JPH09278656A - 経口投与用５α−リダクターゼ阻害製剤及びその製造方法 - Google Patents

経口投与用５α−リダクターゼ阻害製剤及びその製造方法

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JPH09278656A
JPH09278656A JP2147297A JP2147297A JPH09278656A JP H09278656 A JPH09278656 A JP H09278656A JP 2147297 A JP2147297 A JP 2147297A JP 2147297 A JP2147297 A JP 2147297A JP H09278656 A JPH09278656 A JP H09278656A
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JP
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reductase inhibitor
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soluble polymer
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JP2147297A
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English (en)
Inventor
Fusao Usui
富佐雄 碓井
Hiroko Ouchi
裕子 大内
Akira Kusai
章 草井
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Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 経口投与用５α−リダクターゼ阻害製剤の提
供。 【解決手段】アザステロイド類、水溶性高分子及び崩壊
剤を含有する混合物を粉砕することによって得られる組
成物を含有する経口投与用５α−リダクターゼ阻害製
剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は経口投与用５α−リ
ダクターゼ阻害製剤、その製造方法及び使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】本発明の経口投与用５α−リダクターゼ
阻害製剤が有効成分として含有するアザステロイド類、
すなわち、Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド［下記式
（Ｉ）を有する化合物］、及びＮ−（１，１−ジメチル
エチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−１７β−カルボキサミド［下記式（ＩＩ）
を有する化合物］は、公知化合物であり、５α−リダク
ターゼ阻害作用を有する。したがって、これらの化合物
は前立腺肥大症の予防剤及び／又は治療剤として有用で
ある。
【０００３】
【化１】
【０００４】しかしながら、これらの化合物は水に対す
る溶解性が乏しく、これらを含有する固形製剤を製造す
ることは、以下の理由により、困難であった。
【０００５】水に溶けにくい化合物の製剤を、常法に従
って、調製した場合、一般的に、得られる製剤の溶出性
(dissolution property)は低く、そのため、十分な生物
学的利用能（bioavailability ）を示さない。実際、本
発明者らは、上記アザステロイド類を常法にしたがって
製剤化したが、得られた製剤の溶出性は極めて低かっ
た。このような場合、十分な生物学的利用能を与えるた
めに、一投与単位中に、過剰量の有効成分を含有させる
方法が考えられる。しかし、そのような過剰量の有効成
分を含有する製剤を調製するためには、過剰量の有効成
分が必要であるという点で、非効率的であるし、そのよ
うな過剰量の有効成分を含有する製剤を投与した場合、
投与される生物の個体間で、吸収率などのばらつきが起
こり、その結果、望ましくない副作用が起こる可能性が
高まるので、その方法は実用的ではない。
【０００６】従来、このような水に溶けにくい化合物の
製剤化について、溶出性を改善するための様々な技術が
報告されている。しかしながら、ある特定の化合物の溶
出性を改善するために、どのような方法が適している
か、そして、どの程度溶出性が改善され得るかの問題
は、その化合物が有する種々の物理的特性（例えば、結
晶形、粒子径等）及び化学的特性（官能基の種類、数
等）に依存しており、実際に、種々の方法によりその化
合物を含有する種々の製剤を調製し、その製剤を評価す
ることによって初めて解決される問題である、というの
が実際である。
【０００７】例えば、溶出性を改善するための技術のひ
とつに、有効成分となる化合物と、薬理上許容される佐
薬とを混合粉砕する方法があり、以下のような報告があ
る。『薬剤学(YAKUZAIGAKU) 50(2)、 187-192(1990)』に
は、フェニトインとカゼインナトリウムとを混合粉砕し
た場合、及びフェニトインとカゼインナトリウム及びオ
レイン酸とを混合粉砕した場合には、フェニトインの溶
