JPH09255678A - チアゾール誘導体−金属錯体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】本発明は、優れた活性酸素抑制作用を有するチ
アゾール誘導体−金属錯体を提供することを目的とす
る。 【解決手段】本発明のチアゾール誘導体−金属錯体は、
一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ
²は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有する
５〜１５員環の単環、二項環又は三項環の複素環残基を
示す。上記単環、二項環又は三項環の複素環残基には置
換基として低級アルキル基等の置換基を１〜３個有して
いてもよい。〕で表わされるチアゾール誘導体又はその
陰イオン体と金属又は金属塩との錯体である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は新規なチアゾール誘
導体−金属錯体に関する。

【０００２】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、医薬品とし
て有用な新規チアゾール誘導体−金属錯体を提供するこ
とを課題とする。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明のチアゾール誘導
体−金属錯体は、文献未記載の新規化合物であって、下
記チアゾール誘導体又はその陰イオン体と金属又は金属
塩との錯体である。

【０００４】チアゾール誘導体は、一般式

【０００５】

【化３】

【０００６】〔式中Ｒ¹はフェニル環上に置換基として
低級アルコキシ基を１〜３個有することのあるフェニル
基を示す。Ｒ²は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１
〜３個有する５〜１５員環の単環、二項環又は三項環の
複素環残基を示す。上記単環、二項環又は三項環の複素
環残基には置換基として低級アルキル基、ベンゾイル
基、低級アルキルチオ基、フェニルアミノチオカルボニ
ル基、置換基として低級アルキル基を有することのある
アミノ低級アルコキシカルボニル基、オキシラニル基、
水酸基置換低級アルキル基、低級アルカノイル基、低級
アルカノイルオキシ低級アルキル基、シアノ基、オキソ
基、カルボキシ置換低級アルキル基、置換基として低級
アルコキシカルボニル基又はシアノ基を有する低級アル
キル基、低級アルコキシカルボニル基、置換基としてピ
リジル基、フリル基、フェニル基、カルボキシ基及び水
酸基なる群から選ばれた基を１〜２個有する低級アルキ
ル基、カルボキシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置
換低級アルキルチオ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、
低級アルコキシ基、水酸基、基−（Ａ）l −ＮＲ³Ｒ
⁴（Ａは置換基として水酸基を有していてもよい低級ア
ルキレン基又は基−ＣＯを示す。ｌは０又は１を示す。
Ｒ³及びＲ⁴は同一又は異なって、水素原子、低級アルキ
ル基、水酸基、ピロリジニル低級アルキル基、カルボキ
シ置換低級アルキル基又は置換基として低級アルキル基
もしくはフェニル低級アルコキシカルボニル基を有する
ことのあるアミノ置換低級アルキル基を示す。またこの
Ｒ³及びＲ⁴は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素
原子もしくは酸素原子を介し又は介することなく互いに
結合して５〜６員環の飽和又は不飽和の複素環を形成し
てもよい。該複素環には、低級アルキル基又はカルボキ
シ基が置換していてもよい。）、アミジノ基、アミノチ
オカルボニル基及び基

【０００７】

【化４】

【０００８】（Ｒ⁵はヒドロキシアミノ基又は低級アル
キルチオ基を示す。）なる群から選ばれた基を１〜３個
有していてもよい。〕で表される。

【０００９】好中球は、生体に於いて侵入した外敵に対
し、遊走反応、貧食作用、活性酸素Ｏ₂ ^-の産生、リソゾ
ーム酵素の放出によって殺菌作用を示し、生体防御で重
要な役割を担っていると考えられている。ところが、こ
の生体防御反応と共に、各組織の虚血、及びそれに引き
続く血液の再潅流時、或いは急性期の炎症時に於いて組
織或いは好中球が放出する活性酸素が、細胞を破壊し組
織機能に障害を与えるということが、明らかにされてき
ている〔B.R.Lucchesi，アニュアル レビューオブ フ
ァーマコロジー アンド トキシコロジー（Ann.Rev.Ph
armacol.Toxicol.），２６，２０１（１９８６）；B.A.
Freeman et al ．，ラボラトリー インベスティゲーシ
ョン（Laboratory Investigation) ，４７，４１２（１
９８２）；E.Braunwald.,R.A.Kloner ，ジャーナル オ
ブ クリニカル インベスティゲーション（J.Clin. In
vest. ），７６，１７１３（１９８５）；J.L.Romson e
t al．，サーキュレーション（Circulation)，６７，１
０１６（１９８３）〕。

【００１０】上記一般式（１）で表わされるチアゾール
誘導体又はその陰イオン体と金属又は金属塩との錯体
（以下「本発明の化合物」という）は、好中球からの活
性酸素の放出を抑制すると共に、活性酸素種（ラジカ
ル）を除去（スカベンジ）する活性をも併有する。従っ
て、過酸化脂質の生体内生成を防止する作用及びこれを
低下させる作用を発揮する。よって、上記本発明の化合
物は、上記活性酸素種の過剰発生、過酸化脂質の生体内
蓄積、或いはこれらに対する防御機構の欠損に起因する
各種障害乃至疾患の予防及び治療剤として有用である。
より具体的には、本発明の化合物は、虚血、及び血液再
開通に伴う障害から各種組織細胞を保護するような薬
剤、例えばストレス性潰瘍等の消化器性潰瘍に対する治
療剤；心筋梗塞・不整脈等の心臓虚血疾患に対する治療
剤；脳出血・脳梗塞・一過性脳虚血発作等の脳血管疾患
に対する治療剤；移植・微小循環不全等に依る障害に対
する肝及び腎機能改善剤；又は、虚血以外の原因で異常
に発生した活性酸素に依ると考えられる各種細胞障害を
抑制する様な薬剤、例えばベーチェット病、皮膚血管
炎、潰瘍性大腸炎、悪性リウマチ、関節炎、動脈硬化、
糖尿病、成人呼吸窮迫症候群（Adult Respinatory Dist
ress Syndrom、ＡＲＤＳ）等の治療剤として医薬品分野
で有用である。

【００１１】

【発明の実施の形態】本明細書において示される各基
は、より具体的にはそれぞれ次の通りである。

【００１２】低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を
例示できる。

【００１３】フェニル環上に置換基として低級アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェニル基としては、
例えば、フェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキ
シフェニル、４−メトキシフェニル、２−エトキシフェ
ニル、３−エトキシフェニル、４−エトキシフェニル、
４−イソプロポキシフェニル、４−ペンチルオキシフェ
ニル、４−ヘキシルオキシフェニル、３，４−ジメトキ
シフェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル、
２，３−ジメトキシフェニル、３，４−ジエトキシフェ
ニル、２，５−ジメトキシフェニル、２，６−ジメトキ
シフェニル、３−プロポキシ−４−メトキシフェニル、
３，５−ジメトキシフェニル、３，４−ジペンチルオキ
シフェニル、３，４，５−トリメトキシフェニル、３−
メトキシ−４−エトキシフェニル基等のフェニル環上に
置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基を１〜３個有することのあるフェニル基を例示でき
る。

