JPH09294586A - 希望する蛋白質を遺伝子移植動物のミルク中へ分泌させる方法 - Google Patents

希望する蛋白質を遺伝子移植動物のミルク中へ分泌させる方法

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JPH09294586A
JPH09294586A JP8341067A JP34106796A JPH09294586A JP H09294586 A JPH09294586 A JP H09294586A JP 8341067 A JP8341067 A JP 8341067A JP 34106796 A JP34106796 A JP 34106796A JP H09294586 A JPH09294586 A JP H09294586A
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milk
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キャサリン・ゴードン
Suzanne Groet
スーザン・グロート
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 遺伝子組換え動物を利用して、そのミルク中
に所望の蛋白質を分泌させる。 【構成】（ａ） 哺乳動物のミルク蛋白質プロモーター
と一緒にＤＮＡ配列中に存在するなら該プロモーターの
転写制御を受けるが自然状態では該プロモーターの制御
を受けることのない蛋白質コード遺伝子および、該蛋白
質コード遺伝子と該プロモーターとの間に存在して哺乳
類のミルク中に該蛋白質の分泌を可能ならしめる分泌シ
グナルコード配列を含むＤＮＡ配列を、哺乳動物の胚へ
挿入し、（ｂ） 該胚を発生させて成熟した哺乳動物に
成長させ、（ｃ） 蛋白質コード遺伝子、プロモーター
およびシグナル配列が乳腺組織ゲノムに存在する該哺乳
動物においてまたは該哺乳動物の雌子孫において、乳汁
分泌を誘発し、（ｄ） 該乳汁分泌期の哺乳動物のミル
クを集め、そして（ｅ） 集められたミルクから該蛋白
質を単離することからなる蛋白質の生産方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、トランスジェニッ
ク動物のミルク中に所望の蛋白質を分泌させる方法に関
する。
【０００２】
【従来の技術】外来遺伝子を脊椎動物の胚に挿入するこ
と及び該遺伝子が目的とする動物のゲノムに挿入される
ことは可能である。外来遺伝子の挿入は、機械的な方法
（マイクロインジェクション法（微小注入法））および
レトロウィルスベクターを用いる方法（例えば、ハスザ
ー（Ｈｕｓｚａｒ）ら、１９８５年ピー・エヌ・エイ・
エス（Ｐ．Ｎ．Ａ．Ｓ）ユー・エス・エイ（Ｕ．Ｓ．
Ａ），８２巻８５８７頁）で行われている。この操作に
より得られる動物は、「トランスジェニック（遺伝子移
植）動物」と呼ばれる。この外来遺伝子は、有性生殖的
に、後の世代へ伝達され、しばしばその動物において発
現される。
【０００３】いくつかの例において、外来遺伝子により
コードされている蛋白質が特定の組織において発現され
ている。例えば、メタロチオネイン・プロモーターは、
トランスジェニックマウスの肝臓において、ラットの成
長ホルモン遺伝子の発現を指令するのに用いられた（パ
ルミター（Ｐａｌｍｉｔｅｒ）ら、１９８２年，Ｎａｔ
ｕｒｅ，３００巻、６１１頁）。他の例はエラスターゼ
・プロモーターであり、外来遺伝子の膵臓での発現を指
令するのに用いられた（オルニッツ（Ｏｒｎｉｔｚ）
