JPH092956A

JPH092956A - 神経障害の治療、予防薬

Info

Publication number: JPH092956A
Application number: JP15625895A
Authority: JP
Inventors: Souta Katayama; 創太片山; Tomoko Yoshigami; 智子由上; Kenichi Saito; 健一斎藤; Haruyuki Chagi; 晴幸茶木; Naoko Ando; 直子安藤
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1995-06-22
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 1997-01-07

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）【化１】Ｒ¹：ステロイド化合物残基、Ｒ²：Ｈ、アルキル基、
Ｒ³：アルキル基、【化２】（Ｒ⁶，Ｒ⁷：Ｈ、アルキル基等、ｌ：０〜６の整数）
等、Ｒ⁴：Ｈ、アシル基、Ｒ⁵：Ｒ¹⁴Ｏ−（Ｒ¹⁴：Ｈ、
アシル基）、Ｒ¹⁵ＮＨ−（Ｒ¹⁵：アシル基等）、Ｘ：
Ｏ，Ｓで表されるシアル酸誘導体、その塩、それらの水
和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする虚血障
害、炎症性脳疾患、変性疾患障害またはこれらに付随す
る障害の治療、予防薬。【効果】本願のシアル酸誘導体はグルタミン酸による
神経細胞死を防ぐことから、アルツハイマー病等の障害
またはこれらに付随する障害の治療、予防に有用である
と考えられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定のアミド結合を有
するシアル酸誘導体、その塩、それらの水和物またはそ
れらの溶媒和物を有効成分とする虚血障害、炎症性脳疾
患、変性疾患障害またはこれらに付随する障害の治療、
予防薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】グル
タミン酸は脊椎動物の中枢神経系の興奮性シナプス伝達
の主たる担い手の一つであるが、中枢神経系の種々の変
性疾患に伴う神経細胞死において重要な役割を果たすこ
とが提唱されてきている（ＴｒｅｎｄｓＮｅｕｒｏｓ
ｃｉ．，１１，４６５−４６９（１９８８）；Ｔｒｅｎ
ｄｓＰｈａｒｍｃｏｌ．Ｓｃｉ．，１１、３７９−３
８７（１９９０）等）。即ち、脳血管障害などの虚血神
経障害、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、パーキ
ンソン病、アルツハイマー病、小脳失調、頭部外傷症、
ＡＩＤＳ脳症等の疾患での神経細胞死への関連が報告さ
れている（代謝、２６（６），５５−６３（１９８
９）；ＴｈｅＮｅｗＥｎｇｌａｎｄＪ．Ｍｅｄｉ
ｃｉｎｅ，３３０（９），６１３−６２２（１９９４）
等）。また、炎症性の脳疾患とグルタミン酸神経障害と
の関連も報告されている（Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１
２５（１），１１９−１２４（１９９４）；Ａｎｎ．Ｎ
ｅｕｒｏｌ．，３５，１７−２１（１９９４）；Ｐｅｄ
ｉａｔｒ．Ｒｅｓ．，３３（５），５１０−５１３（１
９９３）等）。従って、グルタミン酸神経細胞死を防ぐ
ことが、これらの疾患に対して効果的な治療および予防
薬を創製しうると考えられる。しかしながら、現在まで
に十分な薬効を持つものは見出されていない。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、虚血障害
やアルツハイマー病を含む老年痴呆等の中枢神経系の障
害に対する治療薬を提供することを目的として、種々検
討を重ねた結果、特定のアミド結合を有するシアル酸誘
導体、その塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物
が、グルタミン酸による神経細胞死を防ぐことにより、
脳血管障害などの虚血障害やアルツハイマー病を含む老
年痴呆における記憶障害等の中枢神経系障害を改善する
薬剤になりうることを見いだし、本発明を完成するにい
たった。即ち、本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００４】

【化１７】

【０００５】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ はステロイド
化合物残基を表し、Ｒ² は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ の
アルキル基を表し、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₁₅のアルキル基、

【０００６】

【化１８】

【０００７】｛式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基；
ヒドロキシル基、Ｒ⁸Ｏ−（式中、Ｒ⁸はＣ₁ 〜Ｃ₄ の
アルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ ）アルキル基を表す）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ のアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₈ のジアルキルアミ
ノ基または

【０００８】

【化１９】

【０００９】（式中、Ｒ⁹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のア
ルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）
アルキル基を表す）を表し、ｌは０〜６の整数を表
す｝、Ｒ¹⁰Ｏ（ＣＨ₂ ）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子；
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基；Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およ
びカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有して
いてもよいフェニル基；またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル
基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ
基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を
有していてもよいフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基
を表し、ｍは２〜６の整数を表す）または

【００１０】

【化２０】

【００１１】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄
のアルキル基を表し、Ｒ¹²は水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のア
ルキル基；Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキ
ルスルホニル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボ
キシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよ
いフェニルスルホニル基；または

【００１２】

【化２１】

【００１３】（式中で、Ｒ¹³はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル
基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキ
ル基を表す）を表し、ｎは２〜６の整数を表す｝を表
し、Ｒ⁴ は水素原子またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基を表
し、Ｒ⁵はＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ¹⁴は水素原子またはＣ₂
〜Ｃ₇のアシル基を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ
¹⁵はＣ ₂〜Ｃ₇のアシル基；

【００１４】

【化２２】

【００１５】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のア
ルキル基、フェニル基またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキル基を表し、ｐは０〜４の整数を表す）；Ｃ₁〜Ｃ
₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニト
ロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよいＣ₇〜Ｃ₁₁のアロイル
基；Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニル基；Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キルスルホニル基；またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およ
びカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有して
いてもよいフェニルスルホニル基を表す｝を表す。Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表す〕で表されるシアル酸誘
導体、その塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物
を有効成分とする虚血障害、炎症性脳疾患、変性疾患障
害またはこれらに付随する障害の治療、予防剤に存す
る。

【００１６】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の薬剤は前記一般式（Ｉ）で表されるシアル酸誘導体
を有効成分とする。前記一般式（Ｉ）で定義されるＣ₁
〜Ｃ ₄ のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ
−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブ
チル基等が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₅のアルキル基として
は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピ
ル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ
−デシル基、ｎ−ペンタデシル基等が挙げられ、Ｃ₁〜
Ｃ₆のアルキル基としては、前述したＣ₁〜Ｃ₁₅のアル
キル基の中でＣ₁〜Ｃ₆のものが挙げられる。ハロゲン
原子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げ
られ、フェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基としてはベ
ンジル基、フェネチル基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ の
アシル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリ
ル基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル
基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、
ｎ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。また、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ ₂ 〜Ｃ₈
のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。Ｃ
₇〜Ｃ₁₁のアロイル基としてはベンゾイル基、トルオイ
ル基、ナフトイル基等が挙げられ、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ
₃）アルキルカルボニル基としてはベンジルカルボニル
基、フェニルエチルカルボニル基、フェニルプロピルカ
ルボニル基等が挙げられる。（Ｉ）式においてＲ¹ で定
義されるステロイド化合物残基としては、具体的には、
下記式で表される基が挙げられる。

