JPS6069075A - オキサジアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の新規なオキサゾール誘導体およびその塩、さら
に詳しくは、一般式 〔式中、ｋｌは低級アルキル基またはフェニル基、ｋ２
は低級アルキル基またはシクロアルキル基、Ａは低級ア
ルキレン基を意味する〕 で示されるオキサゾール誘導体およびその塩に関する。

本発明の一般式（１）のオキサゾール誘導体は新規化合
物であり、抗潰瘍作用および消炎作用を有し、抗潰瘍剤
および消炎剤として有用である。特に、本発明の化合物
は低用量にて効果があり、また持続時間が長いという特
徴を有している。

本明細書において、低級アルキレン基としては、メチレ
ン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタ
メチレン、ヘキサメチレン、メチルメチレン、２−メチ
ルトリメチレン、２，２−ジメチルトリチレン、１−メ
チルトリメチレン基などの炭素数１〜６個の直鎖または
分枝鎖アルキレン基が挙げられる。低級アルキル基とし
ては、メチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチルτ　、−１、 出生ｉす罎１などの炭素数１〜６個の直鎖または分枝鎖
アルキル基を例示できる。またシクロアルキル基として
は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなど
の炭素数３〜８個のシクロアルキル基が挙げられる。

本発明の化合物は種々の方法で製造され１例えば下記の
反応式−■の方法で製造される。

反応式−Ｉ 反応式−工において化合物（３）に変えて、化合物（３
）のカルボニル基が保護されたイし合物を用いて化合物
（２）と反応させて一ついで得られた化合物の保護基を
除去しても本発明化合物（１）を製造できる。

反応式−Ｉにおいて化合物（２）と化合物（３）との反
応は、通常縮合剤の存在下に行なわれる。この縮合剤と
しては通常塩基性化合物が用いられる。塩基性化合物と
しては公知のものを広く使用でき、例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム−炭酸水素カリウム、炭酸銀な
どの無機塩基、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金
属、ナトリウムメチ、ラード、ナトリウムエチラートな
どのアルコラード、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジ
メチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４，
３，０］ノネン−５（ＤＢＮ）、１，５−ジアザビシク
ロ［５，４，０］ウンデセン−５（＋ＤＩ！；Ｕ）、１
，４−ジアザビシクロ〔２，２２〕オクタン（ＤＡＢＣ
Ｏ）などの有機塩基が挙げられる。該反応は無溶媒でも
あるいは溶媒の存在下でも行なわれ、溶媒としては反応
に悪影響を与えない不活性なものがすべて用いられ、例
えば、メタノール−エタノール−プロパノール、ブタノ
ール、エチレングリコールなどのアルコール類、ジエチ
ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、モノグ
ライム、ジグライムなどのエーテル類、アセトン、メチ
ルエチルケトンなどのケトン類、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族炭化水素類−酢酸メチル、酢酸エ
チルなどのエステル類、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、ジメチルスルホキシド−へキサメチルリン酸トリアミ
ドなどの非プロトン性極性溶媒などが挙げられる。また
該反応はヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどの金属
ヨウ化物の存在下に行なうのが有利である。上記方法に
おける化合物（２）に対する化合物（３）の使用割合は
とくに限定されず、広範囲の中から適宜に選択されるが
、反応を無溶媒下に行なう場合には、前者に対して後者
を通常大過剰量、溶媒中で行なう場合には、通常前者に
対して後者を等モル−５倍モル程度、好ましくは等モル
−２倍モル量にて用いるのが望ま七い。

ま・たその反応温度もとくに限定されないが、通常。

−３０℃〜２００℃程度−好ましくは０〜１６０℃で行
なわれる。反応時間は通常１〜３０時間程度である。

ケトンの保護基としては、上記の反応条件下で安定なも
のであれば、使用でき、例えば、メタノール−エタノー
ルなどの低級アルコール、エチレングリコール、１，３
−トリメチレンジオールなどの低級アルキレンジオール
、メタンチオール、エタンチオールなどの低級アルカン
チオール、１，２−エチレンジチオール、１．３−）リ
メチレンジチオールなどの低級アルキレンジチオールな
どが挙げられる。

反応後、ケトンの保護基を除去する場合は、常法により
行なわれ、例えば、上記低級アルコール、低級アルキレ
ンジオールなどで保護されたケタールは、酸と接触させ
ることによって容易にカルボニル基に変換できる。この
際使用される酸触媒としては、例えば、塩酸、硫酸、硝
酸、リン酸などの無機酸、酢酸、プロピオン酸、ｐ−）
ルエンスルホン酸などの有機酸を挙げることができる。

