JPH0925239A - 脳血管攣縮治療剤 - Google Patents
脳血管攣縮治療剤Info
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- JPH0925239A JPH0925239A JP7178872A JP17887295A JPH0925239A JP H0925239 A JPH0925239 A JP H0925239A JP 7178872 A JP7178872 A JP 7178872A JP 17887295 A JP17887295 A JP 17887295A JP H0925239 A JPH0925239 A JP H0925239A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】脳血管攣縮を治療する効果があり、副作用が軽
度で安全な治療剤の提供、または脳出血後の血腫除去剤
の提供。 【解決手段】トロンボモジュリン様蛋白質を有効成分と
して含有することを特徴とする脳血管攣縮治療剤、また
は脳出血後の血腫除去剤。
度で安全な治療剤の提供、または脳出血後の血腫除去剤
の提供。 【解決手段】トロンボモジュリン様蛋白質を有効成分と
して含有することを特徴とする脳血管攣縮治療剤、また
は脳出血後の血腫除去剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明はトロンボモジュリン
（以下、ＴＭと略す）様蛋白質を含有することを特徴と
する脳血管攣縮治療剤および脳出血後の血腫除去剤に関
する。
（以下、ＴＭと略す）様蛋白質を含有することを特徴と
する脳血管攣縮治療剤および脳出血後の血腫除去剤に関
する。
【０００２】
【従来技術】脳血管攣縮とは、クモ膜下出血後数日より
出現し、１〜２週間またはそれ以上持続する脳血管の異
常な収縮反応である。まれには外傷、脳動脈奇形、出血
性腫瘍の手術によるクモ膜下出血においてもみられるこ
とがある。脳血管攣縮の原因として最も有力な因子は血
腫そのものである可能性が示唆されているが、その本体
については不明な点が多い。脳血管攣縮の原因物質につ
いては、不明な点が多いが、エンドセリン、オキシヘモ
グロビン、トロンビン、過酸化脂質の関与が示唆されて
おり（金丸ら、日本臨床、５１、１９４−２０１、１９
９３）、エンドセリンアンタゴニスト、脂質過酸化反応
の阻害剤であるメチルプレドニゾロンやステロイドホル
モン誘導体、トロンビン阻害剤であるヘパリン〔アサダ
（Asada ）ら、アドバンシーズ・イン・サージャリー・
フォー・セレブラル・ストローク、スプリンガー−フェ
アラーク、トウキョウ（Adbances in surgery for cere
bral stroke, Springer - Verlag, Tokyo ）、７０５−
７０９、１９８８〕、アルガトロバン（中村ら、日本脳
神経外科学会４９回抄録集、１９９、１９９０）により
脳血管攣縮の動物モデルにおいて抑制効果が認められて
いる。脳血管攣縮の治療法の最も大きな問題点は、その
病因と病態が十分に明らかになっていない点である。し
たがって、その治療法も対症療法にならざるを得ない。
脳血管攣縮の予防法としては、血腫自体が脳血管攣縮の
直接の原因と考えられているので、できるだけ早期に血
腫を取り除けば脳血管攣縮は予防できるとされている。
この際、手術的に血腫を取り除くことは困難であるばか
りか危険であることから、組織プラスミノ−ゲンアクチ
ベ−タ−、ウロキナ−ゼ等の血栓溶解剤の脳槽内投与が
行われている。また、血管拡張剤として塩酸パパベリ
ン、カルシウムブロッカ−等が用いられている。また、
バル−ンカテ−テルによる血管拡張術も施行されてい
る。
出現し、１〜２週間またはそれ以上持続する脳血管の異
常な収縮反応である。まれには外傷、脳動脈奇形、出血
性腫瘍の手術によるクモ膜下出血においてもみられるこ
とがある。脳血管攣縮の原因として最も有力な因子は血
腫そのものである可能性が示唆されているが、その本体
については不明な点が多い。脳血管攣縮の原因物質につ
いては、不明な点が多いが、エンドセリン、オキシヘモ
グロビン、トロンビン、過酸化脂質の関与が示唆されて