【００１７】

【化２３】

【００１８】（破線は、無結合または単結合を表す。）
（ステロイド骨格の３位の立体配置はα体およびβ体が
ある。）好ましいＲ¹としては

【００１９】

【化２４】

【００２０】が挙げられる。また、上記の基に具体的に
記載されていない基は、既に挙げた原子および基から任
意に組合せて、或いは一般的に知りうる常識に従って選
択される。Ｒ₂としては水素原子またはメチル基が好ま
しく、水素原子が最も好ましい。Ｒ³としてはＣ₁〜Ｃ
₈のアルキル基、

【００２１】

【化２５】

【００２２】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子または

【００２３】

【化２６】

【００２４】（式中、Ｒ⁹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄
のアルキル基を表す）を表し、ｌは０〜３の整数を表
す｝、Ｒ¹⁰Ｏ（ＣＨ₂）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子、
Ｃ₁〜Ｃ ₄のアルキル基、フェニル基またはフェニル
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を表し、ｍは２〜４の整数を
表す）または

【００２５】

【化２７】

【００２６】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子を表し、Ｒ¹²は水
素原子、Ｃ₂〜Ｃ₇のアシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル
スルホニル基または

【００２７】

【化２８】

【００２８】（式中、Ｒ¹³はフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキル基を表す）を表し、ｎは２〜４の整数を表す｝が
好ましく、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基または

【００２９】

【化２９】

【００３０】（式中、ｌは０〜３の整数を表す）がより
好ましく、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基が最も好ましい。Ｒ
₄としては水素原子またはアセチル基が好ましく、水素
原子が最も好ましい。Ｒ⁵としてはＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ
¹⁴は水素原子またはアセチル基を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ
−｛式中、Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₅のアシル基、

【００３１】

【化３０】

【００３２】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル基またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を表
し、ｐは０〜４の整数を表す）、Ｃ₇〜Ｃ₁₁のアロイル
基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキルスルホニル基またはフェニル
スルホニル基を表す）｝が好ましく、Ｒ¹⁴Ｏ−（式中、
Ｒ¹⁴は水素原子を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ¹⁵
はＣ₂〜Ｃ₅のアシル基、

【００３３】

【化３１】

【００３４】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子を表し、ｐは１を
表す）｝がより好ましく、Ｒ¹⁵ＮＨ−（式中、Ｒ¹⁵はア
セチル基を表す）が最も好ましい。Ｘとしては酸素原子
が最も好ましい。なお、最も好ましい化合物としては、
３α−〔Ｎ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニ
ル）アミノ〕コレスタン（表−５の化合物Ｎｏ．３６７
のα体）、３α−〔Ｎ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチ
ル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピ
ラノソニル）アミノ〕−５−コレステン（表−７の化合
物Ｎｏ．５０７のα体）、３α−〔Ｎ−（５−アセトア
ミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）
アミノ〕コレスタン（表−１の化合物Ｎｏ．４のα
体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデ
オキシ−２−Ｏ−フェニル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタ
ン（表−１の化合物Ｎｏ．１９のα体）、３α−［Ｎ−
（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュ
ロピラノソニル）アミノ］コレスタン（表−１の化合物
Ｎｏ．２１のα体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド
−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミ
ノ］−５−コレステン（表−１の化合物Ｎｏ．２３４の
α体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジ
デオキシ−２−Ｓ−フェニル−２−チオ−α−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミ
ノ］コレスタン（表−２の化合物Ｎｏ．２６０のα
体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデ
オキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン
（表−３の化合物Ｎｏ．２６８のα体）、および３α−
［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−
Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−
ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン（表−３の
化合物Ｎｏ．２８１のα体）が挙げられる。

【００３５】虚血障害の具体例としては脳卒中、脳出
血、脳梗塞等が挙げられ、炎症性脳疾患の具体例として
は脳炎後遺症、急性散在性脳脊髄炎、細菌性髄膜炎、結
核性髄膜炎、真菌性髄膜炎、ウィルス性髄膜炎、ワクチ
ン接種後脳炎等が挙げられる。変性疾患障害の具体例と
してはアルツハイマー病、頭部外傷、脳性麻痺、ハンチ
ントン病、ピック病、ダウン症、パーキンソン病、エイ
ズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、小脳失調
症、ウィルソン症等が挙げられる。変性疾患障害として
は、好ましくはアルツハイマー病、頭部外傷、脳性麻
痺、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ脳症、多
発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、小脳失調症が挙げら
れ、特に好ましくはアルツハイマー病、頭部外傷、ハン
チントン病、パーキンソン病、エイズ脳症、筋萎縮性側
索硬化症、小脳失調症が挙げられる。また、虚血障害、
炎症性脳疾患および／または変性疾患障害に付随する障
害の具体例としては痴呆、記憶障害、注意力低下、言語
障害、意欲低下、情緒障害、幻覚、妄想状態、行動異常
等が挙げられ、特に痴呆、記憶障害が挙げられる。上記
一般式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体例を下記
表−１，２，３，４，５，６，７および８に示す。

【００３６】

【表１】

【００３７】

【表２】

【００３８】

【表３】

【００３９】

【表４】

【００４０】

【表５】

【００４１】

【表６】

【００４２】

【表７】

【００４３】

【表８】

【００４４】

【表９】

【００４５】

【表１０】

【００４６】

【表１１】

【００４７】

【表１２】

【００４８】

【表１３】

【００４９】

【表１４】

【００５０】

【表１５】

【００５１】

【表１６】

【００５２】

【表１７】

【００５３】

【表１８】

【００５４】

【表１９】

【００５５】

【表２０】

【００５６】

【表２１】

【００５７】

【表２２】

【００５８】

【表２３】

【００５９】

【表２４】

【００６０】

【表２５】

【００６１】

【表２６】

【００６２】

【表２７】

【００６３】

【表２８】

【００６４】

【表２９】

【００６５】

【表３０】

【００６６】

【表３１】

【００６７】

【表３２】

【００６８】

【表３３】

【００６９】

【表３４】

【００７０】

【表３５】

【００７１】

【表３６】

【００７２】

【表３７】

【００７３】

【表３８】

【００７４】

【表３９】

【００７５】

【表４０】

【００７６】

【表４１】

【００７７】

【表４２】

【００７８】

【表４３】

【００７９】

【表４４】

【００８０】

【表４５】

【００８１】

【表４６】

【００８２】

【表４７】

【００８３】

【表４８】

【００８４】

【表４９】

【００８５】

【表５０】

【００８６】

【表５１】

【００８７】

【表５２】

【００８８】

【表５３】

【００８９】

【表５４】

【００９０】

【表５５】

【００９１】

【表５６】

【００９２】

【表５７】

【００９３】

【表５８】

【００９４】

【表５９】

【００９５】

【表６０】

【００９６】

【表６１】

【００９７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のカル
ボキシル基に対する塩類としては、製薬上許容される塩
類が好ましく、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）
ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グ
ルカミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。

【００９８】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のアミ
ノ基に対する塩類としては、製薬上許容される塩類が好
ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００９９】上記一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は水
和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、こ
れらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
溶媒和物の溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等
が挙げられる。なお、上記一般式（Ｉ）の化合物は不斉
炭素原子を有しており、数多くの異性体が存在する。こ
れらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

【０１００】次に前記シアル酸誘導体の製造法について
説明する。前記化合物は、以下の方法で製造することが
できる。１．Ｒ⁵が

【０１０１】

【化３２】

【０１０２】の場合（ａ）シアル酸の２位がα異性体である化合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１０３】

