JPH09249671A - アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］−インドール−８−オンおよびその誘導体 - Google Patents

アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］−インドール−８−オンおよびその誘導体

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JPH09249671A JP8292479A JP29247996A JPH09249671A JP H09249671 A JPH09249671 A JP H09249671A JP 8292479 A JP8292479 A JP 8292479A JP 29247996 A JP29247996 A JP 29247996A JP H09249671 A JPH09249671 A JP H09249671A
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 抗精神病薬として有用な新規化合物および脳
ドパミン調節障害の疾患を治療するための医薬組成物を
提供すること。 【解決方法】 式Ｉで示される化合物またはその医薬上
許容される塩、およびそれを含有する医薬組成物。 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は水素、アルキル、フェニル等；
あるいは、一緒になって、無置換もしくは置換ベンジリ
デン、またはアルキリデン等；Ｒ3は水素、ヒドロキ
シ、ハロ等；Ｒ4は水素またはアルキル；ｍは０〜２；
ｎは０〜６；Ｚは水素、ヒドロキシ、アルキル等を表
す］で示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗精神病薬として
有用なアミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］−インドール
−８−オンおよびその誘導体に関する。さらに、本発明
は、かかる新規化合物を有効成分とする、精神分裂症、
分裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候群およ
び高プロラクチン血症などの脳ドパミン調節障害の疾患
を治療するための医薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ９１/１３,８
７２号は、中枢神経系および心血管障害の治療に有用な
セロトニン作用薬およびドパミン作用薬として、式：
【０００３】
【化３】
【０００４】［式中、Ｒ1はＨ、アルキル、ＣＯ2Ｒ2、
ＣＯＮＨＲ2、シアノ、ハロ、ＣＨＯなど；Ｒ2はＨ、ア
ルキル、（ＣＨ2）mＹ；Ｙはシクロアルキルまたはシク
ロアルケニル、（置換）フェニル、ピリジル、ナフチ
ル、インドリル；ｍは０〜６；ＡおよびＢはＯ、Ｃ
Ｈ2、Ｓ；およびＸはＣＨ2（ＣＨ2）mＮＲ2Ｒ2］で示さ
れるジオキシノ［２，３−ｅ］インドール誘導体を開示
している。
【０００５】米国特許第５,３１８,９８８号は、中枢神
経系の疾患の治療に有用な、式：
【０００６】
【化４】
【０００７】で示される２−アミノメチル−クロマンを
開示している。この化合物群において、Ａ、ＢおよびＤ
は、同一または異なり、水素、ハロゲン、シアノ、アジ
ド、ニトロ、ジ−もしくはトリ−フルオロメチル、ジ−
もしくはトリ−フルオロメトキシ、ヒドロキシルもしく
はカルボキシル、直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、アル
ケニル、アシル、アルコキシもしくはアルコキシカルボ
ニル、または、一置換もしくは二置換もしくは無置換の
アミノ、アミドもしくはスルホンアミドを表すか、ある
いは、Ａは、そのように定義され、ＢおよびＤは、一緒
になって、５〜７員環の飽和、部分不飽和もしくは芳香
族の炭素環もしくはヘテロ環（ただし、この環に、およ
び、所望により、アルキル、分岐アルキルもしくはシク
ロアルキルで置換された環に、２個までのＳ、Ｎまたは
Ｏ原子、所望により１または２個のカルボニル官能基を
有する）を形成する；Ｅは直接結合または直鎖もしくは
分岐鎖のアルキレン、アルケニレンもしくはアルキニレ
ン；Ｇは炭素数６〜１０のアリールまたは５〜７員環の
飽和もしくは不飽和のヘテロ環（ただし、Ｎを介して結
合しておらず、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択され
る３個までのヘテロ原子を有し、さらに所望により、飽
和、部分不飽和もしくは芳香族の６員環が融合していて
もよい）またはシクロアルキルまたは有橋炭素二環を表
す。
【０００８】米国特許第５,１２６,３６６号、第５,１
６６,３６７号、第５,１８９,１７１号、第５,２３５,
０５５号および第５,２４５,０５１号は、式：
【０００９】
【化５】
【００１０】［式中、Ｚはアミノフェノキシ、クマリ
ン、カルボスチリル、キノリンまたはクロマン；Ｒ1お
よびＲ2は、独立して、水素、アルキル、アルコキシ、
アラルコキシ、アルカノイルオキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ、アル
カンアミド、またはアルカンスルホンアミド、あるい
は、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシまたはプロピレンジオキシ；Ｒ3
は水素またはアルキル；ｎは整数２、３または４の１
つ］で示される一連の抗精神病薬を記載している。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗精
神病薬として有用な一群の新規化合物および脳ドパミン
調節障害の疾患を治療するための医薬組成物を提供する
ことにある。
【００１２】
【課題を解決するための手段および発明の実施の形態】
本発明は、抗精神病薬として有用な、式Ｉ：
【００１３】
【化６】
【００１４】［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水
素、炭素数１〜６のアルキル、フェニルまたはベンジ
ル；あるいは、Ｒ1およびＲ2は、一緒になって、所望に
より下記のＲ3で置換されていてもよいベンジリデン、
または炭素数１〜６のアルキリデン、あるいは、Ｒ1お
よびＲ2は、それらが結合している炭素と一緒になっ
て、カルボニル部分または炭素数３〜６のシクロアルキ
ル基を形成する；Ｒ3は、水素、ヒドロキシ、ハロ、ト
リフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、炭素数１〜
６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜
１２のアリールアルコキシ、炭素数２〜６のアルカノイ
ルオキシ、アミノ、モノ−もしくはジ−アルキルアミノ
（ここで、各アルキル基は炭素数１〜６）、炭素数２〜
６のアルカンアミドまたは炭素数１〜６のアルカンスル
ホンアミド；Ｒ4は、水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；ｍは、整数０、１または２の１つ；ｎは、整数０、
１、２、３、４、５または６の１つ；Ｚは、水素、ヒド
ロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜６のアル
ケニル、炭素数２〜６のアルキニル、炭素数１〜６のア
ルコキシ、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜
１５の多環式アルキル、所望により上記のＲ3で置換さ
れていてもよいフェニル、所望により上記のＲ3で置換
されていてもよいフェノキシ、所望により上記のＲ3で
置換されていてもよいナフチル、または所望により上記
のＲ3で置換されていてもよいナフチルオキシ、ヘテロ
アリールまたはヘテロアリールオキシ（ここで、該ヘテ
ロアリールまたはヘテロアリールオキシ基のヘテロ環
は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジン、ピリミ
ジン、インドール、インダゾール、イミダゾール、クロ
マン、クマリン、カルボスチリル、キノリン、ベンズイ
ソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ピラゾール、ピ
ロール、チアゾール、オキサゾール、またはイソオキサ
ゾールから選択され、該ヘテロ環は所望により上記のＲ
3で置換されていてもよい）］で示される化合物または
その医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】これらの化合物のうち、好ましいメンバー
は、Ｒ1およびＲ2が水素であるか、あるいは、一緒にな
って、所望により上記のＲ3で置換されていてもよいベ
ンジリデンを形成するか、あるいは、それらが結合する
炭素と一緒になって、カルボニル部分を形成し、Ｒ3お
よびｎが上記と同意義、Ｒ4が水素、ｍが０または１、
およびＺが、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキ
ル、炭素数３〜８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の
多環状アルキル、所望により上記のＲ3で置換されてい
てもよいフェニル、所望により上記のＲ3で置換されて
いてもよいフェノキシ、所望により上記のＲ3で置換さ
れていてもよいナフチル、または所望により上記のＲ3
で置換されていてもよいナフチルオキシル、ヘテロアル
キルまたはヘテロアリールオキシ（ここで、該ヘテリア
リールまたはヘテロアリールオキシ基のヘテロ環は、チ
オフェン、フラン、ピリジン、ピリミジン、インドー
ル、インダゾール、クロマン、クマリン、カルボスチリ
ル、キノリン、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサ
ゾールから選択され、該ヘテロ環は所望により上記のＲ
3で置換されていてもよい）であるものである。
【００１６】最も好ましいのは、Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が
水素、ｍが０、ならびに、Ｒ3、Ｚおよびｎが上記段落
と同意義であるメンバーである。本発明は、ベンゾジオ
キサンメタンアミンのＲおよびＳ立体異性体の両方、な
らびに、これらＲおよびＳ立体異性体の混合物に関す
る。本明細書を通じて、本発明の生成物の名称は、ベン
ゾジオキサンメタンアミンの絶対配置が示されていない
場合、個々のＲおよびＳエナンチオマーならびに両方の
混合物を含むものとする。
【００１７】医薬上許容される塩は、酢酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロ
ン酸、マンデル酸、リンゴ酸、塩酸、臭化水素酸、リン
酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン
酸および同様に公知の許容される酸などの有機酸および
無機酸から誘導されるものである。
【００１８】アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−１,４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
ール−８−オンは、以下で概説するように調製される。
【００１９】
【化７】
【００２０】特に、適当に置換されたニトログアイアコ
ールを、水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、
臭化アリルでアルキル化した後、水酸化ナトリウムなど
の試薬で脱メチル化する。次いで、得られた４−ニトロ
−２−アリルオキシフェノールは、水素化ナトリウムな
どの塩基の存在下、グリシジルトシラートまたはエピハ
ロヒドリンでアルキル化し、メシチレンまたはキシレン
などの高沸点溶媒中で加熱し、アリル基の転位およびジ
オキサン環の環化を行う。得られた第一アルコールは、
ピリジンの存在下、ｐ−トルエンスルホニルクロリドと
の反応によって、トシラートに変換するか、あるいは、
トリフェニルホスフィンと組み合わせた四臭化炭素また
は四塩化炭素との反応によって、ハロゲン化物に変換す
る。アリル側鎖は、過マンガン酸カリウムを用いた酸化
的開裂によって、酢酸部分に変換し、ニトロ基は、水素
およびパラジウム／炭素を用いて、アミンに還元し、塩
酸水溶液でラクタムに環化する。ジメチルスルホキシド
などのある種の高沸点溶媒中において、トシラートまた
はハロゲン化物を適応に置換されたアミンで交換し、本
発明の表題化合物を得る。
【００２１】
【化８】
【００２２】（１）に記載されたオキシインドールジオ
キサンメチルトシラートは、上記（１ａ）のように調製
してもよい。適当に置換されたサリチルアルデヒドを、
水素化ナトリウムなどの適当な塩基の存在下、臭化アリ
ルでアルキル化する。次いで、アルデヒド部分を、ｍ−
クロロ過安息香酸による処理によって、フェノールに変
換した後、中間体のギ酸エステルを、メタノール中の塩
基性アルミナで開裂させる。次いで、得られた２−アリ
ルオキシフェノールを、水素化ナトリウムなどの塩基の
存在下、グリシジルトシラートまたはエピハロヒドリン
でアルキル化し、メシチレンまたはキシレンなどの高沸
点溶媒中で加熱し、アリル基の転位を行う。ベンゾジオ
キサンメタノールへの環化は、エタノール中の重炭酸ナ
トリウムによる処理によって行う。ピリジン中のｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドによって、アルコールをトシ
ラートに変換した後、過マンガン酸カリウムでアリル側
鎖を酢酸部分に酸化的開裂させ、ジクロロエタン中の硝
酸による処理でニトロ基を導入する。ニトロ基の還元お
よびラクタムへの環化は、（１）のように行う。Ｒ3が
ハロゲンである場合の還元には、酸化白金または白金／
硫黄で被毒化した炭素などの触媒が好ましい。
【００２３】
【化９】
【００２４】オキシインドールジオキサンメチルトシラ
ートは、上記（１ｂ）のように、適当に置換されたベン
ゾジオキサンメタノールから調製してもよい。上記のよ
うにアルコールをトシラートに変換した後、ジクロロエ
タン中の硝酸による処理でニトロ官能基を導入し、酸化
白金または白金／硫黄で被毒した炭素などの適当な触媒
の存在下、水素で還元する。オキシインドールは、ガス
マン（Gassman）ら［ジャーナル・オブ・アメリカン・
ケミカル・ソサイエティー（J. Amer. Chem. Soc.）96,
5512(1974)］の方法の変法によって調製し、得られた
チオメチルエーテルをラネーニッケルによる処理で開裂
させる。
【００２５】
【化１０】
【００２６】あるいは、アリル側鎖は、上に示すよう
に、ホウ素／ＴＨＦによるヒドロホウ素化の後、過酸化
水素による処理でプロピルアルコール残基に変換しても
よい。第一アルコールは、過マンガン酸カリウムなどの
適当な酸化剤でカルボン酸に酸化し、塩酸水溶液で上記
のようにラクタムに環化すればよい。上記のようにジメ
チルスルホキシドなどのある種の高沸点溶媒中でトシラ
ートまたはハロゲン化物を適当に置換されたアミンで交
換し、本発明の化合物（ただし、ｍは１）を得る。四臭
化炭素およびトリフェニルホスフィンによる処理でプロ
ピルアルコールを臭化物に変換し、ジメチルホルムアミ
ド中のシアン化ナトリウムによる処理でシアン化物で交
換し、同族の酸に加水分解するという同様の方法を採用
して、本発明の化合物（ただし、ｍは２）を調製しても
よい。なお、この方法を通じて、ベンゾジオキサンメタ
ノールは適当に保護される。
【００２７】本発明の化合物（ただし、Ｒ1およびＲ
2は、一緒になって、ベンジリデンまたはアルキリデン
残基を形成する）は、適当な芳香族または脂環式アルデ
ヒドと上記ラクタムの縮合によって調製すればよい。本
発明の化合物（ただし、Ｒ1およびＲ2はアルキル）は、
標準的な条件下における中間体カルボン酸またはそれら
の対応エステルのアルキル化によって調製すればよい。
本発明の化合物（ただし、Ｒ1およびＲ2は、一緒になっ
て、カルボニルを形成する）（すなわち、イサチン）
は、対応オキシインドールの酸化によって調製すればよ
い。適当なニトログアイアコールは、公知の化合物であ
るか、あるいは、当業者が調製しうるものである。ある
いは、上記の方法（１）で利用される４−ニトロ−２−
アリルオキシフェノールは、下記の方法（３）によっ
て、適当に５−または６−置換されたサリチルアルデヒ
ドから調製するか、あるいは、下記の方法（４）によっ
て、適当に３−または４−置換されたサリチルアルデヒ
ドから調製すればよい。ここで、ｍ−クロロ過安息香酸
でアルデヒドをギ酸エステルに変換し、ヒドロキシ基に
加水分解する間、［２−（トリメチルシリル）エトキ
シ］メチルクロリド（ＳＥＭＣｌ）がヒドロキシ保護基
として採用される。置換されたアミンＲ4−ＮＨ（Ｃ
Ｈ2）n−Ｚは、公知の化合物であるか、あるいは、当業
者が容易に調製しうるものである。本発明の化合物は、
従来の方法によって、それらのエナンチオマーに分割す
るか、あるいは、好ましくは、上記の方法において、エ
ピハロヒドリンまたはラセミ体グリシジルトシラートに
代えて、（２Ｒ）−（−）−グリシジル３−ニトロベン
ゼンスルホナートまたはトシラート（Ｓベンゾジオキサ
ンメタンアミンの場合）、あるいは、（２Ｓ）−（＋）
−グリシジル３−ニトロベンゼンスルホナートまたはト
シラート（Ｒエナンチオマーの場合）の使用によって、
直接的に調製してもよい。
【００２８】
【化１１】
【００２９】本発明の化合物はドパミン自己受容体作用
薬である。すなわち、それらは、神経伝達物質ドパミン
の合成および放出を変調するのに役立つ。これらの化合
物は、ドパミン作用性刺激のレベルに応じて、作用薬ま
たは拮抗薬のいずれかとして機能することができる、シ
ナプス後ドパミンＤ2受容体における部分作用薬として
も作用する。したがって、それらはドパミン作用性神経
伝達を変調するのに役立ち、それゆえ、精神分裂症、分
裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候群および
高プロラクチン血症などのドパミン作用系の障害の治
療、ならびに、エタノールまたはコカインに対する嗜癖
などの薬物嗜癖および関連する疾患の治療に有用であ
る。
【００３０】ドパミンの合成に対する本発明の化合物の
効果は、ウォルタース（Walters）およびロス（Roth）
の方法［ノウニン−シュミーデベルグズ・アーカイブズ
・オブ・ファーマコロジー（Naunyn-Scmiedeberg's Arc
h. Pharmacol.）296：5-14,1976］によって確立され
た。この方法では、ラット（雄、スプラーグ-ドーリー
（Sprague-Dawley）、チャールズ・リバー（Charles Ri
ver）、２００〜３５０ｇ）に、γ−ブチロラクトン
（ＧＢＬ；７５０ｍｇ／ｋｇ、ドパミン作用性インパル
スフローを阻害するために腹腔内投与）を投与する１０