本反応で用いられる溶媒としては−例えば、水、汀１ｚ
酸、プロピオン酸などの有機酸、メタノール、エタノー
ルなどのアルコール類、アセトン、メチルエチルケトン
などのケトン類、ジオキサンなどのエーテル類、ジメチ
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミドなどの非プロト
ン性溶媒を例示できる。

この場合、溶媒として有機酸を用いる場合には新たに酸
触媒は不必要である。本反応は通常室温〜２００℃、好
ましくは５０〜１００℃で３０分〜１２時間程度で行な
われる。

また前記低級アルカンチオール、低級アルキレンジチオ
ールなどで保護されたチオケタールは、通常のチオケタ
ールをカルボニル基へ変換できる反応条件を採用できる
。例えば、塩化第２水銀−酸化水銀、塩化第２水銀−炭
酸カドミ　ラム、硝酸銀−Ｎ−クロルコハク酸イミドな
どで処理することにより容易に除去される。該保護基離
脱反応は、適当な溶媒、例えば、メタノール、エタノー
ルなどの水溶性低級アルコール類、アセトン、アセトニ
トリルなどの有機溶媒と水との混合溶媒を用い、０〜１
００℃、好ましくは５０〜８０℃にて１〜５時間程度処
理することにより行なわれる。

本発明の化合物は、また、以下の反応式−■〜■■−に
示す方法によっても製造できる。

（２）　（４）　（５） （６）　（１） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、ｘｌおよびＸ２は前記に同じ。

Ｚはハロゲン原子を示す〕 上記反応式−■における化合物（２）と化合Ｑ′１Ｊ（
４）との反応は前記反応式−■における反応と同じ反応
条件を採用できる。

化合物（５）とグリニヤ試薬（６）との反応は適当な不
活性溶媒中、−７０℃〜５０℃程度、好ましくζま一り
０℃〜室温にて、１〜６時間程反処理することにより達
成される。不活性溶媒としては、クー１ノニヤ反応に慣
用の溶媒を使用でき、例えば、ジエチルエーテル、ジオ
キサン−テトラヒドロフランナトのエーテル類、ベンゼ
ン、トルエンなど′の芳香族炭化水素類、ペンタン、ヘ
キサン、ヘプタン、シクロヘキサンなどの飽和炭化水素
類などが挙げられる。グリニヤ試薬（６）の使用量は、
化合物（５）に対して少な（とも等モル量程度、好まし
くは等モル−１，５倍モル量が用いられる。かくして製
造された化合物（５）と化合＠（６）の反応生成体を通
常の加水分解して本発明の化合＠（１）を得る。該加水
分解反応は、例えば、塩酸、硫酸などの鉱酸、ギ酸、酢
酸、プロピオン酸などの脂肪族カルボン酸、過塩素酸、
過沃素酸などの過ハロゲン化酸などの酸類の存在下、適
当な溶媒中、Ｏ〜１００℃程度、好ましくは５０〜８０
℃にて１〜５時間程度で実施できる。溶媒としては、例
えば、水と可溶なメタノール、エタノールなどの低級ア
ルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエ
ーテル類、アセトン、アセトニトリルなどの溶媒と水と
の混合溶媒を例示できる。使用される酸の量は、化合物
（５）に対して少なくとも等モル量程度が使用される。

上記反応式−■における化合ｖＪ（５）とグリニヤ試薬
（６）との反応性基を入れ替えた方法、すなわち、下記
反応式−■に示す方法によっても本発明の化合ｑｌＩＪ
（１）が製造される。

反応式−■ （２ａ）　（７）　、（８） 上記化合物（２ａ）と化合９カフ〕との反応は前記反応
式−工における化合物（２）と化合物（３）との反応と
同じ反応条件が採用でき、また得られた化合物（８）に
、通常のグリニヤ試薬製造に用し）られる反応条件にし
たがって、例えば適当な溶媒中、室温〜１００℃にて、
３０分〜数時間マグネシウムを使用させることにより、
容易に化合’ｒｌｌＪ　（９）に導くことができる。こ
の場合、用いられるマグネシウムは、化合物（８）に対
して少な（とも等モル量、好ましくは等モル−１，５倍
モル量で使用される。また、化合物（９）と化合物α０
）の反応は前記反応式−■における化合物（５）と化合
物（６）との反応と同じ反応条件が採用される。