【００１４】窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３
個有する５〜１５員環の単環、二項環又は三項環の複素
環残基としては、例えばピロリジニル、ピペリジニル、
ピペラジニル、モルホリノ、ピリジル、１，２，５，６
−テトラヒドロピリジル、チエニル、キノリル、１，４
−ジヒドロキノリル、ベンゾチアゾリル、ピラジル、ピ
リミジル、ピリダジル、ピロリル、カルボスチリル、
３，４−ジヒドロカルボスチリル、１，２，３，４−テ
トラヒドロキノリル、インドリル、イソインドリル、イ
ンドリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリ
ル、イミダゾリジニル、イソキノリル、キナゾリジニ
ル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、カ
ルバゾリル、アクリジニル、クロマニル、イソインドリ
ニル、イソクロマニル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピ
ラゾリジニル、フェノチアジニル、ベンゾフリル、２，
３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フリル、ベンゾチエニル、フ
ェノキサチイニル、フェノキサジニル、４Ｈ−クロメニ
ル、１Ｈ−インダゾリル、フェナジニル、キサンテニ
ル、チアントレニル、イソインドリニル、２−イミダゾ
リニル、２−ピロリニル、フリル、オキサゾリル、イソ
オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラニ
ル、ピラゾリジニル、２−ピラゾリニル、キヌクリジニ
ル、１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ−
２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニル、３，４−ジヒドロ
−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、１，４−ベンゾチ
アジニル、１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニ
ル、１，３−ジチア−２，４−ジヒドロナフタレニル、
フェナントリジニル、１，４−ジチアナフタレニル、ジ
ベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピニル、６，１１−ジヒドロ−５
Ｈ−ジベンズ〔ｂ，ｅ〕アゼピニル、４Ｈ−フロ〔２，
３−ｅ〕−１，２−オキサジニル、４ａ，７ａ−ジヒド
ロ−４Ｈ−フロ〔２，３−ｅ〕−１，２−オキサジニル
基等を例示できる。

【００１５】低級アルキル基としては、例えばメチル、
エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル基等の炭素数１〜６の直鎖又は
分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００１６】低級アルキルチオ基としては、例えば、メ
チルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチ
オ、ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘ
キシルチオ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
キルチオ基を例示できる。

【００１７】置換基として低級アルキル基を有すること
のあるアミノ低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばアミノメトキシカルボニル、２−アミノエトキシカ
ルボニル、１−アミノエトキシカルボニル、３−アミノ
プロポキシカルボニル、４−アミノブトキシカルボニ
ル、５−アミノペンチルオキシカルボニル、６−アミノ
ヘキシルオキシカルボニル、１，１−ジメチル−２−ア
ミノエトキシカルボニル、２−メチル−３−アミノプロ
ポキシカルボニル、メチルアミノメトキシカルボニル、
１−エチルアミノエトキシカルボニル、２−プロピルア
ミノエトキシカルボニル、３−イソプロピルアミノプロ
ポキシカルボニル、４−ブチルアミノブトキシカルボニ
ル、５−ペンチルアミノペンチルオキシカルボニル、６
−ヘキシルアミノヘキシルオキシカルボニル、ジメチル
アミノメトキシカルボニル、２−ジメチルアミノエトキ
シカルボニル、３−ジメチルアミノプロポキシカルボニ
ル、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロピルアミノ）メトキシカル
ボニル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシルアミノ）エト
キシカルボニル基等の置換基として炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個有することのあるア
ミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコ
キシカルボニル基を例示できる。

【００１８】水酸基置換低級アルキル基としては、例え
ば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒ
ドロキシエチル、１，２−ジヒドロキシエチル、３−ヒ
ドロキシプロピル、２，３−ジヒドロキシプロピル、４
−ヒドロキシブチル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキ
シエチル、５，５，４−トリヒドロキシペンチル、５−
ヒドロキシペンチル、６−ヒドロキシヘキシル、１−ヒ
ドロキシイソプロピル、２−メチル−３−ヒドロキシプ
ロピル基等の水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００１９】低級アルカノイル基としては、例えばホル
ミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリ
ル、ペンタノイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル、ヘキ
サノイル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイル基を挙げることができる。

【００２０】低級アルカノイルオキシ置換低級アルキル
基としては、例えば、ホルミルオキシメチル、アセチル
オキシメチル、２−プロピオニルオキシエチル、１−ブ
チリルオキシエチル、３−アセチルオキシプロピル、
２，３−ジアセチルオキシプロピル、４−イソブチリル
オキシブチル、５−ペンタノイルオキシペンチル、６−
tert−ブチルカルボニルオキシヘキシル、１，１−ジメ
チル−２−ヘキサノイルオキシエチル、５，５，４−ト
リアセチルオキシペンチル、２−メチル−３−アセチル
オキシプロピル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルカノイルオキシ基を１〜３個有する炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を挙げることができる。

【００２１】カルボキシ置換低級アルキル基としては、
例えばカルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−
カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カル
ボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキ
シヘキシル、１，１−ジメチル−２−カルボキシエチ
ル、２−メチル−３−カルボキシプロピル基等のアルキ
ル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基で
あるカルボキシアルキル基を挙げることができる。

【００２２】置換基として低級アルコキシカルボニル基
又はシアノ基を有する低級アルキル基としては、例えば
シアノメチル、１−シアノエチル、２−シアノエチル、
３−シアノプロピル、４−シアノブチル、１，１−ジメ
チル−２−シアノエチル、５−シアノペンチル、６−シ
アノヘキシル、２−メチル−３−シアノプロピル、メト
キシカルボニルメチル、エトキシカルボニルメチル、２
−プロポキシカルボニルエチル、１−ブトキシカルボニ
ルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、２，３−
ジエトキシカルボニルプロピル、４−イソブトキシカル
ボニルブチル、５−ペンチルオキシカルボニルペンチ
ル、６−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルヘキシル、１，
１−ジメチル−２−ヘキシルオキシカルボニルエチル、
５，５，４−トリメトキシカルボニルペンチル、２−メ
チル−３−エトキシカルボニルプロピル、１−エトキシ
カルボニル−１−シアノメチル、２−エトキシカルボニ
ル−１−シアノエチル基等の置換基として炭素数が１〜
６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基又はシア
ノ基を有する、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を例示できる。

【００２３】低級アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシ
カルボニル、tert−ブトキシカルボニル、ペンチルオキ
シカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基を例
示できる。

【００２４】置換基としてピリジル基、フリル基、フェ
ニル基、カルボキシ基及び水酸基なる群から選ばれた基
を１〜２個有する低級アルキル基としては、例えば（２
−ピリジル）メチル、１−（３−ピリジル）エチル、２
−（４−ピリジル）エチル、３−（２−ピリジル）プロ
ピル、４−（３−ピリジル）ブチル、５−（４−ピリジ
ル）ペンチル、６−（２−ピリジル）ヘキシル、１，１
−ジメチル−２−（３−ピリジル）エチル、２−メチル
−３−（４−ピリジル）プロピル、１−（２−ピリジ
ル）−１−ヒドロキシメチル、２−（３−ピリジル）−
１−ヒドロキシエチル、３−（４−ピリジル）−１−ヒ
ドロキシプロピル、５−（２−ピリジル）−４−ヒドロ
キシペンチル、６−（２−ピリジル）−６−ヒドロキシ
ヘキシル、（２−フリル）メチル、１−（３−フリル）
エチル、２−（２−フリル）エチル、３−（２−フリ
ル）プロピル、４−（３−フリル）ブチル、５−（２−
フリル）ペンチル、６−（３−フリル）ヘキシル、１，
１−ジメチル−２−（２−フリル）エチル、２−メチル
−３−（２−フリル）プロピル、１−（２−フリル）−
１−ヒドロキシメチル、２−（２−フリル）−１−ヒド
ロキシエチル、１，１−ジフェニルメチル、ベンジル、
２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、３−フェニ
ルプロピル、４−フェニルブチル、１，１−ジメチル−
２−フェニルエチル、５−フェニルペンチル、６−フェ
ニルヘキシル、２−メチル−３−フェニルプロピル、１
−フェニル−１−ヒドロキシメチル、２−フェニル−１
−ヒドロキシエチル、１−フェニル−２−ヒドロキシエ
チル、３−フェニル−１−ヒドロキシプロピル、４−フ
ェニル−４−ヒドロキシブチル、５−フェニル−５−ヒ
ドロキシペンチル、６−フェニル−６−ヒドロキシヘキ
シル、２−メチル−３−フェニル−３−ヒドロキシプロ
ピル、カルボキシメチル、２−カルボキシエチル、１−
カルボキシエチル、３−カルボキシプロピル、４−カル
ボキシブチル、５−カルボキシペンチル、６−カルボキ
シヘキシル、１，１−ジメチル−２−カルボキシエチ
ル、２−メチル−３−カルボキシプロピル、１−カルボ
キシ−１−ヒドロキシメチル、２−カルボキシ−１−ヒ
ドロキシエチル、３−カルボキシ−１−ヒドロキシプロ
ピル、５−カルボキシ−４−ヒドロキシペンチル、６−
カルボキシ−６−ヒドロキシヘキシル基等の置換基とし
てピリジル基、フリル基、フェニル基、カルボキシ基及
び水酸基なる群から選ばれた基を１〜２個有する炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。

