JPH09241157A - リソスペルメートｂ含有肝臓保護作用医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】 肝臓保護作用を有する丹参中に含まれるリソ
スペルメートＢを提供する。 【解決手段】 下記式 （式中、Ｍ^＋＋は例えば、Ｍｇ^＋＋、Ｃａ^＋＋であ
る。）に示すリソスペルメートＢを有効成分として含む
肝臓保護作用医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】この発明は、肝臓保護作用を
有する丹参のリソスペルメートＢに関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】肝臓
は自然治癒力が強く少々の障害では表立った症状が表れ
ないことより「沈黙の臓器」とも呼ばれ、物質代謝、血
糖の調節、解毒、胆汁循環の調節、栄養素の貯蔵等、人
の生命の維持に不可欠な機能を担っている。ところが近
年わが国においては飲酒量の増加に伴い肝機能異常を示
す患者が増えている。肝障害の病因、病態は多種多様で
あるが、治療薬の開発が最も求められているのは医療ニ
ーズの高い慢性活動性肝炎であり、本疾患を標的として
肝保護薬をはじめ原因療法としての抗ウイルス剤や免疫
調節薬に至るまで様々な治療薬の研究開発が活発に行わ
れている。

【０００３】この様な肝疾患に対して、民間療法におい
て、古来より小柴胡湯（柴胡・半夏・人参・ダイオウ・
甘草・生姜・ウコン）、降ばい湯（陳・土・黄河車・五
味子・鳥梅・ダイオウ）等の生薬が「肝を清める」「肝
の熱を除く」「肝の気を助ける」として用いられている
が、その有効成分は明らかではない。また、肝疾患に対
して、イネ科植物繊維を特定の培養液中で発酵して得ら
れ、Ｂ型肝炎に治療効果のある多糖体についての記載
（特公平６−８６４８１号）があるのみである。慢性活
動性肝炎等の治療には、その性質上長期間に渡る薬剤の
投与が必要であり、副作用が問題となる。従って、ウイ
ルス、薬物中毒、アルコール等の肝疾患の原因を問わず
高い治療効果を有し、かつ長期間投与を続けても副作用
の無い安全な肝疾患予防・治療薬の開発が待たれてい
た。

【０００４】本発明者らは、種々の生薬について検討を
重ねた結果、丹参の根の中に含まれるリソスペルメート
Ｂ（Ｌithospermate Ｂ）が肝疾患に対して顕著な障害
抑制効果を有することを見い出し、本発明を完成した。

【０００５】

【課題を解決するための手段】丹参(salviae miltiorrh
izae radix)は、中国の山野に自生するシソ科の多年草
Ｓalvia miltiorrhiza BUNGEの根である。成分はフェ
ナントレンキノン類のタンシノンＩ、タンシノンIIＡ、
タンシノンIIＢ、クリプトタンシノン、イソタンシノン
Ｉなどが知られている。活血、調経薬として使われてき
た和漢薬であり、循環器系に対する作用の報告が多い
が、抗酸化作用があることもよく知られている。酸化的
障害は様々な肝臓障害の一因となることから、抗酸化作
用に基づく丹参の肝臓保護作用を検討した。リソスペル
メートＢが肝臓保護作用を有するとの報告はかってない
ものである。

【０００６】ラット由来の初代培養肝細胞を用いてＣＣ
l₄で肝細胞障害を誘発するin vitro実験系において、丹
参水エキスは有意に培養液中のＧＯＴ濃度の上昇を抑制
した。そこで、活性をモニターしながら分離精製を行
い、活性成分としてカフェイン酸の四量体であるリソス
ペルメートＢを単離した。続いてin vitroで肝保護作用
を検討したところ、リソスペルメートＢはラットにおけ
るＣＣl₄誘発肝障害およびマウスにおけるＤ−galactos
amine／ＬＰＳ誘発肝障害等の薬理実験により肝臓保護
作用が確認された。

【０００７】

【発明の実施の形態】本発明で用いられる丹参はサルビ
ア・ミルトリーザ（Ｓalvia miltiorrhizaＢunge）の根
またはその同属近縁植物の根であってもよい。丹参か
ら、水や極性溶媒、あるいはそれらの混合溶媒により、
中性条件下で抽出を行い、該抽出液を濃縮、分離、精製
し、下記の式を有する肝臓保護作用を有するリソスペル
メートＢを得る。