反応式−ＩＶ （１３） （１） 〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ａ、Ｘ’およびＸ２は前記と同じ
。Ｒ３は低級アルキル基を示す〕 上記反応式−ＩＶにおける化合物（２）と化合ｍ　［１
１１との反応は、前述の反応式−■における化合物（２
）と化合＠（３）と同じ反応条件を採用できる。

化合物ｕｚの加水分解反応は、適当な不活性溶媒中、通
常の触媒、例えば、水酸化す）　ＩＪウムー水酸化カリ
ウムなどの塩基性化合物、塩酸−硫酸などの鉱酸の存在
下、５０℃〜１１０℃にて３０分〜数時間程度で有利に
実施できる。該溶媒としては、例えば水を例示できる。

化合物０３と化合物ａ４１との反応は適当な不活性溶媒
中、−７０℃〜室温程度、好ましくは一り０℃〜室温に
て１〜６時間程度で実施できる。用いられる溶媒として
は、例えば、ジエチルエーテル−ジオキサン、テトラヒ
ドロフランなどのエーテル類、ベンゼン、トルエンなど
の芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタン、ペンタン、
シクロヘキサンなどの飽和炭化水素類などが挙げられる
。この反応における化合物損の使用量は化合物（１３）
に対して、少なくとも２倍モル量程度、好ましくは２〜
３倍モル量である。

反応式−■ （１３）　（１５） （１） ２ 〔式中−技、Ｒ＝ＡおよびＺは前記に同じ。Ｍは亜鉛、
カドミウム、マグネシウムなどの金属原子を示す〕 上記反応式−■における化合物α３）とハロゲン化剤と
の反応は、無溶媒でも−あるいは適当な不活性溶媒中、
室温〜１００℃程度、好ましくは、５０〜８０℃にて、
３０分〜６時間程度で行なわれる。

該ハロゲン化剤としては、例えば、塩化チオニル、オキ
シ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、五臭化リン
などを例示でき、また溶媒としては、例えば、クロロホ
ルム、塩化メチレン、四塩化炭素ナトのハロゲン化炭化
水素類、ジオキサン−テトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテルなどのエーテル類などが挙げられる。このハロゲ
ン化剤の使用量は、化合物（１３）に対して、無溶媒下
で反応を行なう場合には、通常大過剰圀、また溶媒中で
行なう場合には、少なくとも等モル量程度、好ましくは
２〜４倍モル量である。

化合ｌｌ！ｌ！Ｉｕ５１と化合物叫または化合物（１で
との反応は、前記反応式−工Ｖにおける化合’１ｆｆｉ
　［１３］と化合切回との反応と同じ反応条件を採用で
きる。この場合、化合物αＤおよび化合物（１７＋の使
用量は、化合ｒ＋ｙＡ＋１５１に対して、少なくとも等
モル■程度、好ましくは、等モル−１，５倍モル量であ
る。

〔式中、Ｒ１、Ｒ２およびＺｌは前記と同じ。Ｂは低級
アルキレン基を示す〕 上記反応式−ＶＩにおける化合物（８）と化合物置との
反応は、前述の反応式−Ｖにおける化合Ｗａ５１と化合
物ｆ１６１または化合物αηの反応と同じ反応条件を採
用できる。また、化合＠ｕ９）から化合物（１）への反
応は、前述の反応式−工における低級アルカンチオール
、低級アルキレンジチオールなどで保護されたチオケタ
ールをカルボニル基に変換する反応と同じ反応条件が採
用できる。

一般式（１）で示される化合物のうち一塩基性基を有す
る化合物は通常の薬理的に許容しつる酸と容易に塩を形
成し得る。かかる酸としては、例えば硫酸、硝酸、塩酸
、臭化水素酸などの無機酸、酢酸、Ｐ−トルエンスルホ
ン酸、エタンス・ルホン酸、シュウ酸−マレイン酸、コ
ハク酸、安息香ｅなどの有機酸があげられる。

かくして得られる本発明の化合物は、通常用いられてい
る分離手段により容易に単離、精製される。かかる分離
手段としては沈澱法、抽出法、再結晶法、蒸留法、カラ
ムクロマトグラフィまたはプレパラティブ薄層クロマト
グラフィーなどを例示できる。