ら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ，３１３巻、６００
頁）。また、トランスジェニック動物において、遺伝子
発現を発生学的に制御することも可能になった。即ち、
外来遺伝子はある特定の時期に特定の組織においてのみ
転写されることも可能である。例えば、マグナム（Ｍａ
ｇｎａｍ）ら、１９８５年、Ｎａｔｕｒｅ，３１５巻、
３３８頁）は、グロビン・プロモーターの指令のもと
に、遺伝子を発生学的に制御することを示し、クルムラ
ウフ（Ｋｒｕｍｌａｕｆ）ら、（１９８５年、Ｍｏｌ．
Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．５巻、１６３９頁）は、アルファ
−フェトプロテインのミニ遺伝子を用いて同様の結果を
示している。
【０００４】発明の構成 一般に本発明は、ある蛋白質をコードする遺伝子を含む
ＤＮＡ配列を特徴とするものであり、該遺伝子は、天然
では、その転写を制御しない哺乳類のミルク蛋白質プロ
モーターの転写制御を受けている。また該ＤＮＡ配列
は、該蛋白質の分泌を可能ならしめるＤＮＡ即ち、当該
遺伝子とプロモーターの間に存在する分泌シグナルをコ
ードしている配列を含む。該プロモーターは、乳清蛋白
質のプロモーターあるいはカゼイン蛋白質のプロモータ
ーでありうるが、後に詳細に説明するように、乳清蛋白
質のプロモーターのほうが好ましい。
【０００５】（本明細書中で、「遺伝子」とはゲノムＤ
ＮＡ配列およびｃＤＮＡ配列の両者を意味する）。
【０００６】本発明は、維持が容易且つ安定で、移動可
能な培養システムにおいて、希望する任意の蛋白質の生
産を可能ならしめるものである。即ち、本発明の培養シ
ステムは、生きた家畜のことであり、希望する蛋白質を
生産するのみならず、雌の子孫に同じ能力を伝達しうる
のである。宿主の動物のミルクに該蛋白質を分泌するこ
とにより、精製が容易であり、血液成分や有毒また発癌
性であることがある培地添加物の除去操作を不要にす
る。尚一層重要なことは、蛋白質の収率が高く、その生
産は経費効率が高く、効果的であることである。
【０００７】本発明の他の特徴および利点は、本発明の
好ましい具体例についての以下の記述および特許請求の
範囲の記載から明らかである。
【０００８】好ましい態様の説明 図１は、本発明における中間ベクターであるｐｔ−ＰＡ
ＶＰ１−ＬＰ（Ｋ）の製造工程図であり、図２は、本
発明における中間ベクターであるｐＷＡＰ（Ｈ3 ）の製
造工程図であり、図３は、本発明における中間ベクター
であるｐＷＡＰ−ｔ−ＰＡ（Ｓ）の製造工程図であり、
図４は、本発明における中間ベクターであるｐＨｂｓＳ
ＶＡの製造工程図であり、図５は、本発明における中間
ベクターであるｐＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）の製造工程図で
ある。
【０００９】ＤＮＡ配列の構成要素 プロモーター ミルク蛋白質プロモーターは、いかなる哺乳動物種から
のものでもよく、自然界において哺乳類のミルク中へ通
常分泌される蛋白質のプロモーターであればどのような
ものでもよい。
【００１０】一般に、ミルク蛋白質はカゼインに分類さ
れ、ここでは、ミセル状でミルク中に存在するミルク蛋
白質であると定義され、且つレンネットによる凝固によ
り、スキムミルクから除去されるものである。乳清蛋白
質は、ここでは非カゼイン性ミルク蛋白質と定義され
る。ホエイ蛋白質、乳清蛋白質の主成分であり、げっ歯
類では、ホエイ酸性蛋白質と呼ばれる蛋白質が含まれて
いる。ホエイ酸性蛋白質（「ＷＡＰ」）は、その酸性等
電点に基づいて命名された（ピレッツ（Ｐｉｌｅｔ