分前およびＮＳＤ−１０１５（１００ｍｇ／ｋｇ、ドパ
からドパミンへの変換を防止するために腹腔内投与）を
投与する２０分前に、賦形剤または試験薬物を投与し
た。ＮＳＤ−１０１５を投与してから３０分後、すべて
のラットを断頭し、側座核および線条を分析用に取り出
した。組織を過塩素酸で抽出した後、抽出物をアルミナ
カラムにかけて、ドパおよび他のカテコール類を採取お
よび濃縮した。次いで、この溶出物を、電気化学的な検
出を用いたＨＰＬＣ分析に付して、存在するドパのレベ
ルを定量した。ドパミン自己授与体作用薬は、上で用い
た条件下で、ドパの蓄積を阻害する。このモデルで試験
した場合、本発明の他の化合物を代表する実施例１の化
合物は、１０ｍｇ／ｋｇの皮下（sc.）投与量で、ドパ
の蓄積を６７.５％阻害する。
【００３１】本発明の化合物の抗精神病活性は、マーテ
ィン（Martin）およびベンデンスキー（Bendensky）の
方法［ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・エクス
ペリメンタル・テラピー（J. Pharmacol. Exp. Thera
p.）229：706-711，1984］に従って、マウスの歩行活動
度を減少させる化合物の能力を測定することによって、
さらに確立された。この方法では、マウス（雄、ＣＦ−
１、チャールズ・リバー（Charles River)、２０〜３０
ｇ）に賦形剤または様々な投与量の各薬物を注射し、暗
室に設置した自動化赤外活動度モニター（オムニテック
（Omnitech)−８×８インチ・オープンフィールド）を
用いて、歩行活動度を３０分間測定した。ＥＤ50は、投
与の１０〜２０分後に採取した水平方向の活動度カウン
トから、逆予測による非線形分散分析法を用いて計算し
た。本発明の化合物を用いたこの試験の結果を以下に示
す。
【００３２】ドパミンＤ2受容体に対する親和性は、シ
ーメン（Seemen）およびシャウス（Schaus）の標準的な
実験的試験法［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ファ
ーマコロジー（European Journal of Pharmacology）20
3：105-109，1991］の変法によって確立された。この方
法では、均質化したラット線条体脳組織を3Ｈ−クイン
ピロール（quinpirole）および様々な濃度の試験化合物
と共にインキュベートし、濾過し、洗浄し、ベータプレ
ート（Betaplate）シンチレーションカウンターでカウ
ントする。本発明の代表的な化合物を用いたこの試験の
結果も以下に示す。
【００３３】上記２つの段落で説明した標準的な実験的
試験法の結果は、以下の通りであった。
【００３４】
【表１】
【００３５】
【表２】
【００３６】したがって、本発明の化合物は、ドパミン
受容体に対する有効な親和性を有し、神経伝達物質ドパ
ミンの合成を顕著に行う。それらは、それゆえ、精神分
裂症、分裂情動障害、パーキンソン病、トゥレット症候
群、高プロラクチン血症および薬物嗜癖などのドパミン
作用性障害の治療に有用である。
【００３７】本発明の化合物は、そのままで、あるい
は、従来の医薬用担体と共に、経口的または非経口的に
投与すればよい。適用可能な固形担体としては、香味
剤、潤沢剤、可溶化剤、懸濁化剤、充填剤、流動化剤、
圧縮補助剤、結合剤もしくは錠剤崩壊剤またはカプセル
化材料としても作用しうる１種またはそれ以上の物質を
挙げることができる。散剤の場合、担体は、細かく粉砕
された固体であって、やはり細かく粉砕された有効成分
と混合されている。錠剤の場合、有効成分は、必要な圧
縮性を有する担体と適当な割合で混合され、所望の形状
および寸法に成形される。散剤および錠剤は、好ましく
は９９％までの有効成分を含有する。適当な固形担体と
しては、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、砂糖、乳糖、デキストリン、デンプ
ン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリド
ン、低融点ワックスおよびイオン交換樹脂が挙げられ
る。
【００３８】液状担体は、液剤、懸濁剤、乳剤、シロッ
プ剤およびエリキシル剤を調製するのに用いればよい。
本発明の有効成分は、医薬上許容される液状担体（例え
ば、水、有機溶媒、両方の混合物、または医薬上許容さ
れる油脂）中に溶解または懸濁させることができる。液
状担体は、他の適当な医薬用添加剤（例えば、可溶化
剤、乳化剤、緩衝化剤、保存剤、甘味剤、香味剤、懸濁
化剤、増粘剤、着色剤、粘度調節剤、安定化剤または浸
透圧調節剤）を含有することができる。経口および非経
口投与用の液状担体の適当な例としては、水（特に、上
記の添加剤、例えば、セルロース誘導体、好ましくはカ
ルボキシメチルセルロースナトリウム溶液を含有す
る)、アルコール（一価アルコールおよび多価アルコー
ル、例えば、グリコールを含む）およびそれらの誘導
体、ならびに油（例えば、分別ヤシ油および落花生油）
が挙げられる。非経口投与の場合、担体は、オレイン酸
エチルおよびミリスチン酸イソプロピルなどの油状エス
テルとすることもできる。無菌の液状担体は、非経口投
与用の無菌液状組成物に用いられる。
【００３９】無菌の液剤または懸濁剤である液状医薬組
成物は、例えば、筋肉内、腹腔内または皮下への注射に
よって利用することができる。無菌液剤は、静脈内投与
することもできる。経口投与は、液状または固形のいず
れの組成物形態であってもよい。
【００４０】好ましくは、上記医薬組成物は、例えば、
錠剤またはカプセル剤のような単位投与形態である。こ
のような形態では、かかる組成物は、適当量の有効成分
を含有する単位投与量に細分される。単位投与形態は、
包装された組成物、例えば、分包散剤、バイアル、アン
プル、前充填シリンジまたは含液薬袋とすることができ
る。単位投与形態は、例えば、カプセル剤または錠剤そ
れ自体としたり、このような組成物を適当数だけ包装し
た形態とすることもできる。
【００４１】特定の精神病の治療に用いるべき用量は、
担当する医師が主観的に決定しなければならない。関連
する可変要素としては、特定の精神病ならびに患者の体
格、年齢および応答パターンが挙げられる。臨床的に有
用な抗精神病薬のリスペリドンと比較した本発明の化合
物の活性プロフィールおよび効力に基いて、約５ｍｇ／
日の用量から始めて一日量を約７５ｍｇ／日まで次第に
増加させることによって、ヒトにおける所望の用量レベ
ルが得られると考えられる。
【００４２】
【実施例】以下の実施例は本発明の代表的な化合物の製
造を例示する。
【００４３】中間体１ ３−アリルオキシ−４−メトキシニトロベンゼン ９７.５ｇ（０.５１モル）の５−ニトログアイアコール
のナトリウム塩を１ＬのＤＭＦに溶解し、１.５当量の
臭化アリルを添加した。この反応物を６５℃に２時間加
熱したところ、暗色がほとんど消失し、ｔｌｃ（１：１
ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサン）は出発物質の減失を示した。
溶媒を真空中で濃縮し、残渣を水で洗浄した。生成物を
濾過によって単離し、真空中で乾燥させた。こうして、
１１２ｇの淡黄色の固形物を得た。メタノールから再結
晶させた試料は、融点９３〜９４℃を示した。
【００４４】中間体２ ２−アリルオキシ−４−ニトロフェノール １Ｌのジメチルスルホキシドに、７５０ｍｌの２Ｎ水酸
化ナトリウム水溶液を添加し、この混合物を６５℃に加
熱した。上で調製した淡黄色の固形物３−アリルオキシ
−４−メトキシニトロベンセンを３０分間かけて少しず
つ添加した後、９５℃に昇温し、３時間保持したとこ
ろ、出発物質は消費されていた。この混合物を冷却し、
氷１Ｌおよび２Ｎ ＨＣｌ １Ｌの混合物に注加した。７
３ｇの粗製ではあるが（ｔｌｃ １：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘ
キサンによると）均質な所望生成物を、濾過によって、
明るい褐色の固形物して単離した。その後、この物質を
１：１ヘキサン／塩化メチレンに溶解し、シリカゲルで
濾過して、６８ｇの淡黄色の固形物を得た。この固形物
は、酢酸エチル／ヘキサンから再結晶すると、融点６１
〜６２℃を示した。上記の最初の結晶化における水性母
液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。これを硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、エバポレートして暗色の油状
物とした。１：１ ＣＨ2Ｃｌ2／ヘキサンを用いるシリ
カ上のカラムクロマトグラフィーに付して、さらに１２
ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。ＣＨＣｌ3
中の２％ＭｅＯＨで溶出して、１２ｇの暗色の油状物を
得た。この油状物は真空中でゆっくり結晶化させた。こ
れは、クライゼン生成物３−アリル−４−ニトロカテコ
ールであることが判明した。
【００４５】中間体３ ２−（２−アリルオキシ−４−ニトロフェノキシメチ
ル）−オキシラン ２０ｇ（０.５０モル）の６０％ＮａＨ／鉱油を２Ｌの
フラスコに入れ、５００ｍｌのヘキサンで洗浄した。１
ＬのＤＭＦを添加した後、前工程で調製した７７ｇ
（０.４０モル）の２−アリルオキシ−４−ニトロフェ
ノールを添加した。このフェノールの添加は、アルゴン
下で少しずつ行った。この混合物をアルゴン下、室温で
３０分間撹拌した後、１０８ｇ（０.４８モル）の
（Ｒ）−グリシジルトシラートを添加し、この混合物を
窒素下、７０〜７５℃で一晩加熱した。冷却した後、Ｄ
ＭＦを真空中で除去し、１Ｌの塩化メチレンで置換し
た。これを５００ｍｌずつの２Ｎ ＨＣｌ、飽和重炭酸
ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させた。この混合物を濾過し、真空中で油
状物に濃縮し、１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶離液
としてを用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーに付した。こうして、痕跡量の２つの出発物質が混入
した４３ｇの生成物、次いで２１ｇの純粋な生成物を淡
黄色の固形物として得た。不純な物質を１.２Ｌの１０
％酢酸エチル／ヘキサンから再結晶させて、３４ｇの純
粋な（１：１ヘキサン／塩化メチレンを用いるシリカゲ
ルｔｌｃで均質な）（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−
４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（融点６４
℃）を得た。 元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＮＯ5として 計算値：Ｃ，５７.３７；Ｈ，５.２１；Ｎ，５.５８ 実測値：Ｃ，５７.５０；Ｈ，５.２１；Ｎ，５.４３
【００４６】中間体４ （８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノール 上記のように調製した（Ｒ）−２−（２−アリルオキシ
−４−ニトロフェノキシメチル）−オキシラン（２０
ｇ、８０ミリモル）を、窒素下、メシチレン中、１５５
℃で２４時間加熱した。形成した黒色の固形物を濾過し
て、１.５ｇの極性の高い物質を得た。真空中で溶媒を
エバポレートした後、塩化メチレンを溶離液として用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、
１０ｇの回収された出発物質および７.５ｇの所望の転
位した（Ｓ）−（８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジ
ヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メ
タノールを得た。後者は、真空中で放置するとゆっくり
結晶化させた（融点６７℃）。回収された出発物質に基
づく収率は７５％である。 元素分析の結果：Ｃ12Ｈ13ＮＯ5として 計算値：Ｃ，５７.３７；Ｈ，５.２１；Ｎ，５.５８ 実測値：Ｃ，５７.２６；Ｈ，５.２０；Ｎ，５.３５
【００４７】中間体５ トルエン−４−スルホン酸アリル−７−ニトロ−２，３
−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イルメ
チルエステル ９.５５ｇ（３８.０ミリモル）の（Ｓ）−（８−アリル
−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジ
オキシン−２−イル）−メタノールを４６５ｍｌのピリ
ジンに溶解し、２９.０ｇ（１５２ミリモル）のｐ−ト
ルエンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を窒素
下、室温で一晩撹拌した。次いで、水を添加して過剰の
塩化トシルをクエンチし、溶媒を真空中で除去し、塩化
メチレンで置換した。この溶液を２Ｎ ＨＣｌ、飽和重
炭酸ナトリウム溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウム上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポ
レートし、１：１ヘキサン／塩化メチレンを溶離液とし
て用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
して、１２.６ｇ（９２％）のトルエン−４−スルホン
酸（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，
４）ジオキシン−２−イルメチルエステルを得た。これ
は、放置すると黄褐色の固形物（融点６０〜６２℃）に
ゆっくり結晶化させた。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ19ＮＯ7Ｓとして 計算値：Ｃ，５６.２９；Ｈ，４.７２；Ｎ，３.４５ 実測値：Ｃ，５６.１３；Ｈ，４.５８；Ｎ，３.４４
【００４８】中間体６ （６−ニトロ−３−（トルエン−４−スルホニルオキシ
メチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキ
シン−５−イル）酢酸 過マンガン酸カリウム（１１.７ｇ、０.０７４モル）
を、機械式撹拌器、滴下ロート、および氷浴を装備した
フラスコに入れた。これに、１５０ｍｌのＨ2Ｏおよび
テトラブチルアンモニウムクロリド（１.０ｇ、３.７ミ
リモル）を撹拌しながら添加した。１００ｍｌのベンゼ
ンに溶解した上で調製したトルエン−４−スルホン酸
（Ｒ）−アリル−７−ニトロ−２，３−ベンゾ（１，
４）ジオキシン−２−イルメチルエステルを滴下ロート
でゆっくり添加し、この反応混合物を氷浴中でさらに３
０分間撹拌した。次いで、氷浴を取り除き、この混合物
を室温で２４時間撹拌した。氷浴中で充分に撹拌しなが
ら、３０ｇの重亜硫酸ナトリウムをこの混合物に添加
し、濃ＨＣｌでｐＨ＜３まで酸性にした。次いで、酸性
にした透明な黄色の溶液を酢酸エチルで抽出し、合わせ
た抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濃縮
した残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲ
ルカラム上のクロマトグラフィーに付して、６.３ｇ
（６０％）の（Ｒ）−（６−ニトロ−３−（トルエン−
４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸を淡黄色
の固形物として得た。塩化メチレンから結晶化させて、
融点１５８〜１５９℃を有する明るい黄色の固形物を得
た。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ17ＮＯ9Ｓ・１／４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５０.５２；Ｈ，４.１２；Ｎ，３.２７ 実測値：Ｃ，５０.５１；Ｈ，３.８３；Ｎ，３.１２
【００４９】中間体７ ２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン 上で得たカルボン酸（６.０ｇ、０.０１４２モル）を微
粉末に粉砕した。これに、３００ｍｌの水および５ｍｌ
の２.５Ｎ ＮａＯＨをｐＨが８となるまで添加し、不均
質な溶液を固形物がすっかり分散するまで３０分間撹拌
した。次いで、１.０ｇの１０％Ｐｄ／炭素を添加し、
この混合物をパール（Parr）シェーカー上、５２ｐｓｉ
の水素で２４時間水素化した。触媒を濾別し、水で洗浄
した。次いで、濾液の容量を半分まで減少させ、氷浴中
で撹拌しながら、１５ｍｌの濃ＨＣｌで酸性にしたとこ
ろ、白色固形物の酸生成物（Ｒ）−（６−アミノ−３−
（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−
ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−
酢酸が沈澱した。次いで、この不均質な溶液を５０℃で
２４時間加熱した。時間がたつにつれて、ｔｌｃ（シリ
カゲル上の５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2）はアミノ酸が
ゆっくりラクタムで置換されることを示した。この反応
混合物は簡単に透明になり、次いで、表題化合物が白色
の固形物として沈澱し始めた。この混合物を室温まで冷
却し、さらに１時間撹拌した後、白色の固形物を濾過
し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空中、室温で乾燥さ
せた。生成物（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニル
オキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ
−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
オン（融点２２５〜２２７℃）は、さらに再結晶せずに
純粋であり、重量は４.２ｇ（７９％）であった。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ17ＮＯ6Ｓとして 計算値：Ｃ，５７.５９；Ｈ，４.５７；Ｎ，３.７３ 実測値：Ｃ，５７.３４；Ｈ，４.５５；Ｎ，３.６９
【００５０】実施例１ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テ
トラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］
インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１３ミリモル）および９９.５％ベンジルア
