UA57132C2 - Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанол, фармацевтична композиція та способи лікування - Google Patents
Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанол, фармацевтична композиція та способи лікування Download PDFInfo
- Publication number
- UA57132C2 UA57132C2 UA2000095331A UA00095331A UA57132C2 UA 57132 C2 UA57132 C2 UA 57132C2 UA 2000095331 A UA2000095331 A UA 2000095331A UA 00095331 A UA00095331 A UA 00095331A UA 57132 C2 UA57132 C2 UA 57132C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- diphenyl
- chloro
- enyl
- ethanol
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 5
- LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 2-[4-[(e)-4-chloro-1,2-diphenylbut-1-enyl]phenoxy]ethanol Chemical compound C1=CC(OCCO)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/CCCl)C1=CC=CC=C1 LUMKNAVTFCDUIE-WCWDXBQESA-N 0.000 title claims abstract 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 19
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 13
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 11
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 8
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 8
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 7
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 7
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 acetic acid Chemical class 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000009806 oophorectomy Methods 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N (e)-3,4-diphenyl-4-[4-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]but-3-en-1-ol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CCO)=C(C=1C=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=CC=1)\C1=CC=CC=C1 OYXIKBMCUBZEPS-NVQSTNCTSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100460157 Drosophila melanogaster nenya gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 159000000032 aromatic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001278 effect on cholesterol Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанолу, корисного для зниження рівня холестерину в сироватці крові, а також до фармацевтичних композицій на його основі. Описується також спосіб зниження рівня холестерину в сироватці крові і спосіб запобігання або лікування атеросклерозу.
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|)етанолу (1), що виявляє 2 здатність знижувати рівень холестерину в сироватці крові, а також до фармацевтичних композицій на його основі. Сполука (1) є корисною для зниження рівня холестерину в сироватці крові і для лікування атеросклерозу. Вона також потенційно корисна в гормонозамінюючій терапії (НКТ).
Було показано, що підвищені рівні холестерину в сироватці, пов'язані з ліпопротеїнами низької щільності (0), є основним фактором, який сприяє розвитку і прогресуванню атеросклерозу. Тому існує потреба в 70 розробці способу зниження рівнів холестерину в сироватці у пацієнтів з гіперхолестеринемією або схильних до ризику розвитку гіперхолестеринемії.
У Міжнародній патентній заявці Ме) 97/32574 описується використання 27-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)фенокси|етанолу для зниження рівня холестерину в сироватці. Сполука не володіє жодними значними естрогенними побічними ефектами в тканині матки і здатна блокувати несприятливу 72 дію естрогену на матку. Тому дана сполука є особливо корисною для зниження рівня холестерину в сироватці.
Відповідний Е-ізомер не описаний в даній патентній заявці. 27-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|)етанол є метаболітом відомого антиестрогенного лікарського засобу тореміфену. Тореміфен (7-4-хлор-1,2-дифеніл-1-І(4-(2-(М,М-диметиламіно)етокси|-феніл|-1-бутен) в наш час використовується в клініці для лікування рака молочної залози, що є позитивним відносно рецепторів естрогену.
У наш час виявлено, що Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанол (1) є значно більш сильним препаратом для зниження рівня загального холестерину, але приблизно рівним відносно дії на матку в порівнянні з відповідним 2-ізомером. Це було несподіваним, оскільки Е-ізомер тореміфену є виключно естрогенним в тканині матки. Крім того, було виявлено, що Е-ізомер винаходу здатний безпосередньо інгібувати с 29 біосинтез холестерину, в той час як відповідний 2-ізомер не надає подібної дії. Ге)
Таким чином, Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уренокси|етанол (1) є особливо корисним для зниження рівня холестерину в сироватці і для запобігання і лікування атеросклерозу. Сполука (1) є також потенційно корисною в гормонозамінюючій терапії (НКТ).
