JPH092957A

JPH092957A - 末梢性神経障害の治療、予防薬

Info

Publication number: JPH092957A
Application number: JP15625995A
Authority: JP
Inventors: Souta Katayama; 創太片山; Toshiyuki Yuki; 敏志幸; Kenichi Saito; 健一斎藤; Haruyuki Chagi; 晴幸茶木; Naoko Ando; 直子安藤
Original assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Current assignee: Mitsubishi Chemical Corp
Priority date: 1995-06-22
Filing date: 1995-06-22
Publication date: 1997-01-07

Abstract

(57)【要約】【構成】下記一般式（Ｉ）【化１】Ｒ¹：ステロイド化合物残基、Ｒ²：Ｈ、アルキル基、
Ｒ³：アルキル基、【化２】（Ｒ⁶，Ｒ⁷：Ｈ、アルキル基等、ｌ：０〜６の整数）
等、Ｒ⁴：Ｈ、アシル基、Ｒ⁵：Ｒ¹⁴Ｏ−（Ｒ¹⁴：Ｈ、
アシル基）、Ｒ¹⁵ＮＨ−（Ｒ¹⁵：アシル基等）、Ｘ：
Ｏ，Ｓで表されるシアル酸誘導体、その塩、それらの水
和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とする末梢性の
神経障害の治療、予防薬。【効果】本願のシアル酸誘導体は哺乳動物の末梢神経
伝導速度の低下に対し保護作用を示すことから、神経障
害の治療に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、特定のアミド結合を有
するシアル酸誘導体、その塩、それらの水和物またはそ
れらの溶媒和物を有効成分とする末梢性の神経障害の治
療、予防薬に関するものである。

【０００２】

【従来の技術および発明が解決しようとする課題】神経
疾患、すなわち中枢神経系疾患及び末梢神経系疾患の治
療において、中枢神経系疾患用治療剤の研究及び応用は
盛んに行われているが、それに比べ末梢神経系疾患、特
に末梢神経障害の治療剤は比較的種類が少ない。末梢神
経障害において神経伝導速度の低下が報告されており
（ＤｉｓｏｒｄｅｒｓｏｆＶｏｌｕｎｔａｒｙＭ
ｕｓｃｌｅ，Ｃｈｕｒｃｈｉｌ／Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ
ｅ，９７３−１００２（１９７４）；ＪＮｅｕｒｏ
ｌ，ｎｅｕｒｏｓｕｒ，ｐｓｙｃｈ．，５８，２７４−
２８３（１９９５）等）、障害による神経伝導速度の低
下を保護することは、末梢神経障害に対する有効性を示
唆すると考えられている。現在のところ天然糖脂質であ
るガングリオシド（Ｃｒｏｎａｓｓｉａｌ：商標：特開
昭５２―３４９１２号）や、ビタミンの一種であるメコ
バラミン（医薬一般名）やアルドース還元酵素阻害剤
（特開昭６０−１５６３８７号）が臨床的に使用されて
いるが、その効果は未だ充分でなく、さらに良好な治療
薬の出現が臨まれている。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、末梢神経
系の障害に対する治療薬を提供することを目的として種
々検討を重ねた結果、特定のアミド結合を有するシアル
酸誘導体、その塩、それらの水和物または溶媒和物が、
糖尿病性神経障害等の末梢神経系障害を改善する薬剤に
なり得ることを見い出し、本発明を完成するに至った。
即ち本発明の要旨は、下記一般式（Ｉ）

【０００４】

【化１７】

【０００５】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ はステロイド
化合物残基を表し、Ｒ² は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ の
アルキル基を表し、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₁₅のアルキル基、

【０００６】

【化１８】

【０００７】｛式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基；
ヒドロキシル基、Ｒ⁸Ｏ−（式中、Ｒ⁸はＣ₁ 〜Ｃ₄ の
アルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ
₃ ）アルキル基を表す）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ のアルキルアミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₈ のジアルキルアミ
ノ基または

【０００８】

【化１９】

【０００９】（式中、Ｒ⁹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のア
ルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）
アルキル基を表す）を表し、ｌは０〜６の整数を表
す｝、Ｒ¹⁰Ｏ（ＣＨ₂ ）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子；
Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基；Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およ
びカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有して
いてもよいフェニル基；またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル
基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ
基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を
有していてもよいフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基
を表し、ｍは２〜６の整数を表す）または

【００１０】

【化２０】

【００１１】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄
のアルキル基を表し、Ｒ¹²は水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のア
ルキル基；Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキ
ルスルホニル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、ハロゲン原
子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボ
キシル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよ
いフェニルスルホニル基；または

【００１２】

【化２１】

【００１３】（式中で、Ｒ¹³はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル
基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃ ）アルキ
ル基を表す）を表し、ｎは２〜６の整数を表す｝を表
し、Ｒ⁴ は水素原子またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基を表
し、Ｒ⁵はＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ¹⁴は水素原子またはＣ₂
〜Ｃ₇のアシル基を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ
¹⁵はＣ₂〜Ｃ₇のアシル基；

【００１４】

【化２２】

【００１５】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のア
ルキル基、フェニル基またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキル基を表し、ｐは０〜４の整数を表す）；Ｃ₁〜Ｃ
₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニト
ロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよいＣ₇〜Ｃ₁₁のアロイル
基；Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニル
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキルカルボニル基；Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キルスルホニル基；またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およ
びカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基を有して
いてもよいフェニルスルホニル基を表す｝を表す。Ｘは
酸素原子または硫黄原子を表す〕で表されるシアル酸誘
導体、その塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物
を有効成分とする末梢性神経障害の治療、予防薬に存す
る。

【００１６】以下、本発明につき詳細に説明する。本発
明の薬剤は前記一般式（Ｉ）で表されるシアル酸誘導
体、その塩、それらの水和物またはそれらの溶媒和物を
有効成分とする。前記一般式（Ｉ）で定義されるＣ₁ 〜
Ｃ₄ のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−
プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチ
ル基等が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ₁₅のアルキル基としては、
メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル
基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ
−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、ｎ−
デシル基、ｎ−ペンタデシル基等が挙げられ、Ｃ₁〜Ｃ
₆のアルキル基としては、前述したＣ₁〜Ｃ ₁₅のアルキ
ル基の中でＣ₁〜Ｃ₆のものが挙げられる。ハロゲン原
子としてはフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げら
れ、フェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基としてはベン
ジル基、フェネチル基等が挙げられる。Ｃ₂ 〜Ｃ₇ のア
シル基としてはアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、バレリル基、ベンゾイル基等が挙げられ、Ｃ₁ 〜Ｃ
₄ のアルキルスルホニル基としてはメチルスルホニル
基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、
ｎ−ブチルスルホニル基等が挙げられる。また、Ｃ₁ 〜
Ｃ₄ のアルキルアミノ基としてはメチルアミノ基、エチ
ルアミノ基、ブチルアミノ基等が挙げられ、Ｃ₂ 〜Ｃ₈
のジアルキルアミノ基としては、ジメチルアミノ基、ジ
エチルアミノ基、ジブチルアミノ基等が挙げられる。Ｃ
₇〜Ｃ₁₁のアロイル基としてはベンゾイル基、トルオイ
ル基、ナフトイル基等が挙げられ、フェニル（Ｃ₁〜Ｃ
₃）アルキルカルボニル基としてはベンジルカルボニル
基、フェニルエチルカルボニル基、フェニルプロピルカ
ルボニル基等が挙げられる。（Ｉ）式においてＲ¹ で定
義されるステロイド化合物残基としては、具体的には、
下記式で表される基が挙げられる。

【００１７】

【化２３】

【００１８】（破線は、無結合または単結合を表す。）
（ステロイド骨格の３位の立体配置はα体およびβ体が
ある。）好ましいＲ¹としては

【００１９】

【化２４】

【００２０】が挙げられる。また、上記の基に具体的に
記載されていない基は、既に挙げた原子および基から任
意に組合せて、或いは一般的に知りうる常識に従って選
択される。Ｒ₂としては水素原子またはメチル基が好ま
しく、水素原子が最も好ましい。Ｒ³としてはＣ₁〜Ｃ
₈のアルキル基、

