JPH09248334A - コロイド溶液から脂溶性標的分子を迅速に除去する方法；透析装置；及び洗浄溶液 - Google Patents
コロイド溶液から脂溶性標的分子を迅速に除去する方法；透析装置；及び洗浄溶液Info
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
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- A61M1/3472—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration with treatment of the filtrate
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 急性及び／又は慢性腎不全患者における血液
を精製するための非常に有効且つ迅速な方法の提供。 【解決手段】 例えば急性及び／又は慢性臓器不全患者
の血流から、限外濾過物、血漿濾過物又は全血の形態で
得られるコロイド溶液は、両面が精製される溶液と半透
膜の孔より一般的にサイズが大きな予定濃度のリポソー
ムを含有する洗浄液とにそれぞれ接する適切な半透膜を
通して透析することにより、毒素、特にＰＡＦ、ビリル
ビン、内毒素、遊離基及びタンパク質結合毒素を浄化し
精製される。
を精製するための非常に有効且つ迅速な方法の提供。 【解決手段】 例えば急性及び／又は慢性臓器不全患者
の血流から、限外濾過物、血漿濾過物又は全血の形態で
得られるコロイド溶液は、両面が精製される溶液と半透
膜の孔より一般的にサイズが大きな予定濃度のリポソー
ムを含有する洗浄液とにそれぞれ接する適切な半透膜を
通して透析することにより、毒素、特にＰＡＦ、ビリル
ビン、内毒素、遊離基及びタンパク質結合毒素を浄化し
精製される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、特に急性及び／又
は慢性腎不全患者における血液を精製するための、より
一般的には全血又は血漿と同一の物理化学的特性を有す
るあらゆるコロイド溶液を精製するための非常に有効且
つ迅速な方法に関する。
は慢性腎不全患者における血液を精製するための、より
一般的には全血又は血漿と同一の物理化学的特性を有す
るあらゆるコロイド溶液を精製するための非常に有効且
つ迅速な方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】臓器不全罹患患者においては、血液は、
一般的に「毒素」と呼ばれ、健常被験者においては関連
臓器が普通では血流から排除し得る無限量の種々の物質
を漸次保有する。このような毒素が蓄積されると、つい
には臓器不全として一般に公知で且つ処置されなければ
種々の形態の損傷を引き起こして結局は死に至らしめる
症候が起きる。この症候を除去するために最も普通に用
いられる系は、固体媒質上に毒素を吸着すること（血液
及び血漿還流）により、あるいは適切な半透膜を介した
圧力勾配を用いた対流によるか（血液−又は血漿濾
過）、又は精製される血液又は血漿を膜の片側に接触さ
せて拡散させることにより、適切な半透膜を通して血液
又は血漿を限外濾過することによって、血液の毒素を浄
化することから成る。
一般的に「毒素」と呼ばれ、健常被験者においては関連
臓器が普通では血流から排除し得る無限量の種々の物質
を漸次保有する。このような毒素が蓄積されると、つい
には臓器不全として一般に公知で且つ処置されなければ
種々の形態の損傷を引き起こして結局は死に至らしめる
症候が起きる。この症候を除去するために最も普通に用
いられる系は、固体媒質上に毒素を吸着すること（血液
及び血漿還流）により、あるいは適切な半透膜を介した
圧力勾配を用いた対流によるか（血液−又は血漿濾
過）、又は精製される血液又は血漿を膜の片側に接触さ
せて拡散させることにより、適切な半透膜を通して血液
又は血漿を限外濾過することによって、血液の毒素を浄
化することから成る。
【０００３】しかしながら上記の系はすべて欠点を有す
る。血液還流は吸着性物質のフィルターを通して血液を
直接パーコレートすることから成るので、したがってフ
ィルターは高度に生物適合性にされねばならない。これ
は、通常は適切な物質で吸着粒子を被覆することにより
達成されるが、しかしながら粒子の毒素保持能力をひど
く損なう。血漿還流の場合は、血液を先ず濾過して血漿
を分離し、次にこれを吸着物質を通してパーコレートす
る。これはある程度まで還流中の生物適合性の問題を解
決するが、濾過中の血液粘度の増大が膜を介しての広範
な凝固を引き起こすことがあり、したがっていかなる場
合にも、抗凝固剤（ヘパリン）で血液を処理しなければ
ならない。
る。血液還流は吸着性物質のフィルターを通して血液を
直接パーコレートすることから成るので、したがってフ
ィルターは高度に生物適合性にされねばならない。これ
は、通常は適切な物質で吸着粒子を被覆することにより
達成されるが、しかしながら粒子の毒素保持能力をひど
く損なう。血漿還流の場合は、血液を先ず濾過して血漿
を分離し、次にこれを吸着物質を通してパーコレートす
る。これはある程度まで還流中の生物適合性の問題を解
決するが、濾過中の血液粘度の増大が膜を介しての広範
な凝固を引き起こすことがあり、したがっていかなる場
合にも、抗凝固剤（ヘパリン）で血液を処理しなければ
ならない。
【０００４】他方、血液及び血漿濾過は、高分子毒素の
除去を提供するだけであって、患者の血液中に注入溶液
を供給して補わねばならないかなりの重量損失を生じ
る。1990年 3月 9日提出のイタリア国特許出願第67168-
A/90号によれば、再生限外濾過物を現状のままで、又は
さらに注入溶液として用い得るように、SORIN BIOMEDI
CA(Saluggia, Italy) 製造のDETOXIL2（商標）のような
裸活性炭ベースの血液還流カートリッジを通してパーコ
レートしてその中の中高分子毒素を吸着することにより
限外濾過物を再生することによって上記の問題は部分的
に解決され得る。
除去を提供するだけであって、患者の血液中に注入溶液
を供給して補わねばならないかなりの重量損失を生じ
る。1990年 3月 9日提出のイタリア国特許出願第67168-
A/90号によれば、再生限外濾過物を現状のままで、又は
さらに注入溶液として用い得るように、SORIN BIOMEDI
CA(Saluggia, Italy) 製造のDETOXIL2（商標）のような
裸活性炭ベースの血液還流カートリッジを通してパーコ
レートしてその中の中高分子毒素を吸着することにより
限外濾過物を再生することによって上記の問題は部分的
に解決され得る。
【０００５】血液透析は、特に１つ又はそれ以上の上記
の方法と組合せた場合に、最も有効であるが、しかし精
製時間に関しては相対的に冗長で、したがって急性クリ
ーゼにおいて十分な毒素除去を提供できない。さらに、
ある種の疎水性物質、例えば血小板活性因子（ＰＡ
Ｆ）、内毒素、ビリルビン、馬尿酸塩、タンパク質結合
毒素、例えば硫酸インドキシル、及び遊離分子酸素ラジ
カルは除去されるとしても不十分にしか除去されないた
め、結果としての臓器不全は目下、十分に防止されるこ
とに対照したものとして遅延されるに過ぎない。
の方法と組合せた場合に、最も有効であるが、しかし精
製時間に関しては相対的に冗長で、したがって急性クリ
ーゼにおいて十分な毒素除去を提供できない。さらに、
ある種の疎水性物質、例えば血小板活性因子（ＰＡ
Ｆ）、内毒素、ビリルビン、馬尿酸塩、タンパク質結合
毒素、例えば硫酸インドキシル、及び遊離分子酸素ラジ
カルは除去されるとしても不十分にしか除去されないた
め、結果としての臓器不全は目下、十分に防止されるこ
とに対照したものとして遅延されるに過ぎない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、血液
から、より一般的にはあらゆるコロイド溶液から、特に
水溶性及び脂溶性の、いかなる並びにすべての毒素を除
去する迅速且つ有効な方法を提供することにより前記の
欠点を克服することである。
から、より一般的にはあらゆるコロイド溶液から、特に
水溶性及び脂溶性の、いかなる並びにすべての毒素を除
去する迅速且つ有効な方法を提供することにより前記の
欠点を克服することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明によれば、コロイ
ド溶液から脂溶性標的分子を、特に全血あるいは全血の
限外濾過物又は血漿濾過物から毒素及び遊離基を迅速に
除去し、それにより精製用溶液を予定多孔度の半透膜の
片側に接触させ、膜の反対側に予定組成の洗浄液を接触
させることにより上記の膜を通して透析される方法であ
って、一般に半透膜の孔よりもサイズが大きい予定濃度
のリポソームを洗浄液中に供給することを特徴とする方
法が提供される。
ド溶液から脂溶性標的分子を、特に全血あるいは全血の
限外濾過物又は血漿濾過物から毒素及び遊離基を迅速に
