JPH09301858A - グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤 - Google Patents
グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤Info
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- JPH09301858A JPH09301858A JP8143616A JP14361696A JPH09301858A JP H09301858 A JPH09301858 A JP H09301858A JP 8143616 A JP8143616 A JP 8143616A JP 14361696 A JP14361696 A JP 14361696A JP H09301858 A JPH09301858 A JP H09301858A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 塩素イオンを含有するにも関わらずグルコン
酸クロルヘキシジンを溶液中に安定に含有させた水性薬
剤を提供すること。 【解決手段】 塩素イオンとグルコン酸クロルヘキシジ
ンを含有する水性薬剤であって更に少なくとも１種の薬
剤学的に許容し得る式Ｉ 【化１】 ＨＯＯＣ−（ＣＲi1Ｒi2）n −ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中、ｎは０〜３の整数、ｉはｎ以下の正の整数であ
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有していることを
特徴とする、グルコン酸クロルヘキシジンを安定に含ん
だ水性薬剤。
酸クロルヘキシジンを溶液中に安定に含有させた水性薬
剤を提供すること。 【解決手段】 塩素イオンとグルコン酸クロルヘキシジ
ンを含有する水性薬剤であって更に少なくとも１種の薬
剤学的に許容し得る式Ｉ 【化１】 ＨＯＯＣ−（ＣＲi1Ｒi2）n −ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中、ｎは０〜３の整数、ｉはｎ以下の正の整数であ
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有していることを
特徴とする、グルコン酸クロルヘキシジンを安定に含ん
だ水性薬剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、グルコン酸クロル
ヘキシジンを含有する水性薬剤の安定化に関する。
ヘキシジンを含有する水性薬剤の安定化に関する。
【０００２】
【従来の技術】クロルヘキシジンのグルコン酸塩である
グルコン酸クロルヘキシジンは、その抗菌作用のゆえ
に、水溶液の形で手指、皮膚の消毒、手術部位の消毒及
び医療器具の消毒に、また皮膚の創傷部位の消毒、手術
室、病室等の消毒、結膜嚢の洗浄、消毒、外陰・外性器
の皮膚消毒等に、局所用殺菌・消毒薬として広く使用さ
れている。更に、グルコン酸クロルヘキシジンはまた、
外用剤、点眼剤、点鼻剤等の局所投与用の水性薬剤にお
いて、薬液中の微生物の増殖を阻止するための保存剤と
しても広く使用されている。
グルコン酸クロルヘキシジンは、その抗菌作用のゆえ
に、水溶液の形で手指、皮膚の消毒、手術部位の消毒及
び医療器具の消毒に、また皮膚の創傷部位の消毒、手術
室、病室等の消毒、結膜嚢の洗浄、消毒、外陰・外性器
の皮膚消毒等に、局所用殺菌・消毒薬として広く使用さ
れている。更に、グルコン酸クロルヘキシジンはまた、
外用剤、点眼剤、点鼻剤等の局所投与用の水性薬剤にお
いて、薬液中の微生物の増殖を阻止するための保存剤と
しても広く使用されている。
【０００３】しかしながらクロルヘキシジンは、グルコ
ン酸以外の陰イオンが存在すると難溶性の塩を形成して
沈殿し易いという性質を有する。例えばクエン酸塩又は
塩素イオン等の存在により、グルコン酸クロルヘキシジ
ン水溶液は経時的に沈殿を生ずることが知られており、
従ってクエン酸及び塩素イオンはそれぞれ、グルコン酸
クロルヘキシジンとは配合禁忌にあたる化学種である。
ン酸以外の陰イオンが存在すると難溶性の塩を形成して
沈殿し易いという性質を有する。例えばクエン酸塩又は
塩素イオン等の存在により、グルコン酸クロルヘキシジ
ン水溶液は経時的に沈殿を生ずることが知られており、
従ってクエン酸及び塩素イオンはそれぞれ、グルコン酸
クロルヘキシジンとは配合禁忌にあたる化学種である。
【０００４】一方、点眼剤、点鼻剤等の水性薬剤には、
大半の場合塩素イオンが含有されている。塩素イオンの
源として例えば、浸透圧調節剤等としての塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム
等の無機塩化物、薬理学的活性成分として使用される塩
酸ピロカルピン（縮瞳剤）、塩酸ピリドキシン（ビタミ
ンＢ6 ）、塩酸ナファゾリン（血管収縮剤）、塩酸ジフ
ェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤）、塩酸ジブカイン
（局所麻酔剤）等のような化合物、更には水性薬剤の製
造に当たってｐＨ調節剤として用いられる塩酸が挙げら
れるように、多くの主薬、賦形剤が水性薬剤の塩素イオ
ン源となっている。このため多くの水性薬剤において塩
素イオンの含有は避けがたい。
大半の場合塩素イオンが含有されている。塩素イオンの
源として例えば、浸透圧調節剤等としての塩化ナトリウ
ム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム
等の無機塩化物、薬理学的活性成分として使用される塩
酸ピロカルピン（縮瞳剤）、塩酸ピリドキシン（ビタミ
ンＢ6 ）、塩酸ナファゾリン（血管収縮剤）、塩酸ジフ
ェンヒドラミン（抗ヒスタミン剤）、塩酸ジブカイン
（局所麻酔剤）等のような化合物、更には水性薬剤の製
造に当たってｐＨ調節剤として用いられる塩酸が挙げら
れるように、多くの主薬、賦形剤が水性薬剤の塩素イオ
ン源となっている。このため多くの水性薬剤において塩
素イオンの含有は避けがたい。
【０００５】このため、点眼剤、点鼻剤等の多くの水性
薬剤において、そのままでは保存剤としてグルコン酸ク
ロルヘキシジンを用いることができなかった。
薬剤において、そのままでは保存剤としてグルコン酸