【００２１】

【化２５】

【００２２】（式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立し
て水素原子、ハロゲン原子または

【００２３】

【化２６】

【００２４】（式中、Ｒ⁹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄
のアルキル基を表す）を表し、ｌは０〜３の整数を表
す｝、Ｒ¹⁰Ｏ（ＣＨ₂）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子、
Ｃ₁〜Ｃ ₄のアルキル基、フェニル基またはフェニル
（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を表し、ｍは２〜４の整数を
表す）または

【００２５】

【化２７】

【００２６】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子を表し、Ｒ¹²は水
素原子、Ｃ₂〜Ｃ₇のアシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル
スルホニル基または

【００２７】

【化２８】

【００２８】（式中、Ｒ¹³はフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）ア
ルキル基を表す）を表し、ｎは２〜４の整数を表す｝が
好ましく、Ｃ₁〜Ｃ₈のアルキル基または

【００２９】

【化２９】

【００３０】（式中、ｌは０〜３の整数を表す）がより
好ましく、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキル基が最も好ましい。Ｒ
₄としては水素原子またはアセチル基が好ましく、水素
原子が最も好ましい。Ｒ⁵としてはＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ
¹⁴は水素原子またはアセチル基を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ
−｛式中、Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₅のアシル基、

【００３１】

【化３０】

【００３２】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄アル
キル基またはフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を表
し、ｐは０〜４の整数を表す）、Ｃ₇〜Ｃ₁₁のアロイル
基、Ｃ₁〜Ｃ₃のアルキルスルホニル基またはフェニル
スルホニル基を表す）｝が好ましく、Ｒ¹⁴Ｏ−（式中、
Ｒ¹⁴は水素原子を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ¹⁵
はＣ₂〜Ｃ₅のアシル基、

【００３３】

【化３１】

【００３４】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子を表し、ｐは１を
表す）｝がより好ましく、Ｒ¹⁵ＮＨ−（式中、Ｒ¹⁵はア
セチル基を表す）が最も好ましい。Ｘとしては酸素原子
が最も好ましい。なお、最も好ましい化合物としては、
３α−〔Ｎ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニ
ル）アミノ〕コレスタン（表−５の化合物Ｎｏ．３６７
のα体）、３α−〔Ｎ−（３−デオキシ−２−Ｏ−メチ
ル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピ
ラノソニル）アミノ〕−５−コレステン（表−７の化合
物Ｎｏ．５０７のα体）、３α−〔Ｎ−（５−アセトア
ミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）
アミノ〕コレスタン（表−１の化合物Ｎｏ．４のα
体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデ
オキシ−２−Ｏ−フェニル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガ
ラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタ
ン（表−１の化合物Ｎｏ．１９のα体）、３α−［Ｎ−
（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−ベ
ンジル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュ
ロピラノソニル）アミノ］コレスタン（表−１の化合物
Ｎｏ．２１のα体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド
−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミ
ノ］−５−コレステン（表−１の化合物Ｎｏ．２３４の
α体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジ
デオキシ−２−Ｓ−フェニル−２−チオ−α−Ｄ−グリ
セロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミ
ノ］コレスタン（表−２の化合物Ｎｏ．２６０のα
体）、３α−［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデ
オキシ−２−Ｏ−メチル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラ
クト−２−ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン
（表−３の化合物Ｎｏ．２６８のα体）、および３α−
［Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ−２−
Ｏ−ベンジル−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−
ノニュロピラノソニル）アミノ］コレスタン（表−３の
化合物Ｎｏ．２８１のα体）が挙げられる。

【００３５】末梢性の神経障害の具体例としては炎症性
もしくはアレルギー性ニューロパシー（ギラン・バレー
症候群、エイズ等のウィルス性ニューロパシー、慢性再
発性ニューロパシー、多発性ニューロパシー、クローフ
カセ症候群、膠原病もしくは血管炎に伴うニューロパシ
ー、悪性腫瘍に伴うニューロパシー、異常グリブリン血
症等）、中毒性ニューロパシー（有機溶剤によるもの、
制ガン剤等の薬剤性のもの、水銀などの重金属によるも
の、ボツリヌス等の細菌毒素によるもの等）、代謝性ニ
ューロパシー（糖尿病性ニューロパシー、アルコール性
ニューロパシー、尿毒症によるニューロパシー等）、遺
伝性ニューロパシー、顔面神経麻痺、座骨神経麻痺、脊
髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力症、シャ
イ・ドレーガー（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ）症候群、スモ
ン、リウマチ、ジスキネジア等が挙げられる。上記一般
式（Ｉ）で表される好ましい化合物の具体例を下記表−
１，２，３，４，５，６，７および８に示す。

【表１】

【００３６】

【表２】

【００３７】

【表３】

【００３８】

【表４】

【００３９】

【表５】

【００４０】

【表６】

【００４１】

【表７】

【００４２】

【表８】

【００４３】

【表９】

【００４４】

【表１０】

【００４５】

【表１１】

【００４６】

【表１２】

【００４７】

【表１３】

【００４８】

【表１４】

【００４９】

【表１５】

【００５０】

【表１６】

【００５１】

【表１７】

【００５２】

【表１８】

【００５３】

【表１９】

【００５４】

【表２０】

【００５５】

【表２１】

【００５６】

【表２２】

【００５７】

【表２３】

【００５８】

【表２４】

【００５９】

【表２５】

【００６０】

【表２６】

【００６１】

【表２７】

【００６２】

【表２８】

【００６３】

【表２９】

【００６４】

【表３０】

【００６５】

【表３１】

【００６６】

【表３２】

【００６７】

【表３３】

【００６８】

【表３４】

【００６９】

【表３５】

【００７０】

【表３６】

【００７１】

【表３７】

【００７２】

【表３８】

【００７３】

【表３９】

【００７４】

【表４０】

【００７５】

【表４１】

【００７６】

【表４２】

【００７７】

【表４３】

【００７８】

【表４４】

【００７９】

【表４５】

【００８０】

【表４６】

【００８１】

【表４７】

【００８２】

【表４８】

【００８３】

【表４９】

【００８４】

【表５０】

【００８５】

【表５１】

【００８６】

【表５２】

【００８７】

【表５３】

【００８８】

【表５４】

【００８９】

【表５５】

【００９０】

【表５６】

【００９１】

【表５７】

【００９２】

【表５８】

【００９３】

【表５９】

【００９４】

【表６０】

【００９５】

【表６１】

【００９６】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のカル
ボキシル基に対する塩類としては、製薬上許容される塩
類が好ましく、例えばナトリウム、カリウム等のアルカ
リ金属との塩；アンモニア、トリス（ヒドロキシメチ
ル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ−ビス（ヒドロキシエチル）
ピペラジン、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノー
ル、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｌ−グ
ルカミン等の有機アミンとの塩が挙げられる。

【００９７】上記一般式（Ｉ）で表される化合物のアミ
ノ基に対する塩類としては、製薬上許容される塩類が好
ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩、およびシュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、
カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。

【００９８】上記一般式（Ｉ）の化合物及びその塩は水
和物または溶媒和物の形で存在することもあるので、こ
れらの水和物及び溶媒和物も本発明の範囲に含まれる。
溶媒和物の溶媒としてはメタノール、エタノール、イソ
プロパノール、アセトン、酢酸エチル、塩化メチレン等
が挙げられる。なお、上記一般式（Ｉ）の化合物は不斉
炭素原子を有しており、数多くの異性体が存在する。こ
れらの異性体も本発明の範囲に含まれる。

【００９９】次に前記シアル酸誘導体の製造法について
説明する。前記化合物は、例えば以下の方法で製造する
ことができる。１．Ｒ⁵が

【０１００】

【化３２】

【０１０１】の場合（ａ）シアル酸の２位がα異性体である化合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１０２】

【化３３】

【０１０３】

【化３４】

【０１０４】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³は上記一般
式（Ｉ）において定義した通りであり、Ｒ⁴′はＣ₂〜
Ｃ₇のアシル基を表す。）即ち、まず化合物（II）に化合物（III)を反応させ
〔（１）工程〕、化合物（IV）とし、これをクロル化
〔（２）工程〕、化合物（Ｖ）とし、次いでこれに化合
物（VI）を反応させ〔（３）工程〕、化合物（Ｉ−α−
ａ）を製造し、次いでこれをナトリウムメトキシド等の
アルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（４）工程〕
化合物（Ｉ−α−ｂ）を製造する。尚、化合物（Ｉ−α
−ａ）は下記のようにしても製造できる。