解率が大きくなるが、フェニトインとカゼインナトリウ
ム及びパルミチン酸とを混合粉砕した場合には溶解率は
変化しないことが開示されている。『薬剤学(YAKUZAIGA
KU) 49(1)、 70-77(1989)』においては、９，３”−ジア
セチルミデカマイシン（9,3"-diacetylmidecamycin）を
ポリビニルピロリドン類と混合粉砕することにより、非
晶体の９，３”−ジアセチルミデカマイシンが得られる
ことが開示されている。『特開昭６０−１８１０３０号
(ＧＢ−Ａ−２１５３６７８）』には、合成ステロイド
（Medroxyprogesterone ）と、交叉結合したポリビニル
ピロリドン（クロスポビドン）とを、混合粉砕すること
によって、溶出性が改善された製剤が開示されている。
そこで、本発明者らは、本発明のアザステロイド類と比
較的似た構造を有する化合物を採用している、上記『特
開昭６０−１８１０３０号』の方法に準じて、上記アザ
ステロイド類とクロスポビドンとを混合粉砕したが、実
用に供するほどに溶出性が改善された組成物は得られな
かった。
【０００８】すなわち、混合粉砕して溶出性を改善する
のに適した佐薬及びその配合比等は、有効成分が有する
物理的特性及び化学的特性に依存するものであって、先
行技術の方法を採用し、同等の効果が生ずるか否かは、
単に有効成分の化学構造の類似又は非類似に依存しな
い。
【０００９】したがって、上記アザステロイド類の製剤
を実用に供するために、その溶出性を改善する方法を更
に検討した。
【００１０】その結果、本発明において、その構成を採
用することにより顕著に溶出性が改善されることを見出
した。ここで、『薬学雑誌(YAKUGAKU ZASSHI)[109(12)、
932-937(1989)] 』には、有効成分である化合物を除い
て、類似した組成物が開示されているが、本発明が奏す
る顕著な溶出性の改善は本先行技術からは予想できない
ものであり、本発明により初めて、それ自身では経口用
固形製剤としては実用に供することができなかった上記
アザステロイド類について、実用に供するに十分な溶出
性を示す経口投与用固形組成物を得ることができたので
ある。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、アザス
テロイド類を含有する経口投与用５α−リダクターゼ阻
害製剤について鋭意検討した結果、薬理上許容される佐
薬を適切に選択し、それらとアザステロイド類とを混合
粉砕することにより、アザステロイド類の溶出性が顕著
に改善されることを見出して、本発明を完成した。
【００１２】更に、本発明の他の目的は、アザステロイ
ド類を含有する経口投与用５α−リダクターゼ阻害製剤
の製造方法を提供することことにある。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明の経口投与用５α
−リダクターゼ阻害製剤は、 （１） 下記（Ａ）群から選択される１つのアザステロ
イド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混合物を粉
砕することによって得られる組成物を含有する経口投与
用５α−リダクターゼ阻害製剤である：（Ａ）群 ・Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエ
チル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド ・Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボ
キサミド。
【００１４】好適には、 （２） （Ａ）群から選択される１つのアザステロイド
類が、Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチ
ルエチル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タ−１−エン−１７β−カルボキサミドである５α−リ
ダクターゼ阻害製剤； （３） 水溶性高分子が、水溶性セルロース誘導体又は
ポリアルケニルピロリドン誘導体である５α−リダクタ
ーゼ阻害製剤； （４） 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビニ
ルピロリドンである５α−リダクターゼ阻害製剤； （５） 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカル
シウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒド
ロキシプロピルセルロース又は結晶セルロースである５
α−リダクターゼ阻害製剤； （６） 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリウ
ム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカル
シウム又はクロスカルメロースナトリウムである５α−
リダクターゼ阻害製剤； （７） 水溶性高分子の量が、アザステロイド類１重量
部に対して、０．１重量部乃至５００重量部である５α
−リダクターゼ阻害製剤； （８） 崩壊剤の量が、アザステロイド類１重量部に対
