JPH09249649A - カルボキシル基を有するベンゾピリジンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 アルキルキノリン、アルキルイソキノリン等
のアルキルベンゾピリジンを原料とし、分子状酸素酸化
により、温和な条件で収率良く、対応するキノリンカル
ボン酸又はイソキノリンカルボン酸等のカルボキシル基
を有するベンゾピリジンを安価に製造する方法の提供。 【解決手段】 メチルキノリン等のアルキルベンゾピリ
ジンを、アルカリ金属水酸化物、好ましくは水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムの存在下、反応開始時における
反応系中の水分が２重量％以下にして、分子状酸素を用
い、好ましくは芳香族化合物溶媒、極性非プロトン溶媒
の存在下で酸化することからなるキノリンカルボン酸等
のカルボキシル基を有するベンゾピリジンの製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医薬・農薬等の原料とし
て有用なキノリンカルボン酸やイソキノリンカルボン酸
等、カルボキシル基を有するベンゾピリジンの製造方法
に関する。更に詳しくはアルキルベンゾピリジンの酸化
によりカルボキシル基を有するベンゾピリジンを製造す
る方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】キノリンカルボン酸やイソキノリンカル
ボン酸は医薬・農薬等の原料として有用であり、その製
造方法は従来から種々検討されているが、下記の２種の
製造法に大別される。

【０００３】（１）アミノ基等を含有するベンゼン誘導
体の閉環反応による方法 （２）キノリン又はイソキノリン骨格上の置換基の変換
による方法

【０００４】このうちキノリン又はイソキノリン骨格に
カルボキシル基以外の置換基を有するカルボン酸を製造
する場合にはアミノ基等を含有するベンゼン誘導体の閉
環反応による（１）の方法が（２）の方法に比較して有
利であると考えられる。しかしキノリン又はイソキノリ
ン骨格上にカルボキシル基のみを有するカルボン酸の製
造の場合には、メチルキノリン等の置換キノリン類が工
業的に入手可能であるので、（２）の方法が（１）の方
法より有利であると言える。

【０００５】上記（２）の方法では工業的に入手が可能
なアルキルベンゾピリジンを出発原料として各種の方法
が提案されている。即ち、アルキルベンゾピリジンのア
ルキル基を酸化する方法、ハロゲン化加水分解方法、ハ
ロゲン加水分解法によりメチル基を一度、アルコール、
アルデヒドに変換した後、酸化する方法などである。

【０００６】しかし、例えばメチルキノリンを臭素等を
用いてトリハロゲン化した後、酸触媒を用いた加水分解
により対応するキノリンカルボン酸を得る方法（D.L.Ha
mmick,J.Chem.Soc.,123 2882(1923) ）は、収率も比較
的高いが、高価で、しかも激しい腐食性を有する臭素等
のハロゲンを使用する点、反応したハロゲンと等モルの
ハロゲン化水素が副生し、最終的にはこれを臭化ナトリ
ウム等のハロゲン金属塩等として廃棄物処理が必要な
ど、工業的な製造においては問題点が多く、安価にキノ
リンカルボン酸を製造することは困難であった。

【０００７】また下記のごとく種々の酸化剤を用いて各
種メチルキノリンのメチル基を酸化して、対応するカル
ボン酸に変換する方法も知られている。 ２−メチルキノリン→２−キノリンカルボン酸 酸化剤：二クロム酸カリウム（O.Doebner らBer.15 307
5(1882) ） ３−メチルキノリン→３−キノリンカルボン酸 酸化剤：クロム酸（C.K.Cainら,J.Org.Chem.,20,466(19
55) ） ６−メチルキノリン→６−キノリンカルボン酸 酸化剤：過マンガン酸カリウム（G.V.Goergievicks，Mn
natsch 12,304(1891) ）

【０００８】しかしこれらの方法は概して収率も低く、
またこれらの酸化剤が高価な上にクロム、マンガン等の
重金属を含む廃棄物の処理費用がかさむため、キノリン
カルボン酸を安価に製造することができなかった。