【化３３】

【０１０４】

【化３４】

【０１０５】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は上記一般
式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｒ⁴′はＣ₂〜
Ｃ₇のアシル基を表す。）即ち、まず化合物（II）に化合物（III)を反応させ
〔（１）工程〕、化合物（IV）とし、これをクロル化
〔（２）工程〕、化合物（Ｖ）とし、次いでこれに化合
物（VI）を反応させ〔（３）工程〕、化合物（Ｉ−α−
ａ）を製造し、次いでこれをナトリウムメトキシド等の
アルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（４）工程〕
化合物（Ｉ−α−ｂ）を製造する。尚、化合物（Ｉ−α
−ａ）は下記のようにしても製造できる。

【０１０６】

【化３５】

【０１０７】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴′は
既に定義した通りであり、Ｍはアルカリ金属または４級
アンモニウムイオンを表す。）即ち、まず化合物（Ｖ）に化合物（VII)を反応させ
〔（５）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ）製造する。ま
た、化合物（Ｉ−α−ａ）は下記のようにしても製造で
きる。

【０１０８】

【化３６】

【０１０９】

【化３７】

【０１１０】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず化合物（VIII）をクロル化して〔（６）工
程〕、化合物（IX）とし、これに化合物（VI）を反応さ
せ〔（７）工程〕、化合物（Ｘ−α）とし、次いでこれ
を還元して〔（８）工程〕、化合物（XI−α）とし、次
いでこれに化合物（III)を反応させ〔（９）工程〕、化
合物（Ｉ−α−ａ）を製造する。

【０１１１】（１）工程は、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン等の溶媒中、０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜５．０当量のクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチ
ル等のクロロ炭酸エステル類と０．９〜１０当量、好ま
しくは１．０〜５．０当量のＮ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン等の３級アミン類を、−５０℃〜５０
℃、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で反応させ、
化合物（II）の対応する混合酸無水物とした後、続いて
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜５．０当量の化
合物（III)もしくは化合物（III)の塩酸塩等の塩と同当
量の３級アミン類を用いて、−５０℃〜５０℃、好まし
くは−２０℃〜室温の温度範囲で行われる。あるいはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒中、０．９〜１０
当量、好ましくは１．０〜５．０当量のチオニルクロリ
ド、五塩化リン、オキシ塩化リン等の塩化物類と、０．
９〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量のピリジン
等の塩基類を、−５０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃
〜室温の温度範囲で反応させ化合物（II）の対応する酸
塩化物とした後、続いて０．９〜１０当量、好ましくは
１．０〜５．０当量の化合物（III)もしくは化合物（II
I)の塩酸塩等の塩と０．９〜１００当量、好ましくは
１．０〜５０当量の３級アミン類を用いて、−５０℃〜
５０℃、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で行なわ
れる。この際、反応操作および反応は無水条件下で行う
のがより好ましい。

【０１１２】（２）工程はアセチルクロリド、プロピオ
ニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、
ベンゾイルクロリド等の酸塩化物中、−２０℃〜５０
℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。この
際、反応液に塩化水素ガスを飽和させておくと収率が向
上するので好ましい。また、反応操作および反応は無水
条件下で行うのがより好ましい。

【０１１３】（３）工程は、ベンゼン、トルエン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒中、０．１〜１０
当量、好ましくは０．９〜５．０当量のトリフルオロメ
タンスルホン酸銀、サリチル酸銀、炭酸銀、酸化銀等の
銀触媒の存在下、０．９〜２００当量、好ましくは１．
０〜１００当量の化合物（VI）を用いて、０℃〜５０
℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。この
際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当量
の２，４，６−トリメチルピリジン、ピリジン等の塩基
類を共存させると収率が向上するので好ましい。また、
反応操作および反応は無水条件下で行うのがより好まし
い。

【０１１４】（４）工程は、メタノール等の溶媒中、
０．０５〜５．０当量、好ましくは０．１〜２．０当量
のアルコキシドを用いて０℃〜５０℃、好ましくは０℃
〜室温の温度範囲で行われる。この際、反応操作および
反応は無水条件下で行うのがより好ましい。（５）工程は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の溶媒中、０．９〜２００当量、好ましくは１．
０〜１００当量の化合物（VII)を用いて、０℃〜５０
℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。この
際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当量
のトリフルオロメタンスルホン酸銀、サリチル酸銀、炭
酸銀、酸化銀等の銀触媒を共存させると収率が向上する
ので好ましい。また、反応操作および反応は無水条件下
で行うのがより好ましい。

【０１１５】（６）工程は、（２）工程と同様の条件で
行われる。（７）工程は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、
ジクロロエタン等の溶媒中、もしくは無溶媒中０．１〜
１０当量、好ましくは０．９〜５．０当量のトリフルオ
ロメタンスルホン酸銀、サリチル酸銀、炭酸銀、酸化銀
等の銀触媒の存在下、０．９〜５００当量、好ましくは
１．０〜２００当量の化合物（VI）を用いて、０℃〜５
０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。こ
の際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当
量の２，４，６−トリメチルピリジン、ピリジン等の塩
基類を共存させると収率が向上するので好ましい。ま
た、反応操作および反応は無水条件下で行うのがより好
ましい。

【０１１６】（８）工程は、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、０．１〜
２００重量パーセント、好ましくは１．０〜１００重量
パーゼントのパラジウム黒、パラジウム−炭素等の触媒
の存在下、水素雰囲気下、０℃〜５０℃、好ましくは０
℃〜室温の温度範囲で行われる。（９）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１１７】

【化３８】

【０１１８】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りであり、Ｍ¹はアルカリ金属を表す。）即ちまず、化合物（Ｖ）に化合物（XII)を反応させ
〔（１０）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ−１）を製造
し、これをナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反
応させ脱アシル化して〔（１１）工程〕化合物（Ｉ−α
−ｂ−１）を製造する。尚、化合物（Ｉ−α−ａ−１）
は下記のようにしても製造できる。

【０１１９】

【化３９】

【０１２０】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ち、化合物（IV）にルイス酸触媒の存在下化合物（XI
II）を反応させ〔（１２）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ
−１）を製造する。また、化合物（Ｉ−α−ａ−１）は
下記のようにしても製造できる。

【０１２１】

【化４０】

【０１２２】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ち、化合物（IV）に化合物（XIV)を反応させ〔（１
３）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ−１）を製造する。（１０）工程は、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の溶媒中、０．９〜２００当量、好ましくは
１．０〜１００当量の化合物（XII)を用いて、０℃〜５
０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。こ
の際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当
量のトリフルオロメタンスルホン酸銀、サリチル酸銀、
炭酸銀、酸化銀等の銀触媒を共存させると収率が向上す
るので好ましい。また、反応操作および反応は無水条件
下で行うのがより好ましい。

【０１２３】（１１）工程は、（４）工程と同様の条件
で行われる。（１２）工程は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ
オキサン、エーテル類等の溶媒中、０．９〜１０当量、
好ましくは１．０〜５．０当量のＢＦ₃，ＺｎＣｌ₂，
ＡｌＣｌ₃等のルイス酸触媒の存在下、０．９〜１０当
量、好ましくは１．０〜５．０当量の化合物（XIII）を
用いて、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範
囲で行われる。この際、反応操作および反応は無水条件
下で行うのがより好ましい。