本発明化合物は抗潰瘍剤として有用であり、通常、一般
的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用され
る充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性
剤、滑沢剤などの稀釈剤あるいは賦形剤を用いて調製さ
れる。この医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応
じて選択でき、その代表的なものとして錠剤、乳剤、散
剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、
注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられる。錠剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で従来公
知のものを広く使用てき−例えば乳糖、白糖、塩化ナト
リウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム−
カオリン、結晶セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、
エタノール、プロパツール、単シロップ、ブドウ糖液、
デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロー
ス、セラック、メチルセルロース、リン酸カルリム、ポ
リビニルピロリドンなどの結合剤、乾燥デンプン、アル
ギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、
ステアリン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩
壊剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加油な
どの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、ラウリル硫
酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリセリン、デンプン
などの保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイ
ト、コロイド状ケイ酸などの吸着剤、精製タルク、ステ
アリン酸塩、ホウ酸末−ポリエチレングリコールなどの
滑沢剤などが例示できる。

さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例
えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶破錠、フィルムコー
ティング錠あるいは二重錠、多層錠とすることができる
。乳剤の形態に成形するに際しては、担体としてこの分
野で従来公知のものを広く使用でき、例えは、ブドウ糖
、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化稙吻油、カオリン、
タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、トラガント末、
ゼラチン、エタノールなどの結合剤、ラミナラン、カン
テンなどの崩壊剤などが例示できる。坐剤の形態に成形
するに際しては一担体として従来公知のものを広く使用
でき、例えばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級
アルコール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。注射剤
として調製される場合には、液剤および懸濁剤は殺菌さ
れ、かつ血液と等張であるのが好ましく、これら液剤、
乳剤および懸濁剤の形態に成形するのに際しては、稀釈
剤としてこの分野において慣用されているものをすべて
使用でき−例えは水、エチルアルコール、プロピレング
リコール、エトキシ化インステアリルアルコール、ポリ
オキシ化インステアリルアルコール、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げることができ
る。なお、この場合等張性の溶液を調製するに充分な量
の食塩、ブドウ糖あるいはグリセリンを抗潰瘍剤中に含
有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩衝剤、無
痛化剤などを、更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料
、風味剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。

本発明の抗潰瘍剤中に含有されるべき本発明の化合物の
量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、通常全組
成物中１〜７０重量％、好ましくは５〜５０重量％であ
る。

本発明の抗潰瘍剤の投与方法にはと（に制限はな（、各
種製剤形態、患者の年令、性別その他の条件、疾患の程
度などに応じた方法で投与される。

例えば、錠剤、乳剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤およ
びカプセル剤の場合には経口投与される。

また注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、アミノ
酸などの通常の補液と混合して静脈内投与され、さらに
は必要に応じて単独で筋肉内、皮肉、皮下もしくは腹腔
内投与される。坐剤の場合には直腸内投与される。

本発明の抗潰瘍剤の投与量は用法、患者の年令、性別そ
の他の条件、疾患の程度などにより適宜選択されるが、
通常本発明化合物の量は１日当り体重１即当り０６〜５
０■とするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分
をｌＯ〜１０００ＴｎＰ含有ぜしめるのがよい。

薬理試験１ 一般式（１）で表わされる化合物の薬理活性を、胃散分
泌抑制作用を検定する最も一般的な試験法であるシエイ
・ラットの幽門結紮法に従って試験した。この試験には
体重１７０ｇ前後のウィスター系雄性ラットを使用した
。該ラットを２４時間絶食させ、幽門結電３０分前に試
験されるべき化合物１０１１ｒｆｌ　／ｋＱまたは１０
０＃夕／ｋｑＩを十二指腸内投与し、結紮４時間後に胃
液量を測定した。生理食塩水投与鮮場ψとして抑制率を
％でめた。その抑制率（％）の評価は下記のとおりであ
る。

＋　：　１０〜５０％未満 →＝→：５０％以上 供試化合物として、５−（５−メチル−１，３，４−オ
キサジアゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノンを用
いて実験したところ、投与量１ｏｌＩ９／ｋｑおよび１
００　＋ＩＩｇ／ｋＱともに抑制率は＋十であり、低用
量においても高い活性を示した。

薬理試験２ニストレス潰瘍実験 ウィスター系雄ラット（体重約１７０ｆｌを２４時間絶
食後、ストレスケージに拘束し、水温２３℃の水槽に胸
骨下縁まで浸した。７時間後に層殺し、採取した胃内に
１０％ホルマリン８１１１１を注入し固定した。胃を太
り側より切開し、粘膜に生じた個々の潰瘍の長さを測疋
し、その長さの総和を潰瘍指数（Ｕｌ）とした。被検薬
物はラット拘束直前に０．５％ＣＭＣｊ巳濁液の形で３
００　Ｍ！　／ｋＱ経口投与した。被検薬物のストレス
演劫抑制率は次式にてめた。