おり（金丸ら、日本臨床、５１、１９４−２０１、１９
９３）、エンドセリンアンタゴニスト、脂質過酸化反応
の阻害剤であるメチルプレドニゾロンやステロイドホル
モン誘導体、トロンビン阻害剤であるヘパリン〔アサダ
（Asada ）ら、アドバンシーズ・イン・サージャリー・
フォー・セレブラル・ストローク、スプリンガー−フェ
アラーク、トウキョウ（Adbances in surgery for cere
bral stroke, Springer - Verlag, Tokyo ）、７０５−
７０９、１９８８〕、アルガトロバン（中村ら、日本脳
神経外科学会４９回抄録集、１９９、１９９０）により
脳血管攣縮の動物モデルにおいて抑制効果が認められて
いる。脳血管攣縮の治療法の最も大きな問題点は、その
病因と病態が十分に明らかになっていない点である。し
たがって、その治療法も対症療法にならざるを得ない。
脳血管攣縮の予防法としては、血腫自体が脳血管攣縮の
直接の原因と考えられているので、できるだけ早期に血
腫を取り除けば脳血管攣縮は予防できるとされている。
この際、手術的に血腫を取り除くことは困難であるばか
りか危険であることから、組織プラスミノ−ゲンアクチ
ベ−タ−、ウロキナ−ゼ等の血栓溶解剤の脳槽内投与が
行われている。また、血管拡張剤として塩酸パパベリ
ン、カルシウムブロッカ−等が用いられている。また、
バル−ンカテ−テルによる血管拡張術も施行されてい
る。
【０００３】ＴＭは１９８１年にエスモンらにより血管
内皮細胞表面上に存在する抗凝固物質として発見され、
その後１９８７年に鈴木らによりその全一次構造が明ら
かにされた糖蛋白質であり、トロンビンと結合してトロ
ンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロンビンに
よるプロテインＣ活性化を著しく促進させる。ＴＭ様蛋
白質は効率よく凝固系を抑制することから、播種性血管
内凝固症候群（以下、ＤＩＣと略す）、各種血栓症等の
予防や治療に有用であることが示唆されているが、ＴＭ
様蛋白質を脳血管攣縮の治療剤あるいは脳出血後の血腫
除去剤として用いた報告はない。
内皮細胞表面上に存在する抗凝固物質として発見され、
その後１９８７年に鈴木らによりその全一次構造が明ら
かにされた糖蛋白質であり、トロンビンと結合してトロ
ンビンの凝固促進作用を抑制するとともにトロンビンに
よるプロテインＣ活性化を著しく促進させる。ＴＭ様蛋
白質は効率よく凝固系を抑制することから、播種性血管
内凝固症候群（以下、ＤＩＣと略す）、各種血栓症等の
予防や治療に有用であることが示唆されているが、ＴＭ
様蛋白質を脳血管攣縮の治療剤あるいは脳出血後の血腫
除去剤として用いた報告はない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】これまで、脳血管攣縮
の治療には、塩酸パパベリン、カルシウムブロッカ−等
の血管拡張剤が用いられている。しかしながら、塩酸パ
パベリンは肝臓で容易に分解されるため半減期が短く、
静注による投与においては全身の末梢血管も拡張して低
血圧をきたすため脳血流改善には無効であるとされてい
る。またカルシウム拮抗剤の投与は予防的に行うか、攣
縮発生初期に開始すべきで、血管壁に器質的変化が起こ
ってからではその効果は期待し難い。また、血腫を除去
する目的で組織プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−、ウロ
キナ−ゼ等の血栓溶解剤が脳槽内に投与されているが、
脳実質内での出血、クモ膜下出血の増悪、硬膜外出血等
の出血性副作用が危惧されている（山田ら、脳神経、４
５、８０９−８１７、１９９３）。このように、クモ膜
下出血に伴う脳血管攣縮の治療および脳出血後の血腫除
去については従来その効果が確実で効果の持続時間が長
く、かつ、安全な治療剤および除去剤というものは知ら
れておらず、副作用が軽度な、安全な治療剤および除去
剤を開発することは重要な課題である。
の治療には、塩酸パパベリン、カルシウムブロッカ−等
の血管拡張剤が用いられている。しかしながら、塩酸パ
パベリンは肝臓で容易に分解されるため半減期が短く、