ｚ）、１９８１年（Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．）、２５
６巻、１１５０９頁）。文献に記載の乳清蛋白質の他の
例は、α−ラクトアルブミンである（マウスＷＡＰにつ
いては、ヘニングハウゼン（Ｈｅｎｎｉｎｇｈａｕｓｅ
ｎ）とシッペル（Ｓｉｐｐｅｌ）、１９８２年、Ｅｕ
ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５巻、１３１頁参
照）。
【００１１】ミルク蛋白質は、ワルストラ（Ｗａｌｓｔ
ｒａ）とジェンネス（Ｊｅｎｎｅｓｓ）著，Ｄａｉｒｙ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、（ジ
ョン・ワイリー＆サンズ社、１９８４年）に詳細に記載
されている。
【００１２】カゼインは、普通雌動物において出産後の
みならず、妊娠中にも生産されるのに対し、ＷＡＰは出
産後の授乳期においてのみ出現するため、本発明におい
ては、一般に乳清蛋白質プロモーターのほうがカゼイン
プロモーターよりも好ましい。
【００１３】この違いは、二つの理由で潜在的に重要で
ある。第一に、カゼインプロモーターの転写制御下にお
いて希望する蛋白質が出産前に生産されることは、この
蛋白質が出産後にミルク中に分泌されるようになるまで
は単離できないという点で無駄なことである。第二に希
望する蛋白質が大量に存在する場合に毒性をもつとき
（例えば、ヒト組織プラスミノーゲンアクティベーター
（ｔ−ＰＡ））、授乳に先立ち、組織中で該蛋白質がつ
くられることは、宿主動物の健康に有害なことである。
ＷＡＰプロモーターのようなホエイ・プロモーターのも
つその他の長所は、ミルク中にホエイ蛋白質が大量に存
在することからわかるとおり、それらが強いプロモータ
ーでありうることであり、ＷＡＰプロモーターをはじめ
とするプロモーターの単離源とすることができるミルク
蛋白質遺伝子については、ヘニングハンゼンとシッペ
ル、前出、およびキャンベル（Ｃａｍｐｂｅｌｌ）ら、
１９８４年、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅａｅａ
ｒｃｈ、１２巻、８６８５頁により記述されているよう
に、ＷＡＰ遺伝子を単離したのと同じ方法で得ることが
出来る。本発明の方法は、一般にミルクを分泌している
乳腺からｍＲＮＡを単離し、このｍＲＮＡからｃＤＮＡ
ライブラリーを作成し、求める特定のミルク蛋白質のｃ
ＤＮＡをライブラリーからスクリーニングし、そのｃＤ
ＮＡをベクターへクローニングする；そしてゲノムのラ
イブラリーからゲノムクローンを単離するためのプロー
ブとして適当なｃＤＮＡを用いるという操作からなる。
【００１４】ゲノムクローンの中で転写開始点から上流
の配列は、求める「プロモーター」を構成していると考
えられる。即ち、目的とする遺伝子に先立って存在し、
その調節に関与すると考えられるゲノム配列である。本
発明のプロモーターは制限エンドヌクレアーゼ消化とサ
ブクローニング過程により単離される。
【００１５】プロモーターは、特定の長さのものである
必要はなく、またなんらかの調節の性質を直接示してい
なくてもよい。マウスのＷＡＰプロモーターは、ＷＡＰ
シグナル配列の５’末端にすぐ側の、２．６ｋｂ Ｅｃ
ｏＲＩ−ＫｐｎＩ断片として単離された。
【００１６】希望する蛋白質 本発明に従い、希望する任意の蛋白質が生産できる。好
ましい蛋白質は、ヒトの疾病の治療、予防及び／又は診
断に役立つものであり、例えば、ｔ−ＰＡやＢ型肝炎表
面抗原である。とりわけ本発明は、例えば工業用酵素や