その抑制率（％）の評価は下記のとおりである。

＋：３０〜６０％未満 ＋＋：６０％以上 供試化合物として前記薬理試験１の場合と同じ化合物を
用いたところ抑ｍ’ｌ率は士十であった。

次に実施例を挙げて本発明の化合物の製法をさらに具体
的に示す。

実施例１ ５−クロロ−２−ペンタノン１．８ｇをアセトニトリル
５０−に溶かし、これにヨウ化ナトリウム３．４ｇを加
えて６０℃で１時間加熱反応させる。

ついで、この反応混合液に５−メチル−２−メルカプト
−１，３，４−オキサジアゾール１．４ｇと炭酸カリウ
ム２ｇを°加え、さらに３時間還流する。アセトニトリ
ルを留去後、残留物に水を加え、クロロホルムぞ抽出す
る。クロロホルム層を水、ＩＮ水酸化ナトリウム水浴液
および飽和食塩水にて順欠洗浄し、硫酸マグネシウムで
乾燥する。クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（溶出液逼へキサン：酢酸エチル
−１＝１）で精製して、淡黄色油状の５−（５−メチル
−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−２
−ペンタノン１．６ｇを得る。ｎ廿°５＝１．５０２４
元素分析値二〇８Ｈ□２Ｎ２０２Ｓとして計算値：ｃ、
４７．９９；Ｈ，６，０４ｉＮ、１３．９９実測値：　
Ｃ，４７，８８ｉＨ，６，１３−Ｎ、１３．９０実施例
２〜４ 前記実施例１と同様にして、適当な出発物質を用いて下
記第１表の化合物を得る。

実施例５ ５−メルカプト−２−ペンタノン１．１８ｇをメタノー
ル５０ｍ１に溶かし、これに１０％水酸化ナトリウム水
溶液ＩＱｔｎｌを加える。この混合液を室温で攪拌しな
から２−メチル−５−クロル−１，３゜４−オキサジア
ゾール１．３２１／を加え、さらに５時間攪拌する。メ
タノールを留゛去後、残渣に水を加え、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム溶液を水および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。クロロホルムを留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶
出液；へ午サン：酢酸エチル−１＝１）で精製して淡黄
色油状の５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾ
ール−２−イル）チオ−２−ペンタノン０．３ｇを得る
。ｎ背”＝１．５０２４ 元素分析値：　Ｃ８１−Ｉｔ□Ｎ２０２Ｓとして計算値
：　Ｃ、４７，９９ｉｌｌ　、　６．０４　；Ｎ　、　
１３．９９実測値：　Ｃ，４７，８９；１１，６．１４
；Ｎ、１３．９１上記と同様にして、適当な出発物質を
用いて前記第１表に示した化合物を得る。

実施例６ ２−（３−アセチルプロピル）イソチオ尿素塩酸塩１．
９ｇをエタノール５０ｄに溶解する。これに２−メチル
−５−クロル−１，３，４−オキサジアゾール１．２ｇ
と１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ１を加えて３時
間還流を行なう。エタノールを留去し、残渣に水を加え
、クロロホルムで抽出する。

クロロホルム溶７便を水および飽和食塩水で洗浄して硫
酸ナトリウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残留
物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液：ヘキ
サン：酢酸エチル−１：１）で精製して、淡黄色油状の
５−（５−メチル−１，３゜４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−２−ペンタノン０．３ｇを得る。ｎ背”
’　＝１．５０２４元素分析値：　ＣｓＨ□２Ｎ２０゜
Ｓとして計算値：　Ｃ，４７，９９；Ｈ，６，０４；Ｎ
、１３．（１９実測値：　Ｃ，４７，９０；Ｈ，６，１
２；Ｎ、１３．９２上記と同様にして、適当な出発物質
を用いて前記第１表に示す化合物を得る。

実施例７ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−酪酸２ｇを無水ベンゼン２０ｄに溶解す
る。アルゴン気流下−７０℃で攪拌下に１．５Ｎメチル
リチウムのエーテル溶液１３．３　ｍ＋！を滴下する。