除去し、それにより精製用溶液を予定多孔度の半透膜の
片側に接触させ、膜の反対側に予定組成の洗浄液を接触
させることにより上記の膜を通して透析される方法であ
って、一般に半透膜の孔よりもサイズが大きい予定濃度
のリポソームを洗浄液中に供給することを特徴とする方
法が提供される。
【０００８】本発明によれば、特に臓器不全患者におけ
る血液精製用透析ユニットであって、患者の血流から得
られる精製用溶液を流す一次水流回路、洗浄液が流れる
二次水流回路、並びに予定多孔度の半透膜から成り、こ
れを通して一次回路が二次回路と水流で交通して精製用
溶液中の毒素を洗浄液中に拡散させるフィルターで構成
されるユニットであって、上記二次回路が上記二次回路
にリポソームを供給するための手段を包含することを特
徴とするユニットがさらに提供される。
る血液精製用透析ユニットであって、患者の血流から得
られる精製用溶液を流す一次水流回路、洗浄液が流れる
二次水流回路、並びに予定多孔度の半透膜から成り、こ
れを通して一次回路が二次回路と水流で交通して精製用
溶液中の毒素を洗浄液中に拡散させるフィルターで構成
されるユニットであって、上記二次回路が上記二次回路
にリポソームを供給するための手段を包含することを特
徴とするユニットがさらに提供される。
【０００９】本発明によれば、リポソームが懸濁して分
散される水性溶媒を包含することを特徴とする血液透析
ユニット用洗浄液がさらに提供される。したがって、本
発明は、透析ユニットの性能の増強に際しての及び増強
のためのリポソームを含有する洗浄液の使用にまで及
ぶ。
散される水性溶媒を包含することを特徴とする血液透析
ユニット用洗浄液がさらに提供される。したがって、本
発明は、透析ユニットの性能の増強に際しての及び増強
のためのリポソームを含有する洗浄液の使用にまで及
ぶ。
【００１０】本発明の多数の実施態様を、添付の図面を
参照しながら実施例により記載するが、これらに限定さ
れない。図１は、本発明の透析法の操作原理を図示す
る。図２と３は、本発明の実験的透析回路の２つの実施
態様を図示する。図４は、本発明の方法の改良型変法の
基本原理を図示する。図５は、本発明の透析ユニットの
略図を示す。図６と７は、図２と３の回路の試験結果を
示す。図８は、公知の透析法の操作原理を図示する。
参照しながら実施例により記載するが、これらに限定さ
れない。図１は、本発明の透析法の操作原理を図示す
る。図２と３は、本発明の実験的透析回路の２つの実施
態様を図示する。図４は、本発明の方法の改良型変法の
基本原理を図示する。図５は、本発明の透析ユニットの
略図を示す。図６と７は、図２と３の回路の試験結果を
示す。図８は、公知の透析法の操作原理を図示する。
【００１１】図８を参照すると、臓器不全患者を治療す
るための公知のユニットを基礎にした公知の透析方法
は、半透膜Ａを通して血液（又は血漿）流中に含入され
る（膜Ａの右側）水溶性分子（中黒丸で示す）を拡散さ
せ、それらを適切な水溶液で構成される透析物流中（膜
Ａの左側）に移動させることにより除去する工程から成
る。しかしながら、膜Ａの右側のこのようなあらゆる有
害脂溶性分子及び血流中のあらゆるタンパク質結合分子
は、患者の血液中に残される。
るための公知のユニットを基礎にした公知の透析方法
は、半透膜Ａを通して血液（又は血漿）流中に含入され
る（膜Ａの右側）水溶性分子（中黒丸で示す）を拡散さ
せ、それらを適切な水溶液で構成される透析物流中（膜
Ａの左側）に移動させることにより除去する工程から成
る。しかしながら、膜Ａの右側のこのようなあらゆる有
害脂溶性分子及び血流中のあらゆるタンパク質結合分子
は、患者の血液中に残される。
【００１２】図１を参照すると、本発明の透析方法は公
知の方法に類似している：精製用のコロイド溶液（例え
ば全血あるいは全血の限外濾過物又は血漿濾過物）の流
れ（２）（矢印で示す）を既定のサイズ及び配列の多数
の孔（５）を有する半透膜（１）の片側（４）と接触さ
せ、既定組成の公知の水性洗浄液を包含する透析物の、
好ましくは流れ（２）と反対方向に流れる流れ（３）
（矢印で示す）を膜（１）の反対側（６）と接触させ
て、コロイド溶液（２）中の水溶性標的分子（８）、例
えば低分子毒素が膜（１）（２つの接触相間の界面を構
成する）の孔（５）を通って、溶液（２）から透析物
（３）中に拡散するようにする。
知の方法に類似している：精製用のコロイド溶液（例え
ば全血あるいは全血の限外濾過物又は血漿濾過物）の流
れ（２）（矢印で示す）を既定のサイズ及び配列の多数
の孔（５）を有する半透膜（１）の片側（４）と接触さ
せ、既定組成の公知の水性洗浄液を包含する透析物の、
好ましくは流れ（２）と反対方向に流れる流れ（３）
（矢印で示す）を膜（１）の反対側（６）と接触させ
て、コロイド溶液（２）中の水溶性標的分子（８）、例
えば低分子毒素が膜（１）（２つの接触相間の界面を構
成する）の孔（５）を通って、溶液（２）から透析物
（３）中に拡散するようにする。
【００１３】本発明の方法によれば、一般に膜（１）の
孔（５）よりもサイズが大きい予定濃度のリポソーム
（１０）を洗浄液（３）中に供給する。したがって、本
発明によれば、通常の方法で、しかし好ましくは、膜
（１）と交通して、１〜20 g/lの濃度で、リポソーム
（１０）が懸濁して分散される水性溶媒（適切な溶質を
含有するか、又は含有しない）を順次含有する洗浄液を
包含する透析物を用いて、透析を実行する。本発明に用
いられるリポソーム（１０）は、直径100 nm〜200 nmの
範囲の丸形小胞から成り、例えばレシチン塩基又は等価
物（ホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチ
ジルコリン等）を有するリン脂質膜により限定される。
孔（５）よりもサイズが大きい予定濃度のリポソーム
（１０）を洗浄液（３）中に供給する。したがって、本
発明によれば、通常の方法で、しかし好ましくは、膜
（１）と交通して、１〜20 g/lの濃度で、リポソーム
（１０）が懸濁して分散される水性溶媒（適切な溶質を
含有するか、又は含有しない）を順次含有する洗浄液を
包含する透析物を用いて、透析を実行する。本発明に用
いられるリポソーム（１０）は、直径100 nm〜200 nmの
範囲の丸形小胞から成り、例えばレシチン塩基又は等価
物（ホスファチジルセリン、ジパルミトイルホスファチ
ジルコリン等）を有するリン脂質膜により限定される。
【００１４】図１に図示したように、透析物（３）中の
リポソーム（１０）は、水溶性分子（８）だけでなく、
広範囲の脂溶性標的分子（毒素）、例えば普通は血流中
でそれぞれのタンパク質（１２）と結合する毒素（１
１）（例えばインドキシル硫酸）、低／中分子血液透析
物質（１３）（ビリルビン、馬尿酸塩、ＰＡＦ、おそら
くは内毒素、脂溶性薬剤の過剰投与物）及び遊離基の、
溶液（２）からの除去を提供する。実際、膜（１）と接
触した場合、孔（５）（リポソームは大きすぎて流れ
（２）へ通り抜けられない）に隣接するリポソーム（１
０）は流れ（３）側での膜（１）の疎水性を増大する。
リポソーム（１０）は、水溶性分子（８）だけでなく、
広範囲の脂溶性標的分子（毒素）、例えば普通は血流中
でそれぞれのタンパク質（１２）と結合する毒素（１
１）（例えばインドキシル硫酸）、低／中分子血液透析
物質（１３）（ビリルビン、馬尿酸塩、ＰＡＦ、おそら
くは内毒素、脂溶性薬剤の過剰投与物）及び遊離基の、
溶液（２）からの除去を提供する。実際、膜（１）と接
触した場合、孔（５）（リポソームは大きすぎて流れ
（２）へ通り抜けられない）に隣接するリポソーム（１
０）は流れ（３）側での膜（１）の疎水性を増大する。
【００１５】したがって、リポソーム（１０）はその脂
質膜全体又は一部に孔（５）に近づくあらゆる分子（１
３）の安全な捕獲およ組入れを提供し、流れ（２）から
透析物流（３）中に引き出す。同様に、膜（１）の疎水
性増大のために、タンパク質（１２）は膜に密着され、
したがってそれらに結合する脂溶性分子（１１）を孔
（５）に近づけ、ここでそれらはリポソーム（１０）に
捕獲され（図１上部）、流れ（２）から引き出される。
同一操作原理は、流れ（２）中のあらゆる遊離基に当て
はまる。
質膜全体又は一部に孔（５）に近づくあらゆる分子（１
３）の安全な捕獲およ組入れを提供し、流れ（２）から
透析物流（３）中に引き出す。同様に、膜（１）の疎水
性増大のために、タンパク質（１２）は膜に密着され、
したがってそれらに結合する脂溶性分子（１１）を孔
（５）に近づけ、ここでそれらはリポソーム（１０）に
捕獲され（図１上部）、流れ（２）から引き出される。
同一操作原理は、流れ（２）中のあらゆる遊離基に当て
はまる。
【００１６】本発明の好ましい変法により、流れ（２）
からまさにより有効に遊離基を除去するために、あるい
は少なくとも十分にそれらを中和するために、公知の方
法でリポソーム（１０）中に１つ又はそれ以上の酸化防
止剤、特にビタミンＥ又はユビキノン／ユビキノール
を、単独で又は混合して、組入れ得る。その場合、遊離