【００２５】カルボキシ置換低級アルコキシ基として
は、例えばカルボキシメトキシ、２−カルボキシエトキ
シ、１−カルボキシエトキシ、３−カルボキシプロポキ
シ、４−カルボキシブトキシ、５−カルボキシペンチル
オキシ、６−カルボキシヘキシルオキシ、１，１−ジメ
チル−２−カルボキシエトキシ、２−メチル−３−カル
ボキシプロポキシ基等のアルコキシ部分が炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基であるカルボキシアル
コキシ基を挙げることができる。

【００２６】カルボキシ置換低級アルキルチオ基として
は、例えばカルボキシメチルチオ、２−カルボキシエチ
ルチオ、１−カルボキシエチルチオ、３−カルボキシプ
ロピルチオ、４−カルボキシブチルチオ、５−カルボキ
シペンチルチオ、６−カルボキシヘキシルチオ、１，１
−ジメチル−２−カルボキシエチルチオ、２−メチル−
３−カルボキシプロピルチオ基等のアルキルチオ部分が
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基てある
カルボキシアルキルチオ基を挙げることができる。

【００２７】ハロゲン原子としては、例えば弗素原子、
塩素原子、臭素原子及び沃素原子が挙げられる。

【００２８】置換基として水酸基を有していてもよい低
級アルキレン基としては、例えば、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、
ヘキサメチレン、２−メチルトリメチレン、２，２−ジ
メチルトリメチレン、１−メチルトリメチレン、メチル
メチレン、エチルメチレン、１−ヒドロキシエチレン、
２−ヒドロキシエチレン、２−ヒドロキシトリメチレ
ン、２−ヒドロキシテトラメチレン、３−ヒドロキシペ
ンタメチレン、３−ヒドロキシヘキサメチレン基等の置
換基として水酸基を有していてもよい炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状アルキレン基を例示できる。

【００２９】ピロリジニル低級アルキル基としては、例
えば（１−ピロリジニル）メチル、２−（１−ピロリジ
ニル）エチル、１−（１−ピロリジニル）エチル、３−
（１−ピロリジニル）プロピル、４−（１−ピロリジニ
ル）ブチル、５−（２−ピロリジニル）ペンチル、６−
（３−ピロリジニル）ヘキシル、１，１−ジメチル−２
−（２−ピロリジニル）エチル、２−メチル−３−（１
−ピロリジニル）プロピル基等のアルキル部分が炭素数
１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるピロリジニ
ルアルキル基を挙げることができる。

【００３０】フェニル低級アルコキシカルボニル基とし
ては、例えばベンジルオキシカルボニル、２−フェニル
エトキシカルボニル、１−フェニルエトキシカルボニ
ル、３−フェニルプロポキシカルボニル、４−フェニル
ブトキシカルボニル、５−フェニルペンチルオキシカル
ボニル、６−フェニルヘキシルオキシカルボニル、１，
１−ジメチル−２−フェニルエトキシカルボニル、２−
メチル−３−フェニルプロポキシカルボニル基等のアル
コキシカルボニル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖
状アルコキシカルボニル基であるフェニルアルコキシカ
ルボニル基を挙げることができる。

【００３１】置換基として低級アルキル基もしくはフェ
ニル低級アルコキシカルボニル基を有することのあるア
ミノ低級アルキル基としては、アミノメチル、２−アミ
ノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、４
−アミノブチル、５−アミノペンチル、６−アミノヘキ
シル、１，１−ジメチル−２−アミノエチル、２−メチ
ル−３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、１−エ
チルアミノエチル、２−プロピルアミノエチル、３−イ
ソプロピルアミノプロピル、４−ブチルアミノブチル、
５−ペンチルアミノペンチル、６−ヘキシルアミノヘキ
シル、ジメチルアミノメチル、（Ｎ−エチル−Ｎ−プロ
ピルアミノ）メチル、２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ヘキシル
アミノ）エチル、２−ジメチルアミノエチル、ベンジル
オキシカルボニルアミノメチル、２−ベンジルオキシカ
ルボニルアミノエチル、１−（２−フェニルエトキシカ
ルボニルアミノ）エチル、２−（３−フェニルプロポキ
シカルボニルアミノ）エチル、３−（４−フェニルブト
キシカルボニルアミノ）プロピル、４−（５−フェニル
ペンチルオキシカルボニルアミノ）ブチル、５−（６−
フェニルヘキシルオキシカルボニルアミノ）ペンチル、
６−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ヘキシル、ジ
ベンジルオキシカルボニルアミノメチル、２−（Ｎ−メ
チル−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）エチル基
等の置換基として炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状
アルキル基又は炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝鎖状フ
ェニルアルコキシカルボニル基を１〜２個有することの
あるアミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状
アルキル基を例示できる。

【００３２】Ｒ³及びＲ⁴がこれらが結合する窒素原子と
共に、窒素原子もしくは酸素原子を介し又は介すること
なく互いに結合して形成する５〜６員環の飽和又は不飽
和の複素環としては、例えば、ピペラジニル、ピロリジ
ニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピロリル、イミダ
ゾリル、ピラゾリル、２−ピロリニル、２−イミダゾリ
ニル、イミダゾリジニル、２−ピラゾリニル、ピラゾリ
ジニル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５，６−
テトラヒドロピリジル基等を例示できる。

【００３３】低級アルキル基又はカルボキシ基が置換し
た上記複素環としては、例えば３−カルボキシピペラジ
ニル、３−カルボキシピロリジニル、２−カルボキシピ
ロリジニル、４−カルボキシピペリジニル、３−カルボ
キシピペラジニル、２−カルボキシモルホリノ、４−メ
チルピペラジニル、４−エチルピペラジニル、３−エチ
ルピロリジニル、２−プロピルピロリジニル、４−ブチ
ルピペリジニル、３−ペンチルモルホリノ、３−メチル
−１，２，４−トリアゾリル、２−ヘキシルピペラジニ
ル、２−カルボキシピロリジニル基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基又はカルボキシ基が置換し
た上記複素環を例示できる。