動物蛋白質のように大量にかつ経済的に生産しなければ
ならない蛋白質について有用である。
【００１７】シグナル配列 宿主動物のミルク中へ希望する蛋白質を分泌するために
は、希望する蛋白質の遺伝子を含むＤＮＡ配列は、翻訳
されるとき、その蛋白質を乳腺組織からミルク中へ分泌
するＤＮＡを含むことが必要である。このような配列が
ないと、希望する蛋白質が乳腺組織中に残留してしま
い、蛋白質の精製が困難となり、且つ宿主動物を殺害す
る必要を生じる。このＤＮＡは、分泌過程で切断される
疎水性の分泌シグナル配列をコードする。希望する蛋白
質が通常分泌されているもの（例えばｔ−ＰＡ）であれ
ば、該シグナル配列としては、自然界でこの希望する蛋
白質に関連しているものを用いうる。別法として、シグ
ナルをコードしている配列としては、プロモーターを含
んだミルク蛋白質のシグナル配列を用いうる。即ち、ミ
ルク蛋白質遺伝子を消化し、プロモーターを単離し、そ
のプロモーターおよびこのプロモーターからすぐ下流に
あるシグナルをコードする配列の両者を含むＤＮＡ断片
を選択する。他の別法は、プロモーターから通常発現さ
れるミルク蛋白質でもこの希望する蛋白質でもない別の
分泌蛋白質に由来するシグナルをコードする配列を用い
ることである。
【００１８】停止部位 希望する遺伝子の中にあるいは３’末端の下流に、停止
部位が存在することが望ましい。この部位は、該遺伝子
の中に存在する配列として提供されることがあるが、そ
うでないときは、付加する必要がある。その配列が付加
される場合は、好ましい配列は、以下に詳細に説明する
ようにＳＶ４０ウイルスのポリアデニル化配列により提
供される。
【００１９】遺伝子操作 一般に、本発明の遺伝子構築に用いられた全てのＤＮＡ
操作は、例えば、マニアチスらのモレキュラークローニ
ングマニュアル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ
Ｍａｎｕａｌ）（コールドスプリングハーバーラボラ
トリー）、１９８２年）に記載されているような、慣用
技術を用いて実施される。
【００２０】ＤＮＡの胚への導入 遺伝子構築が、例えばプラスミドのようなベクターの中
で一旦達成されると、プロモーター−シグナル配列−希
望蛋白質−停止配列よりなるＤＮＡ断片は、切断され、
希望する哺乳動物の胚へ導入される。この導入は、例え
ばレトロウィルスにより行うか、またはクラマー（Ｋｒ
ａｅｍｅｒ）ら、（１９８５年）、コスタンチーニ（Ｃ
ｏｓｔａｎｔｉｎｉ）とジェニッシュ（Ｊａｅｎｉｓｃ
ｈ）編、ジェネティックマニピュレーションオブジ・ア
ーリーマンマリアン・エンブリオ（Ｇｅｎｅｔｉｃ Ｍ
ａｎｉｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ
Ｍａｍｍａｌｉａｎ Ｅｍｂｒｙｏ）、コールドスプリ
ングハーバーラボラトリー社（ウシ胚マイクロインジェ
クション）；ハンマー（Ｈａｍｍｅｒ）ら、（１９８５
年）、Ｎａｔｕｒｅ、３１５巻、６８０頁（ウサギ、ヒ
ツジ、及びブタ胚マイクロインジェクション）；および
ゴードン（Ｇｏｒｄｏｎ）とラドル（Ｒｕｄｄｌｅ）、
（１９８４年）、Ｍｅｔｅｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏ
ｌｏｇｙ、１０１巻、４１１頁（マウス胚マイクロイン
ジェクション）に記載されている標準的なマイクロイン
ジェクション法によってなしうる。マイクロインジェク
ションは、注入されたＤＮＡが乳腺組織を含む動物の全
細胞に取り込まれる頻度および該ＤＮＡが生殖細胞にも
取り込まれ、その動物の子孫もトランスジェニックであ