ミン（１.４２ｇ、１１.７２ミリモル）を、溶液にＮ2
の気流を勢いよく吹き込みながら、１５ｍｌの乾燥ＤＭ
ＳＯと合わせた。これを７５℃に３時間加熱した。この
反応物を冷却し、４００ｍｌの酢酸エチルに取り入れ
た。これを１００ｍｌずつの水で６回洗浄した。合わせ
た水性洗浄液を５０ｍｌずつの酢酸エチルで６回逆抽出
した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４
上で乾燥させ、濾過し、濃縮して褐色の油状物を得た。
この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用
いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し
て、不純物を除去した。１％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2の
濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物は油状物
（１.８５ｇ、６５％）として得られた。この油状物
は、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.７６
ｇ、６.５７ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノ
ールから結晶化させて、２.２１ｇの表題化合物の
（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の一フマル
酸塩・１／４水和物として得た。融点２０２℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５
Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６１.３２；Ｈ，５.２６；Ｎ，６.５０ 実測値：Ｃ，６１.３１；Ｈ，５.０１；Ｎ，６.４２
【００５１】実施例２ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−１−ベンジリデン−
２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキ
シノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン 実施例１に記載した反応物の加熱を延長することによっ
て、表題化合物を副生成物として単離した。その後、こ
の反応に採用したベンジルアミンは、約０.５％ベンズ
アルデヒドを含有することがわかった。表題化合物は、
０.７５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用い
るシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって容易に
単離された。縮合生成物を橙色の油状物として得、熱イ
ソプロパノール中におけるフマル酸の溶液を添加して結
晶化させて、０.３０ｇの鮮やかな橙色の固形物の
（Ｓ）立体配置の１／２フマル酸塩・１／４水和物を得
た。融点２０６℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ22Ｎ2Ｏ3・０.５０Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
０.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，７０.３５；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.０８ 実測値：Ｃ，７０.３１；Ｈ，５.３１；Ｎ，６.０４
【００５２】実施例３ ２−｛［３−（インドール−３−イル）−プロピルアミ
ノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ
−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
オン ＤＭＳＯ（８０ｍｌ）中における（Ｒ）−２−（トルエ
ン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−
テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｅ］インドール−８−オン（１.５ｇ、４.２ミリモル）
を、滴下ロートによって、ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中の３
−（３−アミノプロピル）インドール（１.１ｇ、６.３
ミリモル）にゆっくり添加し、この混合物を７５℃で１
７時間加熱した。ＤＭＳＯの大部分を減圧下で除去し、
次いで残渣を水とジクロロメタン／イソプロパノール
（３／１）溶液とに分配した。分離した有機層を無水硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、
まず酢酸エチル／ヘキサン（７／３）、次いで酢酸エチ
ル、最後に酢酸エチル中の５％メタノールを溶離液とし
て用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
した。溶出した生成物を単離し、０.２５Ｍエタノール
性フマル酸で処理し、最少量のヘキサンで沈澱させて、
７０ｍｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄褐色
の固形物のフマル酸塩として得た。質量スペクトル（ｍ
/ｅ）、３７７（Ｍ+）。
【００５３】実施例４ ２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル
アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン ＤＭＳＯ（５０ｍｌ）中における（Ｒ）−２−（トルエ
ン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３，８，９−
テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｅ］インドール−８−オン（１.２ｇ、３.２ミリモル）
およびトリプタミン（１.５ｇ、９.６ミリモル）を、冷
却器、温度計および溶液に浸漬した窒素吹き込み器を装
備した３ツ口フラスコに入れた。この反応混合物を７５
℃で５時間加熱し、室温に冷却し、水と酢酸エチルとに
分配した。酢酸エチル層を分離し、無水硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮し、まず酢酸エチル、その
後酢酸エチル中の２.５％、５％、１０％メタノールを
溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーに付した。所望生成物の遊離塩基を油状物として
得た（０.８５ｇ、２.３ミリモル）。この油状物を５０
ｍｌのエタノール／ジエチルエーテル（１／１）溶液に
溶解し、エタノール中の０.２５Ｍフマル酸１０.３ｍｌ
で処理した。ヘキサンを添加して、０.３０ｇの表題化
合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形
物の１／２フマル酸塩・３／４水和物として得た。融点
１７５〜１７６℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ21Ｎ3Ｏ3・１／２Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
３／４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６３.５１；Ｈ，５.６８；Ｎ，９.６６ 実測値：Ｃ，６３.５１；Ｈ，５.７５；Ｎ，９.４７
【００５４】実施例５ ２−［（３−ヒドロキシ−プロピルアミノ）−メチル］
−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオ
キシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン ３−アミノ−１−プロパノール（２０ｍｌ）中の（Ｒ）
−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−
２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキ
シノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.３７
ｇ、１.０ミリモル）を、７５℃で１５時間加熱した。
この期間に、不均質な反応物は透明になり始めた。この
反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタン／ＩＰＡ
（３／１）溶液と食塩水とに分配した。分離した水層を
ジクロロメタン／ＩＰＡ（３／１）で抽出し、合わせた
抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄して
アミノプロパノールを除去し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン
中の５％メタノールを溶離液として用いるアルミナ（塩
基性）カラム上のクロマトグラフィーに付して、所望生
成物の遊離塩基（０.２ｇ、７２％）を得た。この遊離
塩基をエタノール（１０ｍｌ）に溶解し、過剰の０.２
５Ｍエタノール性フマル酸で処理し、ヘキサンで沈澱さ
せて、０.０９０ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマ
ーを淡黄色の固形物の１／２フマル酸塩・１／４水和物
を得た。融点１９２〜１９３℃。 元素分析の結果：Ｃ14Ｈ18Ｎ2Ｏ4・１／２Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
１／４Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５６.３８；Ｈ，６.０６；Ｎ，８.２２ 実測値：Ｃ，５６.３１；Ｈ，６.１３；Ｎ，８.００
【００５５】実施例６ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，９，１０−
テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｆ］キノリン−８−オン ＢＨ3・ＴＨＦ（１１.００ｍｌ、１１.００ミリモル）
の１Ｍ溶液を、Ｎ2ライン、滴下ロートおよび温度計を
装備した１００ｍｌ丸底フラスコに入れた。この溶液を
氷水浴中で０℃に冷却した。この冷却溶液に、１０ｍｌ
の乾燥ＴＨＦ中における（Ｒ）−トルエン−４−スルホ
ン酸８−アリル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベン
ゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
（２.２５ｇ、５.５６ミリモル）を１０分間かけて滴下
した。この反応混合物を室温にし、次いで一晩撹拌し
た。次いで、０℃に冷却し、それに２.４２ｍｌの無水
エタノールおよび６.１６ｍｌ（１８.５ミリモル）の３
Ｎ ＮａＯＨ溶液を滴下した。数分後、４.２ｍｌの３０
％Ｈ2Ｏ2水溶液を２０分間かけて添加した。この混合物
を４８℃に３時間加熱した。次いで、この混合物を０℃
に冷却し、それに６.０８ｇのＫ2ＣＯ3を添加した。こ
の混合物を０.５時間撹拌し、次いで一晩放置した。翌
朝、固形物は消失していた。この反応物を水で希釈し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、Ｍｇ
ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、（Ｒ）−トル
エン−４−スルホン酸８−（３−ヒドロキシ−プロピ
ル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，
４］ジオキシン−２−イルメチルエステルの透明で粘稠
な油状物（１.２０ｇ、５１％）を得た。
【００５６】磁気的撹拌器、温度計、Ｎ2ラインおよび
滴下ロートを装備した５０ｍｌの３ツ口フラスコに、Ｋ
ＭｎＯ4（１.２４ｇ、９.２５ミリモル）、Ｈ2Ｏ（１５
ｍｌ）およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド
（０.１７ｇ）を添加した。紫色の溶液を０℃に冷却
し、それに１０.３ｍｌのベンゼン中における上で調製
した（Ｒ）−トルエン−４−スルホン酸８−（３−ヒド
ロキシ−プロピル）−７−ニトロ−２，３−ジヒドロ−
ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチルエステル
（１.２０ｇ、２.８４ミリモル）を滴下した。この反応
物を室温で一晩撹拌し、次いで４.４０ｇの重亜硫酸ナ
トリウムを添加した。５分間撹拌すると、この混合物の
色が消失した。さらに１０分間撹拌した後、４Ｎイソプ
ロパノール性ＨＣｌを添加し、ｐＨを約１にした。この
混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を
５０ｍｌの食塩水で４回洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、３−［６−ニトロ−３−（トル
エン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒド
ロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル］−プロピ
オン酸の透明な黄色の油状物（０.９５ｇ、７７％）を
得た。
【００５７】３−［６−ニトロ−３−（トルエン−４−
スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
［１，４］ジオキシン−５−イル］−プロピオン酸
（０.９５ｇ、２.１７ミリモル）を８ｍｌのイソプロパ
ノールに取り入れ、パール（Parr）ボトルに移した。こ
の溶液に、水（５０ｍｌ）、ＮａＯＨ（０.８３ｇ）の
２.５Ｎ溶液およびメタノール（３０ｍｌ）を添加し
た。この溶液をＮ2の気流で勢いよくフラッシュし、こ
れに１０％Ｐｄ／Ｃ（０.３２ｇ）を添加した。この混
合物をパール（Parr）装置上、５７ｐｓｉのＨ2で水素
化した。２０時間後、この混合物を濾過し、触媒を水で
洗浄した。水性濾液に、２.３ｍｌの濃ＨＣｌを添加
し、この溶液を５５℃で一晩加熱した。溶液が冷却した
ら、０.４５ｇの（Ｒ）−２−（トシラート−メチル）
−２，３，９，１０−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジ
オキシノ［２，３−ｆ］キノリン−８−オンが沈澱した
ので、これを濾過によって採取し、真空中で乾燥させ
た。
【００５８】（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニル
オキシメチル）−２，３，９，１０−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｆ］キノリン−８−
オン（０.４５ｇ、１.１６ミリモル）および９９.５％
ベンジルアミン（０.６８ｇ、６.３３ミリモル）を１５
ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８０℃
に７時間加熱した。この反応物に１５０ｍｌの水を添加
し、これを酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して明る
い褐色の固形物を得た。この固形物を、０.７５％メタ
ノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーに付して不純物を除去した。４％メタノ
ール／ＣＨ2Ｃｌ2の濃度で所望の生成物が溶出した。こ
の生成物は白色の固形物（０.２９ｇ、７７％）として
得られた。この固形物を、熱イソプロパノール中におけ
るフマル酸（０.１１ｇ、０.９４ミリモル）の溶液を添
加してイソプロパノールから結晶化させて、０.３２ｇ
の表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい白色の固
形物の一フマル酸塩として得た。融点２１９℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６２.７２；Ｈ，５.４９；Ｎ，６.３６ 実測値：Ｃ，６２.３４；Ｈ，５.３２；Ｎ，６.１９
【００５９】実施例７ （２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル）−
２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキ
シノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１３ミリモル）および４−メチルベンジル
アミン（１.４２ｇ、１１.７ミリモル）を１５ｍｌの乾
燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時間
加熱した。この反応物を冷却し、７０ｍｌの酢酸エチル
と２００ｍｌの脱イオンＨ2Ｏとに分配した。有機層を
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃
縮して褐色〜橙色の油状物を得た。この油状物を、０.
７５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーに付して不純物を除去した。
２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2の濃度で所望の生成物が溶
出した。これは油状物（０.４０ｇ、５８％）として単
離された。この油状物を、熱イソプロパノール中におけ
るフマル酸（０.１６ｇ、１.３６ミリモル）の溶液を添
加してイソプロパノールから結晶化させて、０.３９ｇ
の表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白
色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２０４〜２０
５℃。これには、さらに１／２当量のフマル酸が混入し
ていた。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ26Ｎ2Ｏ9・１.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4とし
て 計算値：Ｃ，６０.２４；Ｈ，５.２６；Ｎ，５.６２ 実測値：Ｃ，６０.１８；Ｈ，５.２６；Ｎ，５.７９
【００６０】実施例８ ２−アミノメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（３.