Відповідно, винахід подає нову сполуку, корисну для зниження рівня холестерину в сироватці, причому с вищезгаданою сполукою є Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)френокси|етанол, що має структуру (1) со он (1 --
У м о С ФІ ю
І ще « я - я, - або її фармацевтичне прийнятний ефір. с Фармацевтично прийнятний ефір включає ефір, що отримується з аліфатичними карбоновими кислотами, :з» переважно С1-Св кислотами, наприклад, оцтовою кислотою, і що отримуються з ароматичними карбоновими кислотами, наприклад, С7-С4» кислотами, такими, як бензойна кислота. Аліфатичні і ароматичні кислоти можуть необов'язково бути заміщені, наприклад, одним або більше С.-Су алкілами. сл 15 Винахід також подає фармацевтичну композицію, що включає
Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси)етанол або його фармацевтично прийнятний складний ефір в -і якості активного інгредієнта разом з фармацевтично прийнятним носієм. - Винахід також подає спосіб зниження рівня холестерину в сироватці, який включає введення хворому, який потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанолу або (95) 50 його фармацевтично прийнятного складного ефіру. "з Винахід подає також спосіб запобігання або лікування атеросклерозу, що передбачає введення пацієнту, який потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру.
Винахід також подає спосіб гормонозамінюючої терапії (НКТ), який передбачає введення пацієнту, потребуючому такого лікування, ефективної кількості Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанолу або
ГФ) фармацевтично прийнятного складного ефіру. 7 Сполука винаходу може вводитися різними шляхами, включаючи пероральний, парентеральний або трансдермальний, з використанням загальноприйнятих форм препаратів, таких, як капсули, таблетки, гранули, порошки, супозиторії, ін'єкції, пластири, суспензії і сиропи. Термін "ефективна кількість" означає кількість бо сполуки винаходу, яка здатна знижувати рівень загального холестерину в сироватці або яка здатна блокувати несприятливу дію естрогену, зокрема, на матку, або інгібувати постклімактеричні симптоми. Сполука винаходу може вводитися згідно з способом винаходу 1 раз на місяць, 1 раз на тиждень або 1 раз на день або декілька разів на день в залежності від потреб пацієнта. Типова щоденна пероральна доза знаходиться в межах приблизно від 0,5мг до 100Омг, переважне від 1Омг до 8О0Омг активної сполуки. Однак дозування може відповідно бо змінюватися в залежності від віку, ваги тіла і стану хворого, а також способу введення. Сполука винаходу може вводитися одна або разом з іншими активними сполуками.
Композиції згідно з винаходом можуть приготовлятися за допомогою способів, що звичайно використовуються в даній області. У доповнення до активної сполуки композиції можуть містити фармацевтичне прийнятні добавки, що звичайно використовуються в даній області, такі, як носії, зв'язуючи речовини, наповнювачі або ексципієнти, змащувальні агенти, суспендуючи агенти і розріджувачі. Кількість активної сполуки в композиціях винаходу є достатньою для досягнення бажаного терапевтичного ефекту, наприклад, приблизно від 0,5 до 100Омг, переважно від 1Омг до 80Омг в одиничній дозованій формі як для перорального, так і для парентерального введення. 70 Наступні приклади ілюструють синтез сполуки винаходу.
Прийняті скорочення, що використовуються для форм сигналу ЯМР:
ТН ММ - ядерний магнітний резонанс (ЯМР);
МНа - мегагерц (МГц); в - синглет;
І - триплет; аг - подвійний триплет; т - мультиплет.
Прийняті скорочення, що використовуються в тексті:
РЕС - поліетиленгліколь;
О - стандартне відхилення;
М5 - мас-спектр; ем - електронвольт (еВ)
ПРИКЛАДИ
Приклад 1. Отримання Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)фенокси| етанолу Га а). Е-4-4--2-бензилоксиетокси)феніл/|-3,4-дифеніл-бут-3-ен-1-ол
Алкілування початкового фенолу бензил-(2-брометиловим) ефіром виконували так, як описано в прикладі 1 і9)
Міжнародної патентної заявки МУО 96/07402 за винятком того, що в даному випадку початковою сполукою був інший геометричний ізомер, Е-4-(4-гидрокси-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенол, який отримувався за способом, описаним в патенті США 4996225. Продукт екстрагували толуолом. Толуольні фази об'єднували, промивали су водою, сушили і упарювали досуха. Залишок перекристалізовували з невеликої кількості толуолу, і осаджений продукт використовували на наступній стадії без подальшого очищення. о
ТН ЯМР (З00МГЦц, СОСІ»з): 2,8 (2Н, т, СНо-С-), 3,6 (2Н, дт, СНоОН), 3,8 (2Н, т, СНоОВП), 4,2 (2Н, т, СН2ОРН), «- 4,6 (2Н, с, ОСНОРИ), 6,8-7,4 (19Н, м).