【００３４】低級アルキル基、ベンゾイル基、低級アル
キルチオ基、フェニルアミノチオカルボニル基、置換基
として低級アルキル基を有することのあるアミノ低級ア
ルコキシカルボニル基、オキシラニル基、水酸基置換低
級アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイル
オキシ低級アルキル基、シアノ基、オキソ基、カルボキ
シ置換低級アルキル基、置換基として低級アルコキシカ
ルボニル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、低級
アルコキシカルボニル基、置換基としてピリジル基、フ
リル基、フェニル基、カルボキシ基及び水酸基なる群か
ら選ばれた基を１〜２個有する低級アルキル基、カルボ
キシ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルキ
ルチオ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキ
シ基、水酸基、基−（Ａ）ｌ−ＮＲ³Ｒ⁴（式中Ａは置換
基として水酸基を有していてもよい低級アルキレン基又
は基−ＣＯを示す。ｌは０又は１を示す。Ｒ³及びＲ
⁴は、同一又は異なって水素原子、低級アルキル基、水
酸基、ピロリジニル低級アルキル基、カルボキシ置換低
級アルキル基又は置換基として低級アルキル基もしくは
フェニル低級アルコキシカルボニル基を有することのあ
るアミノ置換低級アルキル基を示す。またＲ³及びＲ
⁴は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子もし
くは酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して
５〜６員環の飽和又は不飽和複素環を形成してもよい。
該複素環上には低級アルキル基又はカルボキシ基が置換
していてもよい。）、アミジノ基、アミノチオカルボニ
ル基及び上記化４で示される基（Ｒ⁵はヒドロキシアミ
ノ基又は低級アルキルチオ基）なる群より選ばれた基を
１〜３個有する前記複素環としては、例えばジベンズ
〔ｂ，ｅ〕アゼピン−３−イル−６−オン、４−オキソ
−１，４−ジヒドロキノリル、１−オキソピリジル、２
−オキソピリジル、１−メチル−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル、１−エチルカルボスチリル、１−ブチル−
３，４−ジヒドロカルボスチリル、１−ヘキシルカルボ
スチリル、６−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル、３−オキソ−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２
Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、３−オキソ−３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアジニル、２−カル
ボキシ−３−ヒドロキシピリジル、２−アセチルオキシ
メチルピリジル、１−エトキシピリジル、２−エトキシ
カルボニル−３−ヒドロキシピリジル、３−エトキシカ
ルボニル−４ａ，７ａ−ジヒドロ−４Ｈ−フロ〔２，３
−ｅ〕−１，２−オキサジニル、２−クロロピリジル、
４−クロロピリジル、２−〔１−（２−ピリジル）−１
−ヒドロキシメチル〕ピリジル、２−〔１−（２−フリ
ル）−１−ヒドロキシメチル〕ピリジル、２−（１−フ
ェニル−１−ヒドロキシメチル）ピリジル、４−メチル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、２−
カルボキシメチルピリジル、２−（２−カルボキシエチ
ル）ピリジル、２−シアノメチルピリジル、２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリジル、２−モルホリノ
ピリジル、２−（１，２，４−トリアゾール−１−イ
ル）ピリジル、２−（２−カルボキシ−１−ピロリジニ
ル）ピリジル、２−（２−カルボキシエチル）アミノピ
リジル、２−（２−ジメチルアミノエチル）アミノピリ
ジル、２−（２−カルボキシエトキシ）ピリジル、２−
（２−カルボキシエチルチオ）ピリジル、２−カルボキ
シピラジル、４−カルボキシピリミジル、５−カルボキ
シイミダゾリル、１−メチル−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリル、７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル、８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル、３−フルオロ−２−カルボキシピリジル、
４−メトキシ−２−カルボキシピリジル、３−オキソ−
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジニ
ル、３−ヒドロキシ−２−カルボキシピリジル、２−オ
キソベンゾイミダゾリル、４−メチル−３，４−ジヒド
ロ−２Ｈ、１，４−ベンゾオキサジニル、４−アミノ−
２−カルボキシピリジル、２−オキソベンゾチアゾリ
ル、２−オキソベンゾオキサゾリル、２−オキソ−３−
メチルベンゾチアゾリル、１，３−ジメチル−２−オキ
ソベンゾイミダゾリル、６−ヒドロキシ−３，４−ジメ
チルキノリル、４−オキソピリジル、１−プロピル−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、４−ペンチル
−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリル、３−ジ
メチルアミノ−２−カルボキシピリジル、２，４−ジカ
ルボキシピリジル、２−カルボキシピリジル、２−カル
ボキシピロリル、２−エトキシカルボニルピリジル、２
−メトキシカルボニルピロリル、１−メチルピリジウ
ム、１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジ
ル、２−メトキシカルボニルフリル、２−カルボキシフ
リル、２−ジメチルアミノカルボニルピリジル、１−オ
キソ−２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリジル、、
２−ヒドロキシメチルピリジル、２−エトキシカルボニ
ル−４−メチルピリジル、２−カルボキシ−４−メチル
ピリジル、２−（４−メチル−１−ピペラジニル）カル
ボニルピリジル、２−（２−ジメチルアミノエトキシカ
ルボニル）ピリジル、２−ジメチルアミノメチルピリジ
ル、２−エトキシカルボニルチエニル、２−メチル−７
−カルボキシベンゾフリル、２−カルボキシチエニル、
４−エトキシカルボニルチアゾリル、４−カルボキシチ
アゾリル、４−メチル−５−カルボキシチアゾリル、３
−カルボキシピリジル、２，２−ジメチル−７−カルボ
キシ−２，３−ジヒドロベンゾ〔ｂ〕フリル、４−カル
ボキシピリジル、２−シアノピリジル、４−シアノピリ
ジル、２−メチル−４−カルバモイルピリジル、２，６
−ジメチル−３−カルバモイルピリジル、２−メチル−
３−カルボキシピリジル、２，６−ジメチル−３−カル
ボキシピリジル、２−ホルミルピリジル、３−アセチル
ピリジル、２−｛〔２−（１−ピロリジニル）エチル〕
アミノカルボニル｝ピリジル、２−アミノチオカルボニ
ルピリジル、２−（１−イミノ−１−メチルチオメチ
ル）ピリジル、２−アミジノピリジル、２−（２−ジメ
チルアミノエチルアミノ）ピリジル、２−（１，２，
３，４−テトラゾール−５−イル）ピリジル、２−（２
−カルボキシ−１−ピロリジニル）ピリジル、３−カル
ボキシピラジニル、４−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリジル、２−〔２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−１−ヒドロキシエチル〕ピリジル、２−（２−
ジメチルアミノ−１−ヒドロキシエチル）ピリジル、２
−（２−ヒドロキシ−１−ジメチルアミノエチル）ピリ
ジル、２−（１−カルボキシ−１−ヒドロキシメチル）
ピリジル、２−〔（２−ベンジルオキシカルボニルアミ
ノエチル）アミノカルボニル〕ピリジル、２−（１−ヒ
ドロキシアミノ−１−イミノメチル）ピリジル、４−オ
キソピラジニル、１，４−ジオキソピラジニル、３−シ
アノピラジニル、５−シアノピラジニル、２−（１−エ
トキシカルボニル−１−シアノメチル）ピリジル、２−
（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジル、６−カルボ
キシピリミジニル、２−オキシラニルピリジル、１−オ
キソピリミジニル、６−シアノピリミジニル、１−オキ
ソピリジル、２−シアノピリジル、２−（１−メトキシ
カルボニル−１−シアノメチル）ピリジル、１−ベンゾ
イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、１−ベ
ンゾイルカルボスチリル、４−ベンゾイル−３，４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾチアゾリル、４−ベンゾ
イル−１，２，３，４−テトラヒドロキノキサリニル、
４−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベ
ンゾオキサジニル、２−エチルチオベンゾオキサゾリ
ル、２−プロピルチオベンゾイミダゾリル、２−ブチル
チオベンゾチアゾリル、６−ペンチルチオカルボスチリ
ル、７−ヘキシルチオ−３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル、２−（２−ジメチルアミノエトキシカルボニル）ピ
リジル、２−フェニルアミノチオカルボニルピリジル基
等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、ベン
ゾイル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチ
オ基、フェニルアミノチオカルボニル基、置換基として
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１〜２個
有することのあるアミノ基を有する炭素数１〜６の直鎖
又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基、オキシラニル
基、水酸基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は分
枝鎖状アルキル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルカノイル基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルカ
ノイルオキシ基を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキル基、シアノ基、オキソ基、アルキル
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルであ
るカルボキシアルキル基、置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル基又はシアノ基
を有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル
基、置換基としてピリジル基、フリル基、フェニル基、
カルボキシ基及び水酸基なる群から選ばれた基を１〜２
個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、
アルコキシ部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アル
コキシ基であるカルボキシアルコキシ基、アルキルチオ
部分の炭素数が１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ
基であるカルボキシアルキルチオ基、カルボキシ基、ハ
ロゲン原子、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキ
シ基、水酸基、基−（Ａ）l ＮＲ³Ｒ⁴（式中Ａは置換基
として水酸基を有していてもよい炭素数１〜６の直鎖又
は分枝鎖状アルキレン基又は基−ＣＯを示す。ｌは０又
は１を示す。Ｒ³及びＲ⁴は、同一又は異なって水素原
子、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基、水酸
基、アルキル部分が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基であるピロリジニルアルキル基、アルキル部分
が炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基であるカ
ルボキシアルキル基、又は置換基として炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基もしくは炭素数１〜６の直
鎖又は分枝鎖状フェニルアルコキシカルボニル基を１〜
２個有することのあるアミノ基を有する炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルキル基を示す。またＲ³及びＲ
⁴は、これらが結合する窒素原子と共に、窒素原子もし
くは酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して
５〜６員環の飽和又は不飽和の複素環を形成してもよ
い。該複素環上には炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基又はカルボキシ基が置換していてもよい。）、
アミジノ基、アミノチオカルボニル基及び上記化４で示
される基（Ｒ⁵はヒドロキシアミノ基又は炭素数１〜６
の直鎖又は分枝鎖状アルキルチオ基を示す。）なる群よ
り選ばれた基を１〜３個有する前記複素環を例示するこ
とができる。