【０１２４】（１３）工程は、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、エーテル類等の溶媒中、０．１〜１０当量、
好ましくは１．０〜５．０当量のトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート等の触媒の存在下、０．９
〜１０当量、好ましくは１．０〜５．０当量の化合物
（XIV)を用いて、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温
の温度範囲で行われる。この際、反応操作および反応は
無水条件下で行うのがより好ましい。（ｂ）シアル酸の２位がβ異性体である化合物の製造（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１２５】

【化４１】

【０１２６】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず、化合物（Ｖ）に化合物（VI）を反応させ
〔（１４）工程〕、化合物（Ｉ−β−ａ）を製造し、次
いでこれをナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反
応させ脱アシル化して〔（１５）工程〕、化合物（Ｉ−
β−ｂ）を製造する。尚、化合物（Ｉ−β−ａ）は下記
のようにしても製造できる。

【０１２７】

【化４２】

【０１２８】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず、化合物（IX）に化合物（VI）を反応させ
〔（１６）工程〕、化合物（Ｘ−β）とし、これを還元
して〔（１７）工程〕、化合物（XI−β）とし、次いで
これに化合物（III)を反応させ〔（１８）工程〕、化合
物（Ｉ−β−ａ）を製造する。また、化合物（Ｘ−β）
は下記のようにしても製造できる。

【０１２９】

【化４３】

【０１３０】（上記式中、Ｒ³，Ｒ^4'は既に定義した通
りであり、Ｍ²はアルカリ金属を表す。）即ちまず、化合物（XV）を水酸化ナトリウム等のアルカ
リと反応させ加水分解して〔（１９）工程〕、化合物
（XVI)とし、これを臭化ベンジル等と反応させ〔（２
０）工程〕、化合物（XVII）とし、次いでこれをアシル
化して〔（２１）工程〕、化合物（Ｘ−β）とする。

【０１３１】（１４）工程は、（３）工程と同様の条件
で行われる。（１５）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（１６）工程は、（３）工程と同様の条件で行われる。（１７）工程は、（８）工程と同様の条件で行われる。（１８）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。

【０１３２】（１９）工程は、水、メタノール、エタノ
ール等の溶媒中０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜
５．０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩
基を用いて０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の温度
範囲で行われる。（２０）工程は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜５．０当量の塩化ベンジル、臭化ベンジル等を用い
て、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で
行われる。この際、反応操作および反応は無水条件下で
行うのがより好ましい。

【０１３３】（２１）工程は、ピリジン等の溶媒中、
４．０〜２００当量、好ましくは４．４〜１００当量の
無水酢酸等の酸無水物あるいはアセチルクロリド、プロ
ピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリ
ド、ベンゾイルクロリド等の酸塩化物を用いて０℃〜８
０℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で行われる。
この際０．１〜１当量、好ましくは０．１〜０．５当量
の４−ジメチルアミノピリジン等の塩基類を共存させる
と収率が向上するので好ましい。また、反応操作および
反応は無水条件下で行うのがより好ましい。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１３４】

【化４４】

【０１３５】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず、化合物（IV）にルイス酸触媒の存在下化合物
（XIII）を反応させ〔（２２）工程〕、化合物（Ｉ−β
−ａ−１）製造し、これをナトリウムメトキシド等のア
ルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（２３）工
程〕、化合物（Ｉ−β−ｂ−１）を製造する。（２２）工程は、（１２）工程と同様の条件で行われ
る。（２３）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１３６】２．Ｒ⁵がＲ¹⁵ＮＨ−（Ｒ¹⁵は上記一般式
（Ｉ）において定義したとおりである。但し、Ｒ¹⁵がＣ
Ｈ₃ＣＯ−の場合を除く。）の場合（ａ）シアル酸の２位がα異性体である化合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１３７】

【化４５】

【０１３８】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵は既に定義した通りであり、Ｒ^3'はＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基を表し、Ｍ³はアルカリ土類金属を表す。）即ち、まず化合物（XVIII)に化合物（VI)を反応させ
〔（２４）工程〕、化合物（XIX)とし、これをナトリウ
ムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化し
て〔（２５）工程〕、化合物（XX）とし、次いで水酸化
バリウム等のアルカリと反応させ加水分解して〔（２
６）工程〕、化合物（XXI)とし、これをＮ−アシル化、
Ｎ−オキシカルボニル化またはＮ−スルホニル化して
〔（２７）工程〕、化合物（XXII）とし、次いでこれを
アシル化して〔（２８）工程〕、化合物（XXIII)とし、
これに化合物（III)を反応させ〔（２９）工程〕、化合
物（Ｉ−α−ａ−２）を製造し、次いでこれをナトリウ
ムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化し
て〔（３０）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−２）を製造す
る。尚、化合物（Ｉ−α−ａ−２）のＲ¹⁵を含むアミン
残基を他のアミン残基へと置換することにより（Ｉ−α
−ａ−２′）を製造することもできる。

【０１３９】

【化４６】

【０１４０】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵は既に定義した通りであるが、ここで（Ｉ−α−ａ−
２）におけるＲ¹⁵と（Ｉ−α−ａ−２′）におけるＲ¹⁵
は同一の基を表さない。）即ち、まず化合物（Ｉ−α−ａ−２）をＮ−脱保護して
〔（３１）工程〕、化合物（XXIV−α）とし、次いでこ
れをＮ−アシル化、Ｎ−オキシカルボニル化またはＮ−
スルホニル化して〔（３２）工程〕、化合物（Ｉ−α−
ａ−２′）を製造する。

【０１４１】（２４）工程は、（７）工程と同様の条件
で行われる。（２５）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（２６）工程は、水、メタノール、エタノール等の溶媒
中０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜５．０当量の
水酸化バリウム等の塩基を用いて、０℃〜１００℃、好
ましくは５０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。

【０１４２】（２７）工程は、水、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の無
水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物あるいはアセチ
ルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリ
ド等の酸塩化物と０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜３．０当量のトリエチルアミン等の３級アミン類を用
いてＮ−アシル化を行うか、０．９〜１０当量、好まし
くは１．０〜３．０当量のジ−ｔ−ブチルジカルボナー
ト、カルボベンゾキシクロリド等と０．９〜１０当量、
好ましくは１．０〜３．０当量のトリエチルアミン等の
３級アミン類を用いてＮ−オキシカルボニル化を行う
か、あるいは０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜
３．０当量のメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等と０．９〜１０当量、好ましくは１．
０〜３．０当量のトリエチルアミン等の３級アミン類を
用いてＮ−スルホニル化を行う。この際反応は０℃〜８
０℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で行われる。

【０１４３】（２８）工程は、（２１）工程と同様の条
件で行われる。（２９）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（３０）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１４４】（３１）工程はメタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中０．１〜２
００重量パーセント、好ましくは１．０〜１００重量パ
ーセントのパラジウム黒、パラジウム−炭素等の触媒の
存在下、水素雰囲気下、０℃〜５０℃、好ましくは０℃
〜室温の温度範囲でＮ−脱保護を行うか、あるいはジオ
キサン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、０．９当量〜１
００当量、好ましくは１．０当量〜２０当量の塩化水
素、臭化水素等を用いて０℃〜５０℃、好ましくは０℃
〜室温の温度範囲でＮ−脱保護を行う。