Б) Е-1-(4-(2-бензилоксиетокси)феніл|-4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-єн Галогенування -
Е-4-(4--2-бензилоксиетокси)феніл/|-3,4-дифеніл-бут-3-ен-1ї-олу виконували так, як описано в прикладі 2 юю
Міжнародної патентної заявки МУУО 96/07402, але в якості початкової сполуки використовували
Е-4-(4--2-бензилоксиетокси)феніл/|-3,4-дифеніл-бут-3-ен-1-ол. "Н ЯМР (З00МГу, СОСІ»з): 3,0 (2Н, т), 3,4 (2Н, т), 3,8 (2Н, т), 4,2 (2Н, т), 4,6 (2Н, с), 6,9-7,4 (19Н, м). « с). Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокси|етанол 6,9г Е-1-І(І4-(2-бензилоксиетокси)феніл|-4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-ену розчиняли в суміші етилацетату (бОмл) т с і етанолу (бОмл). Додавали паладій на вугіллі (5905, 0,7г) і розчин енергійно перемішували в атмосфері водню ч при кімнатній температурі доти, поки не залишиться жодної початкової сполуки (тонкошарова хроматографія). ни Паладій на вугіллі відфільтровували через кремнезем і фільтрат упарювали досуха. Залишок кристалізували декілька разів з суміші етанолу і води.
ТН ЯМР (З00МГу, СОСІ»): 3,0 (2Н, т), 3,4 (2Н, т), 4,0 (2Н, м), 4,1 (2Н, т), 6,8-7,3 (14Н, м). о Мас-спектр (ЯЕЇ, 7ОеВ, пряме введення): 378 (100905), 342 (890), 329 (4395), 285 (2390), 284 (28905), 207 (3296), -І 191 (3096).
ЕКСПЕРИМЕНТИ
- Методи оо 50 Естрогенно/антиестрогенну активність лікарського засобу, що досліджується, випробовували шляхом вимірювання його дії на вагу матки незрілих (вік 18 днів) самиць пацюків Зргадое-баміеу. Сполуку вводили г» перорально в розчині ПЕГ протягом З днів (п - 5 на групу). У той же самий час вивчали здатність лікарського засобу, що досліджується, інгібувати викликане естрогеном збільшення ваги матки пацюків, яким давали естрадіол в кількості 5Омгк/кг підшкірно. Результати порівнювали з даними відповідного 2-ізомеру.
Дію на біосинтез холестерину вивчали іп міго в клітинних культурах Нер С2, використовуючи ""С-ацетат в
ГФ) якості попередника холестерину. Випробувану сполуку додавали в культуральне середовище в концентрації від 0,01 до 10 мікромолярної. Після 2-х годин культивування припиняли і знову синтезований холестерин о вимірювали кількісно за допомогою тонкошарової хроматографії. Отримані дані порівнювали з результатами для 2-ізомеру. 60 Вивчали дію на вагу матки і на рівні холестерину в сироватці в інтактних і оваріектгомованих дорослих самиць пацюків Зргадое-Оамеу. Інтактним пацюкам лікарський засіб, що досліджується, давали перорально щодня в дозі 3,17мг/кг протягом двох тижнів і проводили порівняння з еквімолярними дозами 72-ізомеру,
Е-ізомеру тореміфену, ралоксифену або естрадіолу. При дослідженні з оваріектомією лікарський засіб, що досліджується, давали перорально при щоденній дозі 01, 1 або 1Омг/кг протягом 4-х тижнів і порівняння бо проводили з відповідним 2-ізомером і естрадіолом (1ООмкг/кг). Вміст холестерину в сироватці визначали ферментативним методом. При дослідженні з оваріектомією вміст холестерину і молекули попередника холестерину в сироватці визначали газорідинною хроматографією.