して、０．１重量部乃至５００重量部である５α−リダ
クターゼ阻害製剤；及び （９） 崩壊剤の量が、水溶性高分子１重量部に対し
て、０．５重量部乃至１０重量部である５α−リダクタ
ーゼ阻害製剤 である。
【００１５】又、本発明の経口投与用５α−リダクター
ゼ阻害製剤の製造方法は、 （１０） 下記（Ａ）群から選択される１つのアザステ
ロイド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混合物を
粉砕することを特徴とする方法である：（Ａ）群 ・Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエ
チル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
１−エン−１７β−カルボキサミド ・Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボ
キサミド。
【００１６】好適には、 （１１） （Ａ）群から選択される１つのアザステロイ
ド類が、Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−メ
チルエチル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロ
スタ−１−エン−１７β−カルボキサミドである方法； （１２） 水溶性高分子が、水溶性セルロース誘導体又
はポリアルケニルピロリドン誘導体である方法； （１３） 水溶性高分子が、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース又はポリビ
ニルピロリドンである方法； （１４） 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカ
ルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒ
ドロキシプロピルセルロース又は結晶セルロースである
方法； （１５） 崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナトリ
ウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースカ
ルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである方
法； （１６） 水溶性高分子の量が、アザステロイド類１重
量部に対して、０．１重量部乃至５００重量部である方
法； （１７） 崩壊剤の量が、アザステロイド類１重量部に
対して、０．１重量部乃至５００重量部である方法；及
び （１８） 崩壊剤の量が、水溶性高分子１重量部に対し
て、０．５重量部乃至１０重量部である方法 である。
【００１７】本発明の「経口投与用５α−リダクターゼ
阻害製剤」において、「アザステロイド類」とは、Ｎ−
［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］
−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エ
ン−１７β−カルボキサミド又はＮ−（１，１−ジメチ
ルエチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タ−１−エン−１７β−カルボキサミドを示す。好適に
は、Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチル
エチル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−１７β−カルボキサミドである。これらの
化合物は、大気中に放置したり、又は、再結晶をするこ
とにより、水分を吸収し、吸着水が付いたり、水和物と
なる場合があり、そのような水和物も「アザステロイド
類」に包含される。
【００１８】本発明の「経口投与用５α−リダクターゼ
阻害製剤」を得るために粉砕される混合物に含有される
「水溶性高分子」及び「崩壊剤」としては、以下のよう
な化合物を挙げることができる。
【００１９】「水溶性高分子」としては、例えば、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルメロー
スナトリウム、メチルセルロースのような水溶性セルロ
ース誘導体；ポリビニルピロリドンのようなポリアルケ
ニルピロリドン誘導体：ポリビニルアルコールのような
ポリアルケニルアルコール誘導体；カルボキシビニルポ
リマーのようなカルボキシアルケニルポリマー誘導体；
ポリ酢酸ビニル部分けん化物のようなポリ有機酸アルケ
ニル誘導体：ビニルアセテートコポリマーのようなアル
ケニル有機酸エステルコポリマー誘導体；アルギン酸ナ
トリウムのような多糖類の塩；アルギン酸プロピレング
リコールエステルのような多糖類のエステル誘導体；ポ
リエチレングリコールのようなポリアルキレングリコー
ル誘導体などを挙げることができ、好適には、水溶性セ
ルロース誘導体及びポリアルケニルピロリドン誘導体で
あり、更に好適にはヒドキシプロピルメチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリ
