JPH0925231A

JPH0925231A - 癌転移抑制剤

Info

Publication number: JPH0925231A
Application number: JP17717195A
Authority: JP
Inventors: Kazuyoshi Yazawa; 一良矢澤; Masaaki Iigou; 正明飯郷; Eiji Araki; 英爾荒木; Hiroyuki Tsuda; 洋幸津田
Original assignee: Sagami Chemical Research Institute
Current assignee: Sagami Chemical Research Institute
Priority date: 1995-07-13
Filing date: 1995-07-13
Publication date: 1997-01-28

Abstract

(57)【要約】【課題】副作用の少ない、新規な癌転移抑制剤を提供
する。【解決手段】イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン
酸及び／又はそれらの誘導体を有効成分とする癌転移抑
制剤。【効果】イコサペンタエン酸及びドコサヘキサエン酸
類が癌転移を有効に抑制することが確認され、したがっ
て、本抑制剤は少ない副作用で、癌、特に肺癌の転移を
抑制するために有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イコサペンタエン
酸、ドコサヘキサエン酸及び／又はそれらの誘導体を有
効成分とすることを特徴とする癌転移抑制剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】死亡原因が疾病である者のうち、癌に起
因する死亡者の割合は年々増加している。癌の治療法及
び転移メカニズムに関する研究は急激な進歩を遂げてい
るものの、外科的な療法が主流であり、化学療法剤を用
いた治療もなされているが、必ずしも十分な効果は得ら
れていない。癌による死亡の多くは転移が原因であり、
転移抑制が重要な課題となっている。従来、オボスタチ
ン、マトリスタチン、アプロチニン等が癌転移抑制剤と
して知られているが、副作用の問題もあり、その効果は
未だ不十分であった。

【０００３】一方、イコサペンタエン酸（ＥＰＡ）やド
コサヘキサエン酸（ＤＨＡ）は脳や網膜等の興奮性膜に
多く含まれているｎ−３系の不飽和脂肪酸であり、アラ
キドン酸カスケードを阻害する作用を有していることが
知られている。このイコサペンタエン酸には血栓溶解作
用、抗動脈硬化作用、血圧降下作用等があり、また点眼
薬（特開昭６３−２９７３２３号公報）としての報告も
ある。また、ドコサヘキサエン酸には記憶、学習能の改
善、視力低下抑制、抗腫瘍作用、免疫抑制作用等の薬理
作用があるとされている。

【０００４】これらＥＰＡやＤＨＡを多く含む魚油にも
マクロファージの活性を抑制したり（Dustin L. B., et
al., J. IMMUNOL, 144,488-4897 (1990)）、ＬＴＢ₄、
ＬＴＣ₄の産生抑制（Lokesh B. R., et al., Biochem B
iophys Acta, 958,99-107, (1988)）、ＴＮＦの産生を
抑止しするという報告（Endres S., et al., N. Eng.J.
Med.,320,265-271,(1989) ）があり、臓器移植におい
てＣｙＡと併用すると免疫抑制効果が増強されるとの報
告（Kelley V. E.,et al., Transplantation,48,98-10
2,(1989) ）がある。また、自己免疫疾患である、慢性
間接リウマチや乾癬の患者にこの魚油を投与して効果が
上がったという報告（特開平１−６６１１８号公報、特
開平３−９００２２号公報）、ベーチェット病患者への
投与では皮膚症状が改善したという報告（橋本喬司
他，厚生省特定疾患ベーチェット病調査研究班，平成３
年度研究業績，185-187）がある。しかしながら、癌転
移抑制作用についての報告はない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、副作用が少
なく、優れた癌転移抑制作用を示す癌転移抑制剤を提供
することを目的とする。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者等は、新たな癌
転移抑制剤を開発すべく鋭意研究した結果、イコサペン
タエン酸、ドコサヘキサエン酸及び／又はそれらの誘導
体が、癌の転移、特に肺癌の転移を抑制することを見い
だし、本発明を完成するに至った。

【０００７】すなわち本発明は、イコサペンタエン酸、
ドコサヘキサエン酸及び／又はそれらの誘導体を有効成
分とする癌転移抑制剤を提供する。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明に用いるイコサペンタエン
酸及びその誘導体（以下、ＥＰＡ類という）並びにドコ
サヘキサエン酸及びその誘導体（以下、ＤＨＡ類とい
う）とは、遊離酸（すなわちＥＰＡ、ＤＨＡ）をはじ
め、その塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カル
シウム塩、アンモニウム塩）、エステル（例えば、メチ
ルエステル、エチルエステル、プロピルエステル）、グ
リセリド（モノ−、ジ−、トリ−）、リン脂質、コリン
化合物、アスコルビン酸化合物、アミノ酸化合物等を意
味する。ドコサヘキサエン酸は、イワシ、サバ、アジ、
サケ、サンマなどの青背魚より抽出した魚油、マグロや
カツオなどの大型海産魚の眼窩脂肪由来の魚油、微生物
や海草由来の油脂、オキアミ油、タラやイカ肝臓より抽
出した海産物由来の油脂などから、公知の方法にしたが
って単離精製して得られる。