【００３５】Ｒ²で示される複素環基を構成する複素環
のうち、ピリジン、ピロール、チオフェン、ピリミジ
ン、ピラジン、チアゾール、フラン等が特に好ましく、
また複素環上にはカルボキシル基が少なくとも１個置換
しているのが好ましい。

【００３６】一般式（１）のチアゾール誘導体の陰イオ
ン体としては、該誘導体中のＲ²で示される複素環上の
置換基の中で、水酸基置換低級アルキル基；カルボキシ
置換低級アルキル基；置換基としてピリジル基、フリル
基、フェニル基、カルボキシ基及び水酸基なる群から選
ばれた基を１〜２個有する低級アルキル基；カルボキシ
置換低級アルコキシ基；カルボキシ置換低級アルキルチ
オ基；カルボキシ基；水酸基；基−（Ａ）ｌ−Ｒ³Ｒ^4'
（Ａ、ｌ及びＲ³は前記に同じ。Ｒ^4'は水酸基又はカル
ボキシ置換低級アルキル基を示す。またこのＲ³及びＲ
^4'は、これらが結合する窒素原子と共に窒素原子もしく
は酸素原子を介し又は介することなく互いに結合して５
〜６員環の飽和又は不飽和の複素環を形成してもよい。
該複素環上には、置換基として少なくとも一つのカルボ
キシ基が置換しているものとする。）及び基

【００３７】

【化５】

【００３８】（Ｒ^5'はヒドロキシアミノ基を示す。）の
うち少なくとも一つの水酸基又はカルボキシ基部分が陰
イオン（−Ｏ^-又は−ＣＯＯ^-）に変換された化合物を例
示できる。

【００３９】本発明の化合物（錯体）を構成する金属と
しては、例えば周期律表第IA属、第IIA属、第IIB属、第
IIIB属、第IVB属及び第VB属に属する典型金属や周期律
表第IIIA属、第IVA属、第VA属、第VIA属、第VIIA属、第
VIII属及び第IB属の所謂ｄブロック遷移金属等を挙げる
ことができる。これらの中で、鉄、銅、白金、バナジウ
ム、ニッケル、コバルト、マンガン等の遷移金属や、バ
リウム、亜鉛等の典型金属が特に好ましい。

【００４０】本発明の一般式（１）のチアゾール誘導体
は、例えば特開平５−５１３１８号公報や特開平６−６
５２２２号公報に開示されており、その製法についても
これら公報に記されている。

【００４１】本発明のチアゾール誘導体−金属錯体は、
種々の方法により製造されるが、その代表的な製造例を
示せば、上記一般式（１）のチアゾール誘導体を適当な
溶媒中で金属塩と反応させる方法を挙げることができ
る。

【００４２】この方法で使用される溶媒としては、例え
ば塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、四塩
化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の芳香族炭化水素類、シクロヘキサン、
ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−ペンタン等の脂肪族
炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、ジイソプ
ロピルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピ
ラン、ジメトキシエタン、ジブチルエーテル、エチレン
グリコールジメチルエーテル等のエーテル類、メタノー
ル、エタノール、プロパノール等の低級アルコール類、
水、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、酢酸
エチル等のエステル類、アセトニトリル、プロピオニト
リル等のニトリル類、二硫化炭素、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル
アセトアミド、スルホラン、１−メチル−２−ピロリジ
ノン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、テト
ラメチルウレア、ヘキサメチルホスホリックトリアミド
等の極性溶媒等やこれらの混合溶媒等を挙げることがで
きる。

【００４３】またこの方法で使用される金属塩とは、上
記金属の塩であり、例えば一般式ＭｎＸｍ（式中Ｍは上
記の金属と同じである。Ｘはハロゲン原子、水酸基、硝
酸イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、ＰＹ₆イオン（Ｙ
はハロゲン原子）、Ｒ⁶ＳＯ₃イオン（Ｒ⁶はハロゲン原
子を有する低級アルキル基）、ＹＯ₄イオン（Ｙは前記
に同じ）、ＢＹ₄イオン（Ｙは前記に同じ）又はＲ⁷Ｏ−
基（Ｒ⁷は低級アルカノイル基）を示す。ｎ及びｍはそ
れぞれ１〜８の整数を示す。）で表される金属塩やＨ₂
ＰｔＣｌ₆等の金属塩を挙げることができる。上記一般
式におけるＸで示される定義のうち、ハロゲン原子及び
低級アルカノイル基については既に上記した通りであ
る。またハロゲン原子を有する低級アルキル基として
は、例えばクロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチ
ル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２
−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチ
ル、３−クロロプロピル、４−クロロブチル、３，４−
ジクロロブチル、３−フルオロペンチル、２，３，４−
トリフルオロペンチル、２，３−ジクロロヘキシル、
６，６−ジブロモヘキシル基等のハロゲン原子を１〜３
個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を
挙げることができる。

