JPH09268125A

JPH09268125A - 腎炎治療薬

Info

Publication number: JPH09268125A
Application number: JP8079257A
Authority: JP
Inventors: Masashi Isozaki; 正史磯崎; Hideto Ushijima; 秀人牛島
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1996-04-02
Filing date: 1996-04-02
Publication date: 1997-10-14

Abstract

(57)【要約】【課題】メサンギウム細胞の増殖抑制作用を有する腎炎
治療薬を提供する。【解決手段】下記一般式（１）で示されるＮ−ヒドロキ
シ− Ｎ−（１−フェニルエチル）４−（３−（４−メ
トキシフェノキシ）スチリル）ベンズアミドなどのヒド
ロキサム酸誘導体を含有してなる腎炎治療薬。【化１】式１中、Ｒ¹はアリール基など、Ｌはアルキレンなど、
ｎは０〜１の整数、Ｒ²は水素、アルキル基など、Ｍは
水素や医薬上許容されるカチオンなどを示す。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、メサンギウム細胞
増殖抑制作用を有し、腎炎治療薬として有効なヒドロキ
サム酸誘導体を含有する医薬製剤に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】増殖性糸球体腎炎は、メサンギウム細胞
の増殖とメサンギウム基質の増加を主病変とする原発性
糸球体腎炎である。特に、メサンギウム細胞の増殖や基
質の増加はＩｇＡ腎症、膜性増殖性腎炎、巣状糸球体硬
化症、ループス腎炎等多くの糸球体疾患に共通してみら
れる所見である。メサンギウム細胞の増殖や基質の増加
に対しては、各種サイトカイン・成長因子産生亢進、活
性酸素産生等が関与していることが想定されている。こ
れら糸球体腎炎の治療として抗血小板薬、ステロイド
剤、抗凝固剤など各種の薬物治療が行われている。しか
し、糸球体の増殖性病変を鎮静化し糸球体係蹄の不可逆
的障害への進行を阻止するまでには至らず、進行性の増
殖性糸球体腎炎に対して有効な治療法が確立していない
のが現状である。そこでメサンギウム細胞の増殖をより
強く抑制する活性物質の出現が強く望まれている。

【０００３】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、腎炎
治療薬として有用である化合物を有効成分とする腎炎治
療薬を提供することを目的とする。

【０００４】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、特開平７
−２７８０８６号に記載のヒドロキサム酸誘導体に関
し、それらの薬理活性を鋭意検討した結果、血清によっ
て惹起される培養メサンギウム細胞の増殖作用を特異的
に抑制することを見い出し、以下の本発明を完成させ
た。前記本発明とは以下の通りである。本発明とは、下
記一般式（１）で示されるヒドロキサム酸誘導体を含有
してなる医薬製剤である。

【０００５】

【化３】

【０００６】式１中、Ｒ¹は、アリール基またはアリー
ルオキシフェニル基、または、下記一般式（２）を示
し、Ｌは、アルキレン、アルケニレン、−（ＣＨ₂）ｍ
−Ｏ−（ｍは、０または１〜４の整数）、−ＣＯ−を示
し、ｎは０または１の整数を示し、Ｒ²は水素、アルキ
ル基、アリールアルキル基を示し、Ｍは、水素、医薬上
許容されるカチオン、代謝的に開裂し得る基を示す。

【０００７】

【化４】

【０００８】式２中、Ｒ³は、アリール基、アリールア
ルキル基を示す。

【０００９】本発明において「アルキレン」とは、直鎖
状または分岐状のアルカンより誘導される二価の基、例
えば、−ＣＨ₂−、−ＣＨＣＨ₃−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂−、
−ＣＨ（Ｃ₂Ｈ₅）−、−ＣＨ₂ＣＨ₂−、−ＣＨ₂ＣＨＣ
Ｈ₃−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂Ｃ（ＣＨ₃）₂−、−ＣＨ₂ＣＨ₂
ＣＨ₂−などを示す。「アルケニレン」とは、直鎖状ま
たは分岐状のアルケンより誘導される二価の基、例え
ば、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、−ＣＨ＝
ＣＨＣＨ（ＣＨ₃）−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨＣＨ₂−、
−ＣＨ₂ＣＨ＝ＣＨＣＨ₂−、−Ｃ（ＣＨ₃）₂ＣＨ＝ＣＨ
Ｃ（ＣＨ₃）２−などを示す。