０ｇ、８.０ミリモル）およびアジ化ナトリウム（１.６
ｇ、２４.０ミリモル）を３００ｍｌのＤＭＳＯ中に入
れ、この反応混合物を４５℃で１５時間加熱した。ＤＭ
Ｆの大部分を除去し、残渣をジクロロメタンと水とに分
配した。ジクロロメタン層を分離し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させ、濃縮した。さらに精製することな
く、残渣は充分に純粋であり、所望の生成物（Ｓ）−２
−アジドメチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ
−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
オンとして同定された。エタノール（５０ｍｌ）中にお
ける既知量のアジド（０.８ｇ、３.２ミリモル）を１０
％パラジウム／炭素（１００ｍｇ）で１５時間水素化し
た。得られた混合物を４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌで
ｐＨ＜３まで酸性にした。次いで、触媒を濾別し、濾液
を濃縮した。残渣を９０％水性エタノールに溶解し、ジ
エチルエーテルで沈澱させて、表題化合物の（Ｓ）エナ
ンチオマーを白色の固形物の塩酸塩・１.２５水和物
（０.７ｇ、８５％）として得た。融点２７８〜２８０
℃。 元素分析の結果：Ｃ11Ｈ12Ｎ2Ｏ3・ＨＣｌ・１.２５Ｈ2
Ｏとして 計算値：Ｃ，４７.３２；Ｈ，５.５９；Ｎ，１０.０３ 実測値：Ｃ，４７.４８；Ｈ，５.４４；Ｎ，１０.０８
【００６１】実施例９ ２−（シクロヘキシルメチルアミノ−メチル）−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１３ミリモル）およびシクロヘキシルメチ
ルアミン（１.３３ｇ、１１.７ミリモル）を１５ｍｌの
乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８０℃に６時
間加熱した。この反応物を冷却し、１００ｍｌの酢酸エ
チルと１５０ｍｌの脱イオン水とに分配した。有機層を
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃
縮して黒色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％
メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーに付して不純物を除去した。２％メ
タノール／ＣＨ2Ｃｌ2の濃度で所望の生成物が溶出し
た。この生成物は、真空中で濃縮することによって、油
状物（０.３８ｇ、５６％）として得られた。この油状
物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.１
５ｇ、１.３ミリモル）の溶液を添加してイソプロパノ
ールから結晶化させて、０.３９ｇの表題化合物の
（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物の一
フマル酸塩・１／２水和物として得た。融点１８７〜１
８８℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ24Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ
2Ｏとして 計算値：Ｃ，５９.８５；Ｈ，６.６２；Ｎ，６.３４ 実測値：Ｃ，５９.８１；Ｈ，６.６１；Ｎ，６.２８
【００６２】実施例１０ ２−［（２−ピリジン−３−イル−エチルアミノ）−メ
チル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４
−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１ミリモル）および３−（２−アミノエチ
ル）ピリジン（１.３０ｇ、１０.６ミリモル）を１５ｍ
ｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に
９時間加熱した。この反応物を冷却し、次いで塩化メチ
レンと脱イオン水とに分配した。水層を追加の塩化メチ
レンで抽出した。有機画分を合わせ、食塩水で洗浄し、
ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、濃縮して橙色の油状
物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ2
Ｃｌ2を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーに付して不純物を除去した。３〜５％メタノール／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物
は、真空中で濃縮することによって、薄い鳶色の固形物
（０.４８ｇ、６９％）として得られた。これを、４Ｎ
イソプロパノール性ＨＣｌを添加してイソプロパノール
から再結晶させて、０.２７ｇの表題化合物の（Ｓ）エ
ナンチオマーを明るい黄色の固形物の二塩酸塩・０.７
５水和物として得た。融点１７４〜１７６℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ19Ｎ3Ｏ3・２ＨＣｌ・０.７５
Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５２.５０；Ｈ，５.５１；Ｎ，１０.００ 実測値：Ｃ，５２.１９；Ｈ，６.２９；Ｎ，１０.００
【００６３】実施例１１ ２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プ
ロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
ール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１３ミリモル）および３−（３−ジメチル
アミノフェノキシ）プロピルアミン（２.０７ｇ、１０.
６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒
素雰囲気下、８５℃に４時間加熱した。この反応物を１
５０ｍｌの塩化メチレンに取り入れ、４０ｍｌずつの水
で６回洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ
4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状
物を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ2
Ｃｌ2を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ
ーに付して不純物を除去した。１２％メタノール／ＣＨ
2Ｃｌ2の濃度で所望の生成物が溶出した。これは、真空
中で濃縮することによって、油状物（０.２７ｇ、３２
％）として得られた。この油状物を、熱イソプロパノー
ル中におけるフマル酸（０.０８６ｇ、０.７５ミリモ
ル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化させ
て、０.１７ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを
褐色の固形物の一フマル酸塩として得た。融点１３６〜
１３８℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ27Ｎ3Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６０.８１；Ｈ，６.０８；Ｎ，８.１８ 実測値：Ｃ，６１.１７；Ｈ，６.２１；Ｎ，８.３
【００６４】実施例１２ ２−｛［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−
メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１３ミリモル）およびチオフェン−２−メ
チルアミン（１.４５ｇ、１２.８０ミリモル）を１５ｍ
ｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に
６時間加熱した。この反応物を１５０ｍｌの塩化メチレ
ンに取り入れ、４０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機
層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して暗橙色の油状物を得た。この油状
物を、０.７５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して不純物を
除去した。１〜２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2の濃度で所
望の生成物が溶出した。この生成物は、真空中で濃縮し
た後、油状物（０.４４ｇ、５４％）として得られた。
この粗製の生成物を、熱イソプロパノール中におけるフ
マル酸（０.１８ｇ、１.５ミリモル）の溶液を添加して
イソプロパノールから結晶化させて、０.４８ｇの表題
化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固形物の
一フマル酸塩・１／４水和物として得た。融点２１０〜
２１１℃。 元素分析の結果：Ｃ16Ｈ16Ｎ2Ｏ3Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２
５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５４.９８；Ｈ，４.７３；Ｎ，６.４１ 実測値：Ｃ，５５.０３；Ｈ，４.７０；Ｎ，６.２３
【００６５】実施例１３ ２−｛［３−（キノリン−７−イルオキシ）−プロピル
アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１３ミリモル）および３−（キノリン−７
−イルオキシ）プロピルアミン（２.１５ｇ、１０.６ミ
リモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰
囲気下、８５℃に６時間加熱した。この反応物を１５０
ｍｌの塩化メチレンに取り入れ、４０ｍｌずつの水で６
回洗浄した。有機層を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して暗褐色の油状物
を得た。この油状物を、０.７５％メタノール／ＣＨ2Ｃ
ｌ2を用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
に付して不純物を除去した。４〜５％メタノール／ＣＨ
2Ｃｌ2の濃度で所望の生成物が溶出した。この生成物
は、真空中で濃縮した後、薄い鳶色の固形物（０.３０
ｇ、３５％）として得られた。この粗製の固形物を、４
Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加してイソプロパノー
ルから再結晶させて、０.１４ｇの表題化合物の（Ｓ）
エナンチオマーを明るい黄色の固形物の二フマル酸塩・
水和物として得た。融点１７６〜１７７℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ23Ｎ3Ｏ4・２ＨＣｌ・Ｈ2Ｏと
して 計算値：Ｃ，５５.６５；Ｈ，５.４８；Ｎ，８.４６ 実測値：Ｃ，５５.４８；Ｈ，５.９８；Ｎ，８.３６
【００６６】実施例１４ （２−｛［（アダマンタン−１−イルアミノ）−アミ
ノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ
−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
７０ｇ、１.８７ミリモル）および１−アダマンタンメ
チルアミン（１.５５ｇ、９.３５ミリモル）を１５ｍｌ
の乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に６
時間加熱した。この反応物を１５０ｍｌの塩化メチレン
に取り入れ、４０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機層
を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して暗褐色の油状物を得た。この油状
物を、０.７５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液とし
て用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
して、０.５１ｇ（７４％）の所望の生成物を薄い鳶色
の固形物として得た。この粗製の生成物を、熱プロパノ
ール中におけるフマル酸（０.１８ｇ、１.５ミリモル）
の溶液を添加してイソプロパノールから再結晶させて、
０.４９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色
がかった白色の固形物の一フマル酸塩・１／２水和物と
して得た。融点２０１〜２０２℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ
2Ｏとして 計算値：Ｃ，６３.２５；Ｈ，６.７８；Ｎ，５.６７ 実測値：Ｃ，６３.２３；Ｈ，６.８７；Ｎ，５.６０
【００６７】実施例１５ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テ
トラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］
インドール−８−オン （Ｒ）−グリシジルトシラートを（Ｓ）−グリシジルト
シラートに置き換えて上記の（Ｒ）エナンチオマーと同
様にして調製した（Ｓ）−２−（トルエン−４−スルホ
ニルオキシメチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（２.０ｇ、５.３ミリモル）およびベンジルア
ミン（２.９ｍｌ、２６.７ミリモル）を、窒素下で２０
ｍｌの新鮮なＤＭＳＯに入れた。次いで、この混合物を
撹拌しながら７５〜８０℃に３時間加熱した。室温に冷
却した後、この反応混合物を酢酸エチルと食塩水とに分
配した。ＤＭＳＯ層を酢酸エチルで抽出し、合わせた酢
酸エチル抽出物を水で洗浄して痕跡量のＤＭＳＯを除去
し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で濃縮し
た。残渣を、酢酸エチルを溶離液として用いるシリカゲ
ルカラム上のクロマトグラフィーに付して、所望の生成
物の遊離塩基（１.４ｇ、４.５ミリモル、８３％）を減
圧下で固化した油状物として得た。この遊離塩基を２０
ｍｌのエタノールに溶解し、０.２５Ｍエタノール性フ
マル酸（１０ｍｌ）で処理し、ジエチルエーテルで沈澱
させて、表題化合物を主に（Ｒ）−立体配置である淡黄
色の固形物のフマル酸塩として得た。融点１９５〜１９
６℃。この試料は、それから本願で報告する薬理学的な
結果を得たが、キラルＨＰＬＣによって９％の（Ｓ）−
エナンチオマーを含有することがわかった。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ18Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６１.９７；Ｈ，５.２０；Ｎ，６.５７ 実測値：Ｃ，６１.９６；Ｈ，５.１３；Ｎ，６.５１
【００６８】実施例１６ ２−（ペンチルアミノメチル）−２，３，８，９−テト
ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イ
ンドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（０.
８０ｇ、２.１３ミリモル）およびペンチルアミン（０.
９９ｇ、１０.６ミリモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ
中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に６時間加熱した。
この反応物を１５０ｍｌのＣＨ２Ｃｌ２に取り入れ、４
０ｍｌずつの水で６回洗浄した。有機層を、食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して褐色の油状物を得た。この油状物を、０.７５％メ
タノール／ＣＨ2Ｃｌ2を用いるシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーに付して不純物を除去した。１〜２％
メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2の濃度で所望の生成物が溶出し
た。この生成物は、真空中で濃縮することによって、油
状物（０.２０ｇ、３２％）として得られた。この生成
物を、熱イソプロパノール中におけるフマル酸（０.０
９０ｇ、０.７７ミリモル）の溶液を添加してイソプロ
パノールから結晶化させて、０.１０ｇの表題化合物の
（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物の１
／２フマル酸塩として得た。融点２３８〜２３９℃。 元素分析の結果：Ｃ16Ｈ22Ｎ2Ｏ3・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4とし
て 計算値：Ｃ，６２.０５；Ｈ，６.９４；Ｎ，８.０４ 実測値：Ｃ，６１.５４；Ｈ，６.８９；Ｎ，７.９２
【００６９】実施例１７ ２−［（４−メトキシ−ベンジルアミノ）−メチル］−
２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキ
シノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
００ｇ、２.６６ミリモル）および４−メトキシベンジ
ルアミン（１.４０ｍｌ、１０.７ミリモル）を１０ｍｌ
の乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に
３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの
水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中
の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相
を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、２
％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。真空中で
濃縮して、表題化合物の遊離塩基（０.５１ｇ、６４
％）を油状物として得た。この生成物を、１当量のフマ
ル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.４４
ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった
白色の固形物のフマル酸塩・１／４水和物として得た。
融点２０５〜２０５.５℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５
Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５９.９３；Ｈ，５.３６；Ｎ，６.０８ 実測値：Ｃ，５９.９３；Ｈ，５.２３；Ｎ，６.１４
【００７０】実施例１８ ２−（ナフタレン−１−イル−メチルアミノ−メチル）
−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオ
キシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
０５ｇ、２.８０ミリモル）および１−ナフタレンメチ
ルアミン（２.０５ｍｌ、１４ミリモル）を１５ｍｌの
乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時
間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加
し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を、食
塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空
中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、１％メタノ
ール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーに付した。真空中で濃縮する
ことによって、表題化合物の遊離塩基（０.２７ｇ、２
７％）を油状物として得た。この生成物を、１当量のフ
マル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２
５ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色
の固形物のフマル酸塩・１／２水和物として得た。融点
１６７〜１６８℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ20Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ
2Ｏとして 計算値：Ｃ，６４.３２；Ｈ，５.１９；Ｎ，５.７７ 実測値：Ｃ，６４.１９；Ｈ，５.４８；Ｎ，５.４７
【００７１】実施例１９ ２−（４−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ−メチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
０３ｇ、２.７５ミリモル）および４−トリフルオロメ
チルベンジルアミン（１.６０ｍｌ、１１.２ミリモル）
を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、
８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５
０ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘ
キサン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた
有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物
を、５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いる
シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こ
うして得られた表題化合物の遊離塩基（０.５６ｇ、５
４％）を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから
結晶化させて、０.０６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナン
チオマーを灰色がかった白色の固形物のフマル酸塩とし
て得た。融点２１１〜２１２℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５５.８７；Ｈ，４.２８；Ｎ，５.６７ 実測値：Ｃ，５５.５６；Ｈ，３.９３；Ｎ，５.７５
【００７２】実施例２０ ２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ）−メチル−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
１５ｇ、３.０７ミリモル）および４−フルオロベンジ
ルアミン（１.５６ｍｌ、１３.６ミリモル）を１５ｍｌ
の乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に
３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの
水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中
の５０％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相
を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、
０.７５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。
こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.６２ｇ、
６２％）を、１当量のフマル酸を添加してエタノールか
ら結晶化させて、０.６９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナ
ンチオマーを灰色がかった白色の固形物のフマル酸塩と
して得た。融点２１８〜２２０℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ17ＦＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５９.４６；Ｈ，４.７６；Ｎ，６.３０ 実測値：Ｃ，５９.０４；Ｈ，４.６７；Ｎ，６.２３
【００７３】実施例２１ ２−（４−フェニル−ブチルアミノ）−メチル−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
０５ｇ、２.８０ミリモル）およびフェニルブチルアミ
ン（１.９９ｍｌ、１２.５ミリモル）を１５ｍｌの乾燥
ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に４時間加
熱した。室温に冷却した後、２００ｍｌの水を添加し、
この混合物を３００ｍｌずつのヘキサン中の５０％酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮
して油状物を得た。この油状物を、１％メタノール／Ｃ
Ｈ2Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムク
ロマトグラフィーに付した。こうして得られた表題化合
物の遊離塩基（０.２６ｇ、３０％）を、１当量のフマ
ル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.２５
ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄褐色の固形
物のフマル酸塩・１／２水和物として得た。融点１８５
〜１８６℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ24Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.５Ｈ
2Ｏとして 計算値：Ｃ，６２.８８；Ｈ，６.１２；Ｎ，５.８７ 実測値：Ｃ，６２.８８；Ｈ，６.０４；Ｎ，５.７９
【００７４】実施例２２ ２−（４−フルオロ−ベンジルアミノ−メチル）−９−
（４−フルオロ−フェニル−エチリデン）−２，３，
８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン 実施例２０に記載した反応物の加熱を延長することによ
って、表題化合物を副生成物として単離した。その後、
この反応に採用した４−フルオロベンジルアミンは、４
−フルオロベンズアルデヒドを含有することがわかっ
た。表題化合物は、実施例２０に記載したクロマトグラ
フィーの初期画分から単離された。縮合生成物を橙色の
油状物として得、熱エタノール中におけるフマル酸の溶
液を添加して結晶化させて、０.０６ｇの（Ｓ）立体配
置である橙色の固形物の１／２フマル酸塩・１／２水和
物を得た。融点２０２℃。 元素分析の結果：Ｃ25Ｈ20Ｆ2Ｎ2Ｏ3・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4
・０.５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６３.２７；Ｈ，４.３９；Ｎ，５.０９ 実測値：Ｃ，６５.０１；Ｈ，４.５３；Ｎ，５.５８
【００７５】実施例２３ Ｎ−（３−｛３−［（８−オキソ−２，３，８，９−テ
トラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］
インドール−２−イルメチル）−アミノ］−プロポキ
シ｝−フェニル）−アセトアミド （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
０４ｇ、２.７７ミリモル）および３−（３−アセトア
ミドフェンキシ）プロピルアミン（２.６ｇ、１２.５ミ
リモル）を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰
囲気下、８５℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した
後、２００ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌ
ずつのヘキサン中の５０％酢酸エチルで２回抽出した。
合わせた有機相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮して油状物を得た。この
油状物を、２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として
用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し
た。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.６８
ｇ、６２％）を、１当量のフマル酸を添加してエタノー
ルから結晶化させて、０.５６ｇの表題化合物の（Ｓ）
エナンチオマーを明るい黄色の固形物の１／２フマル酸
塩・１／２水和物として得た。融点１９７〜１９８℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ25Ｎ3Ｏ5・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
０.５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６１.２３；Ｈ，５.９３；Ｎ，８.７９ 実測値：Ｃ，６０.６４；Ｈ，６.０６；Ｎ，８.５６
【００７６】実施例２４ ２−（プロパ−２−イニルアミノメチル）−２，３，
８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
０３ｇ、２.７５ミリモル）およびプロパルギルアミン
（０.８５ｍｌ、１２.３ミリモル）を２０ｍｌの乾燥Ｄ
ＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３.５時間
加熱した。室温に冷却した後、１００ｍｌの水を添加
し、この混合物を２００ｍｌずつのヘキサン中の５０％
酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を、食塩水
で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮して油状物を得た。この油状物を、１％メタノール
／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーに付した。こうして得られた遊離
塩基（０.５０ｇ、７１％）を、１当量のフマル酸を添
加してイソプロパノールから結晶化させて、０.４２ｇ
の表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色の固
形物のフマル酸塩として得た。融点１６７〜１６８℃。 元素分析の結果：Ｃ14Ｈ14Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５７.７５；Ｈ，４.８５；Ｎ，７.４８ 実測値：Ｃ，５７.９３；Ｈ，５.１６；Ｎ，７.２８
【００７７】実施例２５ ２−［（３−トリフルオロメチル−ベンジルアミノ）−
メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
０１ｇ、２.７０ミリモル）および３−トリフルオロメ
チルベンジルアミン（１.７５ｍｌ、１２.０ミリモル）
を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、
８５℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、２００ｍ
ｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサ
ン中の５０％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して油状物を得た。この油状物を、２
％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付した。こうして
得られた遊離塩基（０.２０ｇ、２０％）を、１当量の
フマル酸を添加してイソプロパノールから結晶化させ
て、０.１７ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを
明るい黄色の固形物のフマル酸塩・１／２水和物として
得た。融点１５８〜１６０℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.