【００４４】上記一般式 ＭｎＸｍ で表される金属塩
の具体例としては、例えばＦｅＣｌ₂、ＦｅＢｒ₂、Ｆｅ
Ｉ₂、ＦｅＳＯ₄、ＦｅＣＯ₃、Ｆｅ（ＯＨ）₂、ＦｅＣｌ
₃、ＦｅＢｒ₃、ＦｅＩ₃、Ｆｅ₂（ＣＯ₃）₂、Ｆｅ（Ｏ
Ｈ）₃、Ｆｅ₃（ＳＯ₄）₂、Ｆｅ（ＮＯ₃）₂、Ｆｅ（ＮＯ
₃）₃、Ｆｅ（ＣｌＯ₄）₃、Ｆｅ（ＣｌＯ₄）₂、Ｃｕ
₂Ｉ₂、Ｃｕ₂Ｃｌ₂、ＣｕＣｌ₂、ＣｕＢｒ₂、ＣｕＦ₂、
Ｃｕ（ＯＨ）₂、Ｃｕ（ＯＣＯＣＨ₃）₂、Ｃｕ（ＮＯ₃）
₂、ＣｕＳＯ₄、Ｃｕ₂Ｂｒ₂、Ｃｕ₂ＳＯ₄、Ｃｕ₂（Ｏ
Ｈ）₂、ＺｎＣｌ₂、ＺｎＩ₂、ＺｎＢｒ₂、ＺｎＦ₂、Ｚ
ｎ（ＮＯ₃）₂、Ｚｎ（ＯＨ）₂、Ｚｎ（ＯＣＯＣ
Ｈ₃）₂、ＺｎＳＯ₄、ＢａＢｒ₂、ＢａＣＯ₃、ＢａＣ
ｌ₂、ＢａＦ₂、ＢａＩ₂、Ｂａ（ＯＨ）₂、Ｂａ（ＯＣＯ
ＣＨ₃）₂、Ｂａ（ＣｌＯ₄）₂、Ｂａ（ＮＯ₃）₂、ＢａＳ
Ｏ₄、ＰｔＢｒ₂、ＰｔＣｌ₂、Ｐｔ（ＯＨ）₂、Ｐｔ
Ｉ₂、ＰｔＦ₅、ＶＢｒ₃、ＶＣｌ₂、ＶＣｌ₄、ＶＦ₂、Ｖ
Ｆ₃、ＶＦ₄、Ｖ（ＯＨ）₂、Ｖ（ＯＨ）₃、ＭｎＣｌ₃、
ＭｎＣｌ₂、ＭｎＢｒ₂、ＭｎＦ₂、ＭｎＩ₂、Ｍｎ（Ｏ
Ｈ）₃、Ｍｎ（ＯＨ）₂、Ｍｎ（ＯＣＯＣＨ₃）₂、ＭｎＣ
Ｏ₃、Ｍｎ₂（ＳＯ₄）₃、ＭｎＳＯ₄、Ｍｎ（ＮＯ₃）₂、
ＮｉＢｒ₂、ＮｉＣｌ₂、ＮｉＩ₂、Ｎｉ（ＯＣＯＣＨ₃）
₂、Ｎｉ（ＮＯ₃）₂、ＮｉＣＯ₃、ＮｉＳＯ₄、Ｎｉ（Ｏ
Ｈ）₂、ＣｏＢｒ₂、ＣｏＩ₂、ＣｏＣｌ₂、Ｃｏ（ＯＣＯ
ＣＨ₃）₂、Ｃｏ（ＯＨ）₂、ＣｏＣＯ₃、Ｃｏ（Ｎ
Ｏ₃）₂、ＣｏＳＯ₄等を挙げることができる。

【００４５】一般式（１）のチアゾール誘導体と金属塩
との使用割合としては、特に制限がなく広い範囲内から
適宜選択され得るが、通常前者に対して後者を０．１〜
５倍モル量、好ましくは０．５〜２倍モル量使用するの
がよい。

【００４６】一般式（１）のチアゾール誘導体と金属塩
との反応においては、反応系内に水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、水酸化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭
酸水素カリウム等の塩基性化合物を添加してもよい。

【００４７】一般式（１）のチアゾール誘導体と金属塩
との反応は、通常０〜１５０℃、好ましくは０〜１００
℃付近にて好適に進行し、一般に数分〜１週間程度で該
反応は終了する。

【００４８】斯くして得られる本発明の化合物は、通常
の分離手段により容易に単離精製することができる。該
分離手段としては例えば溶媒抽出法、希釈法、再結晶
法、カラムクロマトグラフィー、プレパラティブ薄層ク
ロマトグラフィー等を例示できる。

【００４９】本発明の化合物は、溶媒和物として提供さ
れることもある。また本発明の化合物がカチオン性の錯
体構造を採るときは、一般式 ＭｎＸｍ（Ｍ、Ｘ、ｎ及
びｍは前記に同じ）で表される金属塩のＸと塩を形成し
得る。更にカチオン性錯体構造を採るときは、一般式
（１）のチアゾール誘導体の他に、ＯＨ^-等の陰イオン
とも結合し得る。

【００５０】本発明の化合物は、通常一般的な医薬製剤
の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填剤、増
量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等
の希釈剤あるいは賦形剤を用いて調製される。この医薬
製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択でき、
その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁
剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、
懸濁剤等）、軟膏剤等が挙げられる。錠剤の形態に成形
するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のもの
を広く使用でき、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、
ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリ
ン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン
液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラ
ック、メチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニル
ピロリドン等の結合剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナト
リウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウ
ム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン
酸モノグリセリド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、
ステアリン、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制
剤、第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム
等の吸収促進剤、グリセリン、デンプン等の保湿剤、デ
ンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケ
イ酸等の吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸
末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤等が例示でき
る。更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フイルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができ
る。丸剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの
分野で従来公知のものを広く使用でき、例えばブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリ
ン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガント
末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカン
テン等の崩壊剤等が例示できる。坐剤の形態に成形する
に際しては、担体として従来公知のものを広く使用で
き、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級ア
ルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半
合成グリセライド等を挙げることができる。注射剤とし
て調製される場合には、液剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤及び懸濁剤の形態に製剤するに際しては、希釈剤と
してこの分野において慣用されているものをすべて使用
でき、例えば水、乳酸水溶液、エチルアルコール、プロ
ピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアルコー
ル、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げること
ができる。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充
分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを医薬製剤
中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝
剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に必要に応じて着
色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他の医薬品を
医薬製剤中に含有せしめてもよい。ペースト、クリーム
及びゲルの形態に製剤するに際しては、希釈剤としてこ
の分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば白色ワ
セリン、パラフイン、グリセリン、セルロース誘導体、
ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト等を
使用できる。

【００５１】本発明の化合物を医薬製剤中に含有させる
べき量は、特に限定されず広範囲に適宜選択されるが、
通常医薬製剤中１〜７０重量％とするのがよい。

【００５２】上記の医薬製剤の投与方法は特に制限はな
く、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、患
者の症状の程度等に応じた方法で投与される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
の場合には経口投与される。また注射剤の場合には単独
であるいはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混合し
て静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉内、
皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。

【００５３】本発明の医薬製剤の投与量は用法、患者の
年齢、性別その他の条件、疾患の程度等により適宜選択
されるが、通常有効成分である本発明の化合物の量は１
日当り体重１ｋｇ当り約０．２〜２００ｍｇとするのが
よい。

【００５４】

【実施例】以下、実施例を挙げて、本発明をより具体的
に説明する。

【００５５】実施例１ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール５００ｍｇをエタノ
ール７０ｍｌに溶解し、これに硫酸第２銅・５水和物１
６９ｍｇの１０ｍｌ水溶液を加え、室温にて１４時間放
置することにより緑色プリズム晶を得た。この結晶の一
部をＸ線構造解析に供し、残りの結晶を濾取、乾燥して
５１７ｍｇの２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４
−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール・銅
（II）錯体を得た。