Результати
У незрілих пацюків дія Е-ізомеру винаходу на вагу матки показала приблизно рівний естрогенний і антиестрогенний ефект в порівнянні з відповідним 2-ізомером. Результати показані в таблиці 1, де 12716 (Е) означає Е-ізомер винаходу, 1271а (7) означає відповідний 7-ізомер і Е2 означає естрадіол. а (2) Е2 (Е) ж Е2 нн я НИ НЕТ Ноя НЕННЯ 5
У системі клітинної культури іп мйго Е-ізомер винаходу злегка інгібував біосинтез холестерину, а ух 7-ізомер виявляв протилежну дію, як показано в таблиці 2.
Концентрація лікарського засобу (ММ) вв см 2 яю о нн ни ПИ НИ ИН
У дорослих пацюків 127165 (Е), 1271а (7) і ралоксифен зменшували відносну вагу матки приблизно в с однаковій мірі. Замість цього, естрадіол і Е-ізомер тореміфену збільшували вагу. З приведених лікарських со засобів 127165 (Е) Е-їізомер тореміфену, ралоксифен і естрадіол знижували рівень холестерину в сироватці приблизно з рівною ефективністю (на 50 - 6095). Сполука 1271а (7) була менш ефективною. Результати показані 7 в таблиці 3. їм ю « 2 не; с . и?
У дослідженні з оваріектомією 127165 (Е) злегка збільшував (1,5 - кратно) відносну вагу матки, не більш, ніж відповідний 2-ізомер. Естрадіол збільшував вагу в 3,3 рази. 12716 (Е) знижував рівень холестерину в 1 сироватці вельми ефективно (на величину аж до 77905), 1271а (7) був менш ефективним (зниження складало до -1 3490). Результати показані в таблиці 4. - щі їз яв» вв 11111111 нн ЕК НС ЗИ НЕ х ПОН о нин ИН ПО ПО НЯ ПО Я ПОЛУ пи лю |7771111оа31171112оя 111111 іме)
Крім того, в дослідженні з оваріектомією було помічено, що 12716 (Е), але не 1271а (7), збільшував злегка бо рівень молекул попередника холестерину в сироватці, що вказує на пряме інгібування біосинтезу холестерину за допомогою 12715 (Е).
Обговорення
Представлені вище дані вказують на те, що як 1271а (2), так і 12715 (Е) є еквівалентними за антиестрогенною дією на матку пацюка. Це відрізняється від дії тореміфену, оскільки Е ізомер тореміфену є 65 явно естрогенним відносно матки пацюка, а 72-ізомер виявляє антиестрогенні властивості. 12716 (Е) є більш ефективним в якості гіполіпідемічного агента, ніж відповідний 2-ізомер. Це, принаймні, частково пояснюється здатністю 12715 (Е) інгібувати безпосередньо біосинтез холестерину.
З вищевикладеного слідує, що випробувана сполука 12715 (Е) є антиестрогенним лікарським засобом, який виявляє також благотворні і сильні гіполіпідемічні властивості.
Claims (5)
1. Е-2-І4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфеноксі|Детанол або його фармацевтично прийнятний складний ефір. 70
2. Фармацевтична композиція, яка включає Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі)етанол або його фармацевтично прийнятний ефір як активний інгредієнт, разом з фармацевтично прийнятним носієм.
3. Спосіб зниження рівня холестерину в сироватці, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уренокс|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру.
4. Спосіб запобігання або лікування атеросклерозу, який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості Е-2-(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уренокс|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру.
