JPH09255671A - フェニルピペラジン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 本発明は種々の医薬品の中間体であるフェニ
ルピペラジン類の製造に際し生成する有毒物中間体が環
境に漏洩する事なく安全に、且つ高収率、高品質に製造
する方法を提供する 【構成】 ジエタノールアミンをハロゲン化してビス
（ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩を生成さ
せ、このものとアニリン類との反応でフェニルピペラジ
ン類を製造する方法に於いて、水またはC1-C5のアルコ
ール類を溶媒とし、炭酸または重炭酸のナトリウムまた
はカリウム塩、または３級有機アミンまたは含窒素ヘテ
ロ環化合物を使用し、有毒なビス（ハロゲノエチル）ア
ミンハロゲン化水素酸塩を反応系外に取り出すことなく
アニリン類との反応に用いることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明はフェニルピペラジン類の新規製造
法に関する。

【０００２】

【産業上の利用分野】式〔I〕で表されるフェニルピペ
ラジン類は、種々の医薬品を製造する中間体として重要
な化合物である。

【０００３】

【従来の技術】フェニルピペラジン類の合成法として
は、例えば塩酸の存在下 式〔I〕で表されるアニリン
誘導体とジエタノールアミンとを反応させる方法(J.Ame
r.Chem.Soc.76,1853(1954))、リン化合物の存在下にN-
置換ジアルカノールアミンとアンモニアとを反応させる
方法が知られているが、前者の方法は反応が高温である
ため種々の副反応の併起、特にベンゼン環上の置換気の
脱離が起こり収率低下を招く、また、後者ではN-置換ジ
アルカノールアミンとアンモニアの反応性が乏しく高温
高圧下（２５０〜３５０℃、３４〜２７０気圧）という
過酷な条件での反応のため特殊な反応装置を必要とする
ばかりでなく得られる化合物が熱分解によりベンゼン環
上の置換気の脱離が起こり収率低下となる。また式〔I
I〕で表されるアニリン類とジエタノールアミンとを、
リン酸またはポリリン酸の存在下に１４０〜２５０℃の
高温で反応する方法（特開昭５７-４２６７９）では後
処理の工程でリン酸を中和した大量のリン酸ナトリウム
が複製し工業的ではない。 また、工業的な方法として
は、式〔II〕で表されるアニリン類とビス（２-ブロモ
エチル）アミン臭化水素酸塩を水中で水酸化ナトリウム
または水酸化カリウムの存在下反応させる方法（特開昭
６０-４１６７０）が報告されているが、この方法は塩
基性の強い水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを使
用していることからビス（２-ブロモエチル）アミンの
加水分解が併起し収量低下となるとともに、この加水分
解物の副反応によって、式〔III〕

【０００４】

【化３】 （式中Ｒは水素、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1-C
6アルキル基、置換または無置換アリール基、C1-C6アル
コキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、ハロゲ
ノ基、ハロゲン置換したC1-C6アルキル基、モノ-もしく
はジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリー
ル)アミノ基、ヒドロキシ基、(C1-C6アルキルまたは、
置換または無置換アリール)アミド基、(C1-C6アルキル
または、置換または無置換アリール)カルバモイル基、
モノ-もしくはジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無
置換アリール)ウレイド基、(C1-C6アルキルまたは、置
換または無置換アリール)カルボニル基、(C1-C6アルキ
ルまたは、置換または無置換アリール)オキシカルボニ
ル基、チオール基、(C1-C6アルキルまたは、置換または
無置換アリール)チオ基、無置換または、Ｎ-置換モノ-
もしくはジ-(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換
アリール)スルファモイル基、無置換またはＮ−置換C1-
C6アルキルまたは、無置換または置換(C1-C6アルキルま
たは、置換または無置換アリール)スルホンアミド基、
無置換またはＮ−置換C1-C6アルキル、または無置換ま
たは置換(C1-C6アルコキシまたは、置換または無置換ア
リール)オキシスルホニルアミノ基、カルボキシル基を
表し、nは１〜３の整数を示す）で表わされる化合物が
多量に生じ、これは目的物の式〔I〕で表されるフェニ
ルピペラジン類との分離が困難なことから収率のみなら
ず品質低下も招くという欠点を有する。更にこの方法で
用いられるビス（２-ブロモエチル）アミン臭化水素酸
塩などのビス（２-ブロモアルキル）アミンは腐食性、
毒性物質であり、かつ生物組織に対する変異原性が非常
に高いという性質を有しているため、これを反応系外に
取り出して扱うことは極めて危険である。また、既知の
方法にて合成したビス（２-ハロゲノエチル）アミンの
粗製中にはハロゲン化水素酸が過剰に含有しており、こ
れが式〔II〕で表されるアニリン類との反応を阻害し反
応率を低下させるという問題点がある。