【００１０】「アルキル」とは、直鎖状または分岐鎖基
および環状基を示し、これにはメチル基、エチル基、プ
ロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル
基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、
イソペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基、ノニル基、デシル基などが含まれるが、これらに限
定されるものではない。「アルコキシ」とは、−ＯＲ⁴
（Ｒ⁴はアルキル基を示す）を示し、これには、メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、
ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔ
ｅｒｔ−ブトキシ基などが含まれるが、これらに限定さ
れるものではない。

【００１１】「アリール」とは、置換または非置換の炭
素環式または複素環式芳香族基（置換基は、ハロゲノ
基、ニトロ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、
およびハロゲン置換アルキル基から選ばれる）を示し、
これにはフェニル基、１−または２−ナフチル基、２
−，３−または４−ピリジル基、２−または３−フリル
基などが含まれるが、これらに限定されるものではな
い。「アリールオキシ」とは、−ＯＲ⁵（Ｒ⁵はアリール
基を示す）を示し、これにはフェノキシ基、１−ナフト
キシ基、２−ナフトキシ基などが含まれるが、これらに
限定されるものではない。

【００１２】「アリールアルキル」とは、アルキル基に
アリール基が結合したものを示し、これにはフェニルメ
チル基（ベンジル基）、１−フェニルエチル基、２−フ
ェニルエチル基、１−ナフチルエチル基、２−ピリジル
メチル基、ベンズヒドリル基などが含まれるが、これら
に限定されるものではない。「ハロゲン」とは、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子に由来する基を
示す。

【００１３】「ハロゲン置換アルキル」とは、１または
それ以上のハロゲンで置換された上記アルキル基を示
し、これにはクロロメチル基、トリフルオロメチル基、
２，２−ジフルオロエチル基などが含まれるが、これら
に限定されるものではない。「医薬上許容されるカチオ
ン」とは、非毒性カチオンを示し、これには、ナトリウ
ム、カリウム、マグネシウムなどのアルカリおよびアル
カリ土類金属に基づくカチオンが含まれるが、これらに
限定されるものではない。

【００１４】「代謝的に開裂し得る基」とは、それが結
合している化合物が生体内で容易に開裂される残基を示
し、該化合物は開裂後も生理学的に活性のままである
か、または開裂後に生理学的に活性になる。これには、
アルコイル基、アルコキシカルボニル基、α−アミノ酸
から選ばれた１〜５個のアミノ酸残基からなるペプチジ
ル基などが含まれるが、これらに限定されるものではな
い。「アルコイル」とは、−ＣＯＲ⁶（Ｒ⁶はアルキル基
または水素を示す）を示し、これには、ホルミル基、ア
セチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル
基、ピバロイル基などが含まれるが、これらに限定され
るものではない。

【００１５】「アルコキシカルボニル」とは、−ＣＯＲ
⁷（Ｒ⁷はアルコキシ基を示す）を示し、これには、メト
キシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポ
キシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブ
トキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル基などが含まれるが、これら
に限定されるものではない。「ペプチジル基」とは、Ｃ
−末端で母化合物に結合した単一のアミノ酸、またはペ
プチド結合により結合した２またはそれ以上のアミノ酸
がＣ−末端で母化合物に結合したものを示す。これには
グリシル基、アラニル基、バリル基、リジル基、アラニ
ルアラニル基などが含まれるが、これらに限定されるも
のではない。

【００１６】

【発明の実施の形態】本発明のヒドロキサム酸誘導体
は、腎炎治療薬として経口的にも非経口的（例えば、静
脈内、筋肉内、皮下）にも投与するこができる。本発明
の化合物の投与量は、患者の年齢、体重、症状によって
異なるが、通常、１日当たり約０.１〜１０００mg/kg、
好ましくは１〜１００mg/kgを１〜３回に分けて投与す
る。

