ａに記載の手順と同様な手順によっ
て、明黄色固体として調製した。 遊離塩基：1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．３２−８．１３
（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．１２（ｍ，７Ｈ），６．
９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），５．９９（ｓ，１
Ｈ），４．１５−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．７６−
３．５１（ｍ，４Ｈ），３．５５，３．５４，３．５３
（ｓ×３，６Ｈ），３．０８−２．７５（ｍ，４Ｈ），
２．６８−２．４９（ｍ，４Ｈ），２．３７，２．３５
（ｓ×２，３Ｈ），２．００−１．８４（ｍ，２Ｈ）。 塩酸塩： 融点：２１７．２−２１９．０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ９．４０−９．２５
（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．０８（ｍ，８Ｈ），５．
８７（ｓ，１Ｈ），４．０５−３．２２（ｍ，１５
Ｈ），３．０１−２．５８（ｍ，８Ｈ），２．２９−
１．９９（ｍ，２Ｈ）。 ＩＲ（ＫＢｒ）：３４３５，１６８８，１６５５，１６
２８ｃｍ-1。
【００６２】調製例１：ジメチル４−（２，６−ジクロ
ロフェニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−
（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート Ａ：ジメチル２−アミノ−１−プロペン−１，３−ジカ
ルボキシレート ベンゼン（５０ｍｌ）中のジメチルアセトンジカルボキ
シレート（４４．１ｍｌ，０．３ｍｏｌ）及びｐ−トル
エンスルホン酸（０．１９ｇ，１ｍｍｏｌ）の攪拌した
溶液に、３０分間ＮＨ3ガスを通気した。この混合物
を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｔｒａｐを用いて共沸的な
水の除去を行いながら還流させた。前記のＮＨ3ガスの
通気、及び共沸的な水の除去を、３回繰り返した。その
反応混合物をベンゼンで希釈し、そしてセライトパッド
を通してろ過した。そのろ液を濃縮して、黄褐色油（５
０．７５ｇ）を得た。この生成物をジエチルエーテル
（５０ｍｌ）中に溶解し、次に混合物がわずかに濁るま
でヘキサンを加え、そして一晩ゆっくりと攪拌して、白
色固体を得た。この沈殿を吸引ろ過によって収集し、そ
してエーテル／ヘキサンの１／１混合物で１回洗浄し
て、白色固体（４４．５５ｇ，８６％）を得た。 融点：４７−５０℃。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ４．５８（ｓ，１Ｈ），
３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１
６（ｓ，２Ｈ）。
【００６３】Ｂ：２−（２，６−ジクロロフェニルメチ
リデン）−３−オキソ−５−フェニルペンタン酸メチル ベンゼン（１００ｍｌ）中の、メチル３−オキソ−５−
フェニルペンタン酸（１０ｇ，４８．５ｍｍｏｌ）、
２，６−ジクロロベンズアルデヒド（８．４８６ｇ，４
８．５ｍｍｏｌ）、酢酸（０．５６ｍｌ，９．７ｍｍｏ
ｌ）、及びピペリジン（０．２４ｍｌ，２．４２ｍｍｏ
ｌ）の混合物を、共沸的な水の除去を行いながら３時間
還流させた。前記の混合物を冷却させた後に、その全体
を、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、及びブラインで洗
浄した。この混合物を硫酸ナトリウム上で乾燥してその
溶媒を蒸発させて、粗製な粘性油を得た。これは、精製
せずに後の反応に用いた。これはＥ異性体及びＺ異性体
の１：１混合物であることが、1Ｈ−ＮＭＲデータによ
って示された。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．５６及び７．６０
（いずれもｓ，合計１Ｈ），７．２０（ｍ，８Ｈ），
３．５９及び３．８３（いずれもｓ，合計３Ｈ），３．
１４−２．８３（ｍ，４Ｈ）。
【００６４】Ｃ：ジメチル４−（２，６−ジクロロフェ
ニル）−２−メトキシカルボニルメチル−６−［２−
（フェニル）エチル］−１，４−ジヒドロピリジン−
３，５−ジカルボキシレート ２−（２，６−ジクロロフェニルメチリデン）−３−オ
キソ−５−フェニルペンタン酸メチル（先行実施例から
の粗製な生成物）及びジメチル２−アミノ−１−プロペ
ン−１，３−ジカルボキシレート（８．４ｇ，４８．５
ｍｍｏｌ）の混合物を、溶媒無しで、１２０℃で１８時
間加熱した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）（ジク
ロロメタン／酢酸エチル＝２４／１）では、Ｒｆ＝０．
３にて強い蛍光スポットを示した。この全体を、シリカ
ゲル（１．５ｋｇ）上でクロマトグラフィー処理して、
生成物３．９３ｇを得た。純度がわずかに低い生成物
（２ｇ）も得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ７．２３（ｍ，７Ｈ），
６．９９（ｔ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂ
ｒ．ｓ，１Ｈ），５．９８（ｓ，１Ｈ），３．７０
（ｓ，３Ｈ），３．６８（ＡＢｑ，Ｊ＝１７Ｈｚ，２
Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｓ，３Ｈ），
２．９１（ｍ，４Ｈ）。
【００６５】調製例２：４−（Ｎ−モルホリノメチル）
アニリン Ａ：４−（Ｎ−モルホリノメチル）ニトロベンゼン アセトン（２５０ｍｌ）中の臭化４−ニトロベンジル
（２４．９７ｇ，１１５．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ2
ＣＯ3（１９．１７ｇ，１３８．７ｍｍｏｌ）を加え、
そして窒素雰囲気下で１０℃まで冷却した。この混合物
に、アセトン（２０ｍｌ）中のモルホリン（１１７．０
７ｇ，１２７ｍｍｏｌ）溶液を氷槽で冷却しながら１５
分間かけて加えた。この混合物を、室温で２時間攪拌し
た。出発材料がまだ残留していたので、モルホリン（２
ｇ，２２．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌し