【０１０５】

【化３５】

【０１０６】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ⁴′は
既に定義した通りであり、Ｍはアルカリ金属または４級
アンモニウムイオンを表す。）即ち、まず化合物（Ｖ）に化合物（VII)を反応させ
〔（５）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ）製造する。ま
た、化合物（Ｉ−α−ａ）は下記のようにしても製造で
きる。

【０１０７】

【化３６】

【０１０８】

【化３７】

【０１０９】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず化合物（VIII）をクロル化して〔（６）工
程〕、化合物（IX）とし、これに化合物（VI）を反応さ
せ〔（７）工程〕、化合物（Ｘ−α）とし、次いでこれ
を還元して〔（８）工程〕、化合物（XI−α）とし、次
いでこれに化合物（III)を反応させ〔（９）工程〕、化
合物（Ｉ−α−ａ）を製造する。

【０１１０】（１）工程は、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエ
タン等の溶媒中、０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜５．０当量のクロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチ
ル等のクロロ炭酸エステル類と０．９〜１０当量、好ま
しくは１．０〜５．０当量のＮ−メチルモルホリン、ト
リエチルアミン等の３級アミン類を、−５０℃〜５０
℃、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で反応させ、
化合物（II）の対応する混合酸無水物とした後、続いて
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜５．０当量の化
合物（III)もしくは化合物（III)の塩酸塩等の塩と同当
量の３級アミン類を用いて、−５０℃〜５０℃、好まし
くは−２０℃〜室温の温度範囲で行われる。あるいはテ
トラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒中、０．９〜１０
当量、好ましくは１．０〜５．０当量のチオニルクロリ
ド、五塩化リン、オキシ塩化リン等の塩化物類と、０．
９〜２０当量、好ましくは１．０〜１０当量のピリジン
等の塩基類を、−５０℃〜５０℃、好ましくは−２０℃
〜室温の温度範囲で反応させ化合物（II）の対応する酸
塩化物とした後、続いて０．９〜１０当量、好ましくは
１．０〜５．０当量の化合物（III)もしくは化合物（II
I)の塩酸塩等の塩と０．９〜１００当量、好ましくは
１．０〜５０当量の３級アミン類を用いて、−５０℃〜
５０℃、好ましくは−２０℃〜室温の温度範囲で行なわ
れる。この際、反応操作および反応は無水条件下で行う
のがより好ましい。

【０１１１】（２）工程はアセチルクロリド、プロピオ
ニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリド、
ベンゾイルクロリド等の酸塩化物中、−２０℃〜５０
℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。この
際、反応液に塩化水素ガスを飽和させておくと収率が向
上するので好ましい。また、反応操作および反応は無水
条件下で行うのがより好ましい。

【０１１２】（３）工程は、ベンゼン、トルエン、ジク
ロロメタン、ジクロロエタン等の溶媒中、０．１〜１０
当量、好ましくは０．９〜５．０当量のトリフルオロメ
タンスルホン酸銀、サリチル酸銀、炭酸銀、酸化銀等の
銀触媒の存在下、０．９〜２００当量、好ましくは１．
０〜１００当量の化合物（VI）を用いて、０℃〜５０
℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。この
際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当量
の２，４，６−トリメチルピリジン、ピリジン等の塩基
類を共存させると収率が向上するので好ましい。また、
反応操作および反応は無水条件下で行うのがより好まし
い。

【０１１３】（４）工程は、メタノール等の溶媒中、
０．０５〜５．０当量、好ましくは０．１〜２．０当量
のアルコキシドを用いて０℃〜５０℃、好ましくは０℃
〜室温の温度範囲で行われる。この際、反応操作および
反応は無水条件下で行うのがより好ましい。（５）工程は、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキ
シド等の溶媒中、０．９〜２００当量、好ましくは１．
０〜１００当量の化合物（VII)を用いて、０℃〜５０
℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。この
際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当量
のトリフルオロメタンスルホン酸銀、サリチル酸銀、炭
酸銀、酸化銀等の銀触媒を共存させると収率が向上する
ので好ましい。また、反応操作および反応は無水条件下
で行うのがより好ましい。

【０１１４】（６）工程は、（２）工程と同様の条件で
行われる。（７）工程は、ベンゼン、トルエン、ジクロロメタン、
ジクロロエタン等の溶媒中、もしくは無溶媒中０．１〜
１０当量、好ましくは０．９〜５．０当量のトリフルオ
ロメタンスルホン酸銀、サリチル酸銀、炭酸銀、酸化銀
等の銀触媒の存在下、０．９〜５００当量、好ましくは
１．０〜２００当量の化合物（VI）を用いて、０℃〜５
０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。こ
の際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当
量の２，４，６−トリメチルピリジン、ピリジン等の塩
基類を共存させると収率が向上するので好ましい。ま
た、反応操作および反応は無水条件下で行うのがより好
ましい。

【０１１５】（８）工程は、メタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中、０．１〜
２００重量パーセント、好ましくは１．０〜１００重量
パーゼントのパラジウム黒、パラジウム−炭素等の触媒
の存在下、水素雰囲気下、０℃〜５０℃、好ましくは０
℃〜室温の温度範囲で行われる。（９）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１１６】

【化３８】

【０１１７】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りであり、Ｍ¹はアルカリ金属を表す。）即ちまず、化合物（Ｖ）に化合物（XII)を反応させ
〔（１０）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ−１）を製造
し、これをナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反
応させ脱アシル化して〔（１１）工程〕化合物（Ｉ−α
−ｂ−１）を製造する。尚、化合物（Ｉ−α−ａ−１）
は下記のようにしても製造できる。

【０１１８】

【化３９】

【０１１９】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ち、化合物（IV）にルイス酸触媒の存在下化合物（XI
II）を反応させ〔（１２）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ
−１）を製造する。また、化合物（Ｉ−α−ａ−１）は
下記のようにしても製造できる。

【０１２０】

【化４０】

【０１２１】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ち、化合物（IV）に化合物（XIV)を反応させ〔（１
３）工程〕、化合物（Ｉ−α−ａ−１）を製造する。（１０）工程は、アセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド等の溶媒中、０．９〜２００当量、好ましくは
１．０〜１００当量の化合物（XII)を用いて、０℃〜５
０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で行われる。こ
の際、０．１〜１０当量、好ましくは０．９〜５．０当
量のトリフルオロメタンスルホン酸銀、サリチル酸銀、
炭酸銀、酸化銀等の銀触媒を共存させると収率が向上す
るので好ましい。また、反応操作および反応は無水条件
下で行うのがより好ましい。

【０１２２】（１１）工程は、（４）工程と同様の条件
で行われる。（１２）工程は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、ジ
オキサン、エーテル類等の溶媒中、０．９〜１０当量、
好ましくは１．０〜５．０当量のＢＦ₃，ＺｎＣｌ₂，
ＡｌＣｌ₃等のルイス酸触媒の存在下、０．９〜１０当
量、好ましくは１．０〜５．０当量の化合物（XIII）を
用いて、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範
囲で行われる。この際、反応操作および反応は無水条件
下で行うのがより好ましい。

【０１２３】（１３）工程は、ジクロロメタン、ジクロ
ロエタン、エーテル類等の溶媒中、０．１〜１０当量、
好ましくは１．０〜５．０当量のトリメチルシリルトリ
フルオロメタンスルホネート等の触媒の存在下、０．９
〜１０当量、好ましくは１．０〜５．０当量の化合物
（XIV)を用いて、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温
の温度範囲で行われる。この際、反応操作および反応は
無水条件下で行うのがより好ましい。（ｂ）シアル酸の２位がβ異性体である化合物の製造（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１２４】

【化４１】

【０１２５】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず、化合物（Ｖ）に化合物（VI）を反応させ
〔（１４）工程〕、化合物（Ｉ−β−ａ）を製造し、次
いでこれをナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反
応させ脱アシル化して〔（１５）工程〕、化合物（Ｉ−
β−ｂ）を製造する。尚、化合物（Ｉ−β−ａ）は下記
のようにしても製造できる。

【０１２６】

【化４２】

【０１２７】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず、化合物（IX）に化合物（VI）を反応させ
〔（１６）工程〕、化合物（Ｘ−β）とし、これを還元
して〔（１７）工程〕、化合物（XI−β）とし、次いで
これに化合物（III)を反応させ〔（１８）工程〕、化合
物（Ｉ−β−ａ）を製造する。また、化合物（Ｘ−β）
は下記のようにしても製造できる。