５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５４.８７；Ｈ，４.４１；Ｎ，５.５６ 実測値：Ｃ，５４.７０；Ｈ，４.０９；Ｎ，５.５７
【００７８】実施例２６ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３−ジヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８，９−ジオン 実施例１と同様に調製した０.６０ｇ（１.９４ミリモ
ル）の（Ｓ）−２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オンを２００ｍｌの１
Ｎ ＮａＯＨおよび１５０ｍｌのメタノール中に取り入
れ、空気から保護することなく、４８時間撹拌し、中和
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を濃縮して、２００
ｍｇの暗赤色の油状物を得た。この油状物を、熱イソプ
ロパノール中におけるフマル酸（７９ｍｇ、０.６８ミ
リモル）の溶液を添加してイソプロパノールから結晶化
させて、０.１２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマ
ーを暗赤色の固形物として得た。融点１７７℃（ｄ）。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５５.８７；Ｈ，４.２８；Ｎ，５.６７ 実測値：Ｃ，５５.５６；Ｈ，３.９３；Ｎ，５.７５
【００７９】実施例２７ ２−［（４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミノ）
−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
ン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン（１.
０ｇ、２.７ミリモル）および４−トリフルオロメトキ
シベンジルアミン（２.０ｇ、１１ミリモル）を３０ｍ
ｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、９０℃に
４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を４０
０ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、４００
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液、２５０ｍｌずつの水
で２回、および飽和食塩水で洗浄した。この混合物を硫
酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して
油状物を得た。この油状物を、１％メタノール／ＣＨＣ
ｌ3を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマ
トグラフィーに付した。こうして得られた表題化合物の
遊離塩基（０.４９ｇ）を、１当量のフマル酸を添加し
てイソプロパノールから結晶化させて、０.２９ｇの表
題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを白色の固形物のフマ
ル酸塩として得た。融点２０１〜２０２℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ17Ｆ3Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，４.１５；Ｎ，５.４９ 実測値：Ｃ，５５.８０；Ｈ，３.９７；Ｎ，５.３６
【００８０】中間体８ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］
ジオキシン （Ｓ）−（６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ（１，
４−ジオキシン−２−イル）−メタノール（１０.１
ｇ、５６.２ミリモル）を３７５ｍｌのピリジンに溶解
した。この溶液に２１.４ｇ（０.１１モル）のｐ−トル
エンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を窒素
下、室温で一晩撹拌した。この反応物を氷水浴中で冷却
し、それに４００ｍｌの水をゆっくり添加した。この混
合物を室温で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空下で除去
して暗褐色の油状物を得た。これを酢酸エチルに溶解
し、２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）、水、および飽和食塩水で洗
浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させた。濾過し、真空中でエ
バポレートし、ジクロロメタン中の４０％ヘキサンを溶
離液として用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付して、１５.１ｇ（８９％）の表題化合物を無色の油
状物として得た。1Ｈ（ＣＤＣｌ3）二重線、７.８０δ
（２Ｈ）；二重線、７.３８δ（２Ｈ）；一重線、６.６
１δ（３Ｈ）；包絡線、４.４０〜３.９０δ（５Ｈ）；
一重線、２.４０δ（３Ｈ）；一重線、２.２０δ（３
Ｈ）。
【００８１】中間体９ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベン
ゾ［１，４］ジオキシン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］
ジオキシン（１５.１ｇ、５０ミリモル）を１５４ｍｌ
のジクロロエタンに溶解し、氷／水浴中で０℃に冷却し
た。この冷却した溶液に、３８ｍｌのジクロロエタン中
における硝酸（比重１.４９）の溶液を１０分間かけて
滴下した。この混合物を窒素下、０℃で１時間撹拌した
後、この反応物を氷の添加によってクエンチした。この
混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム
水溶液、水、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上で乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートし
て、１６.８ｇの表題化合物を黄色の固形物として得
た。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）二重線、７.８０δ（２
Ｈ）；二重線、７.４５δ（２Ｈ）；一重線、７.４０δ
（１Ｈ）；一重線、６.９８δ（１Ｈ）；多重線、４.５
７δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（２Ｈ）；多重線、
４.２０δ（１Ｈ）；多重線、４.１０δ（１Ｈ）；一重
線、２.４３δ（３Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）。
【００８２】中間体１０ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−７−アミノ−２，３−ジヒドロベン
ゾ［１，４］ジオキシン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベン
ゾ［１，４］ジオキシン（１６.８ｇ、４４.６ミリモ
ル）を１５０ｍｌのメタノール中における１.８ｇの１
０％パラジウム／炭素の懸濁液に添加した。この混合物
をパール（Parr）装置を用いて５８ｐｓｉの水素で一晩
水素化した。次いで、この混合物をセライトで濾過し、
触媒を酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、
１１.７ｇの表題化合物を明るい黄色の固形物として得
た。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）二重線、７.８０δ（２
Ｈ）；二重線、７.４８δ（２Ｈ）；一重線、６.４０δ
（１Ｈ）；一重線、６.０８δ（１Ｈ）；一重線、４.４
０δ（２Ｈ）；多重線、４.３０δ（２Ｈ）；多重線、
４.１０δ（２Ｈ）；多重線、３.８０δ（１Ｈ）；一重
線、２.４０δ（３Ｈ）；一重線、１.９０δ（３Ｈ）。
【００８３】中間体１１ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン 滴下ロート、温度計および窒素導入口を装備した３ツ口
フラスコに、５.５６ｇ（４１.４ミリモル）のメチルチ
オ酢酸エチルおよび１３０ｍｌの乾燥塩化メチレンを入
れた。この溶液を乾燥氷／イソプロパノール浴によって
−７８℃に冷却し、それに５.２０ｇ（３８.４ミリモ
ル）の塩化スルフリルを３分間にわたって滴下した。得
られた混合物に、２２０ｍｌの塩化メチレン中における
（Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−７−アミノ−２，３−ジヒドロベン
ゾ［１，４］ジオキシン（１１.７ｇ、３３.６ミリモ
ル）およびプロトンスポンジ（８.６４ｇ、４０.３ミリ
モル）の溶液を１５分間にわたって滴下した。この混合
物を−７８℃で２時間撹拌し、次いで５.２ｇ（４０.３
ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを１０分間に
わたって滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌し続けた
後、この反応物を室温にし、窒素下、この温度で一晩撹
拌した。得られた溶液を塩化メチレンで５００ｍｌに希
釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物とした。
これを１４０ｍｌの氷酢酸に溶解し、窒素雰囲気下、室
温で１.５時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で除去
し、５００ｍｌの塩化メチレンで置換した。この混合物
を３００ｍｌずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、真空中で濃縮して橙色の発泡体とした。この発
泡体を１７５ｍｌのＴＨＦに溶解し、約１００ｇのラネ
ーニッケル（水中のスラリーとして重量を測ったＲａ−
Ｎｉ）の懸濁液に添加した。これを水、０.５％酢酸水
溶液、再び水、そして最後にＴＨＦで洗浄した。この反
応物を室温で４８時間撹拌し、次いでこの溶液を傾瀉
し、触媒をＴＨＦで充分に洗浄した。合わせた有機画分
の容量を、沈澱が形成するまで、減少させた。表題化合
物（５.１５ｇ、５０％）を、濾過によって薄い鳶色の
固形物として単離した。融点２３３〜２３５℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ19ＮＯ6Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏとし
て 計算値：Ｃ，５７.９３；Ｈ，４.９９；Ｎ，３.５６ 実測値：Ｃ，５７.７２；Ｈ，４.９６；Ｎ，３.５６
【００８４】実施例２８ ２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−メチル］−６
−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン（１.２０ｇ、３.１０ミリモル）および４−メチ
ルベンジルアミン（２.０７ｇ、１７.０ミリモル）を２
２ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５
℃に３.５時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍ
ｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサ
ン中の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機
相を、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して、０.３８ｇの明るい黄色の油状
物を得た。こうして得られた表題化合物の遊離塩基を、
フマル酸（０.１４ｇ、１.２ミリモル）を添加してエタ
ノールから結晶化させて、０.４３ｇの表題化合物の
（Ｓ）エナンチオマーを黄色の固形物のフマル酸塩・１
／４エタノール付加物として得た。融点２２５〜２２７
℃。 元素分析の結果：Ｃ20Ｈ22Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.２５
Ｃ2Ｈ6Ｏとして 計算値：Ｃ，６３.２７；Ｈ，５.８７；Ｎ，６.０８ 実測値：Ｃ，６３.４６；Ｈ，５.７９；Ｎ，５.９７
【００８５】実施例２９ ２−｛［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−
メチル｝−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ
−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン（１.００ｇ、２.５７ミリモル）およびチオフェ
ン−２−メチルアミン（１.４２ｇ、１２.６ミリモル）
を１５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、
９０℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、２５０ｍ
ｌの水を添加すると、褐色の固形物が沈澱した。これを
塩化メチレンに溶解し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮して薄片状の橙色固形物を得た。この
固形物を、１.５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液と
して用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに
付した。こうして得られた表題化合物の遊離塩基（０.
２７ｇ）を、フマル酸（０.１０ｇ、０.９０ミリモル）
を添加してイソプロパノールから結晶化させて、０.２
８ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい橙色
の固形物のフマル酸塩として得た。融点２１１〜２１２
℃。 元素分析の結果：Ｃ17Ｈ18Ｎ2Ｏ3Ｓ・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５６.４９；Ｈ，４.９７；Ｎ，６.２７ 実測値：Ｃ，５６.２１；Ｈ，４.９９；Ｎ，６.１４
【００８６】実施例３０ ６−メチル−２−｛［（ナフタレン−１−イルメチル）
−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−７Ｈ−テトラ
ヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン（０.８０ｇ、２.１ミリモル）および１−ナフタ
レンメチルアミン（１.５７ｇ、１０.３ミリモル）を１
５ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、９０
℃に６時間加熱した。室温に冷却した後、２５０ｍｌの
水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中
の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して明るい橙色の油状物を得た。この油状物
を、１.５％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用
いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し
て、０.３９ｇの表題化合物の遊離塩基を明るい黄色の
固形物として得た。これを、フマル酸（０.１３ｇ、１.