【００５６】緑色粉末状 ｍｐ：２８４−２８５℃（分解） 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂Ｃｕ・３Ｈ₂Ｏとして） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：２６１ｎｍ，３０８ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルと銅との比が２：１の錯体であることを、Ｘ線結晶構
造解析法により確認した。結晶は三斜晶形に属し、空間
群はＰ−１であった。結晶の格子定数は下記表１に示し
た通りであり、また決定された構造を次に示す。

【００５７】

【化６】

【００５８】実施例２ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール５００ｍｇをエタノ
ール８０ｍｌに加熱溶解し、冷却放置した。これに硫酸
第１鉄・７水和物３７５ｍｇの２０ｍｌ水溶液を加え、
室温にて１週間放置することにより赤色プリズム晶を得
た。この結晶の一部をＸ線構造解析に供し、残りの結晶
を濾取、乾燥して３４０ｍｇの２−（３，４−ジエトキ
シフェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）
チアゾール・鉄（II）錯体を得た。

【００５９】赤色粉末状 ｍｐ：２９１−２９３℃（分解） 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂Ｆｅ・Ｈ₂Ｏとして） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：２６２ｎｍ，２９６ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルと鉄との比が２：１の錯体であることを、Ｘ線結晶構
造解析法により確認した。結晶は三斜晶形に属し、空間
群はＰ−１であった。結晶の格子定数は下記表１に示し
た通りであり、また決定された構造を次に示す。

【００６０】

【化７】

【００６１】実施例３ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール５００ｍｇをエタノ
ール６０ｍｌに加熱溶解し、これに硝酸第２鉄・９水和
物５４５ｍｇの１０ｍｌ水溶液を加え、室温にて４８時
間放置することにより茶色プリズム晶を得た。この結晶
の一部をＸ線構造解析に供し、残りの結晶を濾取、乾燥
して４００ｍｇの２−（３，４−ジエトキシフェニル）
−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール・
鉄（III）錯体を得た。

【００６２】茶色プリズム状晶 ｍｐ：３００℃以上 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂Ｆｅ₂（ＮＯ₃）₂（Ｏ
Ｈ）₂として） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：３１２ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルと鉄との比が１：１の錯体であることを、Ｘ線結晶構
造解析法により確認した。結晶は単斜晶形に属し、空間
群はＰ２₁／ａであった。結晶の格子定数は下記表１に
示した通りであり、また決定された構造を次に示す。

【００６３】

【化８】

【００６４】実施例４ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール５００ｍｇをメタノ
ール１００ｍｌに加熱溶解し、これに酢酸亜鉛・２水和
物１４８ｍｇのメタノール１０ｍｌ溶液を加え、室温に
て４８時間放置後、溶媒を留去した。得られる残渣にア
セトニトリル８０ｍｌを加え、加熱溶解した。室温にて
４８時間放置することにより無色プリズム晶を得た。こ
の結晶の一部をＸ線構造解析に供し、残りの結晶を濾
取、乾燥して４８５ｍｇの２−（３，４−ジエトキシフ
ェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チア
ゾール・亜鉛（II）錯体を得た。

【００６５】白色粉末状 ｍｐ：３００℃以上 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂Ｚｎ・１／２Ｈ₂Ｏとし
て） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：２６２ｎｍ，３０５ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルと亜鉛との比が２：１の錯体であることを、Ｘ線結晶
構造解析法により確認した。結晶は三斜晶形に属し、空
間群はＰ−１であった。結晶の格子定数は下記表１に示
した通りであり、また決定された構造を次に示す。

【００６６】

【化９】

【００６７】実施例５ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール５００ｍｇをエタノ
ール８０ｍｌに加熱溶解し、これに塩化亜鉛１８５ｍｇ
のエタノール２０ｍｌ溶液を加え、室温にて１４時間放
置することにより無色プリズム晶を得た。この結晶の一
部をＸ線構造解析に供し、残りの結晶を濾取、乾燥して
５５８ｍｇの２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４
−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール・Ｚｎ
Ｃｌ₂錯体を得た。

【００６８】白色粉末状 ｍｐ：３００℃以上 元素分析値（Ｃ₁₉Ｈ₁₈Ｎ₂Ｏ₄ＳＺｎＣｌ₂として） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：２６２ｎｍ，３０８ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルと亜鉛との比が１：１の錯体であることを、Ｘ線結晶
構造解析法により確認した。結晶は単斜晶形に属し、空
間群はＰ２₁／ｎであった。結晶の格子定数は下記表１
に示した通りであり、また決定された構造を次に示す。

【００６９】

【化１０】

【００７０】実施例６ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール５００ｍｇをエタノ
ール８０ｍｌに加熱溶解し、これに酢酸マンガン・４水
和物３３１ｍｇのエタノール２０ｍｌ溶液を加え、室温
にて２４時間放置することにより黄色プリズム晶を得
た。この結晶の一部をＸ線構造解析に供し、残りの結晶
を濾取、乾燥して３２０ｍｇの２−（３，４−ジエトキ
シフェニル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）
チアゾール・マンガン（II）錯体を得た。

【００７１】黄色粉末状 ｍｐ：３００℃以上 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂Ｍｎ・１／２Ｈ₂Ｏとし
て） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：２６１ｎｍ，３０３ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルとマンガンとの比が２：１の錯体であることを、Ｘ線
結晶構造解析法により確認した。結晶は三斜晶形に属
し、空間群はＰ−１であった。結晶の格子定数は下記表
１に示した通りであり、また決定された構造を次に示
す。

【００７２】

【化１１】

【００７３】実施例７ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール２００ｍｇ及び水酸
化ナトリウム２２ｍｇを水５４ｍｌに加熱溶解し、これ
に硫酸ニッケル・６水和物７１ｍｇの水溶液３６ｍｌを
加え、８０℃で１０分間加熱後、室温にて１４時間放置
することにより青色プリズム晶を得た。この結晶の一部
をＸ線構造解析に供し、残りの結晶を濾取、乾燥して１
６１ｍｇの２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−
（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール・ニッケ
ル（II）錯体を得た。

【００７４】青色粉末状 ｍｐ：３００℃以上 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂Ｎｉ・Ｈ₂Ｏとして） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：２５７ｎｍ，２９４ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルとニッケルとの比が２：１の錯体であることを、Ｘ線
結晶構造解析法により確認した。結晶は単斜晶形に属
し、空間群はＣ２／ｃであった。結晶の格子定数は下記
表１に示した通りであり、また決定された構造を次に示
す。

【００７５】

【化１２】

【００７６】実施例８ ２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−（２−カル
ボキシ−６−ピリジル）チアゾール１４８ｍｇ及び水酸
化ナトリウム１６ｍｇを水４０ｍｌに加熱溶解し、これ
に塩化コバルト・６水和物４８ｍｇの水溶液２０ｍｌを
加え、８０℃で１０分間加熱後、室温にて１４時間放置
することにより赤色プリズム晶を得た。この結晶の一部
をＸ線構造解析に供し、残りの結晶を濾取、乾燥して９
０ｍｇの２−（３，４−ジエトキシフェニル）−４−
（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾール・コバル
ト（II）錯体を得た。