【０１２８】

【化４３】

【０１２９】（上記式中、Ｒ³，Ｒ^4'は既に定義した通
りであり、Ｍ²はアルカリ金属を表す。）即ちまず、化合物（XV）を水酸化ナトリウム等のアルカ
リと反応させ加水分解して〔（１９）工程〕、化合物
（XVI)とし、これを臭化ベンジル等と反応させ〔（２
０）工程〕、化合物（XVII）とし、次いでこれをアシル
化して〔（２１）工程〕、化合物（Ｘ−β）とする。

【０１３０】（１４）工程は、（３）工程と同様の条件
で行われる。（１５）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（１６）工程は、（３）工程と同様の条件で行われる。（１７）工程は、（８）工程と同様の条件で行われる。（１８）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。

【０１３１】（１９）工程は、水、メタノール、エタノ
ール等の溶媒中０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜
５．０当量の水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩
基を用いて０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の温度
範囲で行われる。（２０）工程は、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜５．０当量の塩化ベンジル、臭化ベンジル等を用い
て、０℃〜５０℃、好ましくは０℃〜室温の温度範囲で
行われる。この際、反応操作および反応は無水条件下で
行うのがより好ましい。

【０１３２】（２１）工程は、ピリジン等の溶媒中、
４．０〜２００当量、好ましくは４．４〜１００当量の
無水酢酸等の酸無水物あるいはアセチルクロリド、プロ
ピオニルクロリド、ブチリルクロリド、バレリルクロリ
ド、ベンゾイルクロリド等の酸塩化物を用いて０℃〜８
０℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で行われる。
この際０．１〜１当量、好ましくは０．１〜０．５当量
の４−ジメチルアミノピリジン等の塩基類を共存させる
と収率が向上するので好ましい。また、反応操作および
反応は無水条件下で行うのがより好ましい。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１３３】

【化４４】

【０１３４】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りである。）即ちまず、化合物（IV）にルイス酸触媒の存在下化合物
（XIII）を反応させ〔（２２）工程〕、化合物（Ｉ−β
−ａ−１）製造し、これをナトリウムメトキシド等のア
ルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（２３）工
程〕、化合物（Ｉ−β−ｂ−１）を製造する。（２２）工程は、（１２）工程と同様の条件で行われ
る。（２３）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１３５】２．Ｒ⁵がＲ¹⁵ＮＨ−（Ｒ¹⁵は上記一般式
（Ｉ）において定義したとおりである。但し、Ｒ¹⁵がＣ
Ｈ₃ＣＯ−の場合を除く。）の場合（ａ）シアル酸の２位がα異性体である化合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１３６】

【化４５】

【０１３７】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵は既に定義した通りであり、Ｒ^3'はＣ₁〜Ｃ₆のアル
キル基を表し、Ｍ³はアルカリ土類金属を表す。）即ち、まず化合物（XVIII)に化合物（VI)を反応させ
〔（２４）工程〕、化合物（XIX)とし、これをナトリウ
ムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化し
て〔（２５）工程〕、化合物（XX）とし、次いで水酸化
バリウム等のアルカリと反応させ加水分解して〔（２
６）工程〕、化合物（XXI)とし、これをＮ−アシル化、
Ｎ−オキシカルボニル化またはＮ−スルホニル化して
〔（２７）工程〕、化合物（XXII）とし、次いでこれを
アシル化して〔（２８）工程〕、化合物（XXIII)とし、
これに化合物（III)を反応させ〔（２９）工程〕、化合
物（Ｉ−α−ａ−２）を製造し、次いでこれをナトリウ
ムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化し
て〔（３０）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−２）を製造す
る。尚、化合物（Ｉ−α−ａ−２）のＲ¹⁵を含むアミン
残基を他のアミン残基へと置換することにより（Ｉ−α
−ａ−２′）を製造することもできる。

【０１３８】

【化４６】

【０１３９】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵は既に定義した通りであるが、ここで（Ｉ−α−ａ−
２）におけるＲ¹⁵と（Ｉ−α−ａ−２′）におけるＲ¹⁵
は同一の基を表さない。）即ち、まず化合物（Ｉ−α−ａ−２）をＮ−脱保護して
〔（３１）工程〕、化合物（XXIV−α）とし、次いでこ
れをＮ−アシル化、Ｎ−オキシカルボニル化またはＮ−
スルホニル化して〔（３２）工程〕、化合物（Ｉ−α−
ａ−２′）を製造する。

【０１４０】（２４）工程は、（７）工程と同様の条件
で行われる。（２５）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（２６）工程は、水、メタノール、エタノール等の溶媒
中０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜５．０当量の
水酸化バリウム等の塩基を用いて、０℃〜１００℃、好
ましくは５０℃〜１００℃の温度範囲で行われる。

【０１４１】（２７）工程は、水、メタノール、エタノ
ール、ジオキサン、テトラヒドロフラン等の溶媒中、
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量の無
水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物あるいはアセチ
ルクロリド、プロピオニルクロリド、ベンゾイルクロリ
ド等の酸塩化物と０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜３．０当量のトリエチルアミン等の３級アミン類を用
いてＮ−アシル化を行うか、０．９〜１０当量、好まし
くは１．０〜３．０当量のジ−ｔ−ブチルジカルボナー
ト、カルボベンゾキシクロリド等と０．９〜１０当量、
好ましくは１．０〜３．０当量のトリエチルアミン等の
３級アミン類を用いてＮ−オキシカルボニル化を行う
か、あるいは０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜
３．０当量のメタンスルホニルクロリド、ベンゼンスル
ホニルクロリド等と０．９〜１０当量、好ましくは１．
０〜３．０当量のトリエチルアミン等の３級アミン類を
用いてＮ−スルホニル化を行う。この際反応は０℃〜８
０℃、好ましくは０℃〜５０℃の温度範囲で行われる。

【０１４２】（２８）工程は、（２１）工程と同様の条
件で行われる。（２９）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（３０）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１４３】（３１）工程はメタノール、エタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の溶媒中０．１〜２
００重量パーセント、好ましくは１．０〜１００重量パ
ーセントのパラジウム黒、パラジウム−炭素等の触媒の
存在下、水素雰囲気下、０℃〜５０℃、好ましくは０℃
〜室温の温度範囲でＮ−脱保護を行うか、あるいはジオ
キサン、酢酸エチル、酢酸等の溶媒中、０．９当量〜１
００当量、好ましくは１．０当量〜２０当量の塩化水
素、臭化水素等を用いて０℃〜５０℃、好ましくは０℃
〜室温の温度範囲でＮ−脱保護を行う。

【０１４４】（３２）工程は、メタノール、エタノー
ル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等の溶媒中、０．９〜１０当量、好
ましくは１．０〜３．０当量の無水酢酸、無水プロピオ
ン酸等の酸無水物あるいはアセチルクロリド、プロピオ
ニルクロリド、ベンゾイルクロリド等の酸塩化物と、
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量のト
リエチルアミン等の３級アミン類を用いてＮ−アシル化
を行うか、０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．
０当量のジ−ｔ−ブチルジカルボナート、カルボベンゾ
キシクロリド等と０．９〜１０当量、好ましくは１．０
〜３．０当量のトリエチルアミン等の３級アミン類を用
いてＮ−オキシカルボニル化を行うか、あるいは０．９
〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量のメタンス
ルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド等と
０．９〜１０当量、好ましくは１．０〜３．０当量のト
リエチルアミン等の３級アミン類を用いてＮ−スルホニ
ル化を行う。この際反応は０℃〜８０℃、好ましくは０
℃〜５０℃の温度範囲で行われる。この際反応操作およ
び反応は無水条件下で行うのがより好ましい。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１４５】

【化４７】

【０１４６】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵，Ｒ^3'，Ｍ¹，Ｍ³は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XVIII)に化合物（XII)を反応させ
〔（３３）工程〕化合物（XXV)とし、これをナトリウム
メトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して
〔（３４）工程〕化合物（XXVI）とし、次いで水酸化バ
リウム等のアルカリと反応させ加水分解して〔（３５）
工程〕化合物（XXVII)とし、これをＮ−アシル化、Ｎ−
オキシカルボニル化またはＮ−スルホニル化して〔（３
６）工程〕化合物（XXVIII）とし、次いでこれをアシル
化して〔（３７）工程〕化合物（XXIX）とし、これに化
合物（III)を反応させ〔（３８）工程〕化合物（Ｉ−α
−ａ−４）を製造し、次いでこれをナトリウムメトキシ
ド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（３
９）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−４）を製造する。