２ミリモル）を添加してイソプロパノールから結晶化さ
せて、０.３６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマー
を明るい黄色の固形物のフマル酸塩・１／４エタノール
付加物として得た。融点１９４〜１９５℃。 元素分析の結果：Ｃ23Ｈ22Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６６.１１；Ｈ，５.３４；Ｎ，５.７１ 実測値：Ｃ，６６.０３；Ｈ，５.３４；Ｎ，５.８０
【００８７】実施例３１ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−メチル−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン（１.５７ｇ、４.０４ミリモル）およびベンジル
アミン（２.１８ｇ、５.６ミリモル）を１０ｍｌの乾燥
ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８５℃に３時間加
熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの水を添加し、
この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中の３５％酢酸
エチルで２回抽出した。合わせた有機相を食塩水で洗浄
し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し
て橙色の油状物を得た。２％メタノール／ＣＨ2Ｃｌ2を
溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラ
フィーに付して、１.０８ｇの表題化合物の遊離塩基を
明るく薄い鳶色の固形物として得た。これを、フマル酸
（０.４２ｇ、３.７ミリモル）を添加してイソプロパノ
ールから結晶化させて、０.４９ｇの表題化合物の
（Ｓ）エナンチオマーを薄い鳶色の固形物のフマル酸塩
として得た。融点２１９〜２２０℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ20Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６２.７２；Ｈ，５.４９；Ｎ，６.３６ 実測値：Ｃ，６２.４４；Ｈ，５.２９；Ｎ，５.５７
【００８８】実施例３２ ２−［（４−フルオロ）−ベンジルアミノ−メチル］−
６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
ン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン（０.２８ｇ、０.７２ミリモル）および４−フル
オロベンジルアミン（０.４５ｇ、３.６ミリモル）を１
０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、９０
℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍｌの
水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつのヘキサン中
の３５％酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相を
食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮して橙色の半固形物を得た。１％メタノール
／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーに付して、表題化合物の遊離塩基
を褐色の油状物として得た。これを、フマル酸（０.２
０ｇ、１.７ミリモル）を添加してイソプロパノールか
ら結晶化させて、０.０６ｇの表題化合物の（Ｓ）エナ
ンチオマーを薄い鳶色の固形物のフマル酸塩として得
た。融点２３３〜２３４℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ19ＦＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６０.２６；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.１１ 実測値：Ｃ，５９.９６；Ｈ，４.８７；Ｎ，６.１４
【００８９】中間体１２ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，
４］ジオキシン （Ｓ）−（６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ
［１，４］ジオキシン−２−イル）−メタノール（１７
ｇ、９２ミリモル）を１Ｌのピリジンに溶解した。この
溶液に、３８ｇ（０.２０モル）のｐ−トルエンスルホ
ニルクロリドを添加し、この混合物を窒素下、室温で３
日間撹拌した。この反応物を氷水浴中で冷却し、これに
１０ｍｌの水をゆっくり添加した。この混合物を室温で
２時間撹拌し、次いで溶媒を真空中で除去し、８００ｍ
ｌの塩化メチレンで置換した。この溶液を５００ｍｌの
１Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム水
溶液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させた。濾過し、真空中でエバポレートし、ジクロ
ロメタン中の５０％ヘキサンを溶離液として用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、２５.
１ｇ（８９％）の表題化合物を灰色がかった白色の固形
物として得た。1Ｈ（ＣＤＣｌ3）二重線、７.８６δ
（２Ｈ）；二重線、７.３２δ（２Ｈ）；二重線の二重
線、６.６５δ（１Ｈ）；多重線、６.５８δ（２Ｈ）；
多重線、４.３４δ（１Ｈ）；多重線、４.２０δ（３
Ｈ）；多重線、４.００δ（１Ｈ）；一重線、２.４３δ
（３Ｈ）。
【００９０】中間体１３ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［１，４］ジオキシン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾ［１，
４］ジオキシン（２５.１ｇ、７４ミリモル）を２５０
ｍｌのジクロロエタンに溶解し、氷／水浴中で０℃に冷
却した。この冷却した溶液に、６０ｍｌのジクロロエタ
ン中における硝酸（比重１.４９）の溶液を１５分間に
わたって滴下した。この混合物を窒素下、０℃で２時間
撹拌した後、この反応物を５００ｇの氷の添加によって
クエンチした。この混合物を塩化メチレンで７００ｍｌ
に希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、
真空中でエバポレートして、２５ｇの粗製の生成物を得
た。これを、１：１ヘキサン／酢酸エチルを溶離液とし
て用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付
して２１ｇの表題化合物を黄色の固形物として得た。1
Ｈ（ＣＤＣｌ3）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、
７.５０δ（１Ｈ）；二重線、７.３８δ（２Ｈ）；二重
線、６.７６δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（２Ｈ）；
多重線、４.２５δ（２Ｈ）；多重線、４.１５δ（１
Ｈ）；一重線、２.４３δ（３Ｈ）。
【００９１】中間体１４ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−７−アミノ−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［１，４］ジオキシン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−７−ニトロ−２，３−ジヒドロベ
ンゾ［１，４］ジオキシン（２１ｇ、５５ミリモル）を
２５０ｍｌのメタノール中における２.０ｇの１０％パ
ラジウム／炭素の懸濁液に添加した。これに１５ｍｌの
４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加した。この混合物
をパール（Parr）装置を用いて５０〜６０ｐｓｉの水素
で２０時間水素化した。次いで、この混合物をセライト
で濾過し、触媒を追加のメタノールで洗浄した。濾液を
真空中で濃縮して、２１.４ｇの表題化合物を灰色の固
形物の塩酸塩として得た。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）二重
線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.４７δ（２Ｈ）；
二重線、６.９５δ（１Ｈ）；二重線、６.８５δ（１
Ｈ）；多重線、４.４０δ（１Ｈ）；多重線、４.２５δ
（３Ｈ）；多重線、４.００δ（１Ｈ）；一重線、２.４
０δ（３Ｈ）。
【００９２】中間体１５ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン 滴下ロート、温度計および窒素導入口を装備した３ツ口
フラスコに、６.１５ｍｌ（４８.０ミリモル）のメチル
チオ酢酸エチルおよび６５ｍｌの乾燥塩化メチレンを入
れた。この溶液を乾燥氷／イソプロパノール浴によって
−７８℃に冷却し、それに３０ｍｌの塩化メチレン中に
おける３.８０ｇ（４７.０ミリモル）の塩化スルフリル
の溶液を５分間にわたって滴下した。この反応物を−７
８℃で３０分間保持した。この混合物に、１５０ｍｌの
塩化メチレンにおける（Ｒ）−２−（トルエン−４−ス
ルホニルオキシメチル）−６−フルオロ−７−アミノ−
２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン（１５.
７ｇ、４５.０ミリモル）およびプロトンスポンジ（１
１.７ｇ、４７.０ミリモル）の溶液を１時間にわたって
滴下した。この混合物を−７８℃で２時間撹拌し、次い
で２０ｍｌのジクロロメタン中における９.５ｇ（５４
ミリモル）のジイソプロピルエチルアミンを１０分間に
わたって滴下し、−７８℃でさらに１時間撹拌し続けた
後、この反応物を室温にし、窒素下、この温度で、８時
間撹拌した。得られた溶液を塩化メチレンで５００ｍｌ
に希釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マゲネシウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物を得
た。これを、２００ｍｌの氷酢酸に溶解し、窒素雰囲気
下、室温で１０時間撹拌した。次いで、溶媒を真空中で
除去し、５００ｍｌの塩化メチレンで置換した。この混
合物を３００ｍｌずつの飽和重炭酸ナトリウム水溶液お
よび飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して褐色の油状物とした。こ
の油状物を、塩化メチレン中の２％メタノールを溶離液
として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
に付した。こうして得られた明るい褐色の固形物（１
３.０ｇ、６６％）を２００ｍｌのＴＨＦに溶解し、６
００ｍｌのＴＨＦ中における約２００ｇのラネーニッケ
ル（水中のスラリーとして重量を測ったＲａ−Ｎｉ）の
懸濁液に添加した。このラネーニッケルは、水、０.５
％酢酸水溶液、再び水で、そして最後にＴＨＦで洗浄し
ておいた。この反応物を室温で８時間撹拌し、次いでこ
の溶液を傾瀉し、触媒をＴＨＦで充分に洗浄した。合わ
せた有機画分を真空中で濃縮し、生成物を塩化メチレン
を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーに付した。表題化合物（４.５４ｇ、４０％）
を灰色がかった白色の固形物として単離した。融点２０
５〜２０６℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ16ＦＮＯ6Ｓ・０.２５Ｈ2Ｏと
して 計算値：Ｃ，５４.３４；Ｈ，４.１８；Ｎ，３.５２ 実測値：Ｃ，５４.１２；Ｈ，４.２４；Ｎ，３.４１
【００９３】実施例３３ ２−（ベンジルアミノ−メチル）−６−フルオロ−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）およびベンジルア
ミン（１.３ｇ、１２.５ミリモル）を３０ｍｌの乾燥Ｄ
ＭＳＯ中で合わせ、窒素雰囲気下、８０〜９０℃で４時
間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５００ｍ
ｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌ
の飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの
水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／
ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカゲル上のカラム
クロマトグラフィーに付して、０.６５ｇの表題化合物
の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１当
量のフマル酸を添加してメタノールから結晶化させて、
０.６２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄色
の固形物のフマル酸塩として得た。融点２０５〜２０７
℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ17ＦＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５９.４６；Ｈ，４.７６；Ｎ，６.３０ 実測値：Ｃ，５９.３４；Ｈ，４.８１；Ｎ，６.１８
【００９４】実施例３４ ６−フルオロ−２−［（４−フルオロ−ベンジルアミ
ノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ
−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および４−フルオ
ロベンジルアミン（１.２５ｇ、１０ミリモル）を３０
ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８
０〜９０℃に４時間加熱した。室温に冷却した後、この
混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希
釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および
２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５
％メタノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.５５
ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得
た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールか
ら結晶化させて、０.５０ｇの表題化合物の（Ｓ）エナ
ンチオマーを白色の固形物のフマル酸塩として得た。融
点２０５〜２０７℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ16Ｆ2Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５７.１５；Ｈ，４.３６；Ｎ，６.０６ 実測値：Ｃ，５６.８５；Ｈ，４.３１；Ｎ，５.９２
【００９５】実施例３５ ６−フルオロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）
−メチル］−９−（４−メチル−ベンジリデン）−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および４−メチル
ベンジルアミン（１.２ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌ
の乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、雰囲気から保護することな
く、８０℃で加熱した。室温に冷却した後、この混合物
を、１００℃に加熱しながら、高真空下で濃縮した。塩
化メチレン（３００ｍｌ）を添加し、この溶液を２５０
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム溶液および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で
濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ3を溶
離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフ
ィーに付して、０.５１ｇの表題化合物の遊離塩基を黄
色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸を添
加してエタノールから結晶化させて、０.４９ｇの表題
化合物の（Ｓ）エナンチオマーを橙色の固形物のフマル
酸塩・一水和物として得た。融点２３９〜２４１℃。 元素分析の結果：Ｃ27Ｈ25ＦＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・Ｈ2Ｏ
として 計算値：Ｃ，６４.３５；Ｈ，５.４０；Ｎ，４.８４ 実測値：Ｃ，６４.６５；Ｈ，５.２６；Ｎ，４.６０
【００９６】実施例３６ ６−フルオロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）
−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
ン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および４−メチル
ベンジルアミン（１.２ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌ
の乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０℃
で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を、
５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２
５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍ
ｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタ
ノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付し、フマル酸を添加し
てエタノールから結晶化させて、０.５７ｇの表題化合
物の（Ｓ）エナンチオマーを灰色がかった白色の固形物
のフマル酸塩として得た。融点２０３〜２０４℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ19ＦＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・Ｈ2Ｏ
として 計算値：Ｃ，６０.２６；Ｈ，５.０６；Ｎ，６.１１ 実測値：Ｃ，６０.１３；Ｈ，４.９０；Ｎ，６.０１
【００９７】実施例３７ ２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−フェノキシ）−プ
ロピルアミノ］−メチル｝−６−フルオロ−２，３，
８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および３−（３−
ジメチルアミノフェノキシ）プロピルアミン（１.９２
ｇ、１０ミリモル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わ
せ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱し
た。室温に冷却した後、この混合物を、５００ｍｌの
１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽
和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌずつの水で
２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真
空中で濃縮した。残渣を、１％メタノール／ＣＨＣｌ3
を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーに付して、０.２５ｇの表題化合物の遊離塩基
を黄色の油状物として得た。これを、１当量のフマル酸
を添加してエタノールから結晶化させて、０.１９ｇの
表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを黄褐色の固形物の
フマル酸塩として得た。融点１２１〜１２３℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ26ＦＮ3Ｏ4・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，５８.７５；Ｈ，５.６９；Ｎ，７.９１ 実測値：Ｃ，５８.９５；Ｈ，５.７３；Ｎ，８.０９
【００９８】実施例３８ ２−｛［（アダマンタン−１−イルメチル）−アミノ］
−メチル｝−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒ
ドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
ール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および１−アダマ
ンチルメチルアミン（１.６ｇ、１０ミリモル）を３０
ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８
０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この
混合物を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで
希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液およ
び２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.
５％メタノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリ
カゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.７
０ｇの表題化合物の遊離塩基を無色の油状物として得
た。これを、４Ｎイソプロパノール性ＨＣｌを添加して
エタノールから結晶化させて、０.５４ｇの表題化合物
の（Ｓ）エナンチオマーを綿毛状の白色固形物の塩酸塩
として得た。融点＞２６０℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ27ＦＮ2Ｏ3・ＨＣｌとして 計算値：Ｃ，６２.４８；Ｈ，６.６７；Ｎ，６.６２ 実測値：Ｃ，６２.１３；Ｈ，６.８２；Ｎ，６.５６
【００９９】実施例３９ ６−フルオロ−２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−
イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９
−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−
ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（１.０ｇ、２.５ミリモル）および３−（３−
アミノプロピル）インドール（１.７４ｇ、１０ミリモ
ル）を３０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰
囲気下、８０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却し
た後、この混合物を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／
ヘキサンで希釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム
水溶液および２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残
渣を、０.５％メタノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用
いるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付し
て、０.３３ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状
物として得た。これを、１当量のフマル酸を添加してエ
タノールから結晶化させて、０.２９ｇの表題化合物の
（Ｓ）エナンチオマーを黄色の固形物のフマル酸塩とし
て得た。融点１３３℃。 元素分析の結果：Ｃ22Ｈ22ＦＮ3Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4として 計算値：Ｃ，６１.０５；Ｈ，５.１２；Ｎ，８.２１ 実測値：Ｃ，６１.３９；Ｈ，５.４０；Ｎ，８.２４
【０１００】実施例４０ ２−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−メチル］−６
−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
ン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（０.５５ｇ、１.４ミリモル）および４−クロ
ロベンジルアミン（１.４ｇ、１０ミリモル）を４０ｍ
ｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、１０
０℃で６時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物
を、５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈
し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２
５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％
メタノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.１３ｇ
の表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。
これを、１当量の（Ｒ）−マンデル酸を添加してエタノ
ールから結晶化させて、０.０６ｇの表題化合物の
（Ｓ）エナンチオマーを桃色の固形物の（Ｒ）−マンデ
ル酸塩として得た。融点１８７〜１８８℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ3・Ｃ8Ｈ8Ｏ3と
して 計算値：Ｃ，６０.６５；Ｈ，４.７０；Ｎ，５.４４ 実測値：Ｃ，６０.４８；Ｈ，４.４９；Ｎ，５.３７
【０１０１】実施例４１ ６−フルオロ−２−［（４−トリフルオロメチル−ベン
ジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒド
ロ−７Ｈ−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（０.９３ｇ、２.３７ミリモル）および４−ト
リフルオロメチルベンジルアミン（１.６５ｍｌ、１１.