ドンを挙げることがである。これらの水溶性高分子は、
１種を単独で又は、２種以上を組み合わせて用いること
ができる。
【００２０】「崩壊剤」としては、例えば、でんぷん、
部分α化でんぷん、カルボキシメチルスターチ、ヒドロ
キシプロピルスターチ、カルボキシメチルスターチナト
リウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロース
カルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度
ヒドロキシプロピルセルロース、及び水に不溶なセルロ
ース誘導体（例えば、結晶セルロース、エチルセルロー
ス、酢酸セルロース、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、ピロキシリンなど）を挙げることができ、好適には
カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビド
ン、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカ
ルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセ
ルロース、結晶セルロースであり、更に好適にはカルボ
キシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カル
メロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロー
スナトリウムを挙げることができる。これらの崩壊剤
は、１種を単独で又は、２種以上を組み合わせて用いる
ことができる。
【００２１】上記水溶性高分子は、通常、上記アザステ
ロイド類１重量部に対して、０．１重量部乃至５００重
量部加えることができる。好適には、上記アザステロイ
ド類１重量部に対して、０．２重量部乃至３００重量部
（更に好適には１０重量部、特に好適には６重量部、最
適には５重量部）である。上記崩壊剤は、通常、上記ア
ザステロイド類１重量部に対して、０．１重量部乃至５
００重量部加えることができる。好適には、上記アザス
テロイド類１重量部に対して、０．２５重量部（更に好
適には０．５重量部、最も好適には１重量部）乃至３０
０重量部（更に好適には１０重量部、特に好適には６重
量部、最適には５重量部）である。上記崩壊剤は、通
常、上記水溶性高分子１重量部に対して、０．１重量部
乃至１００重量部加えることができる。好適には、上記
水溶性高分子１重量部に対して、０．５重量部（更に好
適には１重量部）乃至１０重量部（更に好適には５重量
部）である。上記水溶性高分子及び上記崩壊剤は、通
常、上記アザステロイド類１重量部に対して、０．２重
量部乃至１０００重量部加えることができる。好適に
は、上記アザステロイド類１重量部に対して、０．５重
量部（更に好適には１重量部、特に好適には２重量部）
乃至６００重量部（更に好適には２０重量部、特に好適
には１０重量部、より特に好適には６重量部、最適には
５重量部）である。
【００２２】
【発明の実施の形態】本発明の「経口投与用５α−リダ
クターゼ阻害製剤」が有効成分として含有するアザステ
ロイド類、Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−
メチルエチル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド［上記式
（Ｉ）を有する化合物］、及びＮ−（１，１−ジメチル
エチル）−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ
−１−エン−１７β−カルボキサミド［上記式（ＩＩ）
を有する化合物］は、それぞれ特開平５−３２６９３号
及び特開昭６０−２２２４９７号（特公昭６３−６５０
８０号）に記載の方法により製造される。
【００２３】本発明の「経口投与用５α−リダクターゼ
阻害製剤」が含有する「組成物」は、上記アザステロイ
ド類、上記水溶性高分子及び上記崩壊剤を含有する混合
物を粉砕することによって得られる。粉砕は、公知の方
法にしたがって行うことができ、好適には連続的に長時
間粉砕が可能な粉砕機を用いることができる。そのよう
な粉砕機としては、例えばロッドミル、ボールミルなど
の媒体を使用した粉砕機を挙げることができる。好適に
は振動ボールミルや媒体攪拌型粉砕機である。粉砕に要
する時間は、粉砕に用いる器具若しくは機械、粉砕する
化合物の種類、及び粉砕する混合物の量に依存して異な
るが、通常、１分間乃至２４時間粉砕される。
【００２４】上記のように調製された「組成物」はその
まま、５α−リダクターゼ阻害製剤として、人体に投与
することができ、この場合にも顕著に改善された溶出性
を示す。
【００２５】しかしながら、この「組成物」を用いて、
必要に応じ、更に添加物を加え、常法にしたがって製剤
化を行うことにより、種々の剤形にすることもでき、こ
れらを投与することもできる。そのような剤形は、経口
投与製剤として通常知られている固形の剤形であり、例
えば散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、などを挙げるこ
とができる。