【０００５】

【本発明の解決しようとする課題】以上のように前述し
た公知の方法での、式〔I〕で表されるフェニルピペラ
ジン類の合成には種々の解決されるべき問題点がある。
本発明者らは、ビス（２-ハロゲノエチル）アミンを系
外に取り出すことなく、ベンゼン環上の置換基の脱離や
式〔III〕で表される化合物の副反応を抑制し、高収
率、高純度で工業的に有利な製造方法を見出し、本発明
に至った。

【０００６】

【問題を解決するための手段】即ち、本発明者等は式
〔II〕で表されるアニリン類とビス（２-クロロエチ
ル）アミン塩酸塩またはビス（２-ブロモエチル）アミ
ン臭化水素酸塩などのビス（２-ハロゲノエチル）アミ
ンハロゲン化水素酸塩を反応系外へ出すことなく、水ま
たはメタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−
ブタノール等のC1-C5アルコール類溶媒中で炭酸ナトリ
ウムまたは重炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムまた
は重炭酸カリウムまたは３級有機アミン、含窒素ヘテロ
環化合物を添加して作用させ、目的物である式〔I〕で
表されるフェニルピペラジン類を極めて好適な収率と品
質で合成することを見いだした。本反応で使用する３級
有機アミンとしてはトリエチルアミン、含窒素ヘテロ環
化合物としてはピリジンが好ましい。以下、本発明につ
いて詳細に説明する。

【０００７】式〔II〕で表されるアニリン類とビス
（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩の縮
合反応工程。 本発明で使用する塩基は炭酸ナトリウムまたは重炭酸ナ
トリウムあるいは炭酸カリウムまたは重炭酸カリウム、
または３級有機アミン、含窒素ヘテロ環化合物である。
これら弱塩基の使用量は、式〔I〕で表されるアニリン
類の１.０〜２.０倍モル、好ましくは１.０〜１.２倍モ
ルであり、反応系へ少量ずつ添加するかあるいは、１０
％〜５０％、好ましくは３０％の水溶液として用いられ
る。反応はビス（２-クロロエチル）アミン塩酸塩また
はビス（２-ブロモエチル）アミン臭化水素酸塩等のビ
ス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩を
水あるいはC1-C5アルコール類、好ましくはメタノー
ル、エタノール、イソプロパノール、ブタノールに溶解
し、式〔I〕で表されるアニリン類を加え、炭酸ナトリ
ウムまたは重炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウムまた
は重炭酸カリウムを少量ずつ添加するかあるいは、炭酸
ナトリウムまたは重炭酸ナトリウムあるいは炭酸カリウ
ムまたは重炭酸カリウム水溶液を滴下するかあるいは、
トリエチルアミン、ピリジンを添加し反応させる。反応
温度は使用した溶媒の沸点付近で進行し、２〜３０時間
程度で進行する。反応率は６５〜９５％である。