【０１４７】（３３）工程は、（１０）工程と同様の条
件で行われる。（３４）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（３５）工程は、（２６）工程と同様の条件で行われ
る。（３６）工程は、（２７）工程と同様の条件で行われ
る。（３７）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（３８）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（３９）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１４８】（ｂ）シアル酸の２位がβ異性体である化
合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１４９】

【化４８】

【０１５０】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
¹⁵，Ｍ³は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XV）を水酸化バリウム等のアルカリ
と反応させ加水分解して〔（４０）工程〕化合物（XXX)
とし、これをＮ−アシル化、Ｎ−オキシカルボニル化ま
たはＮ−スルホニル化して〔（４１）工程〕化合物（XX
XI）とし、次いでこれをアシル化して〔（４２）工程〕
化合物（XXXII)とし、これに化合物（III)を反応させ
〔（４３）工程〕化合物（Ｉ−β−ａ−２）を製造し、
次いでこれをナトリウムメトキシド等のアルコキシドと
反応させ脱アシル化して〔（４４）工程〕化合物（Ｉ−
β−ｂ−２）を製造する。

【０１５１】（４０）工程は、（２６）工程と同様の条
件で行われる。（４１）工程は、（２７）工程と同様の条件で行われ
る。（４２）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（４３）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（４４）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１５２】（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１５３】

【化４９】

【０１５４】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^3'，Ｒ
^4'，Ｒ¹⁵，Ｍ³は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XXXIII）に化合物（XIII）を反応さ
せ〔（４５）工程〕化合物（XXXIV)とし、これをナトリ
ウムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化
して〔（４６）工程〕化合物（XXXV）とし、次いで水酸
化バリウム等のアルカリと反応させ加水分解して〔（４
７）工程〕化合物（XXXVI)とし、これをＮ−アシル化、
Ｎ−オキシカルボニル化またはＮ−スルホニル化して
〔（４８）工程〕化合物（XXXVII）とし、次いでこれを
アシル化して〔（４９）工程〕化合物（XXXVIII)とし、
これに化合物（III)を反応させ〔（５０）工程〕化合物
（Ｉ−β−ａ−４）を製造し、次いでこれをナトリウム
メトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して
〔（５１）工程〕化合物（Ｉ−β−ｂ−４）を製造す
る。

【０１５５】（４５）工程は、（１２）工程と同様の条
件で行われる。（４６）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（４７）工程は、（２６）工程と同様の条件で行われ
る。（４８）工程は、（２７）工程と同様の条件で行われ
る。（４９）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（５０）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（５１）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１５６】３．Ｒ⁵がＲ¹⁴Ｏ−の場合（Ｒ¹⁴は上記一
般式（Ｉ）において定義したとおり。）（ａ）シアル酸の２位がα異性体である化合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１５７】

【化５０】

【０１５８】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'は既
に定義した通りであり、Ｒ^14'はＣ₂〜Ｃ₇のアシル基
を表す。）即ちまず、化合物（XXXIX)をクロル化して〔（５２）工
程〕化合物（XL）とし、これに化合物（VI）を反応させ
〔（５３）工程〕化合物(XLI−α）とし、次いでこれを
還元して〔（５４）工程〕化合物（XLII−α）とし、次
いでこれに化合物（III)を反応させ〔（５５）工程〕化
合物（Ｉ−α−ａ−５）とし、次いでこれをナトリウム
メトキシド等のアルコキシドと反応させ脱アシル化して
〔（５６）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−５）を製造す
る。また、化合物（Ｉ−α−ａ−５）は、下記のように
しても製造できる。

【０１５９】

【化５１】

【０１６０】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、まず化合物（XLIII)に化合物（III)を作用させ
〔（５７）工程〕化合物（XLIV）とし、これをクロル化
して〔（５８）工程〕化合物（XLV)とし、次いでこれに
化合物（VI）を反応させ〔（５９）工程〕化合物（Ｉ−
α−ａ−５）を製造する。

【０１６１】（５２）工程は、（２）工程と同様の条件
で行われる。（５３）工程は、（３）工程と同様の条件で行われる。（５４）工程は、（８）工程と同様の条件で行われる。（５５）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（５６）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（５７）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（５８）工程は、（２）工程と同様の条件で行われる。（５９）工程は、（３）工程と同様の条件で行われる。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１６２】

【化５２】

【０１６３】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'，Ｍ¹は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XLV)に化合物（XII)を反応させ
〔（６０）工程〕化合物（Ｉ−α−ａ−６）とし、これ
をナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反応させて
脱アシル化して〔（６１）工程〕化合物（Ｉ−α−ｂ−
６）を製造する。尚、化合物（Ｉ−α−ａ−６）は下記
のようにしても製造できる。

【０１６４】

【化５３】

【０１６５】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、化合物（XLIV）に化合物（XIV)を反応させ〔（６
１）工程〕化合物（Ｉ−α−ａ−６）を製造する。ま
た、化合物（Ｉ−α−ａ−６）は下記のようにしても製
造できる。

【０１６６】

【化５４】

【０１６７】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、化合物（XLIV）にルイス酸触媒存在下化合物（XI
II）を反応させ〔（６３）工程〕化合物（Ｉ−α−ａ−
６）を製造する。（６０）工程は、（１０）工程と同様の条件で行われ
る。（６１）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（６２）工程は、（１３）工程と同様の条件で行われ
る。（６３）工程は、（１２）工程と同様の条件で行われ
る。

【０１６８】（ｂ）シアル酸の２位がβ異性体である化
合物の製法（ｉ）Ｘが酸素原子の場合

【０１６９】

【化５５】

【０１７０】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'，Ｍ²は既に定義した通りである。）即ちまず、化合物（XLVI）を水酸化ナトリウム等のアル
カリと反応させ加水分解して〔（６４）工程〕化合物
（XLVII)とし、これをベンジルブロミド等と反応させ
〔（６５）工程〕化合物（XLVIII）とし、次いでこれを
アシル化して〔（６６）工程〕化合物(XLI−β）とし、
次いでこれを還元して〔（６７）工程〕化合物（XLII−
β）とし、次いでこれに化合物（III)を反応させ〔（６
８）工程〕化合物（Ｉ−β−ａ−５）とし、次いでこれ
をナトリウムメトキシド等のアルコキシドと反応させ脱
アシル化して〔（６９）工程〕化合物（Ｉ−β−ｂ−
５）を製造する。

【０１７１】（６４）工程は、（１９）工程と同様の条
件で行われる。（６５）工程は、（２０）工程と同様の条件で行われ
る。（６６）工程は、（２１）工程と同様の条件で行われ
る。（６７）工程は、（８）工程と同様の条件で行われる。（６８）工程は、（１）工程と同様の条件で行われる。（６９）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。（ii）Ｘが硫黄原子の場合

【０１７２】

【化５６】

【０１７３】（上記式中、Ｒ¹，Ｒ²，Ｒ³，Ｒ^4'，Ｒ
^14'は既に定義した通りである。）即ち、化合物（XLIV）にルイス酸触媒の存在下化合物
（XIII）を反応させ〔（７０）工程〕化合物（Ｉ−β−
ａ−６）とし、次いでこれをナトリウムメトキシド等の
アルコキシドと反応させ脱アシル化して〔（７１）工
程〕化合物（Ｉ−β−ｂ−６）を製造する。（７０）工程は、（１２）工程と同様の条件で行われ
る。（７１）工程は、（４）工程と同様の条件で行われる。

【０１７４】尚、Ｒ³にエステル基が存在する場合に
は、加水分解によりカルボン酸誘導体にした。また、Ｒ
³またはＲ⁵にベンジルエーテル基が存在する場合に
は、還元によりヒドロキシ誘導体にした。また、Ｒ³に
ベンジルオキシカルボニルアミノ基が存在する場合に
は、還元によりアミノ誘導体とし、さらにこのものは、
アシル化によりアシルアミノ誘導体に、スルホニル化に
よりスルホニルアミノ誘導体にした。上記１、２、３で
詳述した方法で生成する化合物の反応混合物からの分離
・精製は、既知の通常用いられる方法、例えば、抽出、
再結晶、クロマトグラフィー等により容易に行うことが
できる。