る頻度が最大になるように、一細胞期の胚に対してなさ
れることが好ましい。
【００２１】マイクロインジェクションは、簡単に説明
すれば、受精卵を単離し、前核を視野でとらえ、５０μ
ｍ程度の直径の先端の鈍いピペットで卵を保持し、１．
５μｍ程度の直径の先端の鋭いピペットを用いて、ＤＮ
Ａを含む緩衝液を前核へ注入することからなる技術であ
る。マイクロインジェクションに続いて、トランスジェ
ニック雌動物を性的に成熟させ、交尾させ、出産後、ミ
ルクを集める。
【００２２】宿主哺乳動物としては、大量のミルクを生
産するように育種されたもの、例えばウシ、ヒツジ、ヤ
ギおよびブタが好ましい。
【００２３】
【実施例】ｔ−ＰＡ生産 シグナルをコードする配列を含んだヒト子宮ｔ−ＰＡを
コードする遺伝子が、マウスＷＡＰプロモーターの転写
制御を受け、その３’末端にＳＶ４０のポリアデニル化
部位が連結されているプラスミドＤＮＡの構築について
説明する。このＤＮＡは二つの中間プラスミドから作ら
れ、その一方は、マウスＷＡＰプロモーターを担ってお
り、他方はｔ−ＰＡのシグナル配列と構造配列ならびに
ＳＶ４０ポリアデニル化部位を担っている。
【００２４】プラスミドｐＷＡＰ−ＣＡＴ（図２、ＮＩ
Ｈのロター・ヘニングハウゼン（Ｌｏｔｈｅｒ Ｈｅｎ
ｎｉｎｇｈａｕｓｅｎ）氏から入手）を含むＷＡＰプロ
モーターは、ヘニングハウゼンとシッペル（１９８２
年）、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、１２５巻、１３
１頁およびキャンベルら、Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ
Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１２巻、８６８５頁に記載の方法に
より作成されたプラスミドに由来する。ｐＷＡＰ−ＣＡ
Ｔは本発明にとり関係のない遺伝子であるＣＡＴ（クロ
ラムフェニコール・アセチルトランスフェラーゼ）遺伝
子も含む。これは、マイクロインジェクションされる最
終的なＤＮＡ配列の一部を構成するものではない。
【００２５】さらに図２について言及すれば、ｐＷＡＰ
−ＣＡＴのＥｃｏＲＩ部位をクレノー（Ｋｌｅｎｏｗ）
とＨｉｎｄIII リンカーを用いてＨｉｎｄIII 部位へ変
換した。
【００２６】ｔ−ＰＡを含むプラスミドｐｔ−ＰＡ Ｖ
Ｐ１−ＬＰ（Ｋ）（図１）は、ｔ−ＰＡ遺伝子（ｔ−Ｐ
Ａのシグナルをコードする配列を含む）とＳＶ４０ポリ
アデニル化部位を含むｐｔ−ＰＡＶＰ１−ＬＰに由来し
ており、ＮｃｏＩエンドヌクレアーゼとクレノーを用い
て、ｔ−ＰＡ遺伝子の５’末端にあるユニークなＮｃｏ
Ｉ部位にＫｐｎリンカーを加え、ＫｐｎＩ部位を作成し
たものである。
【００２７】図３について説明する。ｔ−ＰＡ遺伝子と
ＳＶ４０配列を含むｐｔ−ＰＡ ＶＰ１−ＬＰ（Ｋ）の
ＫｐｎＩ−ＢａｍＨＩ断片を分離し、ＢａｍＨＩ−Ｋｐ
ｎＩ処理ｐＷＡＰ（Ｈ３）に連結し、ｐＷＡＰ−ｔＰＡ
（Ｓ）をつくる。これは、さらにＥ．ｃｏｌｉ ＭＣ１
０６１のＴＥＴ−感受性誘導株の中へ組換えられた。こ
の組換え株は、ＨｉｎｄIII −ＢａｍＨＩ断片が、ＷＡ
Ｐプロモーターの転写制御下において、ｔ−ＰＡシグナ
ルをコードする配列とそれに続くＳＶ４０ポリアデニル
化部位を含有するｔ−ＰＡ遺伝子を含むプラスミドＤＮ
Ａを持つものである。この組換え体は、アメリカン・タ
イプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に１９８