【０００８】ビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロ
ゲン化水素酸塩の製造工程 本発明で用いるビス（２-ハロゲノエチル）アミンハロ
ゲン化水素酸塩はジエタノールアミンと塩化チオニルの
反応や、ジエタノールアミンと臭化水素酸の反応などジ
エタノールアミンのハロゲン化反応で得ることができ
る。これらの化合物は、腐食性、毒性が強く、変異原生
も高いため、精製等の目的で反応系外に取り出すことを
避けなければならない。また、残存する酸は反応率低下
の恐れがある。われわれは、これらを回避するためハロ
ゲン化反応終了後反応溶媒を回収し、回収残渣に水を加
え溶解し、再度この水を回収して残留ハロゲン化水素酸
を除去することでこれらの弊害を克服し、ビス（２-ハ
ロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩を反応系外に
取り出すことなく、式〔II〕で表されるアニリン類とビ
ス（２-ハロゲノエチル）アミンハロゲン化水素酸塩の
縮合反応を行う方法を確立した。

【０００９】この様にして生成する式〔I〕で表される
フェニルピペラジン類のハロゲン化水素酸塩は慣用の単
離手段、例えばアルカリでの中和後、蒸留または再結晶
等で取り出すか、または反応後冷却結晶化などによって
ハロゲン化水素酸塩などでも反応混合物から容易に単離
できる。

【００１０】

【発明の効果】本発明によれば、目的化合物 式〔I〕が
製造中に生成する有毒物を環境に漏洩させることなく、
かつ安全に高収率、高品質で製造することができる。

【００１１】

【実施例】以下に本発明の方法により製造される式
〔I〕で表されるフェニルピペラジン類の具体的化合物
例を挙げて更に詳しく説明するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。

【００１２】実施例１ アセトニトリル６９mlに塩化チオニル５５ｇを加え攪拌
しながらジエタノールアミン２３.１ｇを滴下した。滴
下後一夜室温攪拌した後、２時間還流反応させた。反応
終了後減圧で溶媒を留去し、残渣に水２５mlを加え溶解
し、水を回収して乾固した。残渣に水６０mlを加え溶解
し、４-アミノフェノール２１.８ｇを加え攪拌しながら
１００〜１１０℃に加温し８時間撹拌後、２１.２ｇの
３０％炭酸水素ナトリウム水溶液を約４時間で滴下し
た。滴下後、室温まで冷却し２８％アンモニア水１３.
４ｇを添加し結晶化させ、これを濾取し粗製のＮ-（４-
ヒドロキシフェニル）ピペラジン２８.３ｇを得た（収
率８０％）。この粗製をメタノール４２mlで懸濁精製
し、Ｎ-(４-ヒドロキシフェニル)ピペラジン２３.１ｇ
を得た（収率６５％）。 無色鱗片状結晶、融点 ２１８〜２２０℃。

【００１３】実施例２〜４ 実施例１と同様の操作により適当な出発物質を用い下記
化合物を得た。 ○Ｎ-(４-ニトロフェニル)ピペラジン 黄色結晶（再結晶溶媒；イソプロピルアルコール）。収
率７０％ 融点 １３３.５〜１３４℃ ○Ｎ-(４-メチルチオフェニル)ピペラジン 白色結晶（再結晶溶媒；ｎ-ヘキサン）。収率７５％。 融点 ６０.５〜６１℃ ○Ｎ-(４-アセチルフェニル)ピペラジン 白色結晶（再結晶溶媒；トルエン）。収率６５％。 融点 １１５〜１１６℃

【００１４】実施例５ ジエタノールアミン５.３ｇと４７％臭化水素酸４３.９
ｇを混合して煮沸し、過剰の臭化水素酸を回収しながら
反応し濃縮した。この濃縮物に水を加え溶解後再度回収
乾固した。この残渣をメタノール５０mlに溶解し４-ア
ミノフェノール５.４ｇを加え２時間還流した後、この
溶液を６０〜６５℃に保ちながら炭酸ナトリウム５.８
ｇを２〜３時間ごとに少量ずつ系内に添加した。（tota
l１７時間）反応後溶媒を減圧回収し、残渣に水２５ml
を加え溶解し冷却下２８％アンモニア水を添加し結晶化
させる。この結晶を濾取し粗製のＮ-(４-ヒドロキシフ
ェニル)ピペラジン７.６ｇを得た（収率８５％）。この
粗製をメタノール４２mlで懸濁精製し、Ｎ-（４-ヒドロ
キシフェニル）ピペラジン６.３ｇを得た（収率７０
％）。 無色鱗片状結晶、融点 ２１８〜２２０℃。