【化１】 （式中、Ｍ⁺⁺は例えば、Ｍｇ⁺⁺、Ｃａ⁺⁺である。）

【０００８】丹参水抽出エキスの調製 先ず、丹参の乾燥根（約８kg）に水（４０ｌ）を加え３
時間ずつ２回加熱還流し、その加熱にて得た抽出液を濾
紙濾過後、凍結乾燥し褐色の水抽出エキス（１７０g）
を得る。

【０００９】ＣＣl₄誘発肝細胞障害に対する丹参水抽出
エキスの効果 丹参から得た水エキスのＣＣｌ₄誘発肝障害に対する効
果を調べた。ＣＣｌ₄肝障害モデルは簡便なため肝障害
に対する効果の一次評価系として最も広範に用いられて
いる。ＣＣl₄は化学的（中毒性）肝障害を起こす（Ｔ.
Ｙokozawa et al.,生薬学雑誌４７、２２９（１９９
３）,Ｎ.Ｉshida et al.,Ｊ.Ｈepatology １３，２００
(１９９１)）。ＣＣl₄による肝障害機序に関しては多く
の研究があるが、小胞体薬物代謝経路でトリクロロメチ
ルラジカル（ＣＣl₃）が生成され、これが肝細胞のタン
パク質、脂質等と共有結合して機能変化を与えるととも
に細胞膜にも作用して過酸化脂質（Ｌipid peroxide、
ＬＰＯ）を産生し膜を変質させ、最終的に細胞の壊死を
起こすことの説が有力である（Ｐaul Ｂ ＭcＣay et a
l., Ｊ.Ｂiological Ｃhem.，259, 2135(1984)）。

【００１０】生理食塩水に溶解するか、又は０.５％Ｃ
ＭＣ水溶液に均一に懸濁した被検薬をＳprangue-Ｄawle
y系ラット（６週齢）に０、１２、２３時間目に３回腹
腔内投与した後、２４時間目にＣＣl₄／olive oil混合
液（１：１ v／v）６ml／kgを背部皮下注射した。病態
対照群には生理食塩水、又は０.５％ＣＭＣ水溶液のみ
を投与した後、同様にＣＣl₄を注射した。肝障害の程度
が最も強く現れるＣＣl₄投与から２４時間経過後に採血
を行った。採取した血液についてＧＯＴ値を測定した。
ＧＯＴ値はレフレトロンを用いて測定した。

【００１１】

【表１】 ＣＣl₄誘発肝細胞障害に対する丹参水抽出エキスの効果 群 濃度 ＧＯＴ^a) protection^b) (μg/ml) (U/L) (%) 正常 − 24.8±10 対照 − 294±22 − 丹参処理 10 239±43* 20.4 500 115±16** 66.5 結果は測定結果の平均値±標準偏差、ｎ＝４、ｐ＜０.
０５およびｐ＜０.００１。２４時間の前培養後、培地
を１０mＭＣＣl₄と１００または５００μg／mlの試料を
含む新しい培地に換えて１時間インキュベートした。^a) ＣＣl₄challenge１時間後の培地中ＧＯＴ濃度。^b) ＣＣl₄対照と比較した、肝細胞保護率。

【００１２】表１に示した如く、正常な群のＧＯＴ値は
２４.８±１０Ｕ／Ｌに対し、ＣＣl₄誘発モデルでは２９
４±２２Ｕ／Ｌであった。しかしながら、丹参の水エキ
ス（１０μg／mlおよび５００μg／ml）を培養液中に加
えたもののＧＯＴ値はそれぞれ２３９±２５および１１
５±１６Ｕ／Ｌであった。丹参が肝細胞壊死に対して有
意な保護作用有することを見い出したので、次にＭＣl
ゲルを用いて活性成分の検索を行った。