静注による投与においては全身の末梢血管も拡張して低
血圧をきたすため脳血流改善には無効であるとされてい
る。またカルシウム拮抗剤の投与は予防的に行うか、攣
縮発生初期に開始すべきで、血管壁に器質的変化が起こ
ってからではその効果は期待し難い。また、血腫を除去
する目的で組織プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−、ウロ
キナ−ゼ等の血栓溶解剤が脳槽内に投与されているが、
脳実質内での出血、クモ膜下出血の増悪、硬膜外出血等
の出血性副作用が危惧されている（山田ら、脳神経、４
５、８０９−８１７、１９９３）。このように、クモ膜
下出血に伴う脳血管攣縮の治療および脳出血後の血腫除
去については従来その効果が確実で効果の持続時間が長
く、かつ、安全な治療剤および除去剤というものは知ら
れておらず、副作用が軽度な、安全な治療剤および除去
剤を開発することは重要な課題である。
【０００５】また、一般的に脳出血の認められた患者に
対し、全身性に抗凝固剤を投与することは禁忌である。
そのため効果が確実で、かつ安全な薬物および投与方法
を開発することは重要な課題である。
対し、全身性に抗凝固剤を投与することは禁忌である。
そのため効果が確実で、かつ安全な薬物および投与方法
を開発することは重要な課題である。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本明細書は、ＴＭ様蛋白
質の脳血管に対する生理作用に関する研究を行っている
途上、ＴＭ様蛋白質が脳血管攣縮を抑制すること、さら
に血腫の除去を促進することを見いだし、さらに鋭意研
究を重ねて本発明を完成した。
質の脳血管に対する生理作用に関する研究を行っている
途上、ＴＭ様蛋白質が脳血管攣縮を抑制すること、さら
に血腫の除去を促進することを見いだし、さらに鋭意研
究を重ねて本発明を完成した。
【０００７】以下に本発明を詳細に説明する。本発明の
第一の態様は、ＴＭ様蛋白質を有効成分として含有する
ことを特徴とする脳血管攣縮治療剤である。本発明の第
二の態様は、ＴＭ様蛋白質を有効成分として含有するこ
とを特徴とする脳出血後の血腫除去剤である。
第一の態様は、ＴＭ様蛋白質を有効成分として含有する
ことを特徴とする脳血管攣縮治療剤である。本発明の第
二の態様は、ＴＭ様蛋白質を有効成分として含有するこ
とを特徴とする脳出血後の血腫除去剤である。
【０００８】本明細書において、「脳血管攣縮治療剤」
の語は、脳血管攣縮発生後の治療剤のみならず、脳出血
後の急性期に投与して脳血管攣縮の発生を抑制する予防
的治療剤も含んでいる。また、「ＴＭ様蛋白質」の語
は、ＴＭおよびＴＭの生物学的もしくは免疫学的活性に
必要な一部分のアミノ酸配列を有するペプチドまたはそ
れらの類似物を意味する。すなわち、本発明に用いるＴ
Ｍ様蛋白質は、トロンビンと結合してトロンビンの凝固
促進作用を抑制するとともにトロンビンによるプロテイ
ンＣ活性化を著しく促進させる蛋白性物質をすべて含
む。従って、天然型あるいは遺伝子工学的に産生された
いずれでも良く、遺伝子工学手法により得られる改変型
あるいはキメラ型であってもよい。医薬品とする場合、
好ましくはヒト由来のＴＭ様蛋白質が望まれる。また、
ヒト由来のＴＭは膜結合性であり、完全長のアミノ酸配
列を持つものは水に対する溶解性が低い。このため、本
発明においては完全長のアミノ酸配列を持たず、溶解性
の高いＴＭ様蛋白質（以下、可溶性ＴＭ様蛋白質と略
す）、例えば天然型のヒト尿由来の可溶性ＴＭ様蛋白質
もしくは遺伝子組換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質がさらに
好ましい。なお、遺伝子組換え技術等を利用して産生さ
れた、ＴＭのアミノ酸配列の部分構造を有する様々なＴ
Ｍ様蛋白質も、脳血管攣縮治療剤または血腫除去剤とし
て本発明の効果を有するものは、本発明に含まれる。
の語は、脳血管攣縮発生後の治療剤のみならず、脳出血
後の急性期に投与して脳血管攣縮の発生を抑制する予防
的治療剤も含んでいる。また、「ＴＭ様蛋白質」の語
は、ＴＭおよびＴＭの生物学的もしくは免疫学的活性に