【０１７５】化合物合成の際の出発原料となる式（I
I）、（III)、（VIII）、（XV）、（XVIII)、（XXXII
I）、（XXXIX)、（XLIII)および（XLVI）の化合物は、
以下の文献に記載された方法で合成できる。即ち、化合
物（II）、（VIII）、（XV）、（XVIII)、（XXXIII）、
（XXXIX)、（XLIII)および（XLVI）は、

【０１７６】（ａ）Ｃａｒｂｏｈｙｄｒ．Ｒｅｓ．，１
２５，４７〜６４（１９８４）．（ｂ）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３５，３６
０９〜３６１４（１９８７）．（ｃ）Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，９９，６１１〜６１７（１
９６６）．（ｄ）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３６，４８
０７−４８１３（１９８８）．また、化合物（III)は、（ｅ）Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，２７，２９２５〜２９
２７（１９６２）．に記載の方法、またはこれに準ずる方法によって容易に
合成できる。

【０１７７】前記化合物を治療、予防薬として用いる場
合、単独または薬学的に可能な担体と複合して投与す
る。その組成は、化合物の溶解度、化学的特質、投与経
路、投与計画等によって決定される。例えば、顆粒剤、
細粒剤、散剤、錠剤、硬シロップ剤、軟カプセル剤、シ
ロップ剤、乳剤、懸濁剤、リポソームまたは液剤等の剤
形にして、経口投与しても良いし、注射剤として静脈内
投与、筋肉内投与、皮下投与してもよい。

【０１７８】また、注射用の粉末にして用時調製して使
用しても良い。さらに経口、経腸、非経口若しくは局所
投与に適した医薬用の有機または無機の固体または液体
の担体を本発明化合物と共に用いることもできる。固形
製剤を製造する際に用いられる賦形剤としては、例えば
乳糖、ショ糖、デンプン、タルク、セルロース、デキス
トリン、カオリン、炭酸カルシウム等が挙げられる。経
口投与のための液体製剤、即ち乳剤、シロップ剤、懸濁
剤、液剤等は、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例
えば水または植物油等を含む。この製剤は不活性な希釈
剤以外に補助剤、例えば湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、
芳香剤、着色剤または保存剤等を含むこともできる。液
体製剤にして、ゼラチンのような吸収されうる物質のカ
プセル中に含ませても良い。非経口剤投与の製剤、即ち
注射剤等の製造に用いられる溶剤または懸濁化剤として
は、たとえば水、プロピレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ベンジルアルコール、オレイン酸エチル、
レシチン等が挙げられる。製剤の調製は常法によればよ
い。

【０１７９】臨床投与量は、経口投与により用いる場合
には、成人に対し前記化合物として、一般には、１日量
０．１〜１，０００ｍｇであり、好ましくは１〜２００
ｍｇであるが、年令、病状、症状、同時投与の有無によ
り適宜増減することが更に好ましい。前記１日量の化合
物は１日に１回、または適当間隔において１日に２若し
くは３回に分けて投与しても良いし、間欠投与しても良
い。また、注射剤として用いる場合には、成人に対し前
記化合物として、１日量０．１〜１００ｍｇであり好ま
しくは０．１〜５０ｍｇである。

【０１８０】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに具体的に
説明するが、本発明はこれらの実施例の範囲に限定され
るものではない。

【０１８１】合成例１３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−２，４，７，８，９
−ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ
−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニ
ル）アミノ〕コレスタン〔３α−〔Ｎ−（５−ａｃｅｔａｍｉｄｏ−２，４，
７，８，９−ｐｅｎｔａ−Ｏ−ａｃｅｔｙｌ−３，５−
ｄｉｄｅｏｘｙ−β−Ｄ−ｇｌｙｃｅｒｏ−Ｄ−ｇａｌ
ａｃｔｏ−２−ｎｏｎｕｌｏｐｙｒａｎｏｓｏｎｙｌ）
ａｍｉｎｏ〕ｃｈｏｌｅｓｔａｎｅ〕〔化合物（IV）の
Ｒ¹：３α−コレスタン、Ｒ²：水素、Ｒ ⁴′：アセチ
ル〕の合成

【０１８２】５−アセトアミド−２，４，７，８，９−
ペンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソン酸
５．５９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフ
ラン５０ｍｌに溶解し、−１０℃に冷却下Ｎ−メチルモ
ルホリン１．４ｍｌ（１２．７ｍｍｏｌ）、クロル炭酸
イソブチル１．６ｍｌ（１２．５ｍｍｏｌ）を加え、２
０分間撹拌した。続いて３α−アミノコレスタン塩酸塩
５．４０ｇ（１２．７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチルモルホ
リン１．４ｍｌ（１２．７ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフ
ラン懸濁液３０ｍｌを加え、４０分間撹拌した後室温に
戻して１５時間撹拌した。

【０１８３】反応後溶媒を留去し、得られたシロップに
酢酸エチルを加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、０．２規定塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去した後得られたシロップをシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔メルクシリカゲル６０、展開溶媒：
クロロホルム／メタノール（２５０：１〜２５：１）〕
により精製し、表題の化合物５．１９ｇ（収率５０．４
％）を得た。

【０１８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：０．６１（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７
９〜０．８８（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′−ＣＨ
₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），１．９０，
２．０１，２．０３，２．０９，２．１３（１８Ｈ，ｓ
×６，Ａｃ），２．５８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．９Ｈ
ｚ，１３．６Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．９８〜４．１８
（４Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，６，９），４．３６（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１２．３Ｈｚ，Ｈ−９），
５．１０（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，６．２Ｈ
ｚ，８．９Ｈｚ，Ｈ−８），５．２９（２Ｈ，ｍ，Ｈ−
４，７），５．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，Ａｃ
ＮＨ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，ＮＨ）

【０１８５】合成例２３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−２−クロロ−２，３，５−トリデ
オキシ−β−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュ
ロピラノソニル）アミノ〕コレスタン〔化合物（Ｖ）のＲ¹：３α−コレスタン、Ｒ²：水
素、Ｒ^4'：アセチル〕の合成合成例１で得られた化合物６．４０ｇ（７．２０ｍｍｏ
ｌ）を塩化水素ガスを飽和したアセチルクロリド７５ｍ
ｌに溶解し、密栓をして室温で１６時間放置した。反応
後溶媒を留去し、続いてベンゼンで共沸を行ない、表題
の化合物６．２０ｇ（収率９９．５％）を得た。

【０１８６】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐ
ｍ）：０．６３（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７
９〜０．８９（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′−ＣＨ
₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），１．９０，
２．０１，２．０２，２．１０，２．１４（１５Ｈ，ｓ
×５，Ａｃ），２．２５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１１．４Ｈ
ｚ，１４．３Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），２．８０（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１４．３Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），
３．９８〜４．２４（５Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，６，
９，９），５．３１〜５．４５（４Ｈ，ｍ，Ｈ−４，
７，８，ＡｃＮＨ），６．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０
Ｈｚ，ＮＨ）

【０１８７】合成例３３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタン（表−１の化合物Ｎ
ｏ．１のα体）の合成合成例２で得られた化合物６．２０ｇ（７．２０ｍｍｏ
ｌ）を乾燥ベンゼン７５ｍｌに溶解し、無水硫酸カルシ
ウム１０ｇを加え室温で４５分間撹拌した。続いてメタ
ノール１８．０ｍｌ（４４４ｍｍｏｌ）を加えて１５分
間撹拌した後、氷冷下遮光下にトリフルオロメタンスル
ホン酸銀２．６０ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）と２，４，６
−トリメチルピリジン１．１５ｍｌ（８．７５ｍｍｏ
ｌ）のニトロメタン１５ｍｌとジエチルエーテル２０ｍ
ｌの混合溶液を加え、続いて室温に戻して１５時間撹拌
した。反応液にクロロホルムを加えてセライト濾過した
後濾液を０．２Ｎチオ硫酸ナトリウム水溶液、０．１Ｎ
塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去した
後、得られたシロップをシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー〔メルクシリカゲル６０、展開溶媒：クロロホル
ム／メタノール（１００：１〜５０：１）〕により精製
し、表題の化合物４．１３ｇ（収率６６．９％）を得
た。