基を引き出すことができない場合でさえ、膜（１）の孔
（５）を通ってリポソーム（１０）に接触すると、おそ
らくはリン脂質膜により限定される小胞の内側に閉じ込
められた水性相溶液の形態で、例えばリン脂質膜中の又
は膜それ自体の内側のリポソーム中の酸化防止剤によ
り、それらは中和される。
からまさにより有効に遊離基を除去するために、あるい
は少なくとも十分にそれらを中和するために、公知の方
法でリポソーム（１０）中に１つ又はそれ以上の酸化防
止剤、特にビタミンＥ又はユビキノン／ユビキノール
を、単独で又は混合して、組入れ得る。その場合、遊離
基を引き出すことができない場合でさえ、膜（１）の孔
（５）を通ってリポソーム（１０）に接触すると、おそ
らくはリン脂質膜により限定される小胞の内側に閉じ込
められた水性相溶液の形態で、例えばリン脂質膜中の又
は膜それ自体の内側のリポソーム中の酸化防止剤によ
り、それらは中和される。
【００１７】本発明のさらに好ましい変法によれば、コ
ロイド溶液（２）から成る流入流と反対方向で膜（１）
上に供給される洗浄液（３）は、実質的には、毛管外側
上に吸着物質を充填された高透過性中空繊維のフィルタ
ー（２０）を通してパーコレートされ（図４）、フィル
ターは、本発明によれば、リポソーム（１０）と同様の
又は同一の組成のリン脂質膜で吸着物質が被覆されるカ
ートリッジ（２１）内にできるかぎり収容される。
ロイド溶液（２）から成る流入流と反対方向で膜（１）
上に供給される洗浄液（３）は、実質的には、毛管外側
上に吸着物質を充填された高透過性中空繊維のフィルタ
ー（２０）を通してパーコレートされ（図４）、フィル
ターは、本発明によれば、リポソーム（１０）と同様の
又は同一の組成のリン脂質膜で吸着物質が被覆されるカ
ートリッジ（２１）内にできるかぎり収容される。
【００１８】吸着物質は、好ましくは連続リン脂質膜
（２３）で十分被覆された活性炭顆粒（２２）（又は合
成プラスチック樹脂の微小球）を包含する。捕獲標的分
子（毒素）を保有するリポソーム（１０）をフィルター
（２０）と密着させるが、これは顆粒／微小球（２２）
の吸着能力によるものであり、リポソームに捕獲される
脂溶性物質はリン脂質膜（２３）に移され、フィルター
（２０）内側に止められるが、一方保持分子から放出さ
れたリポソーム（１０）は「再生」され、膜（１）上で
のリサイクルのための「清浄」流を形成するために用い
られる。
（２３）で十分被覆された活性炭顆粒（２２）（又は合
成プラスチック樹脂の微小球）を包含する。捕獲標的分
子（毒素）を保有するリポソーム（１０）をフィルター
（２０）と密着させるが、これは顆粒／微小球（２２）
の吸着能力によるものであり、リポソームに捕獲される
脂溶性物質はリン脂質膜（２３）に移され、フィルター
（２０）内側に止められるが、一方保持分子から放出さ
れたリポソーム（１０）は「再生」され、膜（１）上で
のリサイクルのための「清浄」流を形成するために用い
られる。
【００１９】図２及び３は実行用の２つのユニットを図
示するが、これは本発明の方法の「in vitro」実験試験
に用いられたものである。さらに図２のユニットは、精
製される溶液用の一次水流回路（３０）、洗浄液用の二
次水流回路（３１）、並びにケーシング（３３）、ケー
シング（３３）内側に収容された予定多孔度の膜（１）
と同一種類の半透膜（図示せず）を順次包含し、これを
通して回路（３０）が水流で回路（３１）と交通して精
製用溶液中の予定標的分子（例えば毒素）を洗浄液中に
拡散させるフィルター（３２）から成る。上記のように
実験的「in vitro」ユニットであることが示された例で
は、回路（３０）及び（３１）は閉回路であって、各々
がそれぞれのポンプ（３４）を有し、回路（３０）は精
製される溶液、例えばヒト又は動物の血漿又は血液のた
めのタンク（３５）を有し、回路（３１）は回路（３
１）中の洗浄液にリポソームを供給するための、例えば
図に示した例では好ましくは水性溶液中に懸濁された必
要濃度のリポソームを既に含有するタンク（３６）を含
めた手段を有する。したがって、この場合は、回路（３
１）にリポソームを供給するための手段は同時にそれら
を洗浄液中に供給し、したがって洗浄液は最初から都合
よく懸濁して分散されたリポソームを含有する。あるい
は、タンク（３６）はリポソームのみを（又は非常に高
濃度のリポソームを懸濁して）含有し、回路（３１）へ
のリポソームの制御放出のための図示されていない公知
の手段（例えば電子制御計量バルブ及び／又はポンプ）
を提供される。
示するが、これは本発明の方法の「in vitro」実験試験
に用いられたものである。さらに図２のユニットは、精
製される溶液用の一次水流回路（３０）、洗浄液用の二
次水流回路（３１）、並びにケーシング（３３）、ケー
シング（３３）内側に収容された予定多孔度の膜（１）
と同一種類の半透膜（図示せず）を順次包含し、これを
通して回路（３０）が水流で回路（３１）と交通して精
製用溶液中の予定標的分子（例えば毒素）を洗浄液中に
拡散させるフィルター（３２）から成る。上記のように
実験的「in vitro」ユニットであることが示された例で
は、回路（３０）及び（３１）は閉回路であって、各々
がそれぞれのポンプ（３４）を有し、回路（３０）は精
製される溶液、例えばヒト又は動物の血漿又は血液のた
めのタンク（３５）を有し、回路（３１）は回路（３
１）中の洗浄液にリポソームを供給するための、例えば
図に示した例では好ましくは水性溶液中に懸濁された必
要濃度のリポソームを既に含有するタンク（３６）を含
めた手段を有する。したがって、この場合は、回路（３
１）にリポソームを供給するための手段は同時にそれら
を洗浄液中に供給し、したがって洗浄液は最初から都合
よく懸濁して分散されたリポソームを含有する。あるい
は、タンク（３６）はリポソームのみを（又は非常に高
濃度のリポソームを懸濁して）含有し、回路（３１）へ
のリポソームの制御放出のための図示されていない公知
の手段（例えば電子制御計量バルブ及び／又はポンプ）
を提供される。
【００２０】さらに、フィルター（３２）は内部で回路
（３０）と水流で接続され、ケーシング（３３）内に収
容される高透過性中空セルロース繊維の公知のパックを
包含し、これは順次回路（３１）と水流で接続して、洗
浄液が中空繊維の外側のケーシング（３３）内部で循環
し、一方精製される溶液は中空繊維内側を循環して図１
と同一パターンを再現するが、この場合、半透膜は中空
繊維の側壁を構成する。
（３０）と水流で接続され、ケーシング（３３）内に収
容される高透過性中空セルロース繊維の公知のパックを
包含し、これは順次回路（３１）と水流で接続して、洗
浄液が中空繊維の外側のケーシング（３３）内部で循環
し、一方精製される溶液は中空繊維内側を循環して図１
と同一パターンを再現するが、この場合、半透膜は中空
繊維の側壁を構成する。
【００２１】図４の変法にしたがって操作するために、
回路（３１）は吸着物質のフィルター（２０）を収容す
る還流カートリッジ（３８）を直列に装備するか、ある
いはフィルター（２０）をケージング（３３）の内側に
直接挿入し（適切なカートリッジを形成するため）、半
透膜（１）を構成する中空繊維に隣接させる。いずれの
場合にも、回路（３１）は必ず閉回路でなければならな
いが、それに反して回路（３０）は明らかに、上記の変
動を有する図２の回路を「in vitro」だけでなく「in v
ivo 」でも操作させるための患者の身体により閉鎖され
る「開」回路であって、この場合、精製される溶液は患
者の血流から直接抜き取られて、精製されると、即ちフ
ィルター（３２）から流れ出ると、それにフィードバッ
クされる。
回路（３１）は吸着物質のフィルター（２０）を収容す
る還流カートリッジ（３８）を直列に装備するか、ある
いはフィルター（２０）をケージング（３３）の内側に
直接挿入し（適切なカートリッジを形成するため）、半
透膜（１）を構成する中空繊維に隣接させる。いずれの
場合にも、回路（３１）は必ず閉回路でなければならな
いが、それに反して回路（３０）は明らかに、上記の変
動を有する図２の回路を「in vitro」だけでなく「in v
ivo 」でも操作させるための患者の身体により閉鎖され
る「開」回路であって、この場合、精製される溶液は患
者の血流から直接抜き取られて、精製されると、即ちフ
ィルター（３２）から流れ出ると、それにフィードバッ
クされる。
【００２２】図３のユニットは、分かり易くするために
上記のものと同様の又は同一の細部には同一番号を用い
て示し、真っ直ぐに向かう透析と対照したものとしての
ダイヤフィルトレーション（diafiltration ）の手段を
講じている点が図２と異なる。即ち、図２のユニットの
回路（３０），（３１）は同一容量の２つの溶液（１つ
は精製される溶液、他方は洗浄液）を、例えば100 ，20
0 ml／分で循環させるようなサイズで、したがって膜
（１）の両側には圧力差はなく、図３の回路（３０ａ）
及び（３１ａ）は、異なる容量の２つの溶液を循環させ
る様な大きさであって、例えば（３０ａ）中には300 ml