必要な一部分のアミノ酸配列を有するペプチドまたはそ
れらの類似物を意味する。すなわち、本発明に用いるＴ
Ｍ様蛋白質は、トロンビンと結合してトロンビンの凝固
促進作用を抑制するとともにトロンビンによるプロテイ
ンＣ活性化を著しく促進させる蛋白性物質をすべて含
む。従って、天然型あるいは遺伝子工学的に産生された
いずれでも良く、遺伝子工学手法により得られる改変型
あるいはキメラ型であってもよい。医薬品とする場合、
好ましくはヒト由来のＴＭ様蛋白質が望まれる。また、
ヒト由来のＴＭは膜結合性であり、完全長のアミノ酸配
列を持つものは水に対する溶解性が低い。このため、本
発明においては完全長のアミノ酸配列を持たず、溶解性
の高いＴＭ様蛋白質（以下、可溶性ＴＭ様蛋白質と略
す）、例えば天然型のヒト尿由来の可溶性ＴＭ様蛋白質
もしくは遺伝子組換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質がさらに
好ましい。なお、遺伝子組換え技術等を利用して産生さ
れた、ＴＭのアミノ酸配列の部分構造を有する様々なＴ
Ｍ様蛋白質も、脳血管攣縮治療剤または血腫除去剤とし
て本発明の効果を有するものは、本発明に含まれる。
【０００９】このようなＴＭ様蛋白質は、天然型につい
ては、例えば、特開昭６０−１９９８１９号公報に開示
されているヒト胎盤由来のＴＭ、ヒト尿由来の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質として、特開平３−８６９００号公報に開示
されている非還元状態での分子量が５５，０００〜５
８，０００および６０，０００〜６５，０００の可溶性
ＴＭ様蛋白質および特開平３−２１８３９９号公報に開
示されている非還元状態での分子量が７２，０００±
３，０００および７９，０００±３，０００の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質があげられる。遺伝子組換え型については、
例えば、遺伝子組換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質として、
特開平１−６２１９号公報に開示されている少なくとも
アミノ末端から３４５−４６２番目のアミノ酸配列を含
む可溶性ＴＭ様蛋白質およびＷＯ９２／００３２５号公
報に開示されている少なくともアミノ末端から４−４４
６番目のアミノ酸配列を含む可溶性ＴＭ様蛋白質があげ
られる。また、特表平４−５０５５５４号公報に開示さ
れているヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター等の
アミノ酸配列の一部を含んでいてもよい可溶性ＴＭ様蛋
白質、ＷＯ９１／０４２７６号公報に開示されているコ
ンドロイチン及び／又はコンドロイチン硫酸を含む糖鎖
を有する可溶性ＴＭ様蛋白質および特開平６−２７９４
９７号公報に開示されているウシＴＭ由来の酸性アミノ
酸配列を含む配列を付加した可溶性ＴＭ様蛋白質があげ
られる。
ては、例えば、特開昭６０−１９９８１９号公報に開示
されているヒト胎盤由来のＴＭ、ヒト尿由来の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質として、特開平３−８６９００号公報に開示
されている非還元状態での分子量が５５，０００〜５
８，０００および６０，０００〜６５，０００の可溶性
ＴＭ様蛋白質および特開平３−２１８３９９号公報に開
示されている非還元状態での分子量が７２，０００±
３，０００および７９，０００±３，０００の可溶性Ｔ
Ｍ様蛋白質があげられる。遺伝子組換え型については、
例えば、遺伝子組換えヒト可溶性ＴＭ様蛋白質として、
特開平１−６２１９号公報に開示されている少なくとも
アミノ末端から３４５−４６２番目のアミノ酸配列を含
む可溶性ＴＭ様蛋白質およびＷＯ９２／００３２５号公
報に開示されている少なくともアミノ末端から４−４４
６番目のアミノ酸配列を含む可溶性ＴＭ様蛋白質があげ
られる。また、特表平４−５０５５５４号公報に開示さ
れているヒト組織プラスミノーゲンアクチベーター等の
アミノ酸配列の一部を含んでいてもよい可溶性ＴＭ様蛋
白質、ＷＯ９１／０４２７６号公報に開示されているコ