【００７７】赤色粉末状 ｍｐ：３００℃以上 元素分析値（Ｃ₃₈Ｈ₃₄Ｎ₄Ｏ₈Ｓ₂Ｃｏ・Ｈ₂Ｏとして） ＵＶスペクトル λ（max）（メタノール）：２６０ｎｍ，２９２ｎｍ 得られた金属錯体は２−（３，４−ジエトキシフェニ
ル）−４−（２−カルボキシ−６−ピリジル）チアゾー
ルとコバルトとの比が２：１の錯体であることを、Ｘ線
結晶構造解析法により確認した。結晶は単斜晶形に属
し、空間群はＣ２／ｃであった。結晶の格子定数は下記
表１に示した通りであり、また決定された構造を次に示
す。

【００７８】

【化１３】

【００７９】

【表１】

【００８０】薬理試験 （１）ヒト末梢静脈血からの好中球の調製 マーケルトらの方法 [M.Markert,P.C.Andrews and B.M.
Babior;in "Methods in Enzymology",vol.105,358-365
(1984)] に従った。即ち、朝食を絶した健常成人ボラン
ティアよりＪＭＳ血液バッグ（日本メディカル・サプラ
イ社製、ＣＰＤ入り）を用いて上腕静脈穿刺により血液
を採取した。この静脈血に更にＡＣＤ溶液（クエン酸ナ
トリウム０．２Ｍ、クエン酸０．１４Ｍ及びブドウ糖
０．２２Ｍを含有）、６％デキストランＴ−７０（ファ
ルマシア社製）をそれぞれ血液の０．２容、０．５容づ
つ加え、撹拌後１時間静置し、赤血球を沈殿させた。上
清を遠心管にとり、１０００ｒｐｍ×１５分の遠心で血
球成分を沈殿させた。上清を捨て、残った沈殿に０．１
ｍＭ ＥＤＴＡを含む蒸留水を加え、赤血球をパンクさ
せた後、高張塩化ナトリウムで等張に戻した。１０００
ｒｐｍ×１５分の遠心で得られた沈渣に再度低張処理を
施し等張に戻した後、フィコール−パック（ファルマシ
ア社製）溶液に重層し、２５℃で１２００ｒｐｍ×２５
分の遠心を行った。遠心管底に沈殿した好中球画分のみ
を０．１ｍＭ ＥＤＴＡを含むリン酸緩衝生理食塩水
（ＰＢＳ）に懸濁し、ＰＢＳで洗浄した後細胞数を数
え、実験に供した。

【００８１】（２）好中球からのＯ₂ ^-産生のアッセイ法 上記方法で調製した好中球を用いて、Ｏ₂ ^- がチトクロ
ームＣを還元した時に４６０ｎｍにおける吸光度が変化
することを利用してＯ₂ ^- の定量を行った。即ち、ヒト
好中球１０⁶セル／チューブ、１５ｍＭヘペス−ハンク
ス緩衝液（日水製薬社製のハンクス（組織培養用、フェ
ノールレッド不含）に１５ｍＭとなる様にヘペスを加
え、水酸化ナトリウムでｐＨを７．４に調整したもの）
及び供試化合物よりなる反応混液を３７℃で２０分間プ
レインキュベートした。刺激剤添加１０分前にサイトカ
ラシンＢ（シグマ社製、ジメチルホルムアミドに溶解）
を１μｇ／ｍｌとなる様に、更に反応開始５分前にチト
クロームＣ（シグマ社製、１５ｍＭヘペス−ハンクス緩
衝液に溶解）を１．３１ｍｇ／ｍｌとなる様に加えた。
刺激剤としてはＮ−ホルミル−Ｌ−メチオニル−Ｌ−ロ
イシル−Ｌ−フェニルアラニン（ｆＭＬＰ）及び４β
フォルボル １２β ミリステート アセテート（ＰＭ
Ａ）を用いた。これら刺激剤の濃度は、前者が３×１０
^-7Ｍであり、後者が１×１０^-8Ｍである。刺激剤を加え
ることで反応を開始し、予め調べた直線性を与える時間
後（ｆＭＬＰの場合は約４分間、ＰＭＡの場合は約１０
分間）、反応を停止する目的で４５μｇ／ｍｌとなるよ
うにＮ−エチルマレイミド（シグマ社製、蒸留水に溶
解）を加えた。３０００ｒｐｍ×１０分の遠心で好中球
を沈め、その上清の４６０ｎｍにおける吸光度を分光光
度計（日本分光、ＵＶＩＤＥＣ−３４０）で測定した。

【００８２】Ｏ₂ ^- に特異的なチトクロームＣの還元を
見る目的から、スーパーオキサイドディムスターゼ（Ｓ
ＯＤ、シグマ社製、１５ｍＭヘペス−ハンクス緩衝液に
溶解）の存在下及び非存在下での吸光度の差を取り、刺
激剤添加後の吸光度を産生Ｏ₂ ^-量とした。ＳＯＤ非存在
下はデュプリケート、ＳＯＤ存在下はシングルでアッセ
イを行い、その差の平均値を溶媒存在下（供試化合物非
存在下）での吸光度に対する％で示した。

【００８３】結果を下記表２に示す。

【００８４】

【表２】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 417/04 213:78 277:22）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 〔式中Ｒ¹はフェニル環上に置換基として低級アルコキ
   シ基を１〜３個有することのあるフェニル基を示す。Ｒ
   ²は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１〜３個有する
   ５〜１５員環の単環、二項環又は三項環の複素環残基を
   示す。上記単環、二項環又は三項環の複素環残基には置
   換基として低級アルキル基、ベンゾイル基、低級アルキ
   ルチオ基、フェニルアミノチオカルボニル基、置換基と
   して低級アルキル基を有することのあるアミノ低級アル
   コキシカルボニル基、オキシラニル基、水酸基置換低級
   アルキル基、低級アルカノイル基、低級アルカノイルオ
   キシ低級アルキル基、シアノ基、オキソ基、カルボキシ
   置換低級アルキル基、置換基として低級アルコキシカル
   ボニル基又はシアノ基を有する低級アルキル基、低級ア
   ルコキシカルボニル基、置換基としてピリジル基、フリ
   ル基、フェニル基、カルボキシ基及び水酸基なる群から
   選ばれた基を１〜２個有する低級アルキル基、カルボキ
   シ置換低級アルコキシ基、カルボキシ置換低級アルキル
   チオ基、カルボキシ基、ハロゲン原子、低級アルコキシ
   基、水酸基、基−（Ａ）l −ＮＲ³Ｒ⁴（Ａは置換基とし
   て水酸基を有していてもよい低級アルキレン基又は基−
   ＣＯを示す。ｌは０又は１を示す。Ｒ³及びＲ⁴は同一又
   は異なって、水素原子、低級アルキル基、水酸基、ピロ
   リジニル低級アルキル基、カルボキシ置換低級アルキル
   基又は置換基として低級アルキル基もしくはフェニル低
   級アルコキシカルボニル基を有することのあるアミノ置
   換低級アルキル基を示す。またこのＲ³及びＲ⁴は、これ
   らが結合する窒素原子と共に、窒素原子もしくは酸素原
   子を介し又は介することなく互いに結合して５〜６員環
   の飽和又は不飽和の複素環を形成してもよい。該複素環
   には、低級アルキル基又はカルボキシ基が置換していて
   もよい。）、アミジノ基、アミノチオカルボニル基及び
   基 【化２】 （Ｒ⁵はヒドロキシアミノ基又は低級アルキルチオ基を
   示す。）なる群から選ばれた基を１〜３個有していても
   よい。〕で表わされるチアゾール誘導体又はその陰イオ
   ン体と金属又は金属塩との錯体。