徐々に室温まで温度を上けなから３時間攪拌する。さら
に室温で一晩攪拌し、反応液を氷水にあけてエーテルで
抽出する。エーテル溶７ｒｌを飽和型留水および飽和食
塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテル
を留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル−１：１）で精製して
淡黄色油状の５−（５−メナルー１．３．４−オキサジ
アゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノン０５ｆを得
る。ｎｒ”’＝１．５０２４ 元素分析値：ｃ８１４□２Ｎ２ｏ２ｓトシテ計算値：　
Ｃ、４７，９９ｉＨ、６，０４；Ｎ、　１３．９９実測
値：　Ｃ，４７，９３ｉ１１，６．０８ｉＮ、１３．９
２上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前記第１
表に示した化合物を得る。

実施例８ マグネシウム０．３ｉ７を乾燥テトラヒドロフラン５ｄ
にｔｔＡ　ｊＹＡする。これに窒素気流中攪拌下にヨウ
素の小片を加え、さらに２−メチル−５−（３−クロル
プロピル）チオ−１，３，４−オキサジアゾール０．３
．Ｍを加える。臭化エチル０．１−を加え、外部から加
熱して反応を開始させる。残りの２−メチル−５−（３
−クロルプロピル）チオ−１，３゜４−オキサジアゾー
ル１．７９ｇの乾燥テトラヒドロフラン１５＋＋＋１！
溶液を滴下する。滴下後、１時間還流を行なう。えられ
たグリニヤ試薬に水冷攪拌下、アセトニトリル０．３６
９の乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ溶液を滴下し、室温
で３時間攪拌する。

水冷下、ＩＮ塩酸２０ｍ１を加えて１時間攪拌する。

反応液を水でうすめてクロロホルムで抽出する。

クロロホルム溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄
後、硫酸ナトリウムで乾燥する。エーテルを留去し、残
留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（浴出液：ヘ
キサン：酢酸エチル−１＝１）で精製して淡黄色油状の
５−（５−メチル−１゜３．４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−２−ベンタノ刈、２ｇを得る。ｎ背”’
＝１．５０２４元素分析値：Ｃ３Ｈ１２Ｎ２０２Ｓとし
て計算値：　ｃ、４７．９９ｉ１−１．６．０４ｉＮ、
１３．９９実測値：　Ｃ，４７，９１；１１，６．０９
；Ｎ、１４．０３上記と同様にして、適当な出発物質を
用いて１）ｊ」記第１表に示した化合物を得る。

実施例９ マグネシウム０．２５９．ヨウ化メチル１．５ｇおよび
乾燥テトラヒドロフランＩＱｍｌとからヨウ化メチルマ
グネシウムを作る。これに水冷攪拌下、４−（５−メチ
ル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオブ
チロニトリル１．８ｇの乾燥テトラヒドロフランｌＱｓ
＋／浴液を滴下する。滴下後、室温で３時間攪拌する。

水冷下ＩＮ塩酸５９ｍ１を加え１時間攪拌する。反応液
を水でうすめてクロロホルムで抽出する。クロロホルム
溶液を飽和重曹水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸すｌ
−ＩＪウムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（俗出液；ヘキサ
ン：酢酸エチル−１：１）でｋＪ’ＪＡして、淡黄色油
状の５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール
−２−イル）チオ−２−ペンタノン０．３ｇを得る。ｎ
背”’＝１．５０２４ 元素分析値：　Ｃ８１−１□２Ｎ　２０２　Ｓとして計
算値：　Ｃ、４７，９９ｉＨ、６，０４、へ、１３．９
９実測値：　Ｃ，４８，０４；Ｈ，６，０１；Ｎ、１４
．０５上記と同様にして、適当な出発物質を用いて前記
第１表に示す化合物を得る。

実施例１０ ２−ノナルー１，３−ジチアン１．４ｇを乾燥テトラヒ
ドロフラン２０ｍ１に溶解し、−７８℃に冷却する。こ
れにアルゴン気流中、攪拌下に１．５Ｎｎ−ブチルリチ
ウムのｎ−ヘキサン溶液６．５　ｍｌを滴下する。−７
８℃で３０分間攪拌する。これに５−メチル−３−（３
−クロルプロピル）チオ−１＋３．４−オキサジアゾー
ル１．９ｇの乾燥テトラヒドロフラン５ｍｌ浴漱を滴下
する。−７８℃で１時間攪拌後、徐々に０℃まで温度を
上げながら４時間攪拌する。反応液を氷水にあけてエー
テルで抽出する。エーテル溶液を水および飽和食塩水で
洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥する。エーテルを留去
し、残渣をアセトニトリル２０ｍ１に溶解する。