【０１４５】（３２）工程は、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等の溶媒中、０．９〜１０当量、好
ましくは１．０〜３．０当量の無水酢酸、無水プロピオ
ン酸等の酸無水物あるいはアセチルクロリド、プロピオ
ニルクロリド、ベンゾイルクロリド等の酸塩化物と、
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量のト
リエチルアミン等の３級アミン類を用いてＮ−アシル化
を行うか、０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．
０当量のジ−ｔ−ブチルジカルボナート、カルボベンゾ
キシクロリド等と０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜３．０当量のトリエチルアミン等の３級アミン類を用
いてＮ−オキシカルボニル化を行うか、あるいは０．９
〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量のメタンス
ルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等と
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量のト
リエチルアミン等の３級アミン類を用いてＮ−スルホニ
ル化を行う。この際反応は０℃〜８０℃、好ましくは０
℃〜５０℃の温度範囲で行われる。この際反応操作およ
び反応は無水条件下で行うのがより好ましい。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１４６】

【化４７】

【０１４７】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵，Ｒ^3'，Ｍ¹，Ｍ³は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XVIII)に化合物（XII)を反応させ
〔（３３）工程〕化合物（XXV)とし、これをナトリウム
メトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して
〔（３４）工程〕化合物（XXVI）とし、次いで水酸化バ
リウム等のアルカリと反応させ加水分解して〔（３５）
工程〕化合物（XXVII)とし、これをＮ−アシル化、Ｎ−
オキシカルボニル化またはＮ−スルホニル化して〔（３
６）工程〕化合物（XXVIII）とし、次いでこれをアシル
化して〔（３７）工程〕化合物（XXIX）とし、これに化
合物（III)を反応させ〔（３８）工程〕化合物（Ｉ−α
−ａ−４）を製造し、次いでこれをナトリウムメトキシ
ド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（３
９）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−４）を製造する。

【０１４８】（３３）工程は、（１０）工程と同様の条
件で行われる。（３４）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（３５）工程は、（２６）工程と同様の条件で行われ
る。（３６）工程は、（２７）工程と同様の条件で行われ
る。（３７）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（３８）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（３９）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１４９】（ｂ）シアル酸の２位がβ異性体である化
合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１５０】

【化４８】

【０１５１】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵，Ｍ³は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XV）を水酸化バリウム等のアルカリ
と反応させ加水分解して〔（４０）工程〕化合物（XXX)
とし、これをＮ−アシル化、Ｎ−オキシカルボニル化ま
たはＮ−スルホニル化して〔（４１）工程〕化合物（XX
XI）とし、次いでこれをアシル化して〔（４２）工程〕
化合物（XXXII)とし、これに化合物（III)を反応させ
〔（４３）工程〕化合物（Ｉ−β−ａ−２）を製造し、
次いでこれをナトリウムメトキシド等のアルコキシドと
反応させ脱アシル化して〔（４４）工程〕化合物（Ｉ−
β−ｂ−２）を製造する。

【０１５２】（４０）工程は、（２６）工程と同様の条
件で行われる。（４１）工程は、（２７）工程と同様の条件で行われ
る。（４２）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（４３）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（４４）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１５３】（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１５４】

【化４９】

【０１５５】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^3'，Ｒ
^4'，Ｒ¹⁵，Ｍ³は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XXXIII）に化合物（XIII）を反応さ
せ〔（４５）工程〕化合物（XXXIV)とし、これをナトリ
ウムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化
して〔（４６）工程〕化合物（XXXV）とし、次いで水酸
化バリウム等のアルカリと反応させ加水分解して〔（４
７）工程〕化合物（XXXVI)とし、これをＮ−アシル化、
Ｎ−オキシカルボニル化またはＮ−スルホニル化して
〔（４８）工程〕化合物（XXXVII）とし、次いでこれを
アシル化して〔（４９）工程〕化合物（XXXVIII)とし、
これに化合物（III)を反応させ〔（５０）工程〕化合物
（Ｉ−β−ａ−４）を製造し、次いでこれをナトリウム
メトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して
〔（５１）工程〕化合物（Ｉ−β−ｂ−４）を製造す
る。

【０１５６】（４５）工程は、（１２）工程と同様の条
件で行われる。（４６）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（４７）工程は、（２６）工程と同様の条件で行われ
る。（４８）工程は、（２７）工程と同様の条件で行われ
る。（４９）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（５０）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（５１）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１５７】３．Ｒ⁵がＲ¹⁴Ｏ−の場合（Ｒ¹⁴は上記一
般式（Ｉ）において定義したとおり。）（ａ）シアル酸の２位がα異性体である化合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１５８】

【化５０】

【０１５９】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りであり、Ｒ^14'はＣ₂〜Ｃ₇のアシル基
を表す。）即ちまず、化合物（XXXIX)をクロル化して〔（５２）工
程〕化合物（XL）とし、これに化合物（VI）を反応させ
〔（５３）工程〕化合物(XLI−α）とし、次いでこれを
還元して〔（５４）工程〕化合物（XLII−α）とし、次
いでこれに化合物（III)を反応させ〔（５５）工程〕化
合物（Ｉ−α−ａ−５）とし、次いでこれをナトリウム
メトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して
〔（５６）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−５）を製造す
る。また、化合物（Ｉ−α−ａ−５）は、下記のように
しても製造できる。

【０１６０】

【化５１】

【０１６１】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、まず化合物（XLIII)に化合物（III)を作用させ
〔（５７）工程〕化合物（XLIV）とし、これをクロル化
して〔（５８）工程〕化合物（XLV)とし、次いでこれに
化合物（VI）を反応させ〔（５９）工程〕化合物（Ｉ−
α−ａ−５）を製造する。

【０１６２】（５２）工程は、（２）工程と同様の条件
で行われる。（５３）工程は、（３）工程と同様の条件で行われる。（５４）工程は、（８）工程と同様の条件で行われる。（５５）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（５６）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（５７）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（５８）工程は、（２）工程と同様の条件で行われる。（５９）工程は、（３）工程と同様の条件で行われる。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１６３】

【化５２】

【０１６４】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'，Ｍ¹は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XLV)に化合物（XII)を反応させ
〔（６０）工程〕化合物（Ｉ−α−ａ−６）とし、これ
をナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反応させて
脱アシル化して〔（６１）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−
６）を製造する。尚、化合物（Ｉ−α−ａ−６）は下記
のようにしても製造できる。

【０１６５】

【化５３】

【０１６６】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、化合物（XLIV）に化合物（XIV)を反応させ〔（６
１）工程〕化合物（Ｉ−α−ａ−６）を製造する。ま
た、化合物（Ｉ−α−ａ−６）は下記のようにしても製
造できる。

【０１６７】

【化５４】

【０１６８】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、化合物（XLIV）にルイス酸触媒存在下化合物（XI
II）を反応させ〔（６３）工程〕化合物（Ｉ−α−ａ−
６）を製造する。（６０）工程は、（１０）工程と同様の条件で行われ
る。（６１）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（６２）工程は、（１３）工程と同様の条件で行われ
る。（６３）工程は、（１２）工程と同様の条件で行われ
る。