【００１５】実施例６〜８ 実施例５と同様の操作により適当な出発物質を用い下記
化合物を得た。 ○Ｎ-（４-ニトロフェニル）ピペラジン 黄色結晶（再結晶溶媒；イソプロピルアルコール）。収
率８２％ 融点 １３３.５〜１３４℃ ○ ４-（１−ピペリジニル）ベンズアミド 白色結晶（再結晶溶媒；水−エタノール）。収率５０
％。 融点 ２４０〜２４３℃ ○Ｎ-（４-エトキシカルボニルフェニル）ピペラジン 白色鱗片状結晶（再結晶溶媒；ｎ-ヘキサン-トルエ
ン）。収率６２％。 融点 １０４〜１０４.５℃

【００１６】実施例９ アセトニトリル６９mlに塩化チオニル５５ｇを加え攪拌
しながらジエタノールアミン２３.１ｇを滴下した。滴
下後一夜室温攪拌した後、２時間還流反応させた。反応
終了後減圧で溶媒を留去し、残渣に水２５mlを加え溶解
し、水を回収して乾固した。この残渣をエタノール５０
mlに溶解し４-アミノベンゾニトリル２３.６ｇを加え２
時間還流した後、この溶液を７８〜８０℃に保ちながら
炭酸ナトリウム１２.３ｇを２〜３時間ごとに少量ずつ
系内に添加した。（total２０時間）次に反応液を氷冷
し析出した結晶を濾取する。結晶を水−エタノールの混
合溶液で洗浄し、４−(１−ピペラジニル)ベンゾニトリ
ル一塩酸塩３１．３ｇ（収率７０％）を得た。

【００１７】実施例１０ ジエタノールアミン５.３ｇと４７％臭化水素酸４３.９
ｇを混合して煮沸し、過剰の臭化水素酸を回収しながら
反応し濃縮した。この濃縮物に水を加え溶解後再度回収
乾固した。この残渣に水２１０mlを加え溶解し、アニリ
ン４．０ｇを加え攪拌しながら１００〜１１０℃に加温
し５.４ｇの３０％炭酸水素ナトリウム水溶液を約４時
間で滴下した。滴下後、室温まで冷却し水酸化ナトリウ
ム添加し中和後、メチルイソブチルケトンで抽出した。
抽出液を濃縮して粗製物を得た。この粗製物を減圧蒸留
し、無色油状のＮ-フェニルピペラジン５．８ｇ（収率
８３％）を得た。沸点 １２１〜１２２℃／４mmＨｇ

【００１８】実施例１１〜１２ 実施例１０と同様の操作により適当な出発物質を用い下
記化合物を得た。 ○Ｎ-(４−フルオロフェニル)ピペラジン 無色油状、収率７０％ 沸点 １２０〜１３０℃／２ｍｍＨｇ ○Ｎ-(３−メトキシフェニル)ピペラジン 無色油状、収率８５％ 沸点 １４０℃／２ｍｍＨｇ

【００１９】実施例１３ アセトニトリル６９mlに塩化チオニル５５ｇを加え攪拌
しながらジエタノールアミン２３.１ｇを滴下した。滴
下後一夜室温攪拌した後、２時間還流反応させた。反応
終了後減圧で溶媒を留去し、残渣に水２５mlを加え溶解
し、水を回収して乾固した。残渣にメタノール６０mlを
加え溶解し、４-アミノフェノール２１.８ｇを加え攪拌
しながら６４〜６５℃で７時間加温する。次に２２.２
ｇのトリエチルアミンを約２時間毎に分割投入した。投
入後、６４〜６５℃で７時間加温した後、氷冷し析出し
た結晶を濾取し、粗製のＮ-（４-ヒドロキシフェニル）
ピペラジン４２．９ｇを得た。次にこの粗製を水６０ml
に溶解し２８％アンモニア水１３.４ｇを添加し結晶化
させ、これを濾取し、Ｎ-（４-ヒドロキシフェニル）ピ
ペラジン２５.７ｇを得た（収率６０％）。 無色鱗片状結晶、融点 ２１８〜２２０℃。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｃ０７Ｄ 295/12 Ａ 295/14 295/14 Ａ