【００１３】丹参水抽出エキス中の肝臓保護活性成分の
検索 丹参から得た水エキス、メタノールエキスの上記の各フ
ラクションについてＣＣl₄誘発肝障害に対する効果を調
べた。水エキス（１７０.６g）はＭＣｌ−ゲルＣＨＰ−
２０Ｐカラムクロマトグラフィーに付し、水に少しずつ
メタノールの濃度を上げて溶出を行い、７つのフラクシ
ョン（フラクションＡ（１１０.０７g）、フラクション
Ｂ（１.４９g）、フラクションＣ（１.４４g）、フラク
ションＤ（５.１g）、フラクションＥ（１.０１g）、フ
ラクションＦ（０.７２g）、フラクションＧ（０.４３
g））を得る。５０％水−メタノールで溶出したフラク
ションＤよりリソスペルメートＢ（３.２g）を得る。

【００１４】初代培養肝細胞を用いた四塩化炭素（ＣＣ
l₄）誘発肝障害モデルによる丹参の肝臓保護活性成分の
単離 図１はＭＣＩ ＣＨＰ−２０ゲルカラムクロマトグラフ
ィーによる分画後の丹参各画分のin vitroにおける肝細
胞保護効果を示すものである。ＳＤラット（雄７週齢）
の肝臓からコラゲナーゼ潅流法により肝実質細胞を分離
し、２４時間培養した後、１μg／mlの試料と１０mＭＣ
Ｃl₄を含む培地に交換し、１時間後に培地中のＧＯＴ濃
度を測定した。結果はＣＣl₄を含む培地に交換１時間後
の培地中のＧＰＴ濃度を平均値±標準編差として表示。
対照に対する有意差、＊Ｐ＜０.０５。最も活性の強か
ったＦr．Ｄは単一の化合物でありリソスペルメートＢ
と判明した。図１に示したように、溶出した７つのフラ
クションの肝臓保護活性を前述のアッセイを用いて検討
した。ＣＣl₄で誘発した対照群では、ＧＯＴ値は３２４
±５８Ｕ／Ｌであるが、フラクションＣおよびＤを１μ
g／mlの濃度で加えた群では、それぞれ１５４±３３お
よび１３８±３７Ｕ／Ｌであった。７つのフラクション
の中で最も活性の強いフラクションＤの活性成分は、¹
Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲよりリソスペルメートＢである
と同定した。¹Ｈ−および¹³Ｃ−ＮＭＲはアセトン−ｄ₆
溶媒中で測定した（図２および図３）。

【００１５】図４は、初代培養肝細胞を用いたin vitro
アッセイ系でのＣＣl₄誘発肝障害に対する丹参活性成分
リソスペルメートＢの効果を示す。ＳＤラット（雄７週
齢）の肝臓からコラゲナーゼ潅流法により肝実質細胞を
分離し、２４時間培養した後、様々な濃度のリソスペル
メートＢと１０mＭＣＣl₄を含む培地に交換し、１時間
後に培地中のＧＯＴ濃度を測定した。結果は平均値±標
準編差として表示。student's t-testを用いて生物検定
を行ったところ、濃度１μg／ml以上の全ての群で有意
差（Ｐ＜０.０５）を認めた。図４に示した如く、ＣＣl
₄誘発肝障害に対してリソスペルメートＢは０.１〜１０
０μg／mlで濃度依存的に有意な保護活性を示した。

【００１６】図５は、ＣＣl₄誘発肝障害ラットに対する
リソスペルメートＢの肝臓保護効果を示す。結果は７匹
のラットの平均値±標準誤差として表示。対照に対する
有意差、＊Ｐ＜０.０５、＊＊ｐ＜０.０１、＊＊＊ｐ＜
０.００１。様々な濃度のリソスペルメートＢをＣＣl₄
（３ml／kg）の投与２４，１２および１時間前に計３回
腹腔内注射した。血液試料はＣＣl₄投与２４時間後に採
取し、血清中酵素濃度を測定した。Ａ群：正常群、Ｂ
群：対照群、Ｃ群：リソスペルメートＢ（５０mg／kg）
投与群、Ｄ群：リソスペルメートＢ（２００mg／kg）投
与群である。