【０００９】更に安価な酸化剤として、過酸化水素や空
気を使用する下記の方法も各種提案されている。S.Para
skewas(Synthesis,1974,819(1974））は２−メチルキノ
リンと塩化パラジウムとの反応で生じる錯体（塩）を過
酸化水素で酸化してメチル基をカルボキシル基に変換し
た後、塩化パラジウムと２−キノリンカルボン酸の塩を
酸で分解して２−キノリンカルボン酸を得ることを報告
しているが、収率も低く、高価なパラジウムを使用する
ため、その回収・再生に費用がかさみ工業的な製造方法
とは言い難い。

【００１０】小松勝男（室蘭工業大学研究報告，３，４
１（１９５８））は２−メチルキノリンを五酸化バナジ
ウム触媒上４１０℃付近で空気を用いて接触酸化して、
収率約６０％で２−キノリンカルボン酸を得ている。

【００１１】これらの気相酸化による製造方法は大量生
産には適した方法であると言えるが、年間生産量が数十
トンから百数十トン程度の少量生産においては、製造設
備に多大の投資を必要とするため、酸化剤として安価な
空気が使用できる利点を有するものの、キノリンカルボ
ン酸を安価に製造することは難しい。また酸化中間体と
してアルデヒドが多量に副生するため、これらの分離に
も問題がある。

【００１２】液相酸化については、A.N.Christyakov ら
（USSR Pat.457,701(1975)）は苛性カリ水溶液中で２−
メチルキノリンを反応温度２５０℃、反応圧力８０気圧
で、空気で酸化して２−キノリンカルボン酸を収率７２
％で得られることを報告している。この方法は酸化剤と
して安価な空気を使用していること、液相酸化のため、
少量酸化にも適した方法であると言えるが、酸化条件が
２５０℃−８０気圧と非常に厳しいため、特殊な反応器
を必要とする、また空気圧縮機を大型化するため、この
面での製造設備投資がかさむ。

【００１３】また本発明出願人は先にアルカリ金属アル
コラートの存在下、分子状酸素を用いて酸化することに
より、カルボキシル基を有するベンゾピリジンの製造方
法を提案した（特開平７−４８３５３号公報）。しか
し、この方法では高価なアルカリ金属アルコラートを多
量に使用するため、必ずしも安価な製造方法とは言い難
い。

【００１４】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、これ
ら従来法の問題点を解決し、分子状酸素を用いてアルキ
ルベンゾピリジンを酸化し、対応するカルボキシル基を
有するベンゾピリジンを温和な条件下で安価に製造する
方法を提供することにある。

【００１５】

【課題を解決するための手段】本発明はアルキルベンゾ
ピリジンをアルカリ金属水酸化物の存在下、反応開始時
における反応系中の水分を２重量％以下にして、分子状
酸素を用いて酸化することを特徴とするカルボキシル基
を有するベンゾピリジンの製造方法である。以下本発明
を具体的に説明する。

【００１６】

【発明の実施の形態】ここにベンゾピリジンとはキノリ
ン及びイソキノリンを言い、カルボキシル基を有するベ
ンゾピリジンにはキノリンカルボン酸、イソキノリンカ
ルボン酸のほか、キノリン又はイソキノリン骨格にカル
ボキシル基以外の置換基を有するカルボン酸も包含され
る。またアルキルベンゾピリジンとはアルキルキノリン
及びアルキルイソキノリンを言う。

【００１７】本発明で原料として用いるアルキルベンゾ
ピリジンとしてはキノリン骨格、もしくはイソキノリン
骨格にメチル基、エチル基、プロピル基等のアルキル基
を少なくとも１つ有する化合物であり、アミノ基含有ベ
ンゼン誘導体から閉環反応によって製造されたものや、
コールタールから抽出−蒸留等の操作を経て分離された
もの等その由来を問わずに使用できる。しかし一般的に
はコールタールから分離されたものが工業的に入手が容
易な為、原料としてより適している。この意味で工業的
入手が特に容易なメチルキノリンが出発原料として特に
適している。また原料中の不純物は酸化後の回収・精製
工程により許容量が異なるが、コールタールから分離し
て得られるアルキルベンゾピリジンに混入する恐れのあ
る、メチルナフタレン等の中性油分は酸化反応に余り影
響を与えないため少量であれば通常問題にならない。