【０１６９】（ｂ）シアル酸の２位がβ異性体である化
合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１７０】

【化５５】

【０１７１】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'，Ｍ²は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XLVI）を水酸化ナトリウム等のアル
カリと反応させ加水分解して〔（６４）工程〕化合物
（XLVII)とし、これをベンジルブロミド等と反応させ
〔（６５）工程〕化合物（XLVIII）とし、次いでこれを
アシル化して〔（６６）工程〕化合物(XLI−β）とし、
次いでこれを還元して〔（６７）工程〕化合物（XLII−
β）とし、次いでこれに化合物（III)を反応させ〔（６
８）工程〕化合物（Ｉ−β−ａ−５）とし、次いでこれ
をナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱
アシル化して〔（６９）工程〕化合物（Ｉ−β−ｂ−
５）を製造する。

【０１７２】（６４）工程は、（１９）工程と同様の条
件で行われる。（６５）工程は、（２０）工程と同様の条件で行われ
る。（６６）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（６７）工程は、（８）工程と同様の条件で行われる。（６８）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（６９）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１７３】

【化５６】

【０１７４】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、化合物（XLIV）にルイス酸触媒の存在下化合物
（XIII）を反応させ〔（７０）工程〕化合物（Ｉ−β−
ａ−６）とし、次いでこれをナトリウムメトキシド等の
アルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（７１）工
程〕化合物（Ｉ−β−ｂ−６）を製造する。（７０）工程は、（１２）工程と同様の条件で行われ
る。（７１）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１７５】尚、Ｒ³にエステル基が存在する場合に
は、加水分解によりカルボン酸誘導体にした。また、Ｒ
³またはＲ⁵にベンジルエーテル基が存在する場合に
は、還元によりヒドロキシ誘導体にした。また、Ｒ³に
ベンジルオキシカルボニルアミノ基が存在する場合に
は、還元によりアミノ誘導体とし、さらにこのものは、
アシル化によりアシルアミノ誘導体に、スルホニル化に
よりスルホニルアミノ誘導体にした。上記１、２、３で
詳述した方法で生成する化合物の反応混合物からの分離
・精製は、既知の通常用いられる方法、例えば、抽出、
再結晶、クロマトグラフィー等により容易に行うことが
できる。

【０１７６】化合物合成の際の出発原料となる式（I
I）、（III)、（VIII）、（XV）、（XVIII)、（XXXII
I）、（XXXIX)、（XLIII)および（XLVI）の化合物は、
以下の文献に記載された方法で合成できる。即ち、化合
物（II）、（VIII）、（XV）、（XVIII)、（XXXIII）、
（XXXIX)、（XLIII)および（XLVI）は、

【０１７７】（ａ）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１
２５，４７〜６４（１９８４）．（ｂ）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５，３６
０９〜３６１４（１９８７）．（ｃ）Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９９，６１１〜６１７（１
９６６）．（ｄ）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，４８
０７−４８１３（１９８８）．また、化合物（III)は、（ｅ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，２９２５〜２９
２７（１９６２）．に記載の方法、またはこれに準ずる方法によって容易に
合成できる。

【０１７８】前記化合物を治療、予防薬として用いる場
合、単独または薬学的に可能な担体と複合して投与す
る。その組成は、化合物の溶解度、化学的特質、投与経
路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、
細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤、リポソームまたは液剤等の剤
形にして、経口投与しても良いし、注射剤として静脈内
投与、筋肉内投与、皮下投与してもよい。

【０１７９】また、注射用の粉末にして用時調製して使
用しても良い。さらに経口、経腸、非経口若しくは局所
投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液体
の担体を本発明化合物と共に用いることもできる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が挙げられる。経
口投与のための液体製剤、即ち乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例
えば水または植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤または保存剤等を含むこともできる。液
体製剤にして、ゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセル中に含ませても良い。非経口剤投与の製剤、即ち
注射剤等の製造に用いられる溶剤または懸濁化剤として
は、たとえば水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、
レシチン等が挙げられる。製剤の調製は常法によればよ
い。

【０１８０】臨床投与量は、経口投与により用いる場合
には、成人に対し前記の化合物として、一般には、１日
量０．１〜１，０００ｍｇであり、好ましくは１〜２０
０ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無に
より適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の化
合物は１日に１回、または適当間隔において１日に２若
しくは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても
良い。また、注射剤として用いる場合には、成人に対し
前記の化合物として、１日量０．１〜１００ｍｇであり
好ましくは０．１〜５０ｍｇである。

【０１８１】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲に限定され
るものではない。

【０１８２】合成例１３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−２，４，７，８，９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニ
ル）アミノ〕コレスタン〔３α−〔Ｎ−（５−ａｃｅｔａｍｉｄｏ−２，４，
７，８，９−ｐｅｎｔａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−
ｄｉｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−Ｄ−ｇａｌ
ａｃｔｏ−２−ｎｏｎｕｌｏｐｙｒａｎｏｓｏｎｙｌ）
ａｍｉｎｏ〕ｃｈｏｌｅｓｔａｎｅ〕〔化合物（IV）の
Ｒ¹：３α−コレスタン、Ｒ²：水素、Ｒ ⁴′：アセチ
ル〕の合成

【０１８３】５−アセトアミド−２，４，７，８，９−
ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソン酸
５．５９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン５０ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却下Ｎ−メチルモ
ルホリン１．４ｍｌ（１２．７ｍｍｏｌ）、クロル炭酸
イソブチル１．６ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、２
０分間撹拌した。続いて３α−アミノコレスタン塩酸塩
５．４０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホ
リン１．４ｍｌ（１２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン懸濁液３０ｍｌを加え、４０分間撹拌した後室温に
戻して１５時間撹拌した。

【０１８４】反応後溶媒を留去し、得られたシロップに
酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、０．２規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去した後得られたシロップをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔メルクシリカゲル６０、展開溶媒：
クロロホルム／メタノール（２５０：１〜２５：１）〕
により精製し、表題の化合物５．１９ｇ（収率５０．４
％）を得た。

【０１８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：０．６１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７
９〜０．８８（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′−ＣＨ
₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），１．９０，
２．０１，２．０３，２．０９，２．１３（１８Ｈ，ｓ
×６，Ａｃ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，１３．６Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．９８〜４．１８
（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，６，９），４．３６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，Ｈ−９），
５．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．２Ｈ
ｚ，８．９Ｈｚ，Ｈ−８），５．２９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
４，７），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ａｃ
ＮＨ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）

【０１８６】合成例２３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−２，３，５−トリデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュ
ロピラノソニル）アミノ〕コレスタン〔化合物（Ｖ）のＲ¹：３α−コレスタン、Ｒ²：水
素、Ｒ^4'：アセチル〕の合成合成例１で得られた化合物６．４０ｇ（７．２０ｍｍｏ
ｌ）を塩化水素ガスを飽和したアセチルクロリド７５ｍ
ｌに溶解し、密栓をして室温で１６時間放置した。反応
後溶媒を留去し、続いてベンゼンで共沸を行ない、表題
の化合物６．２０ｇ（収率９９．５％）を得た。

【０１８７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：０．６３（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７
９〜０．８９（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′−ＣＨ
₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），１．９０，
２．０１，２．０２，２．１０，２．１４（１５Ｈ，ｓ
×５，Ａｃ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ，１４．３Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），２．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１４．３Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
３．９８〜４．２４（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，６，
９，９），５．３１〜５．４５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，
７，８，ＡｃＮＨ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，ＮＨ）