【０１８８】ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３３８０，２
９４０，２８７０，１７５０，１６９０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：０．６２
（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），０．７７〜０．８９
（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′−ＣＨ₃，２６′−
ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），１．８６，１．９９，２．
０１，２．０４，２．１１（１５Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），
２．１８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１３．０Ｈ
ｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．４０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），
３．９９〜４．１７（３Ｈ，ｍ，Ｈ−３′，５，９），
４．３６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１１．８Ｈ
ｚ，Ｈ−９），４．４７〜４．５２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
６），５．２５〜５．２７（２Ｈ，ｍ，Ｈ−７，８），
５．３１〜５．４２（２Ｈ，ｍ，Ｈ−４，ＡｃＮＨ），
５．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，ＮＨ）

【０１８９】合成例４ベンジル５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ
−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル
−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラ
ノソネート〔化合物（Ｘ−α）のＲ³：メチル、Ｒ^4'：
アセチル〕の合成ベンジル５−アセトアミド−２，４，７，８，９−ペ
ンタ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−β−Ｄ−グ
リセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソネート２
６．５ｇ（４３．５ｍｍｏｌ）を、塩化水素ガスを飽和
させたアセチルクロリド２００ｍｌに溶解して密栓して
室温で１５時間放置したのち、溶媒を留去し、さらに、
トルエン１００ｍｌで２回共沸した。残渣に、炭酸銀１
４．６ｇと無水硫酸カルシウム２６ｇを加え、さらにメ
タノール３００ｍｌを加え、氷冷下１時間続いて室温で
３時間撹拌した。反応液をセライトで濾過し、濾液の溶
媒を留去した後、残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶解し
て、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を留去して、表題の化合物２５．４ｇ（収率１００％）
を得た。

【０１９０】融点９７〜１０３℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３２９０，１７５０，１６
６０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）δ（ｐｐｍ）：１．８７，
２．０２，２．０４，２．１３，２．１５（１５Ｈ，ｓ
×５，Ａｃ），２．６２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．６Ｈ
ｚ，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．２６（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ₃），４．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６Ｈ
ｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−９），４．８３（１Ｈ，ｍ，Ｈ
−４），５．２３（２Ｈ，ｓ，ＣＯＯＣＨ ₂Ｃ
₆Ｈ₅），７．３０〜７．４０（５Ｈ，ｍ，ＣＯＯＣＨ
₂Ｃ ₆Ｈ ₅）

【０１９１】合成例５５−アセトアミド−４，７，８，９−テトラ−Ｏ−アセ
チル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−
グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソン酸
〔化合物（XI−α）のＲ³：メチル、Ｒ^4'：アセチル〕
の合成合成例４で合成した化合物１４．１８ｇ（２４．３８ｍ
ｍｏｌ）をエタノール２５０ｍｌに溶解し５％パラジウ
ム−炭素１．４０ｇを加え、水素気流中３時間撹拌し
た。触媒を濾去後溶媒を留去し、残渣をヘキサン−酢酸
エチルで再結晶して表題の化合物１０．２２ｇ（収率８
５％）を得た。

【０１９２】融点１８９〜１９０℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３３８０，２９９０，１７
４０，１６６０，１５４０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ）δ（ｐｐｍ）：１．７９
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．４Ｈｚ，Ｈ−３ａｘ），１．８
７，２．０２，２．０４，２．１３，２．１４（１５
Ｈ，ｓ×５，Ａｃ），２．６５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝４．
７Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．３７（３
Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），３．９９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１０．
５Ｈｚ，Ｈ−５），４．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．０
Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−９），４．２６（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１０．８Ｈｚ，Ｈ−６），４．３
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１２．４Ｈｚ，Ｈ−
９），４．９３（１Ｈ，ｍ，Ｈ−４），５．３７（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，９．１Ｈｚ，Ｈ−７），
５．４５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，５．０Ｈ
ｚ，９．１Ｈｚ，Ｈ−８）

【０１９３】合成例６３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−４，７，８，９−テ
トラ−Ｏ−アセチル−３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メ
チル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロ
ピラノソニル）アミノ〕コレスタン（表−１の化合物Ｎ
ｏ．１のα体）の合成合成例５で合成した化合物１
０．１０ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラ
ン５００ｍｌに溶解して、−１０℃に冷却し、トリエチ
ルアミン３．１５ｍｌ、クロロ炭酸イソブチル２．９４
ｍｌを加え、１時間撹拌した後、３α−アミノコレスタ
ン７．９８ｇ（２０．５５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフ
ラン３０ｍｌに溶解した溶液を１０分かけて加えた。反
応液の温度を３時間かけて室温まで上昇させ、さらに１
２時間撹拌した。析出したトリエチルアミン塩酸塩を濾
去し、溶媒を留去して残渣を酢酸エチル５００ｍｌに溶
解し、０．１規定塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られたシロップを、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔メルクシリカゲル
６０、展開溶媒クロロホルム／メタノール（１００：
１）〕で精製し、表題の化合物１５．７７ｇ（収率８９
％）を得た。

【０１９４】合成例７３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−３，５−ジデオキシ
−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−
２−ノニュロピラノソニル）アミノ〕コレスタン（表−
１の化合物Ｎｏ．４のα体）の合成合成例３または合成例６で得られた化合物４．１３ｇ
（４．８０ｍｍｏｌ）をメタノール７０ｍｌに溶解し、
氷冷下に４．９規定ナトリウムメトキシドのメタノール
溶液０．３ｍｌ（１．４７ｍｍｏｌ）を加え、続いて室
温に戻して１５時間撹拌した。反応後約半量の溶媒を留
去した後固体を濾取し、メタノールで洗浄した。得られ
た固体をメタノールで懸洗し表題の化合物２．５３ｇ
（収率７６．２％）を得た。以下この化合物を「本発明
化合物」と略す。

【０１９５】融点２６９〜２８０℃（分解）ＩＲ（ＫＢｒ）（ｃｍ^-1）３４５０，３３４０，２９
６０，１６７０，１６２０¹ Ｈ−ＮＭＲ〔ＣＤＣｌ₃−ＣＤ₃ＯＤ（１：１）〕δ
（ｐｐｍ）：０．６９（３Ｈ，ｓ，１８′−ＣＨ₃），
０．８４〜０．９５（１２Ｈ，１９′−ＣＨ₃，２１′
−ＣＨ₃，２６′−ＣＨ₃，２７′−ＣＨ₃），２．０
４（３Ｈ，ｓ，Ａｃ），２．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
４．５Ｈｚ，１２．７Ｈｚ，Ｈ−３ｅｑ），３．３８
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ₃），４．０２（１Ｈ，ｍ，Ｈ−
３′）

【０１９６】実施例１ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおける末梢神経
障害に対する作用体重約２５０ｇのラットにストレプトゾトシン（ＳＴ
Ｚ）を５０ｍｇ／ｋｇ静脈内投与し、１週間後に血糖値
で群分けした。本発明化合物の０．１、０．３、１．０
ｍｇ／ｋｇを一日一回経口投与し、感覚神経伝導速度
（ＳＣＶ）を測定した。神経伝導速度は三好らの方法
（福岡医誌、６２（７）、５８８−６０３（１９７
１））およびＳｔａｎｌｅｙの方法（Ｅｘｐｅｒｉｍｅ
ｎｔａｌＮｅｕｒｏｌｏｇｙ７１、４９７−５０６
（１９８１））に準じて測定した。すなわち、尾部先端
に記録電極、刺激電極は記録電極より吻側２カ所にお
き、その間の距離を測定しておく。２カ所の刺激により
誘導されたＨ波のピークの潜時の差と刺激電極間の距離
から伝導速度を算出した。結果を図１に示す。図１に示
された結果から、本発明化合物は糖尿病性の末梢神経伝
導速度の低下に対し、保護作用を示した。このことは本
発明化合物が神経障害の治療に使用できることを示して
いるものである。