【００１７】図５に示した如く、正常な群の血清ＧＰ
Ｔ、ＧＯＴおよびＬＤＨ値は、それぞれ３７±４.９、
７４±２.５、１５６±２４Ｕ／Ｌに対して、ＣＣl₄腹
腔内投与後２４時間目ではＧＰＴ、ＧＯＴおよびＬＤＨ
値はそれぞれ４９３±８４、１３６０±８６、１５０９
±２０８であった。一方、リソスペルメートＢ（５０mg
／kg）を３回腹腔内投与した群では血清ＧＰＴ、ＧＯ
Ｔ、ＬＤＨ値は２４８±５８、６２１±９７、５９８±
８９Ｕ／Ｌであった。またリソスペルメートＢ（２００
mg／kg）投与では、ＧＰＴ、ＧＯＴおよびＬＤＨ値はそ
れぞれ１３４±３９、３６４±７９、３５４±９２Ｕ／
Ｌであり、ＣＣl₄誘発肝障害に対して、リソスペルメー
トＢは有意な保護活性を示した。

【００１８】Ｄ−galactosamine／ＬＰＳ誘発肝障害モ
デルによる評価 Ｄ−galactosamine（以下、Ｄ−galと省略する）／Ｌip
opolysaccharide（以下、ＬＰＳと略記する）誘発肝障
害モデル（Ｊ．Ｗang et al.，Ｂiochem.Ｐharm．３
９，２６７（１９９０），Ａ．Ｗendel et al.，Ｂioch
em.Ｐharm．３５，２１１５(１９８６)）において誘発
される肝障害は、ＬＴＤ₄やＴＮＦ−α等のオータコイ
ド、サイトカインを経由する反応であるため、免疫学的
肝障害発生モデルとして臨床成績との相関性が高いと思
われる。Ｄ−galactosamineは細胞内で代謝され、ＵＤ
Ｐ−ガラクトサミンとなりウリジンリン酸化物（ＵＭ
Ｐ、ＵＤＰ、ＵＴＰ）の欠乏が起きる。このためＲＮＡ
合成能が低下する他、ＵＤＰ−グルコース、ＵＤＰ−グ
ルクロン酸が減少し、タンパク質および脂質代謝が阻害
される結果、細胞壊死に至る。

【００１９】一般にマウスはこの肝障害に対して抵抗性
を示す。しかし、ガラクトサミンに感作されたマウスに
Ｅndotoxin（ＬＰＳ）を微量投与すると顕著な肝障害モ
デルが得られる。これはＬＰＳによってＬＴＤ₄が誘導
され、血管が一時的に虚血状態になりＬＴＤ₄濃度の低
下とともに再び血流が流れ出す時スーパーオキシドが発
生することによる。即ち、スーパーオキシトにより活性
化されたマクロファージ（ＬＰＳ自体でも直接活性化す
る）から分泌されるＴＮＦ−αがＤ−galによって感作
された細胞を破壊するのである。以上が現在考えられて
いるＤ−gal／ＬＰＳによる肝障害の作用機序である
（広岡慎悟ら、医薬品研究１３，１０４６（１９８
２）；Ｓommer Ｂ.Ｇ.et al.，Ｔransplant Ｐroc.１
１，５７８（１９７９）；Ｇ.Ｔiegs et al.Ｂiochem.
Ｐharm. ３８，６２７（１９８９）；Ｋeppler Ｄ.et a
l.，Ｅur.Ｊ.Ｂiochem.１０，２１９（１９６９））。

【００２０】図６は、Ｄ−galactosamine／ＬＰＳ誘発
肝障害マウスに対するリソスペルメートＢの肝臓保護効
果を示す。結果は１０匹のマウスの平均値±標準誤差と
して表示、対照に対する有意差＊Ｐ＜０.０５。試料は
Ｄ−galactosamine（７００mg／kg）とＬＰＳ（１０μg
／ml）を投与する前に各用量で経口又は腹腔内投与し
た。Ｄ−galactosamine／ＬＰＳ投与８時間後において
血液中のＧＯＴ濃度を測定した。Ａ群：無処置群、Ｂ
群：対照群、Ｃ群：リソスペルメートＢ，１５０mg／k
g、１日２回一週間経口投与群、Ｄ群：リソスペルメー
トＢ，５００mg／kg、１日２回一週間経口投与群、Ｅ
群：リソスペルメートＢ，５０mg／kg，２回皮下投与群
である。