【０１８８】合成例３３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタン（表−１の化合物Ｎ
ｏ．１のα体）の合成合成例２で得られた化合物６．２０ｇ（７．２０ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ベンゼン７５ｍｌに溶解し、無水硫酸カルシ
ウム１０ｇを加え室温で４５分間撹拌した。続いてメタ
ノール１８．０ｍｌ（４４４ｍｍｏｌ）を加えて１５分
間撹拌した後、氷冷下遮光下にトリフルオロメタンスル
ホン酸銀２．６０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）と２，４，６
−トリメチルピリジン１．１５ｍｌ（８．７５ｍｍｏ
ｌ）のニトロメタン１５ｍｌとジエチルエーテル２０ｍ
ｌの混合溶液を加え、続いて室温に戻して１５時間撹拌
した。反応液にクロロホルムを加えてセライト濾過した
後濾液を０．２Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、０．１Ｎ
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔メルクシリカゲル６０、展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール（１００：１〜５０：１）〕により精製
し、表題の化合物４．１３ｇ（収率６６．９％）を得
た。

【０１８９】ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３３８０，２
９４０，２８７０，１７５０，１６９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．６２
（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７７〜０．８９
（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′−ＣＨ₃，２６′−
ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），１．８６，１．９９，２．
０１，２．０４，２．１１（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），
２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１３．０Ｈ
ｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），
３．９９〜４．１７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，９），
４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１１．８Ｈ
ｚ，Ｈ−９），４．４７〜４．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），５．２５〜５．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，８），
５．３１〜５．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＡｃＮＨ），
５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ）

【０１９０】合成例４ベンジル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノソネート〔化合物（Ｘ−α）のＲ³：メチル、Ｒ^4'：
アセチル〕の合成ベンジル５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペ
ンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート２
６．５ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）を、塩化水素ガスを飽和
させたアセチルクロリド２００ｍｌに溶解して密栓して
室温で１５時間放置したのち、溶媒を留去し、さらに、
トルエン１００ｍｌで２回共沸した。残渣に、炭酸銀１
４．６ｇと無水硫酸カルシウム２６ｇを加え、さらにメ
タノール３００ｍｌを加え、氷冷下１時間続いて室温で
３時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液の溶
媒を留去した後、残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し
て、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、表題の化合物２５．４ｇ（収率１００％）
を得た。

【０１９１】融点９７〜１０３℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３２９０，１７５０，１６
６０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．８７，
２．０２，２．０４，２．１３，２．１５（１５Ｈ，ｓ
×５，Ａｃ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．２６（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−９），４．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ
−４），５．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ ₂Ｃ
₆Ｈ₅），７．３０〜７．４０（５Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ
₂Ｃ ₆Ｈ ₅）

【０１９２】合成例５５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソン酸
〔化合物（XI−α）のＲ³：メチル、Ｒ^4'：アセチル〕
の合成合成例４で合成した化合物１４．１８ｇ（２４．３８ｍ
ｍｏｌ）をエタノール２５０ｍｌに溶解し５％パラジウ
ム−炭素１．４０ｇを加え、水素気流中３時間撹拌し
た。触媒を濾去後溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸
エチルで再結晶して表題の化合物１０．２２ｇ（収率８
５％）を得た。

【０１９３】融点１８９〜１９０℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３３８０，２９９０，１７
４０，１６６０，１５４０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），１．８
７，２．０２，２．０４，２．１３，２．１４（１５
Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．３７（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．
５Ｈｚ，Ｈ−５），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−９），４．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，Ｈ−６），４．３
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−
９），４．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．３７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，Ｈ−７），
５．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．０Ｈ
ｚ，９．１Ｈｚ，Ｈ−８）

【０１９４】合成例６３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタン（表−１の化合物Ｎ
ｏ．１のα体）の合成合成例５で合成した化合物１
０．１０ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン５００ｍｌに溶解して、−１０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン３．１５ｍｌ、クロロ炭酸イソブチル２．９４
ｍｌを加え、１時間撹拌した後、３α−アミノコレスタ
ン７．９８ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン３０ｍｌに溶解した溶液を１０分かけて加えた。反
応液の温度を３時間かけて室温まで上昇させ、さらに１
２時間撹拌した。析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾
去し、溶媒を留去して残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶
解し、０．１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたシロップを、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔メルクシリカゲル
６０、展開溶媒クロロホルム／メタノール（１００：
１）〕で精製し、表題の化合物１５．７７ｇ（収率８９
％）を得た。

【０１９５】合成例７３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ
−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタン（表−
１の化合物Ｎｏ．４のα体）の合成合成例３または合成例６で得られた化合物４．１３ｇ
（４．８０ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍｌに溶解し、
氷冷下に４．９規定ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液０．３ｍｌ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて室
温に戻して１５時間撹拌した。反応後約半量の溶媒を留
去した後固体を濾取し、メタノールで洗浄した。得られ
た固体をメタノールで懸洗し表題の化合物２．５３ｇ
（収率７６．２％）を得た。以下この化合物を「本発明
化合物」と略す。

【０１９６】融点２６９〜２８０℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３４５０，３３４０，２９
６０，１６７０，１６２０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕δ
（ｐｐｍ）：０．６９（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），
０．８４〜０．９５（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′
−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），２．０
４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．３８
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３′）

【０１９７】実施例１グルタミン酸神経細胞死に対する作用グルタミン酸が神経細胞死に関わっており、培養神経細
胞を用いたグルタミン酸毒性は神経細胞死のモデルとし
て用いられている（日薬理誌（１９９４），１０３，１
９８−２０１「グルタミン酸神経毒性と神経保護因子」
赤池昭紀）。グルタミン酸による神経細胞死に対する抑
制作用は、以下の方法を用いて評価した。

【０１９８】すなわち、胎生１８日令のＷＩＳＴＡＲ系
ラットより脳を取り出し、氷冷下で海馬を切り出して、
メスで細かく細分した後、集めてパパイン（ワージント
ン社製）にて３７℃、２０分処理し、馬血清（ＳＩＧＭ
Ａ社製）で反応停止後、ＤＭＥＭ培地（ギブコ社製）で
２回洗浄した。ピペッティングでさらに細分化し、最後
にレンズペーパーを２枚重ねたフィルターを通した。

【０１９９】血球算定盤で細胞数を計数した後、５％準
胎児牛血清（三菱化学社製）、５％馬血清を含むＤＭＥ
Ｍ培地に懸濁し、あらかじめポリエチレンイミンでコー
ティングしておいた４８穴プレート（コースター社製）
に５×１０⁵細胞／穴の濃度でまき、３７℃、５％ＣＯ
₂インキュベーターで培養した。培養３日目に５−Ｆｄ
Ｕ（ＳＩＧＭＡ社製）を含む上記培地で培地交換した。