【００１８】またアルキルベンゾピリジンにはキノリン
又はイソキノリン骨核におけるアルキル基の置換位置の
異なる各種の異性体があるが、本発明の原料としては目
的とするキノリンカルボン酸又はイソキノリンカルボン
酸に対応するアルキルキノリン又はアルキルイソキノリ
ンを選択すればよく、１−置換体（イソキノリン）、２
−置換体（キノリン）、３〜８−置換体（キノリン及び
イソキノリン）等、窒素原子の位置以外にアルキル基の
入った任意のものが使用でき、これらの混合物も使用で
きる。

【００１９】アルキル基を２以上有するアルキルベンゾ
ピリジン、例えばジアルキルキノリンを原料とした場合
でも、本発明の酸化反応によって主として生成するもの
はアルキル基とカルボキシル基を有するベンゾピリジン
であるが、これも勿論本発明の原料として使用できる。

【００２０】酸化反応は原料となるアルキルベンゾピリ
ジン自身を溶媒として行うこともできるが、原料以外の
有機溶媒を使用してもよい。原料以外に用いる有機溶媒
としてはキノリン、ピリジン、イソキノリン、ナフタレ
ン、ビフェニル、メチルナフタレン、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、スルホラン、ヘキサメチルホスホルアミド
等の極性非プロトン溶媒、及びこれらの混合物が使用で
きる。アルキルベンゾピリジン自身を溶媒とすると、他
の有機溶媒を用いる場合より反応速度が増して反応時間
を短縮することができる利点があるが、転化率向上の点
からは、上記のごとき原料以外の溶媒の存在下に行なう
ことが好ましい。このような溶媒を用いる場合、添加量
は任意に選択できるが、通常原料アルキルベンゾピリジ
ンの１〜１０倍重量部程度使用する。

【００２１】本発明においては触媒として、アルカリ金
属水酸化物を用いる。アルカリ金属水酸化物としては、
水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ルビジウ
ム、水酸化リチウム、水酸化セシウム等が使用できる
が、安価で工業的入手が容易な、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム及びこれらの混合物が好ましい。

【００２２】この反応においては、水分の存在により反
応速度が低下するため、反応系中における水分を少量に
保つことが必要であり、反応開始時における原料アルキ
ルベンゾピリジン、溶媒、アルカリ金属水酸化物中のト
ータルの水分を２重量％以下、好ましくは１％以下とす
る。２重量％を超える水分を含有する反応系で反応を行
うと、反応速度が低下するので、反応速度を上げるため
には高温、高圧の過酷な条件が必要となるので好ましく
ない。本発明においては酸化反応であるため、反応の進
行に伴う水の生成による反応速度の低下を防止するた
め、生成した水を系外に除去しながら行うのが好まし
い。

【００２３】反応系中における水分を少量に保つために
は、原料、溶媒、触媒等に含有される水分をできるだけ
少量に抑える必要があり、そのため触媒として使用する
上記アルカリ金属水酸化物も水分含有量の少ないものを
用いるべきであり、実質的に無水のフレーク状、ペレッ
ト状のものを用いるのが好ましい。

【００２４】アルカリ金属水酸化物の使用量はアルキル
ベンゾピリジン自身を溶媒とする場合、アルキルベンゾ
ピリジン１モルに対して０．１〜２．０モル、好ましく
は０．２〜１．０モルである。原料とは別に溶媒を使用
する場合は、アルキルベンゾピリジン１モルに対して１
〜２０モル、好ましくは２〜１０モルである。使用量が
上記それぞれの下限未満では反応速度が遅く、アルキル
ベンゾピリジン類の転化率が低く、また上限以上の量を
添加しても、収率の向上は少なく、経済的な利点はな
い。

【００２５】反応温度は８０〜２５０℃、好ましくは１
００〜２００℃である。８０℃以下では酸化反応が遅く
工業的ではない。また２５０℃以上では重質化が顕著に
なり、目的物の選択率が低下する。