【００２１】リソスペルメートＢをddＹ系雄性マウス
（６週齢）に皮下投与してから２、１８時間経過後に、
Ｄ−gal（７００mg／kg）およびＬＰＳ（１０μg／kg）
を同時にi.p.投与した。病態対照群には溶媒のみを投与
した後、同様にＤ−galおよびＬＰＳを投与した。Ｄ−g
al及びＬＰＳを投与してから８時間経過後に採血し、Ｇ
ＰＴ値を測定した。Ｄ−gal／ＬＰＳ誘発肝障害マウス
に対するリソスペルメートＢの保護効果を図６に示し
た。正常群では血中ＧＰＴレベルは６６±１７Ｕ／Ｌ
で、Ｄ−gal／ＬＰＳを処理した対照では２４５２±５
２４Ｕ／Ｌであった。一方、Ｄ−gal／ＬＰＳを投与す
る２時間、８時間前にリソスペルメートＢ（５０mg／k
g）を２回皮下投与した群のＧＰＴ値は９９６±２６０
Ｕ／Ｌであった。また、Ｄ−gal／ＬＰＳを投与する前
に、リソスペルメートＢを（１５０mg／kgあるいは５０
０mg/kg）１日２回１週間経口投与するとＧＰＴ値は、
それぞれ２３３９±５０３および１１８４±２５６Ｕ／
Ｌであった。以上の結果より、リソスペルメートＢはＤ
−gal／ＬＰＳ誘発肝障害に対して皮下投与では５０mg
／kg、経口投与では５００mg／kgで有意な肝臓保護効果
を示した。

【００２２】リソスペルメートＢのスーパーオキシドア
ニオンラジカル捕捉作用 ＸＯＤ／xanthineによるスーパーオキシドアニオンの生
成 体内で発生する活性酸素を消去するＳＯＤ（superoxide
disumutase：スーパーオキシド ジスムターゼ）の活
性測定法として、xanthine／ＸＯＤにより活性酸素を生
成させ、ＮＢＴ（nitroblue tetrazolium：ニトロブル
ー テトラゾリウム）の還元度を測定する方法を用い
た。５０mＭＮa₂ＣＯ₃（pＨ１０.２）、０.２mＭxanthi
ne、０.２mＭ ＥＤＴＡ、０.１mg／ml ＢＳＡ、０.１５
mＭ ＮＢＴ、種々の濃度のリソスペルメートＢおよび
０.１mg／ml ＸＯＤ（xanthine oxidase：キサンチン
オキシダーゼ）の混合物を２５℃で２０分間インキュベ
ートする。６mＭＣuＣl₂０.１mlを加え反応を停止させ
５６０nmの吸光度を測定する。

【００２３】図７は、リソスペルメートＢのスーパーオ
キシドアニオンラジカル捕捉作用を示す。スーパーオキ
シドラジカルアニオンはＮＢＴ還元法によって検出し
た。反応液は５０mＭＮa₂ＣＯ₃buffer（pＨ１０.２）
０.１mＭxanthine、０.１mＭ ＥＤＴＡ、５０μg／mlＢ
ＳＡ、２５μg／ml ＮＢＴ、０.１−５０μg／mlリソス
ペルメートＢおよび５０μg／mlＸＯＤから成り、反応
停止後５６０nmでの吸光度を測定した。その結果、リソ
スペルメートＢはＩＣ₅₀が２.３２μg／mlの強い消去活
性があることが判明した。

【００２４】マクロファージ様細胞Ｊ７７４.１からの
一酸化窒素（ＮＯ）産生に対するリソスペルメートＢの
効果 マクロファージ様細胞Ｊ７７４.１からのＮＯ遊離作用 Ｊ７７４.１細胞を１×１０⁶cell／mlの濃度で２４穴の
培養プレートにまく。２４時間前培養後に、培養液をen
dotoxin（１０μg／ml）と種々の濃度のリソスペルメー
トＢを含む新しい培地に交換した。上記の細胞を４８時
間、５％のＣＯ₂を含んだ空気中３７℃で培養する。Ｊ
７７４.１細胞からのＮＯの生成はＧriess反応によって
測定した。

【００２５】

【表２】 マクロファージ様細胞Ｊ７７４.１からの一酸化窒素（ＮＯ）産生に対するリソスペルメートＢの効果 群 濃度 Nitrite^a) inhibition^b) (μg/ml) (μＭ10⁶cells/48h) (%) 対照 14.6±0.8 − リソスペルメートＢ 1 14.4±1.0 1.04 10 12.8±0.8* 12.5 100 11.4±0.3* 21.4 500 2.3±0.2** 84.5