【０２００】７日目にグルタミン酸による神経細胞死試
験を実施した。すなわち、無血清ＤＭＥＭ培地で２回洗
浄し、終濃度１ｍＭグルタミン酸を添加し１５分暴露、
無血清ＤＭＥＭ培地で３回洗浄し、さらに２４時間培養
し漏出ＬＤＨ量をＬＤＨ−ＫＩＴ（極東製薬社製）で測
定した。被検薬である本発明化合物は１％ＤＭＳＯを含
むＤＭＥＭ培地に１ｍＭで調製し、終濃度が図１に示す
濃度となるようグルタミン酸暴露前に添加し、ＬＤＨを
測定するまで存在下で培養した。

【０２０１】結果を図１に示す。図１に示された結果か
ら、本発明化合物はグルタミン酸神経細胞死に対し保護
作用を示した。このことは本発明化合物が神経細胞死を
防ぐ薬剤として、中枢神経系障害の治療に使用できるこ
とを示しているものである。

【０２０２】

【発明の効果】本発明化合物はグルタミン酸による神経
細胞死を防ぐことから、虚血障害、変性疾患、これらに
付随する症状に対する予防や治療効果が期待される。ア
ルツハイマー病、脳卒中、脳出血、脳梗塞、頭部外傷、
脳炎後遺症、脳性麻痺、ハンチントン病、ピック病、ダ
ウン症、パーキンソン病、エイズ脳症及びこれらの疾患
に伴う痴呆、記憶障害、注意力低下、言語障害、意欲低
下、情緒障害、幻覚、妄想状態、行動異常等の予防や治
療に有用であると考えられる。さらに多発性硬化症、筋
萎縮性側索硬化症、小脳失調症、ウィルソン病、急性散
在性脳脊髄炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、真菌性髄
膜炎、ウィルス性髄膜炎、ワクチン接種後脳炎等の予防
や治療にも有用であると考えられる。

【図面の簡単な説明】

【図１】合成例７で合成した化合物の、グルタミン酸神
経細胞死に対する作用を表した図面である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者茶木晴幸神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者安藤直子神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ はステロイド化合物残基を
表し、Ｒ² は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を
表し、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₁₅のアルキル基、【化２】｛式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基、ヒドロキシル
基、Ｒ⁸Ｏ−（式中、Ｒ⁸はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、
フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基
を表す）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル
アミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₈ のジアルキルアミノ基または【化３】（式中、Ｒ⁹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、フ
ェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基を
表す）を表し、ｌは０〜６の整数を表す｝、Ｒ¹⁰Ｏ（Ｃ
Ｈ₂ ）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアル
キル基；Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基
から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニ
ル基；またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシ
ル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフ
ェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基を表し、ｍは２〜６
の整数を表す）または【化４】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基
を表し、Ｒ¹²は水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基；Ｃ
₂ 〜Ｃ₇ のアシル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキルスルホニル
基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニルス
ルホニル基；または【化５】（式中、Ｒ¹³はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、フェニル基ま
たはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基を表す）を表
し、ｎは２〜６の整数を表す｝を表し、Ｒ⁴ は水素原子
またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基を表し、Ｒ⁵はＲ¹⁴Ｏ−
（式中、Ｒ¹⁴は水素原子またはＣ₂〜Ｃ₇のアシル基を
表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₇のア
シル基；【化６】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フ
ェニル基またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を
表し、ｐは０〜４の整数を表す）；Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキ
ル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミ
ノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基
を有していてもよいＣ₇〜Ｃ₁₁のアロイル基；Ｃ₁〜Ｃ
₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニト
ロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよいフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）
アルキルカルボニル基；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル
基；またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル
基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェ
ニルスルホニル基を表す｝を表し、Ｘは酸素原子または
硫黄原子を表す〕で表されるシアル酸誘導体、その塩、
それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とす
る虚血障害、炎症性脳疾患、変性疾患障害またはこれら
に付随する障害の治療、予防薬。
【請求項２】Ｒ₁が【化７】（破線は無結合または単結合を表す）である請求項１記
載の治療、予防薬。
【請求項３】Ｒ₁が【化８】である請求項１記載の治療、予防薬。
【請求項４】Ｒ₁が【化９】である請求項１記載の治療、予防薬。
【請求項５】Ｒ²が水素原子またはメチル基である請
求項１〜４のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項６】Ｒ²が水素原子である請求項１〜４のい
ずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項７】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基、【化１０】｛式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子または【化１１】（式中、Ｒ⁹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基
を表す）を表し、ｌは０〜３の整数を表す｝、Ｒ¹⁰Ｏ
（ＣＨ₂）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ ₄の
アルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す）ま
たは【化１２】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子を表し、Ｒ¹²は水素原子、Ｃ₂
〜Ｃ₇のアシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルスルホニル基
または【化１３】（式中、Ｒ¹³はフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を
表す）を表し、ｎは２〜４の整数を表す｝である請求項
１〜６のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項８】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基または【化１４】（式中、ｌは０〜３の整数を表す）である請求項１〜６
のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項９】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基である請
求項１〜６のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１０】Ｒ⁴が水素原子またはアセチル基であ
る請求項１〜９のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１１】Ｒ⁴が水素原子である請求項１〜９の
いずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１２】Ｒ⁵がＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ¹⁴は水素原
子またはアセチル基を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、
Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₇のアシル基、【化１５】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基また
はフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を表し、ｐは０〜
４の整数を表す）、Ｃ₇〜Ｃ₁₁のアロイル基、Ｃ ₁〜Ｃ
₃のアルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基
を表す）｝である請求項１〜１１のいずれかに記載の治
療、予防薬。
【請求項１３】Ｒ⁵がＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ¹⁴は水素原
子を表す）またはＲ ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₅
のアシル基、【化１６】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子を表し、ｐは１を表す）｝であ
る請求項１〜１１のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１４】Ｒ⁵がＲ¹⁵ＮＨ−（式中、Ｒ¹⁵はアセ
チル基を表す）である請求項１〜１１のいずれかに記載
の治療、予防薬。
【請求項１５】Ｘが酸素原子である請求項１〜１４の
いずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１６】３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−
３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミ
ノ〕コレスタン、その水和物またはその溶媒和物を有効
成分とする請求項１記載の治療、予防薬。
【請求項１７】虚血障害が脳卒中、脳出血または脳梗
塞である請求項１〜１６のいずれかに記載の治療、予防
薬。
【請求項１８】炎症性脳疾患が脳炎後遺症、急性散在
性脳脊髄炎、細菌性髄膜炎、結核性髄膜炎、真菌性髄膜
炎、ウィルス性髄膜炎またはワクチン接種後脳炎である
請求項１〜１６のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１９】変性疾患障害がアルツハイマー病、頭
部外傷、脳性麻痺、ハンチントン病、パーキンソン病、
エイズ脳症、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症または
小脳失調症である請求項１〜１６のいずれかに記載の治
療、予防薬。
【請求項２０】虚血障害、炎症性脳疾患および／また
は変性疾患障害に付随する障害が痴呆、記憶障害、注意
力低下、言語障害、意欲低下、情緒障害、幻覚、妄想状
態または行動異状である請求項１〜１９のいずれかに記
載の治療、予防薬。
【請求項２１】障害が脳卒中、脳出血、脳梗塞、アル
ツハイマー病、頭部外傷、ハンチントン病、パーキンソ
ン病、エイズ脳症、筋萎縮性側索硬化症、小脳失調症ま
たはこれらの障害に付随する痴呆、記憶障害である請求
項１〜１６のいずれかに記載の治療、予防薬。