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 種々の医薬品の中間体であるフェニルピ
   ペラジン類 式〔I〕 【化１】 （式中Ｒは水素、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1-C
   6アルキル基、置換または無置換アリール基、C1-C6アル
   コキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、ハロゲ
   ノ基、ハロゲン置換したC1-C6アルキル基、モノ-もしく
   はジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリー
   ル)アミノ基、ヒドロキシ基、(C1-C6アルキルまたは、
   置換または無置換アリール)アミド基、(C1-C6アルキル
   または、置換または無置換アリール)カルバモイル基、
   モノ-もしくはジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無
   置換アリール)ウレイド基、(C1-C6アルキルまたは、置
   換または無置換アリール)カルボニル基、(C1-C6アルキ
   ルまたは、置換または無置換アリール)オキシカルボニ
   ル基、チオール基、(C1-C6アルキルまたは、置換または
   無置換アリール)チオ基、無置換または、Ｎ-置換モノ-
   もしくはジ-(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換
   アリール)スルファモイル基、無置換またはＮ−置換C1-
   C6アルキルまたは、無置換または置換(C1-C6アルキルま
   たは、置換または無置換アリール)スルホンアミド基、
   無置換またはＮ−置換C1-C6アルキル、または無置換ま
   たは置換(C1-C6アルコキシまたは、置換または無置換ア
   リール)オキシスルホニルアミノ基、カルボキシル基を
   表し、nは１〜３の整数を示す）で表されるフェニルピ
   ペラジン類を、式〔II〕 【化２】 （式中Ｒは水素、ニトロ基、アミノ基、シアノ基、C1-C
   6アルキル基、置換または無置換アリール基、C1-C6アル
   コキシ基、置換または無置換アリールオキシ基、ハロゲ
   ノ基、ハロゲン置換したC1-C6アルキル基、モノ-もしく
   はジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換アリー
   ル)アミノ基、ヒドロキシ基、(C1-C6アルキルまたは、
   置換または無置換アリール)アミド基、(C1-C6アルキル
   または、置換または無置換アリール)カルバモイル基、
   モノ-もしくはジ(C1-C6アルキルまたは、置換または無
   置換アリール)ウレイド基、(C1-C6アルキルまたは、置
   換または無置換アリール)カルボニル基、(C1-C6アルキ
   ルまたは、置換または無置換アリール)オキシカルボニ
   ル基、チオール基、(C1-C6アルキルまたは、置換または
   無置換アリール)チオ基、無置換または、Ｎ-置換モノ-
   もしくはジ-(C1-C6アルキルまたは、置換または無置換
   アリール)スルファモイル基、無置換またはＮ−置換C1-
   C6アルキルまたは、無置換または置換(C1-C6アルキルま
   たは、置換または無置換アリール)スルホンアミド基、
   無置換またはＮ−置換C1-C6アルキル、または無置換ま
   たは置換(C1-C6アルコキシまたは、置換または無置換ア
   リール)オキシスルホニルアミノ基、カルボキシル基を
   表し、nは１〜３の整数を示す）で表されるアニリン類
   とジエタノールアミンをハロゲン化して得られる、ビス
   （２-ハロゲノエチル）アミンのハロゲン化水素塩とを
   反応させる際、ビス（２-ハロゲノエチル）アミンのハ
   ロゲン化水素塩を反応系外に取り出す事なく、式〔II〕
   で表されるアニリン類と反応させることを特徴とする、
   式〔I〕で表されるフェニルピペラジン類の製造法。
2. 【請求項２】 式〔I〕で表されるフェニルピペラジン
   類の製造に於いて水、またはC1-C5のアルコール類を溶
   媒とし、ナトリウムまたはカリウムの炭酸塩または重炭
   酸塩、または３級有機アミンまたは含窒素ヘテロ環化合
   物を使用することを特徴とする請求項１に記載の方法。