６ミリモル）を１３ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒
素下、８５℃で３.５時間加熱した。室温に冷却した
後、２００ｍｌの水を添加し、この混合物を２５０ｍｌ
ずつの１：１酢酸エチル／ヘキサンで２回抽出し、合わ
せた抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、２％メタ
ノール／ＣＨ2Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーに付して、０.７０ｇの表
題化合物の遊離塩基を黄色の油状物として得た。これ
を、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化
させて、０.３２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマ
ーを白色の固形物のフマル酸塩・３／４水和物として得
た。融点１９２℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ16Ｆ4Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０.
７５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５２.５３；Ｈ，４.１２；Ｎ，５.３３ 実測値：Ｃ，５２.２７；Ｈ，３.８５；Ｎ，５.２８
【０１０２】実施例４２ ６−フルオロ−２−［（４−フェニル−ブチルアミノ）
−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
ン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（０.８５ｇ、２.１６ミリモル）および４−フ
ェニルブチルアミン（１.５５ｍｌ、９.８ミリモル）を
２０ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、窒素下、８５℃で
３.５時間加熱した。室温に冷却した後、２００ｍｌの
水を添加し、この混合物を２５０ｍｌずつの１：１酢酸
エチル／ヘキサンで２回抽出し、合わせた抽出物を食塩
水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、
真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール／ＣＨ2
Ｃｌ2を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロ
マトグラフィーに付して、０.４０ｇの表題化合物の遊
離塩基を黄色の油状物として得た。これを、１当量のフ
マル酸を添加してエタノールから結晶化させて、０.３
３ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを明るい黄色
の固形物の１／２フマル酸塩・１／４水和物として得
た。融点１６４℃。 元素分析の結果：Ｃ21Ｈ23ＦＮ2Ｏ3・０.５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
０.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，６３.８０；Ｈ，５.９４；Ｎ，６.４７ 実測値：Ｃ，６３.８１；Ｈ，５.７５；Ｎ，６.３３
【０１０３】中間体１６ ２−アリルオキシ−５−クロロフェノール ２Ｌのフラスコ中における１４ｇ（０.３５モル）の６
０％水素化ナトリウム／鉱油分散液に、５００ｍｌのヘ
キサンを添加した。この混合物を軽く撹拌し、固形物を
沈澱させ、上澄み液を傾瀉した。ＤＭＦ（８００ｍｌ）
を添加した後、５０ｍｌのＤＭＦ中における４７ｇ
（０.３０モル）の５−クロロサリチルアルデヒドの溶
液を添加した。この混合物を窒素下、室温で３０分間撹
拌し、次いで５４.５ｇ（０.４５モル）の臭化アリルを
添加した。この混合物を窒素下、６５℃で１８時間加熱
した。次いで、溶媒を真空中で除去し、１Ｌの塩化メチ
レンで置換した。この溶液を水および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、濾過し、１
５０ｇ（０.５０〜０.７５モル）の５７〜８６％ｍ−ク
ロロ過安息香酸を添加し、この混合物を室温で一晩撹拌
した。この反応物を濾過し、濾液を４００ｍｌずつの飽
和重炭酸ナトリウム水溶液で３回、および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。残渣を７５０ｍｌのメタノールに溶解し、
１５０ｇの塩基性アルミナと共に１５時間撹拌した。次
いで、この混合物を濾過し、真空中でエバポレートし、
粗製の生成物を各々５００ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ（ａ
ｑ）と塩化メチレンとに分配した。有機相をさらに５０
０ｍｌの塩基で抽出し、合わせた塩基性抽出物を５００
ｍｌの塩化メチレンで逆洗浄した。最後に、これらの塩
基性抽出物を濃ＨＣｌで注意深く酸性にし、４００ｍｌ
ずつの塩化メチレンで２回抽出した。合わせた有機抽出
物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せ、濾過し、真空中で濃縮して、３７.３ｇの表題化合
物を黄色の油状物として得た。1Ｈ（ＣＤＣｌ3）一重
線、６.９０δ（１Ｈ）；四重線、６.７０δ（２Ｈ）；
一重線、６.２０δ（１Ｈ，ＯＨ）；多重線、５.９７δ
（１Ｈ）；四重線、５.２５δ（２Ｈ）；二重線、４.５
０δ（２Ｈ）。
【０１０４】中間体１７ （Ｒ）−２−（２−アリルオキシ−５−クロロフェノキ
シメチル）−オキシラン １Ｌのフラスコ中における４.０ｇ（７９ミリモル）の
６０％水素化ナトリウム／鉱油分散液に、３００ｍｌの
ヘキサンを添加した。この混合物を軽く撹拌し、固形物
を沈澱させ、上澄み液を傾瀉した。ＤＭＦ（５００ｍ
ｌ）を添加した後、１００ｍｌのＤＭＦ中における１
４.６ｇ（７９ミリモル）の２−アリルオキシ−５−ク
ロロフェノールの溶液を添加した。この混合物を窒素
下、室温で３０分間撹拌し、次いで１８.０ｇ（７９ミ
リモル）の（Ｒ）−グリシジルトシラートを添加した。
この混合物を窒素雰囲気下、８０℃で２４時間加熱し
た。溶媒を真空中でエバポレートし、７５０ｍｌの塩化
メチレンで置換した。この溶液を５００ｍｌずつの２Ｎ
ＨＣｌ（ａｑ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、飽和
食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過
し、真空中でエバポレートして、２０ｇの粗製のゴム状
物質を得た。これを、塩化メチレンを溶離液として用い
るシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、
９.２ｇの表題化合物を無色の油状物として得た。1Ｈ
（ＣＤＣｌ3）一重線、６.９３δ（１Ｈ）；二重線、
６.９０δ（１Ｈ）；二重線、６.８０δ（１Ｈ）；多重
線、６.０５δ（１Ｈ）；二重線、５.４０δ（１Ｈ）；
二重線、５.２５δ（１Ｈ）；多重線、４.５５δ（２
Ｈ）；二重線の二重線、４.２５δ（１Ｈ）；二重線の
二重線、３.９７δ（１Ｈ）；多重線、３.３５δ（１
Ｈ）；三重線、２.９５δ（２Ｈ）；三重線、２.７５δ
（１Ｈ）。
【０１０５】中間体１８ （Ｓ）−（８−アリル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ
−ベンゾ（１，４）ジオキシン−２−イル）−メタノー
ル （Ｒ）−２（２−アリルオキシ−５−クロロフェノキシ
メチル）−オキシラン（９.２ｇ、３８ミリモル）を５
００ｍｌのメシチレンに溶解し、窒素下で４８時間還流
した。次いで、溶媒を真空中で除去し、５００ｍｌのエ
タノールで置換した。重炭酸ナトリウム（５０ｇ、０.
６０モル）を添加し、この混合物を窒素下、室温で２４
時間撹拌した。次いで、この混合物を濾過し、真空中で
濃縮した。溶媒を５００ｍｌの塩化メチレンで置換し、
この溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、濾過し、真空中でエバポレートした。
残渣を、クロロホルムを溶離液として用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーに付して、８.９ｇの表
題化合物を無色の油状物として得た。1Ｈ（ＣＤＣｌ3）
一重線、６.８０δ（１Ｈ）；一重線、６.７３δ（１
Ｈ）；多重線、５.９５δ（１Ｈ）；二重線、５.１０δ
（１Ｈ）；二重線、５.０５δ（１Ｈ）；多重線、４.２
５δ（２Ｈ）；多重線、４.１０δ（１Ｈ）；多重線、
３.８５δ（２Ｈ）；多重線、３.３０δ（２Ｈ）；幅広
い一重線、２.００δ（１Ｈ）。
【０１０６】中間体１９ トルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８−アリル−６−ク
ロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン
−２−イルメチルエステル ８.９ｇ（３７ミリモル）の（Ｓ）−（８−アリル−６
−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキ
シン−２−イル）−メタノールを５００ｍｌのピリジン
に溶解し、１４.３ｇ（７５ミリモル）のｐ−トルエン
スルホニルクロリドを添加し、この混合物を窒素下、室
温で３日間撹拌した。次いで、水を添加して過剰の塩化
トシルをクエンチし、溶媒を真空中で除去し、５００ｍ
ｌの塩化メチレンで置換した。この溶液を３００ｍｌの
２Ｎ ＨＣｌ（ａｑ）で２回、飽和重炭酸ナトリウム溶
液、および飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させた。濾過し、真空中でエバポレートし、１：１ヘ
キサン／塩化メチレンを溶離液として用いるシリカゲル
上のカラムクロマトグラフィーに付して、１０.９ｇの
所望のトシラートを無色の油状物として得た。1Ｈ（Ｃ
ＤＣｌ3）二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、７.３
０δ（２Ｈ）；一重線、６.７５δ（１Ｈ）；一重線、
６.７０δ（１Ｈ）；多重線、５.８５δ（１Ｈ）；一重
線、５.０８δ（１Ｈ）；二重線、５.０３δ（１Ｈ）；
多重線、４.４０δ（１Ｈ）；多重線、４.２０δ（２
Ｈ）；二重線の二重線、４.０５δ（１Ｈ）；多重線、
３.２０δ（２Ｈ）；一重線、２.４５δ（３Ｈ）。
【０１０７】中間体２０ （Ｒ）−（７−クロロ−３−（トルエン−４−スルホニ
ルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ（１，
４）ジオキシン−５−イル）−酢酸 過マンガン酸カリウム（１４ｇ、８７ミリモル）を１４
０ｍｌの水に溶解し、水浴に入れた。これに、１.４ｇ
（４.９ミリモル）のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
クロリドを添加し、次いで１００ｍｌのベンゼン中にお
ける１０.９ｇのトルエン−４−スルホン酸（Ｒ）−８
−アリル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ
（１，４）ジオキシン−２−イルメチルエステル（２８
ミリモル）の溶液を３０分間かけて滴下した。この混合
物を室温で一晩撹拌した。次いで、重亜硫酸ナトリウム
（１７ｇ、０.１２モル）を添加し、この混合物を濃Ｈ
Ｃｌで酸性にし、３００ｍｌずつの酢酸エチルで２回抽
出した。合わせた抽出物を水および飽和食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過し、真空中で
濃縮し、塩化メチレン中の３％メタノールを用いるシリ
カゲルによるカラムクロマトグラフィーに付して、５.
９ｇの表題化合物を粘稠な黄色の油状物として得た。1
Ｈ（ＣＤＣｌ3）二重線、７.７５δ（２Ｈ）；二重線、
７.３５δ（２Ｈ）；一重線、６.７８δ（１Ｈ）；一重
線、６.７５δ（１Ｈ）；多重線、４.４０δ（１Ｈ）；
多重線、４.２０δ（３Ｈ）；二重線の二重線、４.０５
δ（１Ｈ）；崩れたＡＢ四重線、３.５０δ（２Ｈ）；
一重線、２.４５δ（３Ｈ）。
【０１０８】中間体２１ （Ｒ）−（７−クロロ−６−ニトロ−３−（トルエン−
４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒドロ−ベ
ンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸 氷／水浴中、５０ｍｌのジクロロエタン中における３.