【００２６】散剤を製造する場合、例えば、上記「組成
物」をそのまま、又は後述の添加物と均一に混合する。
【００２７】顆粒剤を製造する場合、例えば、乾式造粒
法、湿式造粒法によって製造することができ、この場
合、上記「組成物」に、必要であれば、造粒前若しくは
後に後述の添加物を加えることができる。
【００２８】錠剤を製造する場合、例えば、上記「組成
物」を直接打錠することによって製造することができ
る。更に、上記「組成物」から顆粒を調製し、それを打
錠することによっても製造することができる。いずれの
場合においても、必要であれば、打錠する前に後述の添
加物を加えることができる。
【００２９】カプセル剤を製造する場合、例えば、上記
「組成物」をそのままカプセルに充填することによって
製造することができる。更に、上記のように顆粒剤を調
製し、それをカプセルに充填することによっても製造す
ることができる。いずれの場合においても、必要であれ
ば、充填する前に後述の添加物を加えることができる。
【００３０】上記「組成物」を用いて製剤を調製するた
めに用いられる添加物としては、例えば、賦形剤、結合
剤、崩壊剤、着色剤、矯味・矯臭剤、滑沢剤などを挙げ
ることができる。
【００３１】賦形剤としては、例えば、カオリン、カゼ
イン、カンゾウ末、カンテン、軽質無水ケイ酸、天然ケ
イ酸アルミニウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ケイ
酸マグネシウム、無水ケイ酸、ケイ酸マグネシウム、小
麦粉、重質酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭
酸マグネシウム共沈生成物、乾燥水酸化アルミニウムゲ
ル、セッコウ、焼セッコウ、ゼラチン、微結晶セルロー
ス、Ｄ−ソルビット、炭酸カルシウム、沈降炭酸カルシ
ウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、タル
ク、デキストリン、デンプン、乳糖、乳酸カルシウム、
白糖、ぶどう糖、ペクチン、マルツエキス、Ｄ−マンニ
ット、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、モノステア
リン酸アルミニウム、精製ラノリン、リン酸水素カルシ
ウム、リン酸水素ナトリウムなどを挙げることができ
る。好適には乳糖、Ｄ−マニトール、白糖、精製白糖、
結晶セルロースを用いることができる。
【００３２】結合剤としては、例えばあめ、水あめ、ア
ラビアゴム、アラビアゴム末、エタノール、エチルセル
ロース、カゼインナトリウム、カルメロース、カルメロ
ースカルシウム、寒梅粉、グリセリン、酢酸フタル酸セ
ルロース、ステアリン酸、精製水、ゼラチン、精製セル
ラック、白色セラック、デキストリン、デンプン、トラ
ガント、トラガント末、ハチミツ、微結晶セルロース、
ヒドロキシセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルスターチ、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ポリ
リン酸ナトリウム、米粉、メチルセルロース、メチルセ
ルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンなどを挙げ
ることができる。
【００３３】崩壊剤としては、例えば、前述した「崩壊
剤」と同様の化合物を挙げることができる。
【００３４】着色剤としては、例えばカラメル、三二酸
化鉄、医薬品に用いられるタール色素などを挙げること
ができる。
【００３５】矯味・矯臭剤としては、例えば、通常使用
される甘味料、酸味料、香料などを挙げることができ
る。
【００３６】滑沢剤としては、例えばカルナウバロウ、
軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、天然ケイ酸
アルミニウム、合成ケイ酸マグネシウム、硬化油、硬化
植物油誘導体（例えばステロテックスＨＭ）、ゴマ油、
サラシミツロウ、酸化チタン、乾燥水酸化アルミニウム
ゲル、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、リン酸水素カルシウム、
ラウリル硫酸ナトリウムなどを挙げることができる。
【００３７】更に、これらの添加物は、粉砕及びアザス
テロイドの溶出性に悪影響を与えない限り、粉砕される
前の混合物に加え、その後、粉砕して、前記「組成物」
を製造することもできる。
【００３８】本発明の「経口投与用５α−リダクターゼ
阻害製剤」の使用量は、症状、年齢により異なるが、ア
ザステロイド類の含有量が、１日当たり、下限として
０．１ｍｇ（好適には０．５ｍｇ）、上限として１００
ｍｇ（好適には５０ｍｇ、最適には２０ｍｇ）となるよ
うな製剤を一度に又は数回に分けて投与することが望ま
しい。
【００３９】
【実施例】 以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに
具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるもの
ではない。
【００４０】
【実施例１】Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１