６年３月１３日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号Ｎｏ．６
７０３２を与えられた。出願人は、発行された特許の期
間満了前に培養物が死滅したときは、再寄託の義務を負
い、この特許の発行をＡＴＣＣに通告することに関して
責任を持つ。その時点で寄託物は一般に公開され、入手
可能となる。それまでの間、米国特許法３７ＣＦＲ§
１．１４および３５ＵＳＣ§１１２の規定により、米国
特許庁長官がこの寄託細胞を入手可能である。出願人
は、この明示された培養物が認められた特許の有効期
間、寄託の日から３０年間或いは特許の発行後、寄託の
最後の分譲請求があってから５年間のいずれかのうち最
も遅い期間にわたり維持することに同意する。
【００２８】ｔ−ＰＡが分泌されるミルクの生産は、寄
託された株からのＨｉｎｄIII −ＢａｍＨＩ断片を切出
し、上に述べた従来法に従い、好ましくは哺乳類の一細
胞胚へマイクロインジェクションまたは他の方法を用い
て移植することによりなされる。別法として、好ましい
訳ではないが、プラスミド全体あるいは制限酵素により
切断された断片を胚へ導入しても良い。胚はその後、ｉ
ｎ ｖｉｖｏで成長させる。このように操作された胚か
ら生まれた動物は、ゲノム中へ導入されたＤＮＡが存在
するか否かをスクリーニングされ、ｔ−ＰＡがミルク中
に発現しているか否かが、トランスジェニックな授乳期
の雌についてスクリーニングされる。成熟した授乳期の
雌動物のミルク中の蛋白質に対し、従来の手法により、
ｔ−ＰＡのアッセイを行う。
【００２９】Ｂ型肝炎表面抗原の生産 図５について説明すれば、中間ベクターであるｐＷＡＰ
−ＣＡＴとｐＨＢｓＳＶＡは、ＷＡＰプロモーターの転
写制御下のＢ型肝炎表面抗原の遺伝子の後に、ＳＶ４０
のポリアデニル化部位をもつｐＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）を
構築するのに用いられた。
【００３０】プラスミドｐＷＡＰ−ＣＡＴについては上
述した。
【００３１】プラスミドｐＨｂｓＳＶＡは図４に記載の
とおり構築した。ＳＶ４０ポリアデニル化配列を含むｐ
ＣＬＨ3 ＡをＥｃｏＲＩ、ＳａｃＩ、およびＢｇｌIIに
より制限的に分解した。ｐＢＳＢａｍはＢ型肝炎表面抗
原の遺伝子を含むが、ＥｃｏＲＩ、ＢａｍＨＩおよび、
ＰｖｕＩにより切断した。二つの混合物を連結してｐＨ
ｂｓＳＶＡを得た。ここでは、ＳＶ４０配列は、Ｂａｍ
ＨＩ−ＢｇｌII断片上でＨｂｓ遺伝子の３’末端に位置
している。次いで、この断片を、ＢａｍＨＩと微生物の
アルカリホスファターゼとで処理したｐＷＡＰ−ＣＡＴ
に接続し（図５）、Ｅ．ｃｏｌｉ ＭＣ１０６１株中に
形質転換して、プラスミドｐＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）を単
離した。
【００３２】ＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）のＢａｍＨＩ−Ｅｃ
ｏＲＩ断片は、切断して、上述した如く、Ｂ型肝炎表面
抗原を生産するのに用いられた。別法として、好ましく
はないが、プラスミド全体あるいは他の制限酵素による
断片も胚へ導入され得る。胚はその後ｉｎ ｖｉｖｏで
育てる。このような操作された胚から生まれた動物につ
きゲノムの中に導入したＤＮＡが存在するか否かのスク
リーニングを行い、トランスジェニックの授乳期の雌動
物について、そのミルク中にＢ型肝炎表面抗原が発現さ
れているかスクリーニングをする。
【００３３】ｐＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）はアメリカン・タ
イプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）に１９８
６年３月１３日に寄託され、ＡＴＣＣ寄託番号Ｎｏ．６
７０３３を与えられた。出願人は、発行された特許の期
間満了前に培養物が死滅したときは、再寄託の義務を負
い、この特許の発行をＡＴＣＣに通告することに関して
責任を持つ。その時点で寄託物は一般に公開され、入手
可能となる。それまでの間、米国特許法３７ＣＦＲ§
１．１４および３５ＵＳＣ§１１２の規定により、米国
特許庁長官がこの寄託細胞を入手可能である。出願人
は、この明示された培養物が認められた特許の有効期
間、寄託の日から３０年間或いは特許の発行後、寄託の
最後の分譲請求があってから５年間のいずれかのうち最
も遅い期間にわたり維持することに同意する。
【００３４】ｐＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）とｐＷＡＰ−ｔ−
ＰＡ（Ｓ）は、共にＢ型肝炎表面抗原の遺伝子あるいは
ｔ−ＰＡの遺伝子を切断して従来の方法を用いてどのよ
うな希望する遺伝子をも置きかえることができるカセッ
トベクターとして用いることができる。所望により、ｐ
ＷＡＰ−ｔ−ＰＡ（Ｓ）の中のシグナルをコードする配
列を、このベクターの中へ残し、このような配列を欠如
している遺伝子をその下流へ読枠を一致させて挿入する
ことも可能である。別の方法では、ｐＷＡＰ−ｔ−ＰＡ
（Ｓ）またはｐＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）からのシグナル配
列を構造遺伝子と一緒に除去して、置換に用いた遺伝子
のシグナルをコードする遺伝子を採用することもでき
る。さらにＷＡＰプロモーターのみを切出し、他の好ま
しい発現ベクター内へ挿入することも可能である。
【００３５】精製と利用 本発明に従い生産した蛋白質は、それらが分泌されたミ
ルクから精製され、既知の目的のために利用される。
【００３６】Ｂ型肝炎表面抗原は、本出願人に譲渡され
たフシウグ（Ｈｓｉｕｎｇ）らの米国特許出願第５７
０，９４０号に記載されているように、Ｂ型肝炎ワクチ
ンを生産するのに有用である。この米国特許出願の内容
も参照により本明細書に含まれる。
【００３７】ｔ−ＰＡは、本出願人に譲渡されたウェイ
（Ｗｅｉ）らの米国特許出願第７８２，６８６号に記載
されているように、フィブリン凝固塊の溶解が必要な血
栓症の治療に有用である。この特許出願はまた、ミルク
中に分泌された蛋白質に有用な一般的な精製法について
も記載している。この米国特許出願の内容も参照により
本明細書に含まれる。
【００３８】ミルク中での安定性 下に示す第１表はミルク中の種々のプロテアーゼの存在
にもかかわらず、組換え型ｔ−ＰＡが生のヤギのミルク
に加えられ、２０℃または３７℃で２４時間静置された
とき、安定であり、標準的なフィブリンプレートテスト
で測定したとき（第１表には具体的データは示していな
い）、或いはウェイらに記載されたアミド基質分解活性
により測定したとき、活性の低下がみられないことを示
す。同様に組換えＢ型肝炎表面抗原は、生のヤギミルク
中で少なくとも２４時間安定で有ることが見出された
（具体的データは示していない）。
【００３９】 第１表 ＴＰＡのアミド基質分解活性 静置時間 温度 単位／ｍｌ ヤギのミルクのみ − − ＜２０， ２０ ヤギのミルク＋ＴＰＡ ０ − ４３７， ３６８ ヤギのミルク＋ＴＰＡ ２４時間 ２０℃ ４１９， ４３４ ヤギのミルク＋ＴＰＡ ２４時間 ３７℃ ４６７， ５０７ ────────────────────────────────