の精製される溶液が、（３１ａ）中には200 mlのリポソ
ーム洗浄液が入る。
上記のものと同様の又は同一の細部には同一番号を用い
て示し、真っ直ぐに向かう透析と対照したものとしての
ダイヤフィルトレーション（diafiltration ）の手段を
講じている点が図２と異なる。即ち、図２のユニットの
回路（３０），（３１）は同一容量の２つの溶液（１つ
は精製される溶液、他方は洗浄液）を、例えば100 ，20
0 ml／分で循環させるようなサイズで、したがって膜
（１）の両側には圧力差はなく、図３の回路（３０ａ）
及び（３１ａ）は、異なる容量の２つの溶液を循環させ
る様な大きさであって、例えば（３０ａ）中には300 ml
の精製される溶液が、（３１ａ）中には200 mlのリポソ
ーム洗浄液が入る。
【００２３】したがって、フィルター（３２）の膜で
は、拡散だけでなく膜を通しての対流をも提供する圧力
勾配（ＴＭＰ）を生じ、回路（３０ａ）中の溶液は洗浄
溶液中への溶質の移動による重量損失を受ける。したが
って、回路（３１）と異なって、回路（３１ａ）は洗浄
液中のリポソームより小さな孔を有する膜（１）のよう
な半透膜を特徴とする二次フィルター（４０）を直列で
装備し、これから枝管（４１）が延びてフィルター（３
２）から直ぐ下流で回路（３０ａ）に接続する。このよ
うに、フィルター（３２）上の圧力勾配により回路（３
１ａ）中を流れる精製のための溶液の一部が回収され、
精製されてフィルター（４０）にはリポソームを含まな
いようになり、重量損失を十分に補うための再注入溶液
として枝管（４１）を通って回路（３０ａ）中にフィー
ドバックされる。この場合、さらに回路（３１ａ）はリ
ポソームを生成するためのカートリッジ（３８）を有し
得るし、あるいは吸着物質のフィルター（２０）は前記
のようにフィルター（３２）のケーシング内部に収容さ
れ得る。
は、拡散だけでなく膜を通しての対流をも提供する圧力
勾配（ＴＭＰ）を生じ、回路（３０ａ）中の溶液は洗浄
溶液中への溶質の移動による重量損失を受ける。したが
って、回路（３１）と異なって、回路（３１ａ）は洗浄
液中のリポソームより小さな孔を有する膜（１）のよう
な半透膜を特徴とする二次フィルター（４０）を直列で
装備し、これから枝管（４１）が延びてフィルター（３
２）から直ぐ下流で回路（３０ａ）に接続する。このよ
うに、フィルター（３２）上の圧力勾配により回路（３
１ａ）中を流れる精製のための溶液の一部が回収され、
精製されてフィルター（４０）にはリポソームを含まな
いようになり、重量損失を十分に補うための再注入溶液
として枝管（４１）を通って回路（３０ａ）中にフィー
ドバックされる。この場合、さらに回路（３１ａ）はリ
ポソームを生成するためのカートリッジ（３８）を有し
得るし、あるいは吸着物質のフィルター（２０）は前記
のようにフィルター（３２）のケーシング内部に収容さ
れ得る。
【００２４】図５は、特に臓器不全患者における血液精
製用の透析ユニット（１００）の主要部分を図示する。
これは、患者の身体から血液を抜き出し、患者の身体に
精製血液をフィードバックするための公知の回路（図示
せず）にユニットをそれぞれ接続するための投入導管
（１０４）及び排出導管（１０５）との間で互いに水流
で連続した血液濾過素子（１０１）及び血液透析素子
（１０３）を順次包含する開回路から成る。下記に示し
た素子（１０１），（１０３）及びその他の詳細な説明
は、イタリア国実用新案特許第198528号及びイタリア国
特許出願第67168-A/90号に認められる（この記載内容
を、全開示のために必要である場合、本明細書中に取り
込む）。
製用の透析ユニット（１００）の主要部分を図示する。
これは、患者の身体から血液を抜き出し、患者の身体に
精製血液をフィードバックするための公知の回路（図示
せず）にユニットをそれぞれ接続するための投入導管
（１０４）及び排出導管（１０５）との間で互いに水流
で連続した血液濾過素子（１０１）及び血液透析素子
（１０３）を順次包含する開回路から成る。下記に示し
た素子（１０１），（１０３）及びその他の詳細な説明
は、イタリア国実用新案特許第198528号及びイタリア国
特許出願第67168-A/90号に認められる（この記載内容
を、全開示のために必要である場合、本明細書中に取り
込む）。
【００２５】精製される血液は導管（１０４）を通って
流入し、カスケード素子（１０１）及び（１０３）を通
って流れて、導管（１０５）を通って流出し、精製され
る。素子（１０１）で生成される血液透析物質（限外濾
過物）は排出導管（１０７）を通って流出し、導管（１
０８）は、素子（１０１）中で限外濾過された溶液（血
液）に生じた重量損失を一部又は全部補うために素子
（１０１）を血液透析素子（１０３）に接続する導管
（１０６）中に再注入溶液を供給するのに備える。さら
に、再注入溶液は、導管（１０７）を通って引き出され
る限外濾過物を再生することにより生成され、このため
に、ユニット（１００）は導管（１０７），（１０８）
に直列に接続される再生装置（１１０）を包含し、これ
は裸血液還流炭素カートリッジ、例えばSorin Biomedic
a S.p.A.(Saluggia, Italy) 製の市販のDetoxil 2 （商
標）カートリッジ（イタリア国特許出願第67168-A/90号
に記載）、あるいは閉鎖されているのに対照するものと
して対応する回路（３０）又は（３０ａ）が開回路で、
例えばタンク（３５）は削除され、回路の反対端はそれ
ぞれ導管（１０７）及び（１０８）に接続されている以
外は図２又は３と同一のユニットＢを包含する。
流入し、カスケード素子（１０１）及び（１０３）を通
って流れて、導管（１０５）を通って流出し、精製され
る。素子（１０１）で生成される血液透析物質（限外濾
過物）は排出導管（１０７）を通って流出し、導管（１
０８）は、素子（１０１）中で限外濾過された溶液（血
液）に生じた重量損失を一部又は全部補うために素子
（１０１）を血液透析素子（１０３）に接続する導管
（１０６）中に再注入溶液を供給するのに備える。さら
に、再注入溶液は、導管（１０７）を通って引き出され
る限外濾過物を再生することにより生成され、このため
に、ユニット（１００）は導管（１０７），（１０８）
に直列に接続される再生装置（１１０）を包含し、これ
は裸血液還流炭素カートリッジ、例えばSorin Biomedic
a S.p.A.(Saluggia, Italy) 製の市販のDetoxil 2 （商
標）カートリッジ（イタリア国特許出願第67168-A/90号
に記載）、あるいは閉鎖されているのに対照するものと
して対応する回路（３０）又は（３０ａ）が開回路で、
例えばタンク（３５）は削除され、回路の反対端はそれ
ぞれ導管（１０７）及び（１０８）に接続されている以
外は図２又は３と同一のユニットＢを包含する。
【００２６】ユニット（１００）の変法にしたがって、
点線の矩形の内側の素子のブロック（１２０）を図３の
点線の矩形のブロック（１２１）に置き換えてもよく、
そうすれば素子（１０１）がフィルター（３２）に置き
換えられて、その投入及び排出がそれぞれ導管（１０
７）及び（１０８）と接続する。血液透析素子（１０
３）を点線で囲まれるブロックで示した洗浄液回路（１
２０）に接続する。さらに別の変法によれば、慣用的回
路（１２０）を図２のリポソーム回路（３１）と、ある
いは枝管（４１）を完備した図３の回路（３１ａ）と置
き換え得る。この場合、素子（１０１）及び（１１１）
は明らかに素子（１０３）から上流に用いられる。した
がって、ユニット（１００）は、透析又は血液透析フィ
ルター（（１０１），（３２）又は（１０３））により
分離される少なくとも２つの水流回路を包含する。第一
の回路は、患者の血流から抜き取られた（（１０１）の
ような対流フィルターを有する別の回路を介して直接又
は間接的に）精製用の溶液を含有し、第二の回路はリポ
ソーム（１０）を懸濁して有する洗浄液を含有する。回
路（３１ａ）と同様に、第二の回路は、リポソーム又は
毒素を含有しない限外濾過物塊を洗浄液から対流分離す
るための、並びにそれをフィルターから下流で第一の回
路に供給するための手段（４０），（４１）を直列で装
備し得る。
点線の矩形の内側の素子のブロック（１２０）を図３の
点線の矩形のブロック（１２１）に置き換えてもよく、
そうすれば素子（１０１）がフィルター（３２）に置き
換えられて、その投入及び排出がそれぞれ導管（１０
７）及び（１０８）と接続する。血液透析素子（１０
３）を点線で囲まれるブロックで示した洗浄液回路（１
２０）に接続する。さらに別の変法によれば、慣用的回
路（１２０）を図２のリポソーム回路（３１）と、ある
いは枝管（４１）を完備した図３の回路（３１ａ）と置
き換え得る。この場合、素子（１０１）及び（１１１）
は明らかに素子（１０３）から上流に用いられる。した
がって、ユニット（１００）は、透析又は血液透析フィ
ルター（（１０１），（３２）又は（１０３））により
分離される少なくとも２つの水流回路を包含する。第一