【０１９７】

【発明の効果】このようにして、本発明のシアル酸誘導
体は、哺乳動物の末梢神経障害のような神経系疾患の改
善・治療剤として有用であることが判明した。これらの
神経系疾患としては、各種のニューロパシーが代表とし
て挙げられる。例えば、炎症性もしくはアレルギー性ニ
ューロパシー（ギラン・バレー症候群、エイズ等のウィ
ルス性ニューロパシー、慢性再発性ニューロパシー、多
発性ニューロパシー、クローフカセ症候群、膠原病もし
くは血管炎に伴うニューロパシー、悪性腫瘍に伴うニュ
ーロパシー、異常グロブリン血症等）、中毒性ニューロ
パシー（有機溶剤によるもの、制ガン剤等の薬剤性のも
の、水銀などの重金属によるもの、ボツリヌス等の細菌
毒素によるもの等）、代謝性ニューロパシー（糖尿病性
ニューロパシー、アルコール性ニューロパシー、尿毒症
によるニューロパシー等）、遺伝性ニューロパシー等が
挙げられる。また顔面神経麻痺、座骨神経麻痺、脊髄筋
萎縮症、筋ジストロフィー、重症筋無力症、シャイ・ド
レーガー（Ｓｈｙ−Ｄｒａｇｅｒ）症候群、スモン、リ
ウマチ、ジスキネジア等も挙げられる。以上は単なる例
示であり、適応疾患はこれらの例示疾病に限定されない
ことは勿論の事である。

【図面の簡単な説明】

【図１】合成例７で合成した化合物の、糖尿病モデルラ
ットの感覚神経伝導速度に対する作用を示した図面であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者茶木晴幸神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内 (72)発明者安藤直子神奈川県横浜市青葉区鴨志田町1000番地三菱化学株式会社横浜総合研究所内

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】下記一般式（Ｉ）【化１】〔上記一般式（Ｉ）中、Ｒ¹ はステロイド化合物残基を
表し、Ｒ² は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基を
表し、Ｒ³ はＣ₁ 〜Ｃ₁₅のアルキル基、【化２】｛式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子、Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基、ヒドロキシル
基、Ｒ⁸Ｏ−（式中、Ｒ⁸はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、
フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基
を表す）、ニトロ基、アミノ基、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル
アミノ基、Ｃ₂ 〜Ｃ₈ のジアルキルアミノ基または【化３】（式中、Ｒ⁹は水素原子、Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、フ
ェニル基またはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基を
表す）を表し、ｌは０〜６の整数を表す｝、Ｒ¹⁰Ｏ（Ｃ
Ｈ₂ ）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアル
キル基；Ｃ₁ 〜Ｃ ₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基
から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニ
ル基；またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、ハロゲン原子、
ヒドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシ
ル基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフ
ェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基を表し、ｍは２〜６
の整数を表す）または【化４】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子またはＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基
を表し、Ｒ¹²は水素原子；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基；Ｃ
₂ 〜Ｃ₇ のアシル基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキルスルホニル
基；Ｃ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル基から
選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェニルス
ルホニル基；または【化５】（式中、Ｒ¹³はＣ₁ 〜Ｃ₄ のアルキル基、フェニル基ま
たはフェニル−（Ｃ₁ 〜Ｃ₃ ）アルキル基を表す）を表
し、ｎは２〜６の整数を表す｝を表し、Ｒ⁴ は水素原子
またはＣ₂ 〜Ｃ₇ のアシル基を表し、Ｒ⁵はＲ¹⁴Ｏ−
（式中、Ｒ¹⁴は水素原子またはＣ₂〜Ｃ₇のアシル基を
表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₇のア
シル基；【化６】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆のアルキル基、フ
ェニル基またはフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を
表し、ｐは０〜４の整数を表す）；Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキ
ル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトロ基、アミ
ノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以上の置換基
を有していてもよいＣ₇〜Ｃ₁₁のアロイル基；Ｃ₁〜Ｃ
₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニト
ロ基、アミノ基およびカルボキシル基から選ばれる１以
上の置換基を有していてもよいフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）
アルキルカルボニル基；Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルスルホニル
基；またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシル基、ニトロ基、アミノ基およびカルボキシル
基から選ばれる１以上の置換基を有していてもよいフェ
ニルスルホニル基を表す｝を表し、Ｘは酸素原子または
硫黄原子を表す〕で表されるシアル酸誘導体、その塩、
それらの水和物またはそれらの溶媒和物を有効成分とす
る末梢性の神経障害の治療、予防薬。
【請求項２】Ｒ₁が【化７】（破線は無結合または単結合を表す）である請求項１記
載の治療、予防薬。
【請求項３】Ｒ₁が【化８】である請求項１記載の治療、予防薬。
【請求項４】Ｒ₁が【化９】である請求項１記載の治療、予防薬。
【請求項５】Ｒ²が水素原子またはメチル基である請
求項１〜４のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項６】Ｒ²が水素原子である請求項１〜４のい
ずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項７】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基、【化１０】｛式中、Ｒ⁶およびＲ⁷はそれぞれ独立して水素原子、
ハロゲン原子または【化１１】（式中、Ｒ⁹は水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基
を表す）を表し、ｌは０〜３の整数を表す｝、Ｒ¹⁰Ｏ
（ＣＨ₂）_m−（式中、Ｒ¹⁰は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ ₄の
アルキル基、フェニル基またはフェニル−（Ｃ₁〜
Ｃ₃）アルキル基を表し、ｍは２〜４の整数を表す）ま
たは【化１２】｛式中、Ｒ¹¹は水素原子を表し、Ｒ¹²は水素原子、Ｃ₂
〜Ｃ₇のアシル基、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキルスルホニル基
または【化１３】（式中、Ｒ¹³はフェニル−（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を
表す）を表し、ｎは２〜４の整数を表す｝である請求項
１〜６のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項８】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₈のアルキル基または【化１４】（式中、ｌは０〜３の整数を表す）である請求項１〜６
のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項９】Ｒ³がＣ₁〜Ｃ₃のアルキル基である請
求項１〜６のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１０】Ｒ⁴が水素原子またはアセチル基であ
る請求項１〜９のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１１】Ｒ⁴が水素原子である請求項１〜９の
いずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１２】Ｒ⁵がＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ¹⁴は水素原
子またはアセチル基を表す）またはＲ¹⁵ＮＨ−｛式中、
Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₇のアシル基、【化１５】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基また
はフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₃）アルキル基を表し、ｐは０〜
４の整数を表す）、Ｃ₇〜Ｃ₁₁のアロイル基、Ｃ ₁〜Ｃ
₃のアルキルスルホニル基またはフェニルスルホニル基
を表す）｝である請求項１〜１１のいずれかに記載の治
療、予防薬。
【請求項１３】Ｒ⁵がＲ¹⁴Ｏ−（式中、Ｒ¹⁴は水素原
子を表す）またはＲ ¹⁵ＮＨ−｛式中、Ｒ¹⁵はＣ₂〜Ｃ₅
のアシル基、【化１６】（式中、Ｒ¹⁶は水素原子を表し、ｐは１を表す）｝であ
る請求項１〜１１のいずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１４】Ｒ⁵がＲ¹⁵ＮＨ−（式中、Ｒ¹⁵はアセ
チル基を表す）である請求項１〜１１のいずれかに記載
の治療、予防薬。
【請求項１５】Ｘが酸素原子である請求項１〜１４の
いずれかに記載の治療、予防薬。
【請求項１６】３α−〔Ｎ−（５−アセトアミド−
３，５−ジデオキシ−２−Ｏ−メチル−α−Ｄ−グリセ
ロ−Ｄ−ガラクト−２−ノニュロピラノソニル）アミ
ノ〕コレスタン、その水和物またはその溶媒和物を有効
成分とする請求項１記載の治療、予防薬。
【請求項１７】末梢性の神経障害が、炎症性またはア
レルギー性ニューロパシーである請求項１〜１６のいず
れかに記載の治療、予防薬。
【請求項１８】末梢性の神経障害が中毒性ニューロパ
シーである請求項１〜１６のいずれかに記載の治療、予
防薬。
【請求項１９】末梢性の神経障害が代謝性ニューロパ
シーである請求項１〜１６のいずれかに記載の治療、予
防薬。
【請求項２０】末梢性の神経障害が遺伝性ニューロパ
シーである請求項１〜１６のいずれかに記載の治療、予
防薬。
【請求項２１】末梢性の神経障害が、顔面神経麻痺、
座骨神経麻痺、脊髄性筋萎縮症、筋ジストロフィー、重
症筋無力症、シャイ・ドレーガー症候群、スモン、リウ
マチ、ジスキネジアである請求項１〜１６のいずれかに
記載の治療、予防薬。