−メチルエチル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサミド（以下、
「化合物Ｉ」という。） １．０ｇ、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（以下、「ＨＰＭＣ」という。）
０．５ｇ及びクロスポビドン（「ＫｏｌｌｉｄｏｎＣ
Ｌ」：商品名、ＢＡＳＦジャパン製） ２ｇを乳鉢中で
均一に混合した後、ロッドを入れたサンプルミルＴＩ−
１００型（ＣＭＴ（株））で３０分間粉砕した。
【００４１】
【実施例２】化合物Ｉ １．０ｇ、ＨＰＭＣ ０．５ｇ
及びカルボキシメチルスターチナトリウム（「Ｅｘｐｌ
ｏｔａｂ」：商品名、木村産業製） ２ｇを乳鉢中で均
一に混合した後、ロッドを入れたサンプルミルＴＩ−１
００型で３０分間粉砕した。
【００４２】
【実施例３】化合物Ｉ １．０ｇ、ＨＰＭＣ ０．５ｇ
及びクロスカメロースナトリウム（「Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏ
ｌ」：商品名、旭化成工業製） ２ｇを乳鉢中で均一に
混合した後、ロッドを入れたサンプルミルＴＩ−１００
型で３０分間粉砕した。
【００４３】
【実施例４】化合物Ｉ １１７０ｇ、ＨＰＭＣ ２８６
ｇ、カルメロースカルシウム ２８６ｇ及び結晶セルロ
ース ２５８ｇを混合し、６０ｇ／分の速さでその混合
物をダイナミックミル１０型（三井三池化工機製）に投
入して粉砕した。
【００４４】
【実施例５】化合物Ｉ ２ｋｇ、カルメロースカルシウ
ム ３．９ｋｇ、ＨＰＭＣ ０．５ｋｇ及び結晶セルロ
ース ０．４ｋｇを混合し、１２０ｇ／分の速さでその
混合物をダイナミックミル１０型（三井三池化工機製）
に投入して粉砕した。
【００４５】
【実施例６】Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オ
キソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７
β−カルボキサミド（以下、「化合物ＩＩ」という。）
１ｇ、ＨＰＭＣ ３ｇおよびＫｏｌｌｉｄｏｎ ＣＬ
２ｇを乳鉢中で均一に混合した後、ロッドを入れたサ
ンプルミルＴＩ−１００型で３０分間粉砕した。
【００４６】比較例１．化合物Ｉの結晶 ５ｇを、ロッ
ドを入れたサンプルミルＴＩ−１００型に入れて３０分
間粉砕した。
【００４７】比較例２．化合物Ｉ １１７０ｇ、ＨＰＭ
Ｃ ２８６ｇ、カルメロースカルシウム ２８６ｇ及び
結晶セルロース ２５８ｇを混合した。
【００４８】比較例３．化合物Ｉ １０ｍｇをポリエチ
レングリコール４００ ２０ｍｌに溶解した。
【００４９】
【発明の効果】
【００５０】
【試験例１】 溶出試験 実施例１乃至４で得た組成物、比較例１の粉末、及び比
較例２で得た混合物の、化合物Ｉ １０ｍｇに相当する
量を取り、日本薬局方（第十二改正）の溶出試験法に記
載の第２法（パドル法）に従い溶出試験を実施した。こ
のとき、実施例１乃至３で得た組成物及び比較例１の粉
末については、溶出液として日本薬局方（第十二改正）
の崩壊試験法に記載の試験液第２液 ９００ｍｌを使用
し、パドル回転数２００ｒｐｍで溶出試験を実施し、実
施例４で得た組成物及び比較例２で得た混合物について
は、溶出液として水を使用し、パドル回転数２００ｒｐ
ｍで溶出試験を実施した。表１及び表２に結果を示す。
【００５１】
【表１】 Ｄ(%) 30min ：溶出試験開始３０分後の溶出率。
【００５２】
【表２】 Ｄ(%) 30min ：溶出試験開始３０分後の溶出率。
【００５３】上記表１及び表２から明らかなように、化
合物Ｉは水溶性高分子及び崩壊剤と混合粉砕することに
より、その溶出性は実用に供するに十分改善された。し
たがって、本発明の経口投与用５α−リダクターゼ阻害
製剤は、一投与単位中に過剰量の有効成分を含有させる
必要がなく、更に、投与される生物の個体間での吸収率
などのばらつきを最小限に抑えることができるので、極
めて有用である。
【００５４】
【試験例２】 化合物Ｉの血中濃度変化 実施例５で得た組成物の、化合物Ｉ １０ｍｇに相当す
る量を水 ２０ｍｌに懸濁させて、懸濁液を調製し、こ
の懸濁液および比較例３の溶液をビーグル犬に経口投与
し、経時的に前腕上部から採血し、化合物Ｉの血中濃度
（ｎｇ／ｍｌ）を測定した。結果を表３に示す。
【００５５】
【表３】 上記表３から、本発明の経口投与用５α−リダクターゼ
阻害製剤は、化合物Ｉの溶液と同等の生物学的利用能を
有することが明らかである。
【００５６】
【試験例３】 粉砕による溶出性の改善 実施例６の組成物の化合物ＩＩ １００ｍｇに相当する
量を取り、日本薬局方（第十二改正）の溶出試験法に記
載の第２法（パドル法）に従い溶出試験を実施した。こ
のとき溶出液として日本薬局方（第十二改正）の崩壊試
験法に記載の試験液第２液 ９００ｍｌを使用し、パド
ル回転数２００ｒｐｍで実施した。
【００５７】
【表４】 Ｄ(%) 30min ：溶出試験開始３０分後の溶出率。
【００５８】上記表４から明らかなように、化合物ＩＩ
の溶出性は混合粉砕により、著しく改善された。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 9/14 Ｃ