の回路は、患者の血流から抜き取られた（（１０１）の
ような対流フィルターを有する別の回路を介して直接又
は間接的に）精製用の溶液を含有し、第二の回路はリポ
ソーム（１０）を懸濁して有する洗浄液を含有する。回
路（３１ａ）と同様に、第二の回路は、リポソーム又は
毒素を含有しない限外濾過物塊を洗浄液から対流分離す
るための、並びにそれをフィルターから下流で第一の回
路に供給するための手段（４０），（４１）を直列で装
備し得る。
【００２７】次いで、第一の回路は、透析（又はダイヤ
フィルトレーション）フィルターから上流に、患者の血
流からの限外濾過物塊を対流分離するための（１０１）
のような血液フィルターを包含し、血液フィルターから
下流に、再注入溶液を供給するための手段を接続し得
る。この手段は、限外濾過物を供給し、それを（１１
１）のような活性炭血液還流カートリッジを通して直列
に供給し、それを再注入溶液として第一の回路にフィー
ドバックするために、血液フィルターに接続されるユニ
ットを包含する。あるいは、血液還流カートリッジ（１
１１）を一次回路に直列接続し得る。
フィルトレーション）フィルターから上流に、患者の血
流からの限外濾過物塊を対流分離するための（１０１）
のような血液フィルターを包含し、血液フィルターから
下流に、再注入溶液を供給するための手段を接続し得
る。この手段は、限外濾過物を供給し、それを（１１
１）のような活性炭血液還流カートリッジを通して直列
に供給し、それを再注入溶液として第一の回路にフィー
ドバックするために、血液フィルターに接続されるユニ
ットを包含する。あるいは、血液還流カートリッジ（１
１１）を一次回路に直列接続し得る。
【００２８】
【実施例】本発明の多数の実施態様を、実施例によって
ここに説明する。実施例Ｉ −リポソーム調製： 以下の物質からリポソームを調製した： −鶏卵卵白及びダイズから得られた純度99% 以上のＬ−
α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）を100 % 。使用した
リン脂質をＧＭＰにより得て、製薬用に遠心分離し、分
光分析した結果リゾリン脂質、ヒドロペルオキシド、ヒ
ドロキシド及び脂肪酸を含有せず、Avanti Polar Lipid
s （Alabama, USA）により分布させた。
ここに説明する。実施例Ｉ −リポソーム調製： 以下の物質からリポソームを調製した： −鶏卵卵白及びダイズから得られた純度99% 以上のＬ−
α−ホスファチジルコリン（ＰＣ）を100 % 。使用した
リン脂質をＧＭＰにより得て、製薬用に遠心分離し、分
光分析した結果リゾリン脂質、ヒドロペルオキシド、ヒ
ドロキシド及び脂肪酸を含有せず、Avanti Polar Lipid
s （Alabama, USA）により分布させた。
【００２９】−合成ユビキノン／ユビキノール酸化防止
剤を製造し、Avanti Polar Lipids（Alabama, USA）に
より分布させた。リン脂質及びその総重量の0.5 % がリ
ン脂質に組み入れられる酸化防止剤をフラスコ中のエタ
ノールに溶解し、これをフード下に放置して溶媒を蒸発
させた。溶媒が完全に蒸発する前に、フラスコに気体窒
素流処理を施して溶媒の蒸発を助け、リン脂質及び酸化
防止剤が酸化するのを防止した。蒸発後、リン脂質及び
酸化防止剤はフラスコの底に薄いフィルムを形成した。
これをふくれ又はその他の溶媒残留物に関して検査し
た。検出された場合には、メタノール又はエタノール又
はクロロホルムを加えてフィルムを再溶解し、完全フィ
ルムが形成されるまで蒸発工程を繰り返した。次にフィ
ルムに、リン酸ナトリウム 0.008 M、リン酸カリウム
0.002 M、塩化ナトリウム0.14 M及びpH 7.4 塩化カリ
ウム 0.01 M （Pierce, Pockford Illinois, USAから購
入）を含有する修飾リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）2 〜3ml
を加えた。リン脂質を水化し、フィルムを溶解するに
は、普通は2 〜3ml で十分である。フィルムは一旦溶解
すると、一定流量の窒素中を通過する。フラスコを密封
してその内部に窒素を残留させ、１０分間激しく攪拌し
て、検査し、まだ微量のフィルム又はリン脂質「塊」が
認められる場合には再び攪拌した。次にＰＢＳを付加し
てリン脂質濃度を3〜10 mg ／ＰＢＳ 1mlとし、リン脂
質を多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）に集めた。次いで、孔サ
イズ100 又は200 nmの２つの使い捨て25mmポリカーボネ
ートフィルターを装備した容量10mlのリポソーム押出機
（LIPEX Biomembranes Inc., Vancouver, British Colu
mbia, Canada）を介してＭＬＶ溶液を供給した。単層で
フィルター孔と同一直径（100 又は200 nm）を有する均
質リポソームを確実に形成させるために押出機を通して
１０回溶液を供給した。
剤を製造し、Avanti Polar Lipids（Alabama, USA）に
より分布させた。リン脂質及びその総重量の0.5 % がリ
ン脂質に組み入れられる酸化防止剤をフラスコ中のエタ
ノールに溶解し、これをフード下に放置して溶媒を蒸発
させた。溶媒が完全に蒸発する前に、フラスコに気体窒
素流処理を施して溶媒の蒸発を助け、リン脂質及び酸化
防止剤が酸化するのを防止した。蒸発後、リン脂質及び
酸化防止剤はフラスコの底に薄いフィルムを形成した。
これをふくれ又はその他の溶媒残留物に関して検査し
た。検出された場合には、メタノール又はエタノール又
はクロロホルムを加えてフィルムを再溶解し、完全フィ
ルムが形成されるまで蒸発工程を繰り返した。次にフィ
ルムに、リン酸ナトリウム 0.008 M、リン酸カリウム
0.002 M、塩化ナトリウム0.14 M及びpH 7.4 塩化カリ
ウム 0.01 M （Pierce, Pockford Illinois, USAから購
入）を含有する修飾リン酸緩衝溶液（ＰＢＳ）2 〜3ml
を加えた。リン脂質を水化し、フィルムを溶解するに
は、普通は2 〜3ml で十分である。フィルムは一旦溶解
すると、一定流量の窒素中を通過する。フラスコを密封
してその内部に窒素を残留させ、１０分間激しく攪拌し
て、検査し、まだ微量のフィルム又はリン脂質「塊」が
認められる場合には再び攪拌した。次にＰＢＳを付加し
てリン脂質濃度を3〜10 mg ／ＰＢＳ 1mlとし、リン脂
質を多重ラメラ小胞（ＭＬＶ）に集めた。次いで、孔サ
イズ100 又は200 nmの２つの使い捨て25mmポリカーボネ
ートフィルターを装備した容量10mlのリポソーム押出機
（LIPEX Biomembranes Inc., Vancouver, British Colu
mbia, Canada）を介してＭＬＶ溶液を供給した。単層で
フィルター孔と同一直径（100 又は200 nm）を有する均
質リポソームを確実に形成させるために押出機を通して
１０回溶液を供給した。
【００３０】−被覆炭素調製：ＸＥＮ ５４６（Supelc
o ）約 50gを250 mlフラスコに入れた。100 % クロロホ
ルム中のレシチン10g をフラスコに加え、気体窒素流下
で溶液を静かに攪拌した。乾燥時、二層ラメラ層にリン
脂質を収集させるＫ2 ＳＯ4 の溶液を含入するデシケー
ターに炭素を入れた。次いで炭素を200 mlのＰＢＳに付
加し、ポンプでポリスルホンＨＦＴ−０２フィルター
（BELLCO）を通した。フィルターが詰まった場合には、
余分のＰＢＳを除去した。
o ）約 50gを250 mlフラスコに入れた。100 % クロロホ
ルム中のレシチン10g をフラスコに加え、気体窒素流下
で溶液を静かに攪拌した。乾燥時、二層ラメラ層にリン
脂質を収集させるＫ2 ＳＯ4 の溶液を含入するデシケー
ターに炭素を入れた。次いで炭素を200 mlのＰＢＳに付
加し、ポンプでポリスルホンＨＦＴ−０２フィルター
（BELLCO）を通した。フィルターが詰まった場合には、
余分のＰＢＳを除去した。
【００３１】実施例II ＰＢＳに溶解したリポソーム又はＰＢＳのみの溶液を、
表１に示すような雌牛血液とともにインキュベートし
た： 表１ Ａ リポソーム １ml＋血液 １ml Ｂ リポソーム 0.5 ml＋血液 １ml＋ＰＢＳ 0.5 ml Ｃ 血液 １ml＋ＰＢＳ １ml Ｄ リポソーム １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 2 μl Ｅ リポソーム １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 5 μl Ｆ リポソーム １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 10 μl Ｇ 血液 １ml＋ＰＢＳ １ml＋メタノール 2 μl Ｈ リポソーム １ml＋血液 １ml＋メタノール 5μl Ｉ リポソーム １ml＋血液 １ml＋メタノール 10μl Ｊ リポソーム １ml＋血液 １ml＋エタノール 2μl Ｋ リポソーム １ml＋血液 １ml＋エタノール 5μl Ｌ リポソーム １ml＋血液 １ml＋エタノール 10μl Ｍ ＰＢＳ １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 2 μl Ｎ ＰＢＳ １ml＋血液 １ml＋メタノール 2 μl Ｏ ＰＢＳ １ml＋血液 １ml＋エタノール 2 μl