【００４０】他の態様 他の態様は、特許請求の範囲中に記載されている。例え
ば、マウスＷＡＰプロモーターの代わりに、他の乳清蛋
白質プロモーターを用いて良いし、そのプロモーターは
いかなる哺乳類のものでもよい。例えば、β−ラクトグ
ロブリンのプロモーターのような乳清蛋白質プロモータ
ーを用い得るし、マウスの代わりにラットのＷＡＰプロ
モーターを用いてもよい。ラットのＷＡＰプロモーター
は、前記キャンベルらに記載されている。乳清蛋白質プ
ロモーターよりは好ましくないが、カゼインプロモータ
ーも同様に用いうる。本発明を用いて生産される蛋白質
は、治療上あるいは工業上重要ないかなる希望する蛋白
質であってもよい。
【図面の簡単な説明】
【図１】図１は、本発明における中間ベクターであるｐ
ｔ−ＰＡ ＶＰ１−ＬＰ（Ｋ）の製造工程図である。
【図２】図２は、本発明における中間ベクターであるｐ
ＷＡＰ（Ｈ3 ）の製造工程図である。
【図３】図３は、本発明における中間ベクターであるｐ
ＷＡＰ−ｔ−ＰＡ（Ｓ）の製造工程図である。
【図４】図４は、本発明における中間ベクターであるｐ
ＨｂｓＳＶＡの製造工程図である。
【図５】図５は、本発明における中間ベクターであるｐ
ＷＡＰ−Ｈｂｓ（Ｓ）の製造工程図である。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｎ 5/10 Ｃ１２Ｒ 1:91） (Ｃ１２Ｐ 21/00 Ｃ１２Ｒ 1:91）

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】（ａ） 哺乳動物のミルク蛋白質プロモー
    ターと一緒にＤＮＡ配列中に存在するなら該プロモータ
    ーの転写制御を受けるが自然状態では該プロモーターの
    制御を受けることのない蛋白質コード遺伝子および、該
    蛋白質コード遺伝子と該プロモーターとの間に存在して
    哺乳類のミルク中に該蛋白質の分泌を可能ならしめる分
    泌シグナルコード配列を含むＤＮＡ配列を、哺乳動物の
    胚へ挿入し、 （ｂ） 該胚を発生させて成熟した哺乳動物に成長さ
    せ、 （ｃ） 蛋白質コード遺伝子、プロモーターおよびシグ
    ナル配列が乳腺組織ゲノムに存在する該哺乳動物におい
    てまたは該哺乳動物の雌子孫において、乳汁分泌を誘発
    し、 （ｄ） 該乳汁分泌期の哺乳動物のミルクを集め、そし
    て （ｅ） 集められたミルクから該蛋白質を単離すること
    からなる蛋白質の生産方法。
  2. 【請求項２】 ミルク蛋白質が乳清蛋白質またはカゼイ
    ン蛋白質である、請求項１の方法。
  3. 【請求項３】 乳清蛋白質がホエイ酸性蛋白質である、
    請求項２の方法。
  4. 【請求項４】 シグナルコード配列が、蛋白質をコード
    する遺伝子と自然状態において関連しているシグナルコ
    ード配列である、請求項１の方法。
  5. 【請求項５】 シグナルコード配列が、哺乳動物のミル
    ク蛋白質プロモーターと自然状態において関連している
    シグナルコード配列である、請求項１の方法。
  6. 【請求項６】 ＤＮＡ配列が転写停止配列も含む、請求
    項１の方法。
  7. 【請求項７】 停止配列がＳＶ４０ウイルスＤＮＡに由
    来するものである、請求項６の方法。
  8. 【請求項８】 停止配列が、ＳＶ４０のポリアデニル化
    配列中に存在するものである、請求項６の方法。
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