【００２６】反応圧力は、反応温度で反応液が液状を保
つ圧力であれば良いが、通常０〜３０ｋｇ／ｃｍ² Ｇで
ある。

【００２７】本発明では酸化剤として分子状酸素を用い
るが、分子状酸素を含んでいれば、純酸素、空気、燃焼
排ガス等いずれも使用できる。通常は入手の容易な空気
を使用する。

【００２８】反応時間は使用する原料アルキルベンゾピ
リジン、水酸化アルカリの種類及び添加量、溶媒の有
無、種類及び添加量、反応温度、反応圧力等によって異
なるが、１〜３０時間、通常は２〜１５時間である。

【００２９】本発明における酸化方式は、使用する原
料、アルカリ金属水酸化物および分子状酸素が充分に混
合できれば、撹拌槽式、気泡塔式等、特に制限はなく、
回分式、半回分式、連続式いずれの方式も採用できる。

【００３０】酸化反応終了後の目的物の回収方法に特別
な制約はなく、得られる目的物の物性に応じて、濃縮、
濾過、抽出等の方法により回収すれば良い。ただし酸化
反応後、目的物はアルカリ金属塩を形成しているので、
必要に応じて酸により中和を行う。

【００３１】回収した粗カルボキシル基を有するベンゾ
ピリジンは常法により必要な純度に精製する。未反応の
原料は脱水処理後、酸化反応系に戻し、繰り返し使用す
ることができる。

【００３２】

【実施例】以下実施例により本発明を具体的に説明す
る。なおここで転化率、選択率、収率とは、２−メチル
キノリンからの２−キノリンカルボン酸製造を例にとる
と下記を意味する。

【数１】

【００３３】［実施例１］１００ｍｌの丸底フラスコに
２−メチルキノリン（純度９９％）５０ｇ（１０．３４
６モル）、水酸化カリウム（純度９５％、フレーク状）
７．５ｇ（０．１２７モル）を加え、大気圧下、純酸素
雰囲気で激しく撹拌し、１５０℃で、３時間反応させ
た。反応終了後、水４０ｍｌを加え、生成物を溶解、分
液し、油層中の２−メチルキノリンをガスクロマトグラ
フで、水層中の２−メチルキノリン、２−キノリンカル
ボン酸カリウムを液体クロマトグラフで分析し、転化
率、選択率を求めたところ、転化率１０．１モル％、選
択率８２．５モル％であった。

【００３４】［実施例２］２−メチルキノリンを５ｇ
（０．０３４６モル）、溶媒としてビフェニルを４５ｇ
（０．２７１モル）、水酸化カリウムを１５ｇ（０．２
５４モル）とし、１５０℃で７時間反応させた以外は、
実施例１と同様にして２−キノリンカルボン酸カリウム
を製造した。結果を表１に示す。

【００３５】［実施例３］２−メチルキノリンの替わり
に、４−メチルキノリン（純度９９％）５ｇ（０．０３
４６モル）を使用した以外は、実施例１と同様にして４
−キノリンカルボン酸カリウムを製造した。結果を表１
に示す。

【００３６】［実施例４］２−メチルキノリンの替わり
に３−メチルキノリン（純度９９％）５ｇ（０．３４６
モル）を使用した以外は、実施例１と同様にして３−キ
ノリンカルボン酸カリウムを製造した。結果を表１に示
す。

【００３７】［実施例５］原料２−メチルキノリンを純
度８０％のコールタールからの分留品（０．２７９モ
ル）に変更した以外は実施例１と同様にして２−キノリ
ンカルボン酸カリウムを製造した。結果を表１に示す。

【００３８】［実施例６］実施例２において溶媒として
ビフェニルの替わりにスルホラン４５ｇ（０．３７５モ
ル）を用い、水酸化カリウム添加量を６ｇ（０．１０２
モル）とし、１５０℃で３時間反応させて、２−キノリ
ンカルボン酸カリウムを製造した。結果を表１に示す。