表１に示すような雌牛血液とともにインキュベートし
た： 表１ Ａ リポソーム １ml＋血液 １ml Ｂ リポソーム 0.5 ml＋血液 １ml＋ＰＢＳ 0.5 ml Ｃ 血液 １ml＋ＰＢＳ １ml Ｄ リポソーム １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 2 μl Ｅ リポソーム １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 5 μl Ｆ リポソーム １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 10 μl Ｇ 血液 １ml＋ＰＢＳ １ml＋メタノール 2 μl Ｈ リポソーム １ml＋血液 １ml＋メタノール 5μl Ｉ リポソーム １ml＋血液 １ml＋メタノール 10μl Ｊ リポソーム １ml＋血液 １ml＋エタノール 2μl Ｋ リポソーム １ml＋血液 １ml＋エタノール 5μl Ｌ リポソーム １ml＋血液 １ml＋エタノール 10μl Ｍ ＰＢＳ １ml＋血液 １ml＋クロロホルム 2 μl Ｎ ＰＢＳ １ml＋血液 １ml＋メタノール 2 μl Ｏ ＰＢＳ １ml＋血液 １ml＋エタノール 2 μl
【００３２】10mlポリプロピレン試験管中で2,500 rpm
で室温で１５分間遠心分離して、血漿を分離した。BECK
MAN 7400 ダイオード−マトリックス分光光度計を用い
て血漿分画のスペクトル（200 〜800 nm）を測定した。
0 ，5 ，15，30分及び1 ，6，24時間目に検体を測定し
た。溶血又は吸光度の増大はリポソームを含有する検体
（Ａ及びＢ）では波長 234 nm （脂質過酸化を示す）で
は観察されなかったが、一方クロロホルムを含有する検
体はすべて広範な溶血を示した。
で室温で１５分間遠心分離して、血漿を分離した。BECK
MAN 7400 ダイオード−マトリックス分光光度計を用い
て血漿分画のスペクトル（200 〜800 nm）を測定した。
0 ，5 ，15，30分及び1 ，6，24時間目に検体を測定し
た。溶血又は吸光度の増大はリポソームを含有する検体
（Ａ及びＢ）では波長 234 nm （脂質過酸化を示す）で
は観察されなかったが、一方クロロホルムを含有する検
体はすべて広範な溶血を示した。
【００３３】実施例III 図２に示すような回路を用い、回路（３０）（血液側）
内に下記のものを循環させて、回路内透析試験を実施し
た： Ａ 雌牛血液 Ｂ 雌牛血漿 Ｃ ＰＢＳ＋ 4 g/lのアルブミン
内に下記のものを循環させて、回路内透析試験を実施し
た： Ａ 雌牛血液 Ｂ 雌牛血漿 Ｃ ＰＢＳ＋ 4 g/lのアルブミン
【００３４】ＮａＣｌ 45 g をナトリウムヘパリンスト
ック溶液（重蒸留水１ml当たりヘパリン 5,000 U） 10m
l とともに加えて、重蒸留水で最終容量を5 ｌとしたヘ
パリン処理した生理食塩水 500 ml を含入する 5リット
ル袋に入れて、屠殺場から新たに雌牛血液を入手した。
多孔質布（前もってヘパリン処理生理食塩水で飽和させ
ておいた）を通して血液を濾過した。濾過した血液を、
予めヘパリン処理食塩水で洗浄済の50ml遠心分離管に移
して、2,700 rpm で15分間遠心分離して、血漿を調製し
た。次に血漿を別の50ml遠心分離管に移して新鮮な内に
用いるか、あるいは−20℃で保存した。Ｖ型アルブミン
（SIGMA, Milan, Italy ）をＰＢＳ 100 ml当たり4g付
加して溶液Ｃを調製し、次いで静かに攪拌して発泡又は
タンパク質変性を防止した。上記の溶液に種々の濃度の
下記の毒素を付加した：
ック溶液（重蒸留水１ml当たりヘパリン 5,000 U） 10m
l とともに加えて、重蒸留水で最終容量を5 ｌとしたヘ
パリン処理した生理食塩水 500 ml を含入する 5リット
ル袋に入れて、屠殺場から新たに雌牛血液を入手した。
多孔質布（前もってヘパリン処理生理食塩水で飽和させ
ておいた）を通して血液を濾過した。濾過した血液を、
予めヘパリン処理食塩水で洗浄済の50ml遠心分離管に移
して、2,700 rpm で15分間遠心分離して、血漿を調製し
た。次に血漿を別の50ml遠心分離管に移して新鮮な内に
用いるか、あるいは−20℃で保存した。Ｖ型アルブミン
（SIGMA, Milan, Italy ）をＰＢＳ 100 ml当たり4g付
加して溶液Ｃを調製し、次いで静かに攪拌して発泡又は
タンパク質変性を防止した。上記の溶液に種々の濃度の
下記の毒素を付加した：
【００３５】 ＰＡＦ（20 ng/ml）； ビリルビン（10 ng/ml）。 毒素を初期物質に付加し、全体を、回路３１中の下記の
洗浄液を試験するための検体に分けた： − 対照溶液（ＰＢＳのみ）； − リポソーム溶液； − リン脂質被覆活性炭フィルターを装備したカートリ
ッジ（３８）を伴うリポソーム溶液。 これは、全試験における同一毒素濃度を保証する。
洗浄液を試験するための検体に分けた： − 対照溶液（ＰＢＳのみ）； − リポソーム溶液； − リン脂質被覆活性炭フィルターを装備したカートリ
ッジ（３８）を伴うリポソーム溶液。 これは、全試験における同一毒素濃度を保証する。
【００３６】回路（３０）及び（３１）試験を下記の通
りに実施した：使用したフィルター（３２）はBELLCO H
FT-02 高流動性ポリスルホン0.44 m2フィルターであっ
た。回路を2 ｌの生理食塩水で洗浄した後、透析物側
（回路３１）に透析物（ＰＢＳ）300 ml又はリポソーム
溶液（ＰＢＳ 300mlにリポソーム600mgを溶解）300 ml
を充填した。血液側（回路３０）には等容量の物質Ａ
（血液）、Ｂ（血漿）及びＣ（ＰＢＳ＋アルブミン溶
液）を充填した。溶液Ｃのみを用いてＰＡＦ試験を実施
したが、その場合、血漿及び血液はともにあらゆる付加
血小板活性化因子を分解し得る酵素（アセチルヒドロラ
ーゼ）を含有する。ビリルビン試験は、血液、血漿及び
溶液Ｃを用いて実施し、同様の結果を得た。
りに実施した：使用したフィルター（３２）はBELLCO H
FT-02 高流動性ポリスルホン0.44 m2フィルターであっ
た。回路を2 ｌの生理食塩水で洗浄した後、透析物側
（回路３１）に透析物（ＰＢＳ）300 ml又はリポソーム
溶液（ＰＢＳ 300mlにリポソーム600mgを溶解）300 ml
を充填した。血液側（回路３０）には等容量の物質Ａ
（血液）、Ｂ（血漿）及びＣ（ＰＢＳ＋アルブミン溶
液）を充填した。溶液Ｃのみを用いてＰＡＦ試験を実施
したが、その場合、血漿及び血液はともにあらゆる付加
血小板活性化因子を分解し得る酵素（アセチルヒドロラ
ーゼ）を含有する。ビリルビン試験は、血液、血漿及び
溶液Ｃを用いて実施し、同様の結果を得た。
【００３７】回路内では、血液側（回路３０）で75ml／
分、透析物側（回路３１）で135 ml／分で循環させた。
試験終了時の分析的考慮からリポソームタンクを設置し
て、限外濾過が起きていないことを確認した。回路（３
０），（３１）からの検体は、（１），（10）及び30分
並びに1 ，3 ，4 ，6 及び24時間後の前透析段階で採取
した。
分、透析物側（回路３１）で135 ml／分で循環させた。
試験終了時の分析的考慮からリポソームタンクを設置し
て、限外濾過が起きていないことを確認した。回路（３
０），（３１）からの検体は、（１），（10）及び30分
並びに1 ，3 ，4 ，6 及び24時間後の前透析段階で採取
した。
【００３８】次いで、検体を分析して下記の項目を調べ
た： −血小板活性化因子： 下記のものを調製してＰＡＦを分析した： −ゼラチン緩衝液（Ｃａ+ + を含まず），pH 6.5（１N
ＨＣｌを用いてpHを下げた）； −ゼラチン緩衝液（Ｃａ+ + 含有），pH 7.4； −0.2 M ＥＤＴＡ，pH 7.2。
た： −血小板活性化因子： 下記のものを調製してＰＡＦを分析した： −ゼラチン緩衝液（Ｃａ+ + を含まず），pH 6.5（１N
ＨＣｌを用いてpHを下げた）； −ゼラチン緩衝液（Ｃａ+ + 含有），pH 7.4； −0.2 M ＥＤＴＡ，pH 7.2。
【００３９】ＥＤＴＡ 1.3mlを含入した50ml試験管中の
ウサギ血液 50ml （体重2.5 kgのウサギから）から血小
板懸濁液を調製した。ゼラチン緩衝液 250ml、血小板懸
濁 20ml 及び試験検体10〜30mlを付加して、血小板活性
化因子（ＰＡＦ）を測定した。対照はリポソームのみの