ンドロイチン及び／又はコンドロイチン硫酸を含む糖鎖
を有する可溶性ＴＭ様蛋白質および特開平６−２７９４
９７号公報に開示されているウシＴＭ由来の酸性アミノ
酸配列を含む配列を付加した可溶性ＴＭ様蛋白質があげ
られる。
【００１０】ＴＭ様蛋白質は現在臨床開発中のＤＩＣ治
療薬であり、ヘパリンによる治療に付随するような出血
傾向などの副作用も少なく、医薬品としての安全性が高
いことが期待されている（保坂義隆ら、第５６回日本血
液学会抄録集、７９１題、１９９４）。また、ＴＭ様蛋
白質は生体内半減期が長く、医薬品として好ましい体内
動態を示すことが確認されている。本発明に用いるＴＭ
様蛋白質は、脳血管攣縮抑制作用を有し、さらに、血腫
の除去を促進する作用を有する。従って、脳血管攣縮の
治療剤あるいは脳出血後、例えばクモ膜下出血後の血腫
除去剤として使用することができる。
療薬であり、ヘパリンによる治療に付随するような出血
傾向などの副作用も少なく、医薬品としての安全性が高
いことが期待されている（保坂義隆ら、第５６回日本血
液学会抄録集、７９１題、１９９４）。また、ＴＭ様蛋
白質は生体内半減期が長く、医薬品として好ましい体内
動態を示すことが確認されている。本発明に用いるＴＭ
様蛋白質は、脳血管攣縮抑制作用を有し、さらに、血腫
の除去を促進する作用を有する。従って、脳血管攣縮の
治療剤あるいは脳出血後、例えばクモ膜下出血後の血腫
除去剤として使用することができる。
【００１１】本発明の製剤は有効成分としてＴＭ様蛋白
質を含有していれば良く、公知のいかなる製剤学的製造
法によっても製造することができる。当該ＴＭ様蛋白質
は薬剤として一般的に用いられる適当な担体または、媒
体、例えば滅菌水や生理食塩水、植物油、鉱油、高級ア
ルコ−ル、高級脂肪酸、無害性有機溶媒等、さらには必
要に応じて賦形剤、着色剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性
剤、溶解補助剤、吸着防止剤、安定化剤、保存剤、保湿
剤、酸化防止剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤等と適宜
組合わせて、生体に効果的に投与するのに適した注射
剤、経鼻吸収剤、経口剤等の医薬品製剤、好ましくは注
射剤に調製することができ、これらの具体例のいくつか
については公知である。注射剤の製剤としては、例えば
凍結乾燥品や、注射用水剤、あるいは浸透圧ポンプに封
入した形等で提供できる。
質を含有していれば良く、公知のいかなる製剤学的製造
法によっても製造することができる。当該ＴＭ様蛋白質
は薬剤として一般的に用いられる適当な担体または、媒
体、例えば滅菌水や生理食塩水、植物油、鉱油、高級ア
ルコ−ル、高級脂肪酸、無害性有機溶媒等、さらには必
要に応じて賦形剤、着色剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性
剤、溶解補助剤、吸着防止剤、安定化剤、保存剤、保湿
剤、酸化防止剤、緩衝剤、等張化剤、無痛化剤等と適宜
組合わせて、生体に効果的に投与するのに適した注射
剤、経鼻吸収剤、経口剤等の医薬品製剤、好ましくは注
射剤に調製することができ、これらの具体例のいくつか
については公知である。注射剤の製剤としては、例えば
凍結乾燥品や、注射用水剤、あるいは浸透圧ポンプに封
入した形等で提供できる。
【００１２】本発明の製剤は、動脈内注射、静脈内注
射、脳槽内注射によって投与することができる。例え
ば、ＴＭ様蛋白質の蛋白量として一日約０．０１〜１０
０００μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１０
００μｇ／ｋｇとなる量を投与する。さらに本発明の有
効成分であるＴＭ様蛋白質をリポソ−ム形成物質（特開
昭６０−２４３０２２号公報あるいは特開昭６４−８５
９２０号公報等の記載参照）に封入した後、リポソ−ム
として投与することもできる。あるいは、浸透圧ポンプ
等に封入し生体に留置することにより連続的に投与する
こともできる。また、除放性製剤の剤形として、クモ膜
下出血部位に外科的に、例えば、脳槽内へその製剤を埋