【００１７】本発明の化合物は有効成分もしくは有効成
分の１つとして単独または製剤担体と共に公知の製剤技
術によって錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒剤、シロップ
剤、水剤、懸濁剤、注射剤、点眼剤、リポソーム、エマ
ルジョン、リピッドマイクロスフェアもしくは座剤等の
投与に適した任意の製剤形態をとることができる。具体
的な製剤担体としては、でんぷん類、ショ糖、乳糖、メ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、結晶セ
ルロース、アルギン酸ナトリウム、リン酸水素カルシウ
ム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、
および合成ケイ酸アルミニウム等の賦形剤、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、ゼラチンおよびポリビニルピロリドン等の結合
剤、カルボキシメチルセルロースカルシウム、架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウムおよび架橋ポリビニ
ルピロリドン等の崩解剤、ステアリン酸マグネシウムお
よびタルク等の滑沢剤、セルロースアセテートフタレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサ
クシネート、メタアクリル酸およびメタアクリル酸メチ
ルコーポリマー等の被覆剤、ポリエチレングリコール等
の溶解補助剤、ラウリル硫酸ナトリウム、レシチン、ソ
ルビタンモノオレエート、ポリオキシエチレンセチルエ
ーテル、ショ糖脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬
化ヒマシ油およびグリセリルモノステアレート等の乳化
剤、ＥＤＴＡなどのキレート剤、緩衝剤、保湿剤、防腐
剤、カカオ脂およびウイテブゾールＷ３５等の基剤をあ
げることが出来る。

【００１８】また本発明のヒドロキサム酸誘導体は、特
開平７−２７８０８６号に記載の方法などより合成でき
る。

【００１９】

【実施例】次に参考例、試験例をあげて本発明をさらに
詳しく説明するが、本発明はこれらの参考例、試験例に
限定されるべきものではない。

【００２０】（参考例）（ａ）Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエチ
ル）−４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリ
ル）ベンズアミドの合成４−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）安息
香酸（１.９４ｇ，５.６mmol）に、塩化チオニル（１０
ml）を加え、室温で１時間攪拌した。この混合溶液を減
圧下濃縮し、４−（３−（４−メトキシフェノキシ）ス
チリル）安息香酸塩化物を得た。次いで、Ｏ−ベンジル
−Ｎ−（１−フェニルエチル）ヒドロキシルアミン
（１.２７ｇ，５.６mmol）の塩化メチレン（２０ml）溶
液にトリエチルアミン（０.７８ml，５.６mmol）を加
え、氷冷下で先に得た酸塩化物の塩化メチレン（８ml）
溶液を滴下し、室温で１時間攪拌した。反応液に水を加
え塩化メチレンで抽出した。塩化メチレン層は、水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン溶出
画分より白色固体の目的化合物（１.５ｇ，４８％）を
得た。

【００２１】（ｂ）Ｎ−ヒドロキシ− Ｎ−（１−フ
ェニルエチル）４−（３−（４−メトキシフェノキシ）
スチリル）ベンズアミドの合成Ｎ−ベンジルオキシ−Ｎ−（１−フェニルエチル）−４
−（３−（４−メトキシフェノキシ）スチリル）ベンズ
アミド（１.５ｇ，２.７mmol）の塩化メチレン（１４m
l）溶液に、氷冷下で、１.０Ｍ三塩化ホウ素塩化メチレ
ン溶液（３.２４ml，３.２４mmol）を滴下し、室温にて
攪拌した。反応液にメタノールを加えた後、溶媒を減圧
留去して、得られた残渣に塩化メチレンを加え、水およ
び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィーに付し、０.５％メタノー
ル−塩化メチレン溶出画分より下記式（３）にその構造
を示し、下記の性質を示す白色固体の目的化合物（０.
８３ｇ，６６％）を得た。