溶液（0.1 〜１mg/ml の濃度で）、透析物のみ（ＰＢ
Ｓ）及び標準ＰＡＦ検体（2 〜20 ng/ml）を包含した。
ＥＬＶＩ（Milan, Italy）検出器を用いて血小板凝集を
モニタリングし、Tetta 等（C. Tetta, G. Segoloni,
A. Vercellone, "The production of platelet act
ivating factor during hemodialysis." Int. J. Ar
tif. Organs 12: 766-772, 1989, Milan）が記載した
方法を用いて、血小板の形状の変化によって血小板活性
化因子を定量した。
ウサギ血液 50ml （体重2.5 kgのウサギから）から血小
板懸濁液を調製した。ゼラチン緩衝液 250ml、血小板懸
濁 20ml 及び試験検体10〜30mlを付加して、血小板活性
化因子（ＰＡＦ）を測定した。対照はリポソームのみの
溶液（0.1 〜１mg/ml の濃度で）、透析物のみ（ＰＢ
Ｓ）及び標準ＰＡＦ検体（2 〜20 ng/ml）を包含した。
ＥＬＶＩ（Milan, Italy）検出器を用いて血小板凝集を
モニタリングし、Tetta 等（C. Tetta, G. Segoloni,
A. Vercellone, "The production of platelet act
ivating factor during hemodialysis." Int. J. Ar
tif. Organs 12: 766-772, 1989, Milan）が記載した
方法を用いて、血小板の形状の変化によって血小板活性
化因子を定量した。
【００４０】−ビリルビン測定：メーカーの使用説明書
に従って、市販のSIGMA Chemicals 550-A キットを用い
て、ビリルビンを測定した。試験結果を図６及び７に示
す。図に示すように、リポソームを用いた場合、単独で
も又はリン脂質被覆炭素再生フィルター（カートリッジ
３８）と組合せて用いても、絶対量及び迅速性に関し
て、制御毒素の除去に明らかな改良が認められた。
に従って、市販のSIGMA Chemicals 550-A キットを用い
て、ビリルビンを測定した。試験結果を図６及び７に示
す。図に示すように、リポソームを用いた場合、単独で
も又はリン脂質被覆炭素再生フィルター（カートリッジ
３８）と組合せて用いても、絶対量及び迅速性に関し
て、制御毒素の除去に明らかな改良が認められた。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の透析法の操作原理を図示する。
【図２】本発明の実験的透析回路の態様を図示する。
【図３】本発明の実験的透析回路の態様を図示する。
【図４】本発明の方法の改良型変法の基本原理を図示す
る。
る。
【図５】本発明の透析ユニットの略図を示す。
【図６】図２と３の回路の試験結果を示す。
【図７】図２と３回路の試験結果を示す。
【図８】公知の透析法の操作原理を図示する。
Claims (20)
- 【請求項１】 コロイド溶液からの油溶性標的分子の、
特に全血から又は全血の限外濾過物又は血漿濾過物から
の毒素及び遊離基の迅速除去方法であって、精製用溶液
を予定多孔度の半透膜の片側に接触させて、予定組成の
洗浄液を膜の反対側に接触させることにより上記膜を通
して透析する方法であって、半透膜の孔より一般にサイ
ズが大きい予定濃度のリポソームを洗浄液中に供給する
ことを特徴とする方法。 - 【請求項２】 上記リポソームが直径100 nm〜200 nmで
リン脂質膜で限定される円形小胞から成ることを特徴と
する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 ビタミンＥ及びユビキノン／ユビキノー
ルから成る群から選択される少なくとも１つの酸化防止
物質が上記リポソームに組入れられることを特徴とす
る、請求項１又は２に記載の方法。 - 【請求項４】 洗浄液中の上記リポソームの濃度が１〜
20 g/lの範囲であることを特徴とする、前記請求項のい
ずれか１項に記載の方法。 - 【請求項５】 上記リポソームを含有する上記洗浄液を
用いて洗浄流を形成し、これを精製される上記コロイド
溶液から成る流入液流と反対方向で上記膜に供給するこ
とを特徴とし、上記洗浄流がその後リン脂質膜で被覆さ
れる吸着物質のフィルターを通してパーコレートされる
前記請求項のいずれか１項に記載の方法。 - 【請求項６】 上記吸着物質がリポソーム膜と類似の又
は同一の組成のリン脂質膜で被覆される活性炭であるこ
とを特徴とする、請求項５に記載の方法。 - 【請求項７】 上記吸着物質がリポソーム膜と類似の又
は同一の組成物のリン脂質膜で被覆される合成樹脂から
成ることを特徴とする、請求項５に記載の方法。 - 【請求項８】 特に臓器不全患者における血液精製用透
析ユニットであって、患者の血流から得られる精製用溶
液を流す一次水流回路、洗浄液を流す二次水流回路、並
びに予定多孔度の半透膜から成り、これを通して一次回
路が二次回路と水流で交通して精製用溶液中の毒素を洗
浄液中に拡散させるフィルターで構成されるユニットで
あって、上記二次回路が上記二次回路にリポソームを供
給するための手段を包含することを特徴とするユニッ
ト。 - 【請求項９】 リポソームが洗浄液中に懸濁して分散さ
れるようリポソームを二次回路に供給するための上記手
段が上記洗浄液と同時に上記リポソームを供給すること
を特徴とする、請求項８に記載の透析ユニット。 - 【請求項１０】 二次回路が上記リポソームを限定する
リン脂質膜に適合するリン脂質膜で被覆される吸着物質
のフィルターを包含する還流カートリッジを水流に直列
に装備し、上記洗浄液及び上記洗浄液中に懸濁して分散
される上記リポソームが上記フィルターを通して流れる
ことを特徴とする、請求項８又は９に記載の透析ユニッ
ト。 - 【請求項１１】 上記還流カートリッジが上記リポソー
ムのリン脂質膜の成分と共通する少なくとも１つの成分
を包含する連続リン脂質膜で被覆される活性炭粒子のフ
ィルターを含有することを特徴とする、請求項１０に記
載の透析ユニット。 - 【請求項１２】 上記二次回路が、上記リポソーム及び
上記毒素を含有しない一次限外濾過物塊を上記洗浄液か
ら対流により分離するための、並びに上記フィルターか
ら下流の一次回路に上記一次限外濾過物を供給するため
の手段を直列に有することを特徴とする、前記請求項８
〜１１のいずれか１項に記載の透析ユニット。 - 【請求項１３】 上記一次回路が血液還流カートリッジ
を直列に包含することを特徴とする、前記請求項８〜１
２のいずれか１項に記載の透析ユニット。 - 【請求項１４】 上記一次回路が二次限外濾過物塊を患
者の血流から対流により分離するための血液フィルター
を包含し、血液フィルターから下流で再注入溶液に供給
するための手段と分岐接続されることを特徴とする、前
記請求項８〜１３のいずれか１項に記載の透析ユニッ
ト。 - 【請求項１５】 上記再注入溶液に供給するための上記
手段が血液フィルターと接続して、上記二次限外濾過物
を受容し、それを裸活性炭血液還流カートリッジに供給
し、次いで再注入溶液として一次回路に戻すのに備える
ことを特徴とする、請求項１４に記載の透析ユニット。 - 【請求項１６】 リポソームが懸濁して分散される水性
溶媒を包含することを特徴とする血液透析ユニット用洗
浄液。 - 【請求項１７】 リポソーム含量が１〜20 g/lである、
請求項１６記載の洗浄液。 - 【請求項１８】 100 〜200 nmの範囲の大きさのリポソ
ームを含有することを特徴とする、請求項１６又は１７
に記載の洗浄液。 - 【請求項１９】 リポソームが好ましくはビタミンＥ及
びユビキノン／ユビキノールから成る群から選択される
少なくとも１つの酸化防止物質を組入れることを特徴と
する、請求項１６〜１８のいずれか１項に記載の洗浄
液。 - 【請求項２０】 透析ユニット中での及びその性能を増
強するためのリポソームを含有する洗浄液の使用。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP95830538A EP0780133B1 (en) | 1995-12-22 | 1995-12-22 | Dialysis unit for purifying blood, particularly in patients affected with organ failure |
| IT95830538:5 | 1995-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09248334A true JPH09248334A (ja) | 1997-09-22 |
Family
ID=8222083
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8341044A Pending JPH09248334A (ja) | 1995-12-22 | 1996-12-20 | コロイド溶液から脂溶性標的分子を迅速に除去する方法；透析装置；及び洗浄溶液 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0966980B1 (ja) |