め込んでもよい。
射、脳槽内注射によって投与することができる。例え
ば、ＴＭ様蛋白質の蛋白量として一日約０．０１〜１０
０００μｇ／ｋｇ、さらに好ましくは、約０．１〜１０
００μｇ／ｋｇとなる量を投与する。さらに本発明の有
効成分であるＴＭ様蛋白質をリポソ−ム形成物質（特開
昭６０−２４３０２２号公報あるいは特開昭６４−８５
９２０号公報等の記載参照）に封入した後、リポソ−ム
として投与することもできる。あるいは、浸透圧ポンプ
等に封入し生体に留置することにより連続的に投与する
こともできる。また、除放性製剤の剤形として、クモ膜
下出血部位に外科的に、例えば、脳槽内へその製剤を埋
め込んでもよい。
【００１３】本発明の製剤は、動脈内注射、静脈内注
射、脳槽内注射によって投与することができるが、より
直接的な効果が期待できる点で、脳槽内穿刺により脳槽
内へ投与することが好ましい。
射、脳槽内注射によって投与することができるが、より
直接的な効果が期待できる点で、脳槽内穿刺により脳槽
内へ投与することが好ましい。
【００１４】（取得例）以下にＴＭ様蛋白質の取得例を
挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明に用
いるＴＭ様蛋白質はこれらに限定されるものではない。
挙げて、本発明をより具体的に説明するが、本発明に用
いるＴＭ様蛋白質はこれらに限定されるものではない。
【００１５】（可溶性ＴＭ様蛋白質の取得例１） ヒト尿由来可溶性ＴＭ様蛋白質の製造 特開平３−２１８３９９号公報に記載された方法に準じ
て調製した。すなわち、原尿１００Ｌをアクリル繊維で
濾過して尿中のウロキナ−ゼを吸着除去し、通過尿を限
外濾過膜を使用して脱塩濃縮した。次いで、ＤＥＡＥセ
ルロ−ス（ワットマン社製）カラム、ＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロ−スクロマトグラフィ−およびセファクリル
Ｓ−３００（ファルマシアファインケミカル社製）カラ
ムを用いて順次精製し、活性画分を採取した（以下ＵＴ
Ｍ０と略す）。
て調製した。すなわち、原尿１００Ｌをアクリル繊維で
濾過して尿中のウロキナ−ゼを吸着除去し、通過尿を限
外濾過膜を使用して脱塩濃縮した。次いで、ＤＥＡＥセ
ルロ−ス（ワットマン社製）カラム、ＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロ−スクロマトグラフィ−およびセファクリル
Ｓ−３００（ファルマシアファインケミカル社製）カラ
ムを用いて順次精製し、活性画分を採取した（以下ＵＴ
Ｍ０と略す）。
【００１６】（可溶性ＴＭ様蛋白質の取得例２） 遺伝子組換え型ヒト可溶性ＴＭ様蛋白質の製造 ＷＯ９２／００３２５号公報の方法に準じて製造した。
すなわち、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーより釣り上げ
たＤＮＡを利用してアミノ末端のアミノ酸配列がＡｌａ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ−であるアミノ酸４９８残基よりなる
可溶性ＴＭ様蛋白質を発現するベクターを調製し、これ
をＣＨＯ細胞に組み込んだ後、遺伝子増幅を行って高発
現株を得た。この高発現株の培養液をＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースカラムとゲル濾過により精製し、アミノ
酸配列は同一であるが分子量の異なる２種類のＴＭ様蛋
白質（ＲＴＭ１、ＲＴＭ２）を得た。
すなわち、ヒト胎盤ｃＤＮＡライブラリーより釣り上げ
たＤＮＡを利用してアミノ末端のアミノ酸配列がＡｌａ
−Ｐｒｏ−Ａｌａ−であるアミノ酸４９８残基よりなる
可溶性ＴＭ様蛋白質を発現するベクターを調製し、これ
をＣＨＯ細胞に組み込んだ後、遺伝子増幅を行って高発
現株を得た。この高発現株の培養液をＤＩＰ−トロンビ
ン−アガロースカラムとゲル濾過により精製し、アミノ
酸配列は同一であるが分子量の異なる２種類のＴＭ様蛋
白質（ＲＴＭ１、ＲＴＭ２）を得た。
【００１７】（実験例）以下に本発明を詳細に説明する
ために実験例により効果を具体的に説明するが、本発明