【０００９】これらＥＰＡ類及びＤＨＡ類の投与量は、
対象疾患の種類、患者の年齢、性別、体重、症状、ある
いは投与形態により異なるが、一般には、成人一日あた
り約０．１〜５ｇ、好ましくは０．５〜２．５ｇであ
り、１回あるいは数回に分けて投与するのが適当であ
る。

【００１０】本発明の薬剤は治療のために経口的あるい
は非経口的に投与することができる。経口投与剤として
は散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの固形製剤ある
いはシロップ剤、エリキシル剤などの液状製剤とするこ
とができる。また、非経口投与剤として注射剤とするこ
とができる。

【００１１】これらの製剤は活性成分に薬理学的、製剤
学的に認容される製造助剤を加えることにより常法に従
って製造される。更に公知の技術により持続性製剤とす
ることも可能である。当該製造助剤を用いる場合は、Ｅ
ＰＡ類及びＤＨＡ類（遊離酸として）の配合量は通常は
１〜９０重量％、好ましくは１０〜８０重量％である。

【００１２】上記製造助剤としては、内服用製剤（経口
剤）、注射用製剤（注射剤）、粘膜投与剤（バッカル、
トロ−チ、坐剤等）、外用剤（軟膏、貼付剤等）などの
投与経路に応じた適当な製剤用成分が使用される。

【００１３】例えば、経口剤及び粘膜投与剤にあって
は、賦形剤（例：澱粉、乳糖、結晶セルロース、乳酸カ
ルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケ
イ酸）、崩壊剤（例：カルボキシメチルセルロ−ス、カ
ルボキシメチルセルロースカルシウム）、滑沢剤（例：
ステアリン酸マグネシム、タルク）、コ−テング剤
（例：ヒドロキシエチルセルロ−ス、白糖、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、トウモロ
コシ蛋白）、矯味剤などの製剤用成分が使用される。

【００１４】顆粒剤を製造するには湿式又は乾式造粒
し、錠剤を製造するにはこれらの散剤及び顆粒剤をその
ままあるいはステアリン酸マグネシウム、タルクなどの
滑沢剤を加えて打錠すればよい。これらの顆粒又は錠剤
はヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メ
タアクリル酸、メタアクリル酸メチルコポリマーなどの
腸溶性基剤で被覆して腸溶性製剤、あるいはエチルセル
ロース、カルナウバロウ、硬化油などで被覆して持続性
製剤とすることもできる。また、カプセル剤を製造する
には散剤又は顆粒剤を硬カプセルに充填するか、活性成
分をグリセリン、ポリエチレングリコール、ゴマ油、オ
リーブ油などに溶解したのちゼラチン膜で被覆し軟カプ
セル剤とすることができる。カプセル剤の場合には、内
容物として、ＥＰＡ類及びＤＨＡ類が１００重量％であ
ってもよい。

【００１５】経口投与用の液状製剤を製造するには活性
成分と白糖、ソルビトール、グリセリンなどの甘味剤と
を水に溶解して透明なシロップ剤、更に精油、エタノー
ルなどを加えてエリキシル剤とするか、アラビアゴム、
トラガント、ポリソルベート８０、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウムなどを加えて乳剤又は懸濁剤として
もよい。これらの液状製剤には所望により矯味剤、着色
剤、保存剤などを加えてもよい。

【００１６】また注射剤にあっては、水性注射剤を構成
し得る溶解剤ないし溶解補助剤（例：注射用蒸留水、生
理食塩水、プロピレングリコ−ル）、懸濁化剤（例：ポ
リソルベ−ト８０などの界面活性剤）、ｐＨ調整剤
（例：有機酸又はその金属塩）、安定剤などの製剤用成
分が使用される。注射剤を製造するには活性成分を必要
に応じ塩酸、水酸化ナトリウム、乳剤、乳酸ナトリウ
ム、リン酸一水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム
などのｐＨ調整剤、塩化ナトリウム、ブドウ糖などの等
張化剤とともに注射用蒸留水に溶解し、無菌濾過してア
ンプルに充填するか、更にマンニトール、デキストリ
ン、シクロデキストリン、ゼラチンなどを加えて真空下
凍結乾燥し、用時溶解型の注射剤としてもよいし、活性
成分にレシチン、ポリソルベート８０、ポリオキシエチ
レン硬化ヒマシ油などを加えて水中で乳化せしめ注射用
乳剤とすることもできる。