別に、硝酸銀７ｇおよびＮ−クロルこはく酸イミド４．
９ｇを水４０ｍとアセトニトリル１ｏｏＩＩＩｅに溶解
する。これに窒素気流中、０℃で攪拌しながら上記ジチ
アン溶液を滴下する。０　’Ｃで３０分間攪拌したのち
室温まで温め、さらに３０分間攪拌する。水でうすめて
クロロポルムで抽出する。クロロホルム溶液を水および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。ク
ロロポルムを留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（浴出液；ヘキサン：酢酸エチル−１：１）
で精製して、淡黄色油状の５−（５−メチル−１，３゜
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノ
ン０．２ｇを得る。ｎ滓”’＝１．５０２４元素分析値
：Ｃ８Ｉ４□２ＩＮ２０２Ｓとして計算値：　Ｃ，４７
，９９１ｆ−４，６，０４＋へ、　１３．９９実測値：
　Ｃ，４８，０３；Ｈ，５，９９ｉＮ、１４．０６上記
と同様にして、適当な出発物質を用いて前記第１表に示
す化合物を得る。

実施例１１ ４−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−酪酸２．Ｏｇに塩化チオニル５ｍｌを加
え、４０〜５０℃で１時間攪拌する。過剰の塩化チオニ
ルを減圧留去する。乾燥ベンゼンを加えて共沸して水分
を除去し、えられた混合液より、４−（５−メチル−１
，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チオー酪酸ク
ロリドを得る。別に、密閉した２０フラスコにヨウ化銅
５７１　＃１ｇを加え、減圧脱気後、窒素をπ４だす。

これに無水エーテルＩＱｍｌを注入し、全体を一４０′
Ｃに冷却する。これに１３２Ｍメチルリチウムのエーテ
ル溶ｌ夜５１１１１！を加え、−４０℃で５分間攪拌し
たのち一７８℃に冷やす。これに上記で得られた４−（
５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル
）チオー酩皺クロリド０．２４９の冷無水エーテル溶成
５ｍｌを注入し、−７８℃で１５分間攪拌する。この反
応液に無水メタノール３　’５　ｍｌを注入し、フラス
コを室温に戻す。反応液を飽和塩化アンモニウム水浴液
にあけ、エーテルで抽出する。エーテル溶液を硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、エーテルを留去する。残留物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液；ヘキサン：酢
酸エチル−１＝１）で精製して淡黄色油状の５−（５−
メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）チ
オ−２−ペン２６．５ タノン０．０５ｇを得る。ｎＤ　−１，５０２４元素分
析値二Ｃ８１４□２Ｎ２０２　Ｓとして計算値：　Ｃ、
４７，９９ｉｎ　、　６．０４　ｉＮ　、　１３．９９
実測値：　ｃ、４ｓ、ｏｓＨｓｘ、ｅｒ、ｏｘ−、Ｎ、
１４．ｏ４上記と同様にして、適当な出発物質を用いて
前記第１表に示した化合物を得る。

実施例１２ ５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−２−ペンタノンエチレンケタール０５ｇ
を酢酸５　ｍｅ　ＪＣ溶１４１する。これに水２５ｍ１
と瀝塩酸０．５　ｍｌとを加えて水浴上で１時間加熱す
る。反応１便に水を加えてクロロホルムで抽出する。ク
ロロホルム溶成を水、飽和重凹水および飽和食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥する。

クロロホルムを留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマ
トグラフィ（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル−１＝１）
で精製して、淡黄色油状の５−（５−メチル−１，３，
４−オキサジアゾール−２−イル）チオ−２−ペンタノ
ン０．３ｇを得る。ｎ２６°５−１．５０２４ 元素分析値：Ｃ８Ｉ］、２Ｎ２０゜Ｓとして計算値：Ｃ
，４７，９９蟇Ｈ，６，０４ｉＮ、１３．９９実測値：
　Ｃ，４７，９２；Ｈ，６，０７；Ｎ、１３．９３上記
と同様にして、適当な出発物質を用いて前記第１表に示
す化合物を得る。