| JP (1) | JPH09248334A (ja) |
| AR (1) | AR005168A1 (ja) |
| DE (1) | DE69515490T2 (ja) |
| ES (1) | ES2144596T3 (ja) |
| GR (1) | GR3033382T3 (ja) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2007505043A (ja) * | 2003-09-09 | 2007-03-08 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 処置用リポソーム |
| JP2008055319A (ja) * | 2006-08-31 | 2008-03-13 | Mitsubishi Gas Chem Co Inc | 汚染化学物質の吸着剤 |
| JP2010240614A (ja) * | 2009-04-09 | 2010-10-28 | Toray Ind Inc | 分離膜デバイスおよびその製造方法 |
| JP2011193972A (ja) * | 2010-03-18 | 2011-10-06 | Olympus Corp | 破骨細胞除去フィルタおよび破骨細胞除去装置 |
| WO2024034178A1 (ja) * | 2022-08-12 | 2024-02-15 | Tdk株式会社 | 溶媒中抗原回収システム及び溶媒中抗原回収方法 |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7455657B2 (en) | 2001-06-19 | 2008-11-25 | Boston Scientific Scimed, Inc | Method and apparatus to modify a fluid using a selectively permeable membrane |
| ITBO20020119A1 (it) * | 2002-03-08 | 2003-09-08 | Bellco Spa | Gruppo per il controllo e la variazione del flusso di una soluzione dializzante in un processo di emodiafiltrazione |
| SE0201257D0 (sv) * | 2002-04-25 | 2002-04-25 | Medical Invest In Sweden Ab | Improved Separation |
| EP1809245A4 (en) * | 2003-09-09 | 2011-12-14 | Gilead Sciences Inc | THERAPEUTIC LIPOSOME |
| CA2745612A1 (en) * | 2008-12-04 | 2010-06-10 | The University Of Akron | Polymer composition and dialysis membrane formed from the polymer composition |
| RU2422160C1 (ru) * | 2010-03-05 | 2011-06-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное предприятие Биотех-М" | Одноразовая гемосорбционная колонка "гемос-кс" |
| EP2558088A4 (en) | 2010-04-14 | 2014-01-15 | Univ Akron | POLYMER COMPOSITION USING PHOTOCHEMICAL AND POLYMERIC COMPOSITION DIALYSEMEMBRANE |
| RU2445125C1 (ru) * | 2010-09-20 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-технический центр "Мепотекс" | Устройство для сорбционной детоксикации биологических жидкостей |
| RU2479320C2 (ru) * | 2011-05-16 | 2013-04-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-технический центр "Мепотекс" | Устройство для сорбционной детоксикации биологических жидкостей |
| US10124107B2 (en) | 2012-12-14 | 2018-11-13 | Gambro Lundia Ab | Cleaning of biological fluid |
| GB2579673A (en) | 2018-12-12 | 2020-07-01 | Haemair Ltd | Cell washing apparatus |
| US12226560B2 (en) | 2021-07-14 | 2025-02-18 | Bellco S.R.L. | Dialysis filter system |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3527411A1 (de) * | 1985-07-31 | 1987-02-12 | Bitzer Diethelm | Gemisch zum entfernen von harnstoff bei blutreinigungsverfahren |
| JPH0825869B2 (ja) * | 1987-02-09 | 1996-03-13 | 株式会社ビタミン研究所 | 抗腫瘍剤包埋リポソ−ム製剤 |
| JP2916684B2 (ja) * | 1988-03-04 | 1999-07-05 | 武田薬品工業株式会社 | リポソーム製剤の精製法 |
| JP2632956B2 (ja) * | 1988-08-26 | 1997-07-23 | キヤノン株式会社 | 平面膜の形成方法 |
| IT1241588B (it) * | 1990-03-09 | 1994-01-19 | Sorin Biomedica Emodialisi S R | Apparecchiatura per la depurazione del sangue, particolarmente per il trattamento di pazienti affetti da insufficienza renale, e procedimentoo per produzione di liquido di reinfusione per emodiafiltrazione (hdf) |
| ATE120366T1 (de) * | 1990-06-11 | 1995-04-15 | Idi Farmaceutici Spa | Aktive bestandteile enthaltende phospholipidische liposome und verfahren zu ihrer herstellung. |
-
1995
- 1995-12-22 EP EP99111638A patent/EP0966980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 EP EP95830538A patent/EP0780133B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 ES ES95830538T patent/ES2144596T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-22 DE DE69515490T patent/DE69515490T2/de not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-12-20 JP JP8341044A patent/JPH09248334A/ja active Pending
- 1996-12-20 AR ARP960105806A patent/AR005168A1/es unknown
-
2000
- 2000-05-08 GR GR20000401067T patent/GR3033382T3/el not_active IP Right Cessation
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