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記（Ａ）群から選択される１つのアザ
    ステロイド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混合
    物を粉砕することによって得られる組成物を含有する経
    口投与用５α−リダクターゼ阻害製剤：（Ａ）群 ・Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエ
    チル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
    １−エン−１７β−カルボキサミド ・Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−
    アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボ
    キサミド。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の経口投与用５α−リダ
    クターゼ阻害製剤において、（Ａ）群から選択される１
    つのアザステロイド類が、Ｎ−［１−（４−メトキシフ
    ェニル）−１−メチルエチル］−３−オキソ−４−アザ
    −５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボキサ
    ミドである５α−リダクターゼ阻害製剤。
  3. 【請求項３】 請求項１又は請求項２に記載の経口投与
    用５α−リダクターゼ阻害製剤において、水溶性高分子
    が、水溶性セルロース誘導体又はポリアルケニルピロリ
    ドン誘導体である５α−リダクターゼ阻害製剤。
  4. 【請求項４】 請求項１又は請求項２に記載の経口投与
    用５α−リダクターゼ阻害製剤において、水溶性高分子
    が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシ
    プロピルセルロース又はポリビニルピロリドンである５
    α−リダクターゼ阻害製剤。
  5. 【請求項５】 請求項１乃至請求項４から選択されるい
    ずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクターゼ阻害
    製剤において、崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナ
    トリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロー
    スカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換
    度ヒドロキシプロピルセルロース又は結晶セルロースで
    ある５α−リダクターゼ阻害製剤。
  6. 【請求項６】 請求項１乃至請求項４から選択されるい
    ずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクターゼ阻害
    製剤において、崩壊剤が、カルボキシメチルスターチナ
    トリウム、クロスポビドン、カルメロース、カルメロー
    スカルシウム又はクロスカルメロースナトリウムである
    ５α−リダクターゼ阻害製剤。
  7. 【請求項７】 請求項１乃至請求項６から選択されるい
    ずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクターゼ阻害
    製剤において、水溶性高分子の量が、アザステロイド類
    １重量部に対して、０．１重量部乃至５００重量部であ
    る５α−リダクターゼ阻害製剤。
  8. 【請求項８】 請求項１乃至請求項７から選択されるい
    ずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクターゼ阻害
    製剤において、崩壊剤の量が、アザステロイド類１重量
    部に対して、０．１重量部乃至５００重量部である５α
    −リダクターゼ阻害製剤。
  9. 【請求項９】 請求項１乃至請求項８から選択されるい
    ずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクターゼ阻害
    製剤において、崩壊剤の量が、水溶性高分子１重量部に
    対して、０．５重量部乃至１０重量部である５α−リダ
    クターゼ阻害製剤。
  10. 【請求項１０】 下記（Ａ）群から選択される１つのア
    ザステロイド類、水溶性高分子及び崩壊剤を含有する混
    合物を粉砕することを特徴とする経口投与用５α−リダ
    クターゼ阻害製剤の製造方法：（Ａ）群 ・Ｎ−［１−（４−メトキシフェニル）−１−メチルエ
    チル］−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−
    １−エン−１７β−カルボキサミド ・Ｎ−（１，１−ジメチルエチル）−３−オキソ−４−
    アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１７β−カルボ