実施例１３ ２−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）イソチオ尿素塩酸塩１．８ｇをエタノール３０
ＩＩＩｌに溶解する。これに５−クロロ−２−ペンタノ
ン１．２ｇおよび１０％水酸化ナトリウム水溶液１０ｍ
１を加えて２時間還流を行なう。エタノールを留去後、
残渣に水を加え、クロロホルムで抽出する。クロロホル
ム溶液を水および飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。クロロホルムを留去し、残留物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィ（溶出液、ヘキサン：酢酸
エチル−１＝１）で精製して淡黄色油状の５−（５−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）２６
．５ チオ−２−ペンタノン０．７ｇを得る。ｎ、、　−１，
５０２４元素分析値：Ｃ３Ｆ１□２Ｎ２０２　Ｓとして
計算値：Ｃ，４７，９９暮１（，６，０４ｉＮ、１３．
９９実測値二Ｃ，４７，９１；Ｉ−１，６，０８；Ｎ、
１３．９２上記と同様にして、適当な出発物質を用いて
前記第１表に示した化合物を得る。

製剤例１ ５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−２− ペンタノン　１５０ｇ アビセル（商標名　旭化成■製）　４０ｇコーンスター
チ　３０９ ステアリン酸マグネシウム　２ｆ ヒドロキシプロピルメチルセルロース　１０ｇポリエチ
レングリコール−６０００３ｇヒマシ油　４０９ メタノール　４０９ 本発明化合物、アビセノペコーンスターチおよびステア
リン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣Ｒ１０ａｍのキ
ネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、ポリエチレングリコール−６０００，ヒ
マシ油およびメタノールからなるフィルムコーティング
剤で被覆を行ないフィルムコーティング錠を製造する。

製剤例２ ５−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−２− ペンタノン　１５０　ｇ クエン酸　１．０ｇ ラクト−ｘ　３３．５ｇ リン酸二カルシウム　７０．Ｏｆｌ プルロニックＦ−６８３ｏ、ｏｙ ラウリル硫酸ナトリウム　１５．０ｇ ポリビニルピロリドン　１５．０ｇ ポリエチレングリコール （カルボワックス１５００）　４．５ｙポリエチレング
リコール （カルボワックス６０００）　４５．０＆コーンスター
チ　３０．０ｇ 乾燥ラウリル硫酸ナトリウム　３．０ｇ乾燥ステアリン
酸マグネシウム　３．０ｇエタノール　適量 本発明化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸ニカルシ
ウム、プルロニックＦ−６８およびラウリル硫酸ナトリ
ウムを混合する。

上記混合物をＡ６０スクリーンでふるい、ポリビニルピ
ロリドン、カルボワックス１５００および６０００を含
むアルコール性溶液で湿式粒状化する。必要に応じてア
ルコールを添加して粉末をペースト状塊にする。コーン
スターチを添加し、均一な粒子か形成される才で混合を
恍ける。煮１０スクリーンを通過させ、トレイに入れ１
００℃のオーブンで１２〜１４時間乾燥する。乾燥粒子
をｊ６１６スクリーンでふるい、乾燥ラウリル値設すＩ
・リウムおよび乾燥ステアリン酸マグネシウムを加え混
合し、打錠機で所望の形状に圧縮する。

上記の芯部をフェスで処理し、タルクを散布し湿気の吸
収を防止する。芯部の周囲に下塗り層を被覆する。内服
用のために十分な回数のフェス被覆を行う。錠剤を完全
に丸くかつ滑かにするために、さらに下塗層および平滑
被覆が適用される。

所望の色合が得られるまで着色被覆を行なう。乾燥後、
被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤にする。

製剤例３ ８−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２
−イル）チオ−５− オクタノン　５ｇ ポリエチレングリコール（分子量： ４０００）　０．３　９ 塩化ナトリウム　０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエー１　０．４９ メタ重亜硫酸ナトリウム　０．１ｇ メナルーバラヘン　０．１８１ プロピル−パラベン　０．０２ｇ 注射用蒸留水　１００＋＋ｅ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩化ナ
トリウムを攪拌しながら８０℃で上記の約半量の蒸留水
に溶解する。得られた浴液を４０℃まで冷却し、本発明
化合物、つぎにポリエチレングリコールおよびポリオキ
シエチレンソルビタンモノオレエートをその溶液中に溶
解した。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容
量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌ｐ
過することにより滅菌して、注射剤を特徴する特許出願
人大塚製薬株式会社 代理人弁理士青山　葆はが１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ｃ式中、Ｒ１は低級アルキル基またはフェニル基、−は
   低級アルキル基またはシクロアルキル基、Ａは低級アル
   キレン基を意味する〕 て示されるオキサゾール誘導体およびその塩。