【００２６】結果は測定結果の平均値±標準偏差、ｎ＝
４、ｐ＜０.０５およびｐ＜０.００１。Ｊ７７４.１細
胞をエンドトキシン（大腸菌由来のもの、１０μg／m
l）および様々な濃度のリソスペルメートＢと共に４８
時間培養した。^a)ＮＯ産生量は亜硝酸イオン濃度に換算
して測定した。^b)エンドトキシン処理対照に比較したＮ
Ｏ産生量の阻害率である。表２に示したように、リソス
ペルメートＢは１０μg／mlあるいはそれ以上の濃度で
ＮＯの産生を有意に阻害した。

【００２７】図８は、Ｊ７７４.１細胞の生存に及ぼす
リソスペルメートＢの影響を示すものである。Ｊ７７
４.１細胞は様々な濃度のリソスペルメートＢと共に４
８時間培養した。細胞の生存率はＭＴＴ法によって測定
した。他方、リソスペルメートＢ存在下の細胞の生存能
力は、５０〜２５０μg／mlの濃度で９５％、５００μg
／mlでは８３.５％以上であった。

【００２８】本発明のリソスペルメートＢを肝障害の予
防・治療薬として用いる場合は、製薬学的に許容される
担体または賦形剤と共存させることができ、胃腸管から
の呼吸に好適な形態で投与することが望ましい。例えば
経口投与組成物は固体でも液体でもよく、粉末、シロッ
プ、カプセル、粒剤、乳剤、懸濁剤、ドロップ等でもよ
い。この種の組成物のための担体または賦形剤は周知で
ある。錠剤用賦形剤の例は、ラクトース、ポテトおよび
可溶性澱粉、ステアリン酸マグネシウム等で、注射用担
体の例は、滅菌水、生理的食塩水、アーモンド油等で、
これらをアンプルに入れても、または使用前に活性物質
に加えてもよい。所望により、組成物はさらに結合剤、
安定剤、乳化剤、懸濁剤、分散剤、潤滑剤、防腐剤、増
量剤等の常用の材料を含んでもよい。

【００２９】また、本発明のリソスペルメートＢは、そ
のまま、あるいは丹参からの水性抽出液、及び適宜精製
した状態で食品添加物として、健康食品、機能性食品等
に用いることができる。

【００３０】本発明に係わる肝障害の予防又は治療剤の
１日投与量は、リソスペルメートＢに換算して１０〜１
００００mg／成人であることが望ましい。尚、本発明の
リソスペルメートＢを含有する丹参は、生薬として永年
種々の医療目的に一般に用いられてきたものであり、少
なくとも上記の投与量では毒性は全く問題とならない。

【００３１】

【実施例】

実施例１ 錠剤 常法により、リソスペルメートＢ１００ｍｇ、乳糖１
ｇ、デンプン３００ｍｇ、メチルセルロース５０ｍｇ、
タルク３０ｍｇを１０錠の錠剤に調製して白糖で糖衣す
る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 丹参各画分のin vitroにおける肝細胞保護効
果を示す棒グラフである。

【図２】 リソスペルメートＢの¹Ｈ−ＮＭＲのチャー
トである。

【図３】 リソスペルメートＢの¹³Ｃ−ＮＭＲのチャー
トである。

【図４】 ＣＣl₄誘発肝障害細胞に対するリソスペルメ
ートＢの効果を示す棒グラフである。

【図５】 ＣＣl₄誘発肝障害ラットに対するリソスペル
メートＢの肝臓保護効果を示す棒グラフである。

【図６】 Ｄ−galactosamine／ＬＰＳ誘発肝障害マウ
スに対するリソスペルメートＢの肝臓保護効果を示す棒
グラフである。

【図７】 リソスペルメートＢのスーパーオキシドアニ
オンラジカル捕捉作用を示す棒グラフである。

【図８】 Ｊ７７４.１細胞の生存に及ぼすリソスペル
メートＢの影響を示す折れ線グラフである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 門田 重利 富山県富山市五福末広町2556−４ ２− 402

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 有効成分としてリソスペルメートＢを含
   む肝臓保護作用医薬組成物。