    キサミド。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の経口投与用５α−
    リダクターゼ阻害製剤の製造方法において、（Ａ）群か
    ら選択される１つのアザステロイド類が、Ｎ−［１−
    （４−メトキシフェニル）−１−メチルエチル］−３−
    オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタ−１−エン−１
    ７β−カルボキサミドである方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１０又は請求項１１に記載の経
    口投与用５α−リダクターゼ阻害製剤の製造方法におい
    て、水溶性高分子が、水溶性セルロース誘導体又はポリ
    アルケニルピロリドン誘導体である方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１０又は請求項１１から選択さ
    れるいずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクター
    ゼ阻害製剤の製造方法において、水溶性高分子が、ヒド
    ロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピル
    セルロース又はポリビニルピロリドンである方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１０乃至請求項１３から選択さ
    れるいずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクター
    ゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤が、カルボキシ
    メチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロ
    ース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナ
    トリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース又は
    結晶セルロースである方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１０乃至請求項１３から選択さ
    れるいずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクター
    ゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤が、カルボキシ
    メチルスターチナトリウム、クロスポビドン、カルメロ
    ース、カルメロースカルシウム又はクロスカルメロース
    ナトリウムである方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１０乃至請求項１５から選択さ
    れるいずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクター
    ゼ阻害製剤の製造方法において、水溶性高分子の量が、
    アザステロイド類１重量部に対して、０．１重量部乃至
    ５００重量部である方法。
  17. 【請求項１７】 請求項１０乃至請求項１６から選択さ
    れるいずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクター
    ゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤の量が、アザス
    テロイド類１重量部に対して、０．１重量部乃至５００
    重量部である方法。
  18. 【請求項１８】 請求項１０乃至請求項１７から選択さ
    れるいずれか１項に記載の経口投与用５α−リダクター
    ゼ阻害製剤の製造方法において、崩壊剤の量が、水溶性
    高分子１重量部に対して、０．５重量部乃至１０重量部
    である方法。
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JPH11130698A (ja) * 1997-10-31 1999-05-18 Freunt Ind Co Ltd アルギン酸多価金属塩球状微粒子集合体、該球状微粒子集合体に難溶性薬剤を担持した放出制御製剤及びそれらの製造方法
WO2000054752A1 (fr) * 1999-03-15 2000-09-21 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Comprimes a delitement rapide et procede de fabrication
JP2010530355A (ja) * 2007-06-21 2010-09-09 大塚製薬株式会社 医薬固形製剤及びその製造方法

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