5. Спосіб гормонозамісної терапії (НКТ), який включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, ефективної кількості /Е-2-І(4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)уфенокс|етанолу або його фармацевтично прийнятного складного ефіру. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 6, 15.06.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. сч о с со «- ча ІС в) -
с . и? 1 -І - о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9803521.5A GB9803521D0 (en) | 1998-02-19 | 1998-02-19 | New compounds and pharmaceutical compositions thereof |
| PCT/FI1999/000137 WO1999042427A1 (en) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | E-2-[4-(4-chloro-1,2-diphenyl-but-1-enyl)phenoxy]ethanol and pharmaceutical compositions thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA57132C2 true UA57132C2 (uk) | 2003-06-16 |
Family
ID=10827263
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000095331A UA57132C2 (uk) | 1998-02-19 | 1999-02-19 | Е-2-[4-(4-хлор-1,2-дифеніл-бут-1-еніл)феноксі]етанол, фармацевтична композиція та способи лікування |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6395785B1 (uk) |
| EP (1) | EP1056701B1 (uk) |
| JP (1) | JP2002503713A (uk) |
| KR (1) | KR100755918B1 (uk) |
| CN (1) | CN1161314C (uk) |
| AR (1) | AR014961A1 (uk) |
| AT (1) | ATE252531T1 (uk) |
| AU (1) | AU755798B2 (uk) |
| BG (1) | BG64471B1 (uk) |
| BR (1) | BR9907688A (uk) |
| CA (1) | CA2321122C (uk) |
| CZ (1) | CZ294315B6 (uk) |
| DE (1) | DE69912247T2 (uk) |
| DK (1) | DK1056701T3 (uk) |
| EA (1) | EA002919B1 (uk) |
| EE (1) | EE04233B1 (uk) |
| ES (1) | ES2211038T3 (uk) |
| GB (1) | GB9803521D0 (uk) |
| GE (1) | GEP20022794B (uk) |
| HR (1) | HRP20000545A2 (uk) |
| HU (1) | HUP0101354A3 (uk) |
| ID (1) | ID26857A (uk) |
| IL (1) | IL137214A (uk) |
| NO (1) | NO325595B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ505637A (uk) |
| PL (1) | PL193315B1 (uk) |
| PT (1) | PT1056701E (uk) |
| RS (1) | RS49660B (uk) |
| SK (1) | SK285940B6 (uk) |
| TR (1) | TR200002037T2 (uk) |
| UA (1) | UA57132C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999042427A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA991232B (uk) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1705169A3 (en) * | 1999-11-16 | 2006-11-15 | Hormos Medical Ltd. | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| TW593256B (en) * | 1999-11-16 | 2004-06-21 | Hormos Medical Oy Ltd | Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators |
| US20040248989A1 (en) | 2003-06-05 | 2004-12-09 | Risto Santti | Method for the treatment or prevention of lower urinary tract symptoms |
| JP5123935B2 (ja) | 2006-05-22 | 2013-01-23 | ホルモス メディカル リミテッド | 選択的エストロゲン受容体モジュレーターまたはアロマターゼ阻害剤を用いた慢性非細菌性前立腺炎の治療方法 |
| WO2008099060A2 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-21 | Hormos Medical Ltd | Methods for the preparation of fispemifene from ospemifene |
| ES2590262T3 (es) | 2007-02-14 | 2016-11-21 | Hormos Medical Ltd. | Método para la preparación de derivados de trifenilbuteno con valor terapéutico |
| RS53353B (sr) | 2010-01-19 | 2014-10-31 | Cambrex Karlskoga Ab | Novi postupci za proizvodnju derivata benzofenona |
| US9321712B2 (en) | 2012-10-19 | 2016-04-26 | Fermion Oy | Process for the preparation of ospemifene |
| US20150321983A1 (en) * | 2012-10-19 | 2015-11-12 | Fermion Oy | A process for the preparation of ospemifene |
| CN104030896A (zh) * | 2013-03-07 | 2014-09-10 | 天津药物研究院 | 一种简易去除欧司哌米芬特异杂质的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2126576B (en) | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| GB9418067D0 (en) * | 1994-09-07 | 1994-10-26 | Orion Yhtymae Oy | Triphenylethylenes for the prevention and treatment of osteoporosis |
| GB9604577D0 (en) * | 1996-03-04 | 1996-05-01 | Orion Yhtymae Oy | Serum cholesterol lowering agent |
-
1998
- 1998-02-19 GB GBGB9803521.5A patent/GB9803521D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-02-16 AR ARP990100642A patent/AR014961A1/es active IP Right Grant