【００１７】その他、上記構成を有する本発明の薬剤
は、公知の製造法、例えば日本薬局方第１０版製剤総則
記載の方法ないし適当な改良を加えた方法によっても製
造することができる。

【００１８】以下、本発明を実施例により詳細に説明す
るが、本発明はこれに限定されるものではない。

【００１９】

【実施例】

実施例１．肺癌転移抑制試験

【００２０】〔使用動物〕同系交配の、４週齢ＣＤＦ₁
マウス（体重約２２ｇ）をチャールスリバージャパン
社（厚木市）より購入し、５週齢となったマウスを本試
験に使用した。マウスは特別の無菌条件下、温度調節
（２４±２℃）した動物実験室内で、木屑を敷いたプラ
スチックケージ内で飼育し、ＡＮＩ−９３Ｍペレット飼
料及び水を自由摂取させた。

【００２１】〔結腸癌２６（Ｃｏ２６）細胞の転移性変
異株の生体内選択〕Ｃｏ２６腫瘍は、ＢＡＬＢ／ｃ雄性
マウスに順次皮下移植することにより生体内で維持し
た。原腫瘍細胞は転移能が低かった。転移性腫瘍細胞
は、単一のＣｏ２６細胞を静注したのち形成される肺転
移を逐次選択することにより得られた。つまり、新たに
切除した原腫瘍をハンクスのバランス塩溶液（Hanks' b
alancedsalt solution, Life Technologies, Inc., Gra
nd Island, N.Y.）中で細断し、１２０メッシュのステ
ンレス製ふるいで濾過した。生存率はトリパンブルー染
料排除法（trypan blue dye exclusion）により測定
し、細胞懸濁物は所望の細胞濃度（５ｘ１０⁴細胞／0.1
ｍＬ）まで希釈した。この細胞懸濁液１００μＬをマウ
スの尾の静脈に注入し、約２週間後に瀕死となったとき
にそのマウスを殺した。肺転移を切除し、順次、新しい
マウスの背に移植した。この方法を繰り返し、皮下移植
腫瘍からの肺転移を５サイクル後に得た。皮下移植腫瘍
からの肺転移（約３週間後）を新たなマウスの背に移植
し、この方法を５０サイクルにわたって繰り返した。肺
転移の頻度は増大し、全マウスが腫瘍を皮下移植したの
ち４週間で多くの肉眼観察可能な肺転移をもつようにな
った。このようにして、Ｃｏ２６転移性変異株を得た。

【００２２】〔自発肺転移モデルと試験〕自発肺転移に
対する薬剤の効果を評価するために、以下の方法を用い
た。すなわち、最初の日に、１ｘ１０⁵のＣｏ２６転移
性変異株細胞（０．１ｍＬ）をマウスの背の皮下に移植
し、次いでランダムに、オレイン酸投与群（Ａ群）、リ
ノール酸投与群（Ｂ群）、アラキドン酸投与群（Ｃ
群）、イコサペンタエン酸投与群（Ｄ群）、及びドコサ
ヘキサエン酸投与群（Ｅ群）に分けた（１０〜１２匹／
群）。これらの各不飽和脂肪酸類（エチルエステル）を
０．１ｍＬ／マウスづつ移植後５日目から経口投与（５
日／週）し、これを４週間続けた。３１日目に全ての生
存していたマウスを殺した。肺を取り出し、ヘパリンを
含む０．９％ＮａＣｌ溶液中ですすぎ洗浄し、アセトン
中で１日間固定して肉眼観察可能な肺転移の数を数え
た。

【００２３】〔統計分析〕各々の試験群について得られ
た結果を、マン−ホイットニィＵ−テスト法（Mann-W
hitney U-test）を用いて、肺転移の数の比較をした。
結果を表１に示す。

【００２４】

【表１】表１．肺転移抑制試験結果 ──────────────────── 試験群マウス数（匹）肺転移の数^* ──────────────────── Ａ群１３２１．０Ｂ群１２２６．５Ｃ群１１１９．０Ｄ群１２１４．０Ｅ群１１９．０ ──────────────────── *マウス一匹当たりの平均値

【００２５】この結果、ＤＨＡ類とＥＰＡ類、特に前者
が有意に癌細胞の肺への転移を抑制することが判明し
た。

【００２６】

【発明の効果】イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン
酸及びそれらの誘導体は、毒性が低く、癌の転移、特に
肺癌の転移を有意に抑制する。従って、本発明の癌転移
抑制剤は、少ない副作用で、癌転移を有効に抑制するた
めに用いうる。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン
酸及び／又はそれらの誘導体を有効成分とする癌転移抑
制剤。
【請求項２】イコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン
酸及び／又はそれらの誘導体を有効成分とする肺癌転移
抑制剤。