た。この混合物を真空条件下で濃縮し、そしてその白色
の残さを水（３００ｍｌ）中に懸濁した。不溶性材料を
吸引ろ過により収集し、そして水（１５０ｍｌ）で洗浄
し、生成物（２９ｇ，湿潤）を得た。前記の生成物をイ
ソプロパノールから再結晶化し、自然乾燥して、白色固
体（２２．７４ｇ，収率＝８８．６％）を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）：δ８．１８（ｄ，Ｊ＝８．
８Ｈｚ，２Ｈ），７．５３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２
Ｈ），３．７０−３．７６（ｍ，４Ｈ），３．５９
（ｓ，２Ｈ），２．４４−２．５５（ｍ，４Ｈ）。
【００６６】Ｂ：４−（Ｎ−モルホリノメチル）アニリ
ン ４−（Ｎ−モルホリノメチル）ニトロベンゼン（２２．
１５ｇ，９９．８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（２７．８６ｇ，
０．４９９ｍｏｌ）、ＮＨ4Ｃｌ（２．６７ｇ，５０ｍ
ｍｏｌ）、エタノール（２００ｍｌ）、及び水（１００
ｍｌ）の混合物を還流下で１時間攪拌した。全体をろ過
し、そして不溶性材料をエタノール（２００ｍｌ）で洗
浄した。一緒にしたろ液及び洗浄液を真空条件下で濃縮
した。その残さをジクロロメタン／メタノール（５：
１，３００ｍｌ）中に溶解し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、そして真空条件下で濃縮して、明黄色固体を得
た。この生成物を熱イソプロパノールで処理し、そして
冷却した。吸引ろ過によって固体を収集して、淡黄色固
体（６．６４ｇ，３４．６％）を得た。母液から明黄色
固体として第二の収穫物（３．５３ｇ，１８．４％）を
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）：δ７．１２（ｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，２Ｈ），６．５７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
２Ｈ），５．３０（大ｂｒ．ｓ，２Ｈ），３．９９
（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ），２．９９
（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）。
【００６７】更に、実施例で調製した化合物の化学構造
を以下の表にまとめた。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ Ａ６１Ｋ 31/495 ＡＣＤ ＡＣＪ ＡＣＪ ＡＤＹ ＡＤＹ 31/535 ＡＢＦ 31/535 ＡＢＦ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３３ Ｃ０７Ｄ 401/12 ２３３ 453/02 453/02

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ａ1及びＡ2は、それぞれ、ハロゲン原子、又は
    水素原子であり；Ｘ1は、ＣＨ2基、ＣＯ基、ＳＯ基、Ｓ
    Ｏ2基、又は直接結合であり；Ｘ2は、ＣＨ2基、又はＣ
    Ｏ基であり；Ｙは、ピペラジニル−（ＣＨ2）n−基、
    ２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−１，４
    −ジアゼピニル−（ＣＨ2）n−基、又は−Ｎ（Ｒ5）−
    （ＣＨ2）n−基であり、Ｒ5は、水素原子又は炭素数１
    〜４のアルキル基であり、ｎは、０、１、２、３、又は
    ４であり；Ｒ1は、 （ａ）場合により、炭素数１〜４のアルキル基、水酸
    基、及びアミノ基から選択した置換基１又は２個で置換
    されていることのある、Ｎ−モルホリノ−（炭素数１〜
    ４のアルキル）フェニル基、（炭素数１〜４のアルコキ
    シ）カルボニル基、炭素数２〜５のアシル基、ジヒドロ
    イミダゾリル基、ホルムアミジノ基、グアニジノ基、又
    はジヒドロイミダゾリルアミノ基； （ｂ）水素原子、場合により、水酸基、アミノ基、炭素
    数１〜４のアルキルアミノ基、ジ−（炭素数１〜４のア
    ルキル）アミノ基、ピリジル基、カルバモイル基、ピロ
    リジノカルボニル基、プロピルアミノカルボニル基、ピ
    ペリジノカルボニル基、又はモルホリノカルボニル基か
    ら選択した置換基１又は２個で置換されていることのあ
    る炭素数１〜４のアルキル基； （ｃ）窒素原子が、場合により炭素数１〜４のアルキル
    基又は（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボニル基で置
    換されていることのあるピペリジニル基； （ｄ）場合により、オキソ基、水酸基、アミノ基、グア
    ニジノ基、炭素数１〜４のアルキルアミノ基、ジ−（炭
    素数１〜４のアルキル）アミノ基、メトキシベンズアミ
    ド基、又はモルホリノ基から選択した置換基１又は２個
    で置換されていることのある、炭素数５〜１４のシクロ
    アルキル基、ビシクロアルキル基、又はトリシクロアル
    キル基； （ｅ）炭素数７〜１４のアザシクロアルキル基、アザビ
    シクロアルキル基、又はアザトリシクロアルキル基［こ
    れらにおいて、窒素原子は、場合により、炭素数１〜４
    のアルキル基；ホルムアミジノ基；ジヒドロ−イミダゾ
    リル基；場合によりハロゲン原子、及びハロゲン原子３
    個で置換されている炭素数１〜４のアルキル基から選択
    した置換基１又は２個で置換せれていることのあるベン
    ジル基；場合によりハロゲン原子１又は２個で置換され
    ていることのある（炭素数１〜４のアルコキシ）カルボ
    ニル基；及び炭素数２〜５のアシル基から選択した置換
    基１個を有する］；並びに （ｆ）炭素数７〜１０のビシクロアルケニル基、ベンゾ
    −炭素数５〜７のシクロアルキル基、又は複素環式環
    基；から選択した基であるが、但し、Ｙがピペラジニル
    基である場合には、Ａ1及びＡ2のうちの少なくとも一方
    は水素原子であり；Ｘ2は、ＣＨ2基であり；及び／又は
    Ｒ1は、（ａ）群から選択した基であるものとし；Ｒ
    2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、場合によ