【００２２】

【化５】

【００２３】Ｍｐ：１６１〜１６３℃¹ Ｈ−ＮＭＲ（６０MHz，ＣＤＣｌ₃） δ（ppm）：１.
６８（３Ｈ,ｄ,Ｊ＝７.０Hz），３.８１（３Ｈ,ｓ），
５.３（１Ｈ,ｑ,Ｊ＝７.０Hz），６.７−７.６（１９
Ｈ,ｍ）ＭＳ（ＦＡＢ）：４６６（Ｍ＋１）

【００２４】（試験例）培養ラットメサンギウム細胞の
増殖抑制作用６週齢のＳＤ系雄性ラット（日本チャールス・リバー社
製）からsieving法により糸球体を単離した。単離した
糸球体を２０％牛胎児血清（ＦＣＳ）、１ＭＨＥＰＥ
Ｓ、ＩＴＳＰｒｅｍｉｘを含むＲＰＭＩ１６４０培地
に懸濁させ９０mmの組織培養用シャーレ（FALCON社製）
に移し、３７℃、９５％Ｏ₂＋５％ＣＯ₂の条件下にてイ
ンキュベーターで初代培養した。約１ヶ月初代培養した
後、ＥＤＴＡトリプシンで細胞をはがし継代培養した。
継代数２〜３代の細胞を用いて試験を行った。

【００２５】上記メサンギウム細胞を一枚ずつカバーグ
ラス（φ１３mm）を入れた２４穴プレートに２×１０⁴
個/穴の割合で播種した。７２時間培養後、無血清にし
４８時間培養した。細胞増殖用培地（２０％ＦＣＳを含
有ＲＰＭＩ１６４０培地）に交換すると同時に上記参考
例で得られた本発明のヒドロキサム酸誘導体を処置した
（１８時間）。その際、溶媒に用いたＤＭＳＯの最終濃
度は０.０５％を上限とした。

【００２６】³Ｈ−チミジンを１穴あたり１μＣｉ添加
し６時間インキュベートした。細胞をＰＢＳにて２回洗
浄した後５％過塩素酸で１０分間静置した。５％過塩素
酸をエタノール／エーテル（３：１）と交換した後カバ
ーグラスを取り出し液体シンチレーション用バイアルに
移した。液体シンチレーション用カクテル（オプティフ
ロー）を加え液体シンチレーションカウンターで放射活
性を測定した。結果を表１に示す。

【００２７】

【表１】

【００２８】表１に示す如く本発明のヒドロキサム酸誘
導体は培養メサンギウム細胞の増殖を顕著に抑制した。
なお、表中５０％抑制濃度とは本発明のヒドロキサム酸
誘導体で処置しない場合の培養メサンギウム細胞の増殖
能を１００％とし、本発明のヒドロキサム酸誘導体で処
置した場合の前記培養メサンギウム細胞の増殖能を５０
％まで抑制するに要した本発明のヒドロキサム酸誘導体
の溶液濃度を意味する。

【００２９】（急性毒性）ＩＣＲ系雄性マウス（５週
齢）を用いて経口および静脈内投与により急性毒性試験
を行った結果、本発明のヒドロキサム酸誘導体のＬＤ₅₀
値はいずれも１０００mg/kg以上であり、有効性に比べ
て高い安全性が確認された。

【００３０】

【発明の効果】本発明のヒドロキサム酸誘導体を含有す
る医薬製剤は腎炎治療薬として有効に使用することがで
きる。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｄ 295/22 Ｃ０７Ｄ 295/22 Ａ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（１）で示されるヒドロキサム
酸誘導体を含有してなる医薬製剤。【化１】式１中、Ｒ¹は、アリール基またはアリールオキシフェ
ニル基、または、下記一般式（２）を示し、Ｌは、アル
キレン、アルケニレン、−（ＣＨ₂）ｍ−Ｏ−（ｍは、
０または１〜４の整数）、−ＣＯ−を示し、ｎは０また
は１の整数を示し、Ｒ²は水素、アルキル基、アリール
アルキル基を示し、Ｍは、水素、医薬上許容されるカチ
オン、代謝的に開裂し得る基を示す。【化２】式２中、Ｒ³は、アリール基、アリールアルキル基を示
す。