はこれらによって、なんら限定されるものではない。
ために実験例により効果を具体的に説明するが、本発明
はこれらによって、なんら限定されるものではない。
【００１８】（実験例１：ＴＭ様蛋白質による脳血管攣
縮に対する効果）家兎に経皮的大槽穿刺により２ｍｌ自
家動脈血を注入し、クモ膜下出血モデルを作製した。１
時間後あるいは６時間後に再度大槽穿刺により被検薬を
投与した。１日目、３日目、５日目に血管造影を施行
し、脳底動脈口径の経時的変化をクモ膜下出血モデル作
製前の口径を１００％として比較した。また、観察終了
時に屠殺し、脳幹腹側部残存クモ膜下血腫を観察した。
被検薬の効果は脳底動脈口径および残存クモ膜下血腫を
Ｇｒａｄｅ０（残存なし）〜４（高度残存）の５段階に
分類評価した。結果を図１および表１に示す。
縮に対する効果）家兎に経皮的大槽穿刺により２ｍｌ自
家動脈血を注入し、クモ膜下出血モデルを作製した。１
時間後あるいは６時間後に再度大槽穿刺により被検薬を
投与した。１日目、３日目、５日目に血管造影を施行
し、脳底動脈口径の経時的変化をクモ膜下出血モデル作
製前の口径を１００％として比較した。また、観察終了
時に屠殺し、脳幹腹側部残存クモ膜下血腫を観察した。
被検薬の効果は脳底動脈口径および残存クモ膜下血腫を
Ｇｒａｄｅ０（残存なし）〜４（高度残存）の５段階に
分類評価した。結果を図１および表１に示す。
【００１９】図１から明らかなように、ＵＴＭ０は脳底
動脈の攣縮をほぼ完全に抑制した。また、ＵＴＭ０以外
のＴＭ様蛋白質についても同様の作用を示す。
動脈の攣縮をほぼ完全に抑制した。また、ＵＴＭ０以外
のＴＭ様蛋白質についても同様の作用を示す。
【００２０】 表 １ ───────────────────────────── 群 クモ膜下血腫残存Ｇｒａｄｅ ───────────────────────────── 未治療群（対照群） ３．１ ＵＴＭ０ １時間後投与 ０．５ ＵＴＭ０ ６時間後投与 １．２ ───────────────────────────── 表１から明らかなように、ＵＴＭ０はクモ膜下血腫の消
失促進作用が認められた。また、ＵＴＭ０以外のＴＭ様
蛋白質についても同様の作用を示す。
失促進作用が認められた。また、ＵＴＭ０以外のＴＭ様
蛋白質についても同様の作用を示す。
【００２１】
【実施例】以下に実施例を挙げて、本発明をより具体的
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではな
い。
【００２２】（実施例１） ＵＴＭ０ ５ｍｇ 精製ゼラチン ５０ｍｇ リン酸ナトリウム ３４．８ｍｇ 塩化ナトリウム ８１．８ｍｇ マンニト−ル ２５ｍｇ 上記成分を注射用蒸留水１０ｍｌに溶解、無菌濾過した
あとに１．０ｍｌずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾燥
して注射用製剤を調整した。
あとに１．０ｍｌずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾燥
して注射用製剤を調整した。
【００２３】（実施例２） ＵＴＭ０ ５ｍｇ アルブミン ２０ｍｇ リン酸ナトリウム ３４．８ｍｇ 塩化ナトリウム ８１．８ｍｇ マンニト−ル ２５ｍｇ 上記成分を注射用蒸留水１０ｍｌに溶解、無菌濾過した
あとに１．０ｍｌずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾燥
して注射用製剤を調整した。
あとに１．０ｍｌずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾燥
して注射用製剤を調整した。
【００２４】（実施例３） ＲＴＭ１ １０ｍｇ 精製ゼラチン ２０ｍｇ リン酸ナトリウム ３４．８ｍｇ 塩化ナトリウム ８１．８ｍｇ マンニト−ル ２５ｍｇ 上記成分を注射用蒸留水１０ｍｌに溶解、無菌濾過した
あとに１．０ｍｌずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾燥
して注射用製剤を調整した。
あとに１．０ｍｌずつ無菌バイアルに分注し、凍結乾燥