    り、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロゲ
    ン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル
    基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
    基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基、
    又は複素環式環基であり；そして、Ｒ3及びＲ4は、それ
    ぞれ炭素数１〜５のアルキル基である〕で表される化合
    物又は薬剤学的に許容することのできるその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1が、（ａ）群から選択した基であ
    り；Ｒ2が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又
    は場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル
    基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４の
    アルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択
    した置換基１又は２個で置換されていることのあるフェ
    ニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数
    １〜３のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 Ｘ1が、ＣＨ2基、ＣＯ基、又はＳＯ基で
    あり；Ｒ1が、Ｎ−モルホリノメチルフェニル基、ｔ−
    ブトキシカルボニル基、アセチル基、グアニジニルプロ
    ピル基、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−プロピル
    基、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イル基、又は
    グアニジニルエチル基である請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は
    フッ素原子であり；Ｒ1が、（ｂ）群から選択した基で
    あり；Ｒ2が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、
    又は場合により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキ
    ル基、ハロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４
    のアルキル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選
    択した置換基１又は２個で置換されていることのあるフ
    ェニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素
    数１〜３のアルキル基である、請求項１に記載の化合
    物。
  5. 【請求項５】 Ｘ1が、直接結合、又はＣＨ2基であり；
    Ｒ1が、水素原子、ピリジル基、ピロリジニルカルボニ
    ル基、プロピルアミノカルボニル基、ヒドロキシエチル
    基、又はジメチルアミノプロピル基であり；Ｒ2が、水
    素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プロピル
    （メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロフ
    ェニル基、ピリジル基、又はチエニル基であり；そし
    て、Ｒ3及びＲ4が、いずれもメチル基である、請求項４
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は
    フッ素原子であり；Ｘ1が、直接結合、又は−ＣＨ2−基
    であり；Ｒ1が、（ｃ）群から選択した基であり；Ｒ
    2が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合
    により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハ
    ロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキ
    ル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置
    換基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基
    であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜３
    のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒ1が、ピペリジニル基、１−（ブトキ
    シカルボニル）ピペリジニル基、又は１−メチルピペリ
    ジニル基であり；そして、Ｒ2が、水素原子、フェニル
    基、メトキシフェニル基、プロピル（メトキシ）フェニ
    ル基、メチルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジニ
    ル基、又はチエニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、
    いずれもメチル基である、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又は
    フッ素原子であり；Ｘ1が、直接結合、又は−ＣＨ2−基
    であり；Ｒ1が、（ｄ）群から選択した基であり；Ｒ
    2が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合
    により、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハ
    ロゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキ
    ル基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置
    換基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基
    であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜３
    のアルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ1が、炭素数５〜６のシクロアルキル
    基、ビシクロ［３．２．１］オクチル基、式 【化２】 で表される基、又は式 【化３】 で表される基であり、ここで、Ｒ6は水素原子であり、
    Ｒ7は、水酸基、アミノ基、メトキシベンズアミド基、
    グアニジノ基、又はモルホリノ基であるか、あるいはＲ
    6及びＲ7は、一緒になってオキソ基を意味し；Ｒ2が、
    水素原子、フェニル基、メトキシフェニル基、プロピル
    （メトキシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロフ
    ェニル基、ピリジニル基、又はチエニル基であり；そし
    て、Ｒ3及びＲ4が、いずれもメチル基である、請求項８
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又
    はフッ素原子であり；Ｘ1が、直接結合、又は−ＣＨ2−
    基であり；Ｒ1が、（ｅ）群から選択した基であり；Ｒ2
    が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合に
    より、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロ
    ゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル
    基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
    基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基で
    あり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜３の
    アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ1が、式 【化４】 で表される基、式 【化５】 で表される基、式 【化６】 で表される基、式 【化７】 で表される基、又は式 【化８】 で表される基であり、ここで、Ｒ8は、水素原子、ホル
    ムアミジノ基、４，５−ジヒドロイミダゾール−２−イ
    ル基、炭素数１〜４のアルキル基、場合によりハロゲン
    原子、及びハロゲン原子３個で置換されているアルキル
    基から選択した置換基１又は２個で置換せれていること
    のあるベンジル基、アセチル基、又はクロロエトキシカ
    ルボニル基であり；Ｒ2が、水素原子、フェニル基、メ
    トキシフェニル基、プロピル（メトキシ）フェニル基、
    メチルフェニル基、クロロフェニル基、ピリジニル基、
    又はチエニル基であり；そして、Ｒ3及びＲ4が、いずれ
    もメチル基である、請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 Ａ1及びＡ2が、それぞれ、塩素原子又
    はフッ素原子であり；Ｘ1が、直接結合、又は−ＣＨ2−
    基であり；Ｒ1が、（ｆ）群から選択した基であり；Ｒ2
    が、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、又は場合に
    より、ハロゲン原子、炭素数１〜４のアルキル基、ハロ
    ゲン原子３個で置換されている炭素数１〜４のアルキル
    基、及び炭素数１〜４のアルコキシ基から選択した置換
    基１又は２個で置換されていることのあるフェニル基で
    あり；そして、Ｒ3及びＲ4が、それぞれ炭素数１〜３の
    アルキル基である、請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ｒ1が、ノルボルネニル基、インダノ
    ニル基、又はピリミジニル基であり；Ｒ2が、水素原
    子、フェニル基、メトキシフェニル基、プロピル（メト
    キシ）フェニル基、メチルフェニル基、クロロフェニル
    基、ピリジニル基、又はチエニル基であり；そして、Ｒ
    3及びＲ4が、いずれもメチル基である、請求項１２に記
    載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ジメチル４−（２，６−ジクロロフェ
    ニル）−２−［４−（３−グアニジノプロピル）−１−
    ピペラジニル］カルボニルメチル−６−（２−フェニル
    エチル）−１，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカル
    ボキシレート二塩酸塩；ジメチル４−（２，６−ジクロ
    ロフェニル）−２−｛４−［３−（４，５−ジヒドロイ
    ミダゾール−２−イル）プロピル］−１−ピペラジニ
    ル｝カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−
    １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
    ト塩酸塩ヨウ化水素酸塩；ジメチル４−（２，６−ジク
    ロロフェニル）−２−［４−（４，５−ジヒドロイミダ
    ゾール−２−イル）−１−ピペラジニル］カルボニルメ
    チル−６−（２−フェニルエチル）−１，４−ジヒドロ
    ピリジン−３，５−ジカルボキシレートヨウ化水素酸
    塩；及びジメチル４−（２，６−ジクロロフェニル）−
    ２−［４−（２−グアニジノエチル）−１−ピペラジニ
    ル］カルボニルメチル−６−（２−フェニルエチル）−
    １，４−ジヒドロピリジン−３，５−ジカルボキシレー
    ト二塩酸塩のいずれか一つである請求項１に記載の化合
    物。
  15. 【請求項１５】 治療有効量の請求項１に記載の化合物
    及びその薬剤学的に許容することのできる担体を含む、
    ブラジキニンに起因する医学的状態治療用の医薬組成
    物。
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