- 1999-02-16 ZA ZA9901232A patent/ZA991232B/xx unknown
- 1999-02-19 US US09/601,612 patent/US6395785B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 JP JP2000532381A patent/JP2002503713A/ja active Pending
- 1999-02-19 GE GEAP19995553A patent/GEP20022794B/en unknown
- 1999-02-19 KR KR1020007008982A patent/KR100755918B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 CZ CZ20002927A patent/CZ294315B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 BR BR9907688-8A patent/BR9907688A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 TR TR2000/02037T patent/TR200002037T2/xx unknown
- 1999-02-19 CA CA002321122A patent/CA2321122C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 ID IDW20001841A patent/ID26857A/id unknown
- 1999-02-19 EP EP99904899A patent/EP1056701B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 WO PCT/FI1999/000137 patent/WO1999042427A1/en not_active Ceased
- 1999-02-19 NZ NZ505637A patent/NZ505637A/xx unknown
- 1999-02-19 UA UA2000095331A patent/UA57132C2/uk unknown
- 1999-02-19 AU AU25244/99A patent/AU755798B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 DK DK99904899T patent/DK1056701T3/da active
- 1999-02-19 CN CNB998030139A patent/CN1161314C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 RS YUP-510/00A patent/RS49660B/sr unknown
- 1999-02-19 ES ES99904899T patent/ES2211038T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 HU HU0101354A patent/HUP0101354A3/hu unknown
- 1999-02-19 PL PL342445A patent/PL193315B1/pl unknown
- 1999-02-19 EE EEP200000473A patent/EE04233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 AT AT99904899T patent/ATE252531T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 EA EA200000851A patent/EA002919B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 HR HR20000545A patent/HRP20000545A2/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 IL IL13721499A patent/IL137214A/xx unknown
- 1999-02-19 SK SK1205-2000A patent/SK285940B6/sk unknown
- 1999-02-19 DE DE69912247T patent/DE69912247T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 PT PT99904899T patent/PT1056701E/pt unknown
-
2000
- 2000-08-07 NO NO20003987A patent/NO325595B1/no unknown
- 2000-08-28 BG BG104713A patent/BG64471B1/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TW399036B (en) | Naphthyl compounds, intermediates, pharmaceutical, compositions, and preparation process thereof | |
| EP1310509B1 (en) | Novel anti-estrogenic steroids, and associated pharmaceutical compositions and methods of use | |
| JPH06504037A (ja) | エストロゲン活性を有するトリアリールエチレンカルボン酸 | |
| CZ197094A3 (en) | Derivatives of 11-benzaldoximestradiene process of their preparation and medicaments containing said compounds | |
| EP2953959A1 (en) | 16- and 17- deuterated estrogen-3-sulfamates as estrogenic agents | |
| JP4113583B2 (ja) | 血清コレステロール低下薬 | |
| WO1995026720A1 (en) | Permanently ionic derivatives of steroid hormones and their antagonists | |
| WO2016141458A1 (en) | Bisphenol ether derivatives and methods for using the same | |
| JP2004513064A (ja) | 癌の処置のためのアロマターゼインヒビターとしての、パクリタキセルおよびステロイド誘導体の使用 | |
| ES2211038T3 (es) | E-2(4-(4-cloro-1,2-difenilbut-1-enil)fenoxi)etanol y composiciones farmaceuticas del mismo. | |
| US6670353B2 (en) | Oxime-group containing oestrone sulphatase inhibitors | |
| US20020082433A1 (en) | Antiangiogenic agents | |
| CA2501556A1 (en) | Remedy for hormone-dependent cancer | |
| US9315539B2 (en) | 11 beta-short chain substituted estradiol analogs and their use in the treatment of menopausal symptoms and estrogen sensitive cancer | |
| EP0850647B1 (fr) | Application de composés stéroides substitués en ll pour la fabrication de médicaments ayant une activité estrogène dissociée | |
| JPH09268125A (ja) | 腎炎治療薬 | |
| Neeman et al. | Modified steroid hormones. 7. 4-Fluoro-17. beta.-estradiol: carbon-13 nuclear magnetic resonance, crystal and molecular structure, and biological activity | |
| JPS63107925A (ja) | 動脈硬化症予防・治療剤 | |
| MXPA00008134A (es) | E-2-[4-(4-cloro-1,2-difenil-but-1-enil)fenoxi]etanol y composiciones farmaceuticas del mismo |