【００３９】［実施例７］ガス導入管、撹拌機、温度計
を有する１Ｌのガラス製オートクレーブに２−メチルキ
ノリン（純度９９％）４００ｇ（２．７６９モル）、水
酸化カリウム９０ｇ（１．５２７モル）を仕込み、１２
０℃まで昇温した。反応圧力５ｋｇ／ｃｍ² Ｇで空気を
４００ｍｌ／ｍｉｎ．流し、８時間反応させた。反応後
水５００ｇを加え、生成した２−キノリンカルボン酸カ
リウムを水層へ溶解させ分液により分離した。２−メチ
ルキノリンの転化率、２−キノリンカルボン酸カリウム
の収率を実施例１と同様にもとめた。結果を表１に示
す。

【００４０】［実施例８］（２−キノリンカルボン酸の
回収） 実施例７において、反応終了後水１８０ｇを加え４０℃
まで冷却し析出した結晶をろ過した。濾液は分液、脱水
し、未反応の原料３３５ｇを回収した。一方、反応生成
物を含有するケーキは、酢酸中へ投入、加熱、溶解後、
冷却し、析出した２−キノリンカルボン酸の結晶をろ
過、乾燥し淡黄色の精製２−キノリンカルボン酸４３．
７ｇを得た。純度は９９．６ｗｔ％、収率は９．０モル
％であった。

【００４１】［実施例９］（未反応原料の循環使用） 実施例８において回収した２−メチルキノリン３３５ｇ
（２．３０８モル）（純度９８．５％）に新たに２−メ
チルキノリン（純度９９％）を６５ｇ（０．４５０モ
ル）加え、実施例７，８と同様に操作を行ったところ、
淡黄色の２−キノリンカルボン酸４２．０ｇを得た。純
度は９９．３％、収率は８．７モル％であった。転化率
は１２．８モル％、選択率は８０．０モル％であった。

【００４２】［実施例１０］実施例７において、仕込み
時に、水を８ｇ加えた以外は実施例７と同様にして２−
キノリンカルボン酸カリウムを製造した。メチルキノリ
ンの転化率は９．３モル％、キノリンカルボン酸カリウ
ムの選択率は７７．４モル％であった。結果を表１に示
す。

【００４３】［実施例１１］実施例７において、水酸化
カリウムを水酸化ナトリウムに、反応温度を１２０℃か
ら２００℃に変更した以外は実施例７と同様にして２−
キノリンカルボン酸ナトリウムを製造した。結果を表１
に示す。

【００４４】［比較例１］ガス導入管、攪拌機、温度計
を有する１Ｌのステンレス製オートクレーブに２−メチ
ルキノリン（純度９９％）２８．９ｇ（０．２０モ
ル）、水酸化カリウム（９５％）１１．８ｇ（０．２０
モル）、水２５０ｍＬを仕込み１５０℃まで昇温した。
反応圧力２０ｋｇ／ｃｍ² Ｇで空気を３００ｍｌ／ｍｉ
ｎ流し、５時間反応させたが、酸素吸収が見られず、２
−キノリンカルボンの生成は認められなかった。結果を
表１に示す。

【００４５】

【表１】 ＭＱ：メチルキノリン

【００４６】

【発明の効果】本発明によればメチルキノリン等のアル
キルベンゾピリジンから、分子状酸素による簡単な酸化
方法により、しかも比較的温和な条件下で、キノリンカ
ルボン酸等のカルボキシル基を有するベンゾピリジンを
収率よく製造することができるため、その工業的意義は
非常に大きい。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 アルキルベンゾピリジンをアルカリ金属
   水酸化物の存在下、反応開始時における反応系中の水分
   が２重量％以下にして、分子状酸素を用いて酸化するこ
   とを特徴とするカルボキシル基を有するベンゾピリジン
   の製造方法。
2. 【請求項２】 アルカリ金属水酸化物が水酸化カリウム
   又は水酸化ナトリウムであることを特徴とする請求項１
   に記載のカルボキシル基を有するベンゾピリジンの製造
   方法。
3. 【請求項３】 有機溶媒の存在下で酸化することを特徴
   とする請求項１又は２記載のカルボキシル基を有するベ
   ンゾピリジンの製造方法。
4. 【請求項４】 有機溶媒が芳香族化合物、極性非プロト
   ン溶媒およびこれらの混合物であることを特徴とする請
   求項３記載のカルボキシル基を有するベンゾピリジンの
   製造方法。