して注射用製剤を調整した。
【００２５】
【発明の効果】本発明のＴＭ様蛋白質を有効成分とする
治療剤は、脳血管攣縮抑制作用を有し、さらに、血腫の
除去を促進する作用を有する。従って、脳血管攣縮の治
療剤あるいは脳出血、例えばクモ膜下出血、後の血腫除
去剤として使用することができる。また、本発明のＴＭ
様蛋白質は既存薬に比べて副作用が少ないことが期待さ
れ、安全な脳血管攣縮の治療剤および脳出血後の血腫除
去剤となりうる。
治療剤は、脳血管攣縮抑制作用を有し、さらに、血腫の
除去を促進する作用を有する。従って、脳血管攣縮の治
療剤あるいは脳出血、例えばクモ膜下出血、後の血腫除
去剤として使用することができる。また、本発明のＴＭ
様蛋白質は既存薬に比べて副作用が少ないことが期待さ
れ、安全な脳血管攣縮の治療剤および脳出血後の血腫除
去剤となりうる。
【図１】 本発明に用いるＴＭ様蛋白質（ＵＴＭ０）の
脳底動脈口径収縮抑制効果を示すグラフである。
脳底動脈口径収縮抑制効果を示すグラフである。
Claims (2)
- 【請求項１】トロンボモジュリン様蛋白質を有効成分と
して含有することを特徴とする脳血管攣縮治療剤。 - 【請求項２】トロンボモジュリン様蛋白質を有効成分と
して含有することを特徴とする脳出血後の血腫除去剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7178872A JPH0925239A (ja) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | 脳血管攣縮治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7178872A JPH0925239A (ja) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | 脳血管攣縮治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0925239A true JPH0925239A (ja) | 1997-01-28 |
Family
ID=16056176
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7178872A Pending JPH0925239A (ja) | 1995-07-14 | 1995-07-14 | 脳血管攣縮治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0925239A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003006050A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for brain edema |
| WO2008102563A1 (ja) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Next21 K.K. | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
-
1995
- 1995-07-14 JP JP7178872A patent/JPH0925239A/ja active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2003006050A1 (en) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Preventives/remedies for brain edema |
| WO2008102563A1 (ja) | 2007-02-23 | 2008-08-28 | Next21 K.K. | 血管攣縮の治療剤又は予防剤 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20051206 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20070109 |