０ｇ（７.３ミリモル）の（Ｒ）−（７−クロロ−３−
（トルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−
ジヒドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−
酢酸に、５０ｍｌのジクロロエタン中における３.６ｍ
ｌ（８５ミリモル）の硝酸（比重１.４９）の溶液を添
加した。この混合物を室温にし、一晩撹拌した。氷を添
加して反応物をクエンチし、この混合物を塩化メチレン
で３００ｍｌに希釈し、水および飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥させた。真空中で濃縮して、
２.８ｇの表題化合物を灰色がかった白色の固形物とし
て得た。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）幅広い一重線、１２.７
５δ（１Ｈ）；二重線、７.８０δ（２Ｈ）；二重線、
７．４５δ（２Ｈ）；一重線、７．１５δ（１Ｈ）；多
重線、４.６０δ（１Ｈ）；多重線、４.３７δ（２
Ｈ）；多重線、４.１５δ（２Ｈ）；一重線、３.４５δ
（２Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）。
【０１０９】中間体２２ （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン ２００ｍｌのメタノール中における２.８ｇ（６.１ミリ
モル）の（Ｒ）−（７−クロロ−６−ニトロ−３−（ト
ルエン−４−スルホニルオキシメチル）−２，３−ジヒ
ドロ−ベンゾ（１，４）ジオキシン−５−イル）−酢酸
の溶液に、１００ｍｇの酸化白金を添加した。この混合
物をパール（Parr）装置上、５０ｐｓｉで４時間水素化
した。この混合物をセライトで濾過し、真空中に濃縮し
て、２.８ｇの粗製アミノ酸を得た。これを２５０ｍｌ
のメタノールに再溶解し、５０ｍｌの４Ｎイソプロパノ
ール性ＨＣｌを添加した。この混合物を５０℃に２４時
間加熱した。溶媒を真空中で除去し、４００ｍｌの酢酸
エチルを添加した。この溶液を２００ｍｌの水、２００
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中
で濃縮した。残渣を、塩化メチレン中の１％メタノール
を溶離液として用いるシリカゲル上のカラムクロマトグ
ラフィーに付して、１.４ｇの表題化合物を灰色がかっ
た白色の固形物として得た。1Ｈ（ＤＭＳＯ−ｄ6）一重
線、１０.６３δ（１Ｈ）；二重線、７.８０δ（２
Ｈ）；二重線、７.４５δ（２Ｈ）；一重線、６.７５δ
（１Ｈ）；多重線、４.５５δ（１Ｈ）；多重線、４.３
５δ（１Ｈ）；多重線、４.２０δ（２Ｈ）；二重線の
二重線、４.０３δ（２Ｈ）；ＡＢ四重線、３.２５δ
（２Ｈ）；一重線、２.４０δ（３Ｈ）。
【０１１０】実施例４３ ６−クロロ−２−［（４−クロロ−ベンジルアミノ）−
メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）および４−クロ
ロベンジルアミン（１.１ｇ、８.０ミリモル）を２５ｍ
ｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０
〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混
合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈
し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２
５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％
メタノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.３６ｇ
の表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。
これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結
晶化させて、０.２８ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチ
オマーを黄褐色の固形物のフマル酸塩・１／２水和物と
して得た。融点２０７〜２０９℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ16Ｃｌ2Ｎ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
０.５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５２.３９；Ｈ，４.２０；Ｎ，５.５５ 実測値：Ｃ，５２.３７；Ｈ，４.０１；Ｎ，５.６１
【０１１１】実施例４４ ６−クロロ−２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）−
メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−
７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−
８−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）および４−メチ
ルベンジルアミン（１.０ｇ、８.０ミリモル）を２５ｍ
ｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０
〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この混
合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈
し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２
５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％
メタノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカゲ
ル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.４３ｇ
の表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。
これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールから結
晶化させて、０.３２ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチ
オマーを白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点２
１８〜２１９℃。 元素分析の結果：Ｃ19Ｈ19ＣｌＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4とし
て 計算値：Ｃ，５８.１７；Ｈ，４.８８；Ｎ，５.９０ 実測値：Ｃ，５７.８４；Ｈ，４.５３；Ｎ，５.９７
【０１１２】実施例４５ ２−（ベンジルアミノ）−メチル−６−クロロ−２，
３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
［２，３−ｅ］インドール−８−オン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）およびベンジルア
ミン（０.８６ｇ、８.０ミリモル）を２５ｍｌの乾燥Ｄ
ＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８０〜９０℃で
４時間加熱した。室温に冷却した後、この混合物を５０
０ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、２５０
ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および２５０ｍｌず
つの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５％メタノール
／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカゲル上のカラ
ムクロマトグラフィーに付して、０.３３ｇの表題化合
物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得た。これを、１
当量のフマル酸を添加してエタノールから結晶化させ
て、０.２８ｇの表題化合物の（Ｓ）エナンチオマーを
白色の固形物のフマル酸塩として得た。融点１９２〜１
９３℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ17ＣｌＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4とし
て 計算値：Ｃ，５７.３４；Ｈ，４.５９；Ｎ，６.０８ 実測値：Ｃ，５７.４５；Ｈ，４.４８；Ｎ，６.２６
【０１１３】実施例４６ ６−クロロ−２−［（４−フルオロ−ベンジルアミノ）
−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
ン （Ｒ）−２−（トルエン−４−スルホニルオキシメチ
ル）−６−クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
−オン（０.８０ｇ、２.０ミリモル）および４−フルオ
ロベンジルアミン（１.０ｇ、０.８０ミリモル）を２５
ｍｌの乾燥ＤＭＳＯ中で合わせ、アルゴン雰囲気下、８
０〜９０℃で４時間加熱した。室温に冷却した後、この
混合物を５００ｍｌの１：１酢酸エチル／ヘキサンで希
釈し、２５０ｍｌの飽和重炭酸ナトリウム水溶液および
２５０ｍｌずつの水で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣を、０.５
％メタノール／ＣＨＣｌ3を溶離液として用いるシリカ
ゲル上のカラムクロマトグラフィーに付して、０.４１
ｇの表題化合物の遊離塩基を淡黄色の油状物として得
た。これを、１当量のフマル酸を添加してエタノールか
ら結晶化させて、０.２９ｇの表題化合物の（Ｓ）エナ
ンチオマーを黄色の固形物のフマル酸塩・１／４水和物
として得た。融点２１３〜２１４℃。 元素分析の結果：Ｃ18Ｈ16ＣｌＦＮ2Ｏ3・Ｃ4Ｈ4Ｏ4・
０.２５Ｈ2Ｏとして 計算値：Ｃ，５４.６７；Ｈ，４.２７；Ｎ，５.７９ 実測値：Ｃ，５４.５４；Ｈ，４.０８；Ｎ，５.６０
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 リチャード・エリック・ミューショー アメリカ合衆国08543ニュージャージー州 プリンストン、ボックスウッド・ドライブ 21番 (72)発明者 バイロン・アベル・ブラボ アメリカ合衆国08536ニュージャージー州 プレインズボロ、フォックス・ラン・ドラ イブ29−05番 (72)発明者 ヨン・ヘー・カン アメリカ合衆国08691ニュージャージー州 ロビンスビル、アンドーバー・プレイス 324番

Claims (43)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、炭素数１〜
    ６のアルキル、フェニルまたはベンジル；あるいは、Ｒ
    1およびＲ2は、一緒になって、所望により下記のＲ3で
    置換されていてもよいベンジリデン、または炭素数１〜
    ６のアルキリデン、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それら
    が結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分ま
    たは炭素数３〜６のシクロアルキル基を形成する；Ｒ3
    は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
    １〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールアルコ
    キシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、モ
    ノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで、各アルキル
    基は炭素数１〜６）、炭素数２〜６のアルカンアミドま
    たは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；Ｒ4は、
    水素または炭素数１〜６のアルキル；ｍは、整数０、１
    または２の１つ；ｎは、整数０、１、２、３、４、５ま
    たは６の１つ；Ｚは、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６
    のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６
    のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜
    ８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環式アルキ
    ル、所望により上記のＲ3で置換されていてもよいフェ
    ニル、所望により上記のＲ3で置換されていてもよいフ
    ェノキシ、所望により上記のＲ3で置換されていてもよ
    いナフチル、または所望により上記のＲ3で置換されて
    いてもよいナフチルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテ
    ロアリールオキシ（ここで、該ヘテロアリールまたはヘ
    テロアリールオキシ基のヘテロ環は、チオフェン、フラ
    ン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イ
    ンダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カル
    ボスチリル、キノリン、ベンズイソオキサゾール、ベン
    ズオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、
    オキサゾール、またはイソオキサゾールから選択され、
    該ヘテロ環は所望により上記のＲ3で置換されていても
    よい）］で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1およびＲ2が、水素、または一緒にな
    って、所望により請求項１記載のＲ3で置換されていて
    もよいベンジリデンを形成するか、あるいは、それらが
    結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分を形
    成し；Ｒ4が水素；ｍが０または１；およびＺが、水
    素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数３〜
    ８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環式アルキ
    ル、所望により請求項１記載のＲ3で置換されていても
    よいフェニル、所望により請求項１記載のＲ3で置換さ
    れていてもよいフェノキシ、所望により請求項１記載の
    Ｒ3で置換されていてもよいナフチル、または所望によ
    り請求項１記載のＲ3で置換されていてもよいナフトキ
    シ、ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ（ここ
    で、該ヘテロアリールまたはヘテロアリールオキシ基の
    ヘテロ環は、チオフェン、フラン、ピリジン、ピラジ
    ン、ピリミジン、インドール、インダゾール、イミダゾ
    ール、クロマン、クマリン、カルボスチリル、キノリ
    ン、ベンズイソオキサゾール、ベンズオキサゾール、ピ
    ラゾール、ピロール、チアゾール、オキサゾール、また
    はイソオキサゾールから選択され、該ヘテロ環は所望に
    より請求項１記載のＲ3で置換されていてもよい）であ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  3. 【請求項３】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ4が水素ならびにｍが
    ０である請求項２記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  4. 【請求項４】 ２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，
    ３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
    ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 ２−（ベンジルアミノ−メチル）−１−
    ベンジリデン−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
    １，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
    ン；２−（ベンジルアミノ−メチル）−２，３，９，１
    ０−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３
    −ｆ］キノリン−８−オン；２−アミノメチル−２，
    ３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
    ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；２−［（２−ピ
    リジン−３−イル−エチルアミノ）−メチル］−２，
    ３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
    ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；２−（４−フル
    オロ−ベンジルアミノ−メチル）−９−（４−フルオロ
    −フェニル−エチリデン）−２，３，８，９−テトラヒ
    ドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
    ール−８−オン；２−（プロパ−２−イニルアミノメチ
    ル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
    ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オン；２−
    ｛［（チオフェン−２−イルメチル）−アミノ］−メチ
    ル｝−６−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
    Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
    −オン；または６−フルオロ−２−［（４−メチル−ベ
    ンジルアミノ）−メチル］−９−（４−メチル−ベンジ
    リデン）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
    ４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンで
    ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  6. 【請求項６】 ２−｛［３−（１Ｈ−インドール−３−
    イル）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９
    −テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−
    ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 ２−｛［２−（１Ｈ−インドール−３−
    イル）−エチルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９−
    テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−
    ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 ２−［（３−ヒドロキシ−プロピルアミ
    ノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ
    −１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
    オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
    される塩。
  9. 【請求項９】 ２−［（４−メチル−ベンジルアミノ）
    −メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
    １，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
    ンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  10. 【請求項１０】 ２−（シクロヘキシルメチルアミノ−
    メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
    ４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンで
    ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  11. 【請求項１１】 ２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−
    フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，
    ８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
    ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 ２−｛［（チオフェン−２−イルメチ
    ル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラヒ
    ドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
    ール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 ２−｛［３−（キノリン−７−イルオ
    キシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−２，３，８，９
    −テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−
    ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 ２−｛［（アダマンタン−１−イルメ
    チル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，９−テトラ
    ヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イン
    ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 ２−（ペンチルアミノメチル）−２，
    ３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
    ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 ２−［（４−メトキシーベンジルアミ
    ノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ
    −１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−
    オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容
    される塩。
  17. 【請求項１７】 ２−（ナフタレン−１−イル−メチル
    アミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ−７
    Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８
    −オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許
    容される塩。
  18. 【請求項１８】 ２−（４−トリフルオロメチル−ベン
    ジルアミノ−メチル）−２，３，８，９−テトラヒドロ
    −７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール
    −８−オンである請求項１記載の化合物またはその医薬
    上許容される塩。
  19. 【請求項１９】 ２−（４−フルオロ−ベンジルアミ
    ノ）−メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
    １，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
    ンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  20. 【請求項２０】 ２−（４−フェニル−ブチルアミノ）
    −メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
    ４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンで
    ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  21. 【請求項２１】 Ｎ−（３−｛３−［（８−オキソ−
    ２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキ
    シノ［２，３−ｅ］インドール−２−イルメチル）−ア
    ミノ］−プロポキシ｝−フェニル）−アセトアミドであ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  22. 【請求項２２】 ２−［（３−トリフルオロメチル−ベ
    ンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒ
    ドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
    ール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩。
  23. 【請求項２３】 ２−（ベンジルアミノ−メチル）−
    ２，３−ジヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３
    −ｅ］インドール−８，９−ジオンである請求項１記載
    の化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. 【請求項２４】 ２−［（４−トリフルオロメトキシ−
    ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラ
    ヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イン
    ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  25. 【請求項２５】 ２−［（４−メチル−ベンジルアミ
    ノ）−メチル］−６−メチル−２，３，８，９−テトラ
    ヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イン
    ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  26. 【請求項２６】 ６−メチル−２−｛［（ナフタレン−
    １−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２，３，８，
    ９−７Ｈ−テトラヒドロ−１，４−ジオキシノ［２，３
    −ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  27. 【請求項２７】 ２−（ベンジルアミノ−メチル）−６
    −メチル−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
    ４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンで
    ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  28. 【請求項２８】 ２−［（４−フルオロ）−ベンジルア
    ミノ−メチル］−６−メチル−２，３，８，９−テトラ
    ヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イン
    ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  29. 【請求項２９】 ２−（ベンジルアミノ−メチル）−６
    −フルオロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−
    １，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オ
    ンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容さ
    れる塩。
  30. 【請求項３０】 ６−フルオロ−２−［（４−フルオロ
    −ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テト
    ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イ
    ンドール−８−オンである請求項１記載の化合物または
    その医薬上許容される塩。
  31. 【請求項３１】 ６−フルオロ−２−［（４−メチル−
    ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラ
    ヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イン
    ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  32. 【請求項３２】 ２−｛［３−（３−ジメチルアミノ−
    フェノキシ）−プロピルアミノ］−メチル｝−６−フル
    オロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−
    ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである
    請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  33. 【請求項３３】 ２−｛［（アダマンタン−１−イルメ
    チル）−アミノ］−メチル｝−６−フルオロ−２，３，
    ８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ
    ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求項１記
    載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  34. 【請求項３４】 ６−フルオロ−２−｛［３−（１Ｈ−
    インドール−３−イル）−プロピルアミノ］−メチル｝
    −２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオ
    キシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンである請求
    項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  35. 【請求項３５】 ２−［（４−クロロ−ベンジルアミ
    ノ）−メチル］−６−フルオロ−２，３，８，９−テト
    ラヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イ
    ンドール−８−オンである請求項１記載の化合物または
    その医薬上許容される塩。
  36. 【請求項３６】 ６−フルオロ−２−［（４−トリフル
    オロメチル−ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，
    ８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−ジオキシノ［２，３−
    ｅ］インドール−８−オンである請求項１記載の化合物
    またはその医薬上許容される塩。
  37. 【請求項３７】 ６−フルオロ−２−［（４−フェニル
    −ブチルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラ
    ヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イン
    ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  38. 【請求項３８】 ６−クロロ−２−［（４−クロロ−ベ
    ンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒ
    ドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
    ール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩。
  39. 【請求項３９】 ６−クロロ−２−［（４−メチル−ベ
    ンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラヒ
    ドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インド
    ール−８−オンである請求項１記載の化合物またはその
    医薬上許容される塩。
  40. 【請求項４０】 ２−（ベンジルアミノ）−メチルー６
    −クロロ−２，３，８，９−テトラヒドロ−７Ｈ−１，
    ４−ジオキシノ［２，３−ｅ］インドール−８−オンで
    ある請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される
    塩。
  41. 【請求項４１】 ６−クロロ−２−［（４−フルオロ−
    ベンジルアミノ）−メチル］−２，３，８，９−テトラ
    ヒドロ−７Ｈ−１，４−ジオキシノ［２，３−ｅ］イン
    ドール−８−オンである請求項１記載の化合物またはそ
    の医薬上許容される塩。
  42. 【請求項４２】 脳ドパミン調節障害の疾患を治療する
    ための医薬組成物であって、 式Ｉ： 【化２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は、独立して、水素、炭素数１〜
    ６のアルキル、フェニルまたはベンジル；あるいは、Ｒ
    1およびＲ2は、一緒になって、所望により下記のＲ3で
    置換されていてもよいベンジリデン、または炭素数１〜
    ６のアルキリデン、あるいは、Ｒ1およびＲ2は、それら
    が結合している炭素と一緒になって、カルボニル部分ま
    たは炭素数３〜６のシクロアルキル基を形成する；Ｒ3
    は、水素、ヒドロキシ、ハロ、トリフルオロメチル、ト
    リフルオロメトキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数
    １〜６のアルコキシ、炭素数７〜１２のアリールアルコ
    キシ、炭素数２〜６のアルカノイルオキシ、アミノ、モ
    ノ−もしくはジ−アルキルアミノ（ここで、各アルキル
    基は炭素数１〜６）、炭素数２〜６のアルカンアミドま
    たは炭素数１〜６のアルカンスルホンアミド；Ｒ4は、
    水素または炭素数１〜６のアルキル；ｍは、整数０、１
    または２の１つ；ｎは、整数０、１、２、３、４、５ま
    たは６の１つ；Ｚは、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６
    のアルキル、炭素数２〜６のアルケニル、炭素数２〜６
    のアルキニル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数３〜
    ８のシクロアルキル、炭素数７〜１５の多環式アルキ
    ル、所望により上記のＲ3で置換されていてもよいフェ
    ニル、所望により上記のＲ3で置換されていてもよいフ
    ェノキシ、所望により上記のＲ3で置換されていてもよ
    いナフチル、または所望により上記のＲ3で置換されて
    いてもよいナフチルオキシ、ヘテロアリールまたはヘテ
    ロアリールオキシ（ここで、該ヘテロアリールまたはヘ
    テロアリールオキシ基のヘテロ環は、チオフェン、フラ
    ン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、インドール、イ
    ンダゾール、イミダゾール、クロマン、クマリン、カル
    ボスチリル、キノリン、ベンズイソオキサゾール、ベン
    ズオキサゾール、ピラゾール、ピロール、チアゾール、
    オキサゾール、またはイソオキサゾールから選択され、
    該ヘテロ環は所望により上記のＲ3で置換されていても
    よい）］で示される化合物またはその医薬上許容される
    塩からなる医薬組成物。
  43. 【請求項４３】 精神分裂症、分裂情動障害、パーキン
    ソン病、トゥレット症候群または高プロラクチン血症か
    ら選択される脳ドパミン調節障害の疾患を治療するため
    の請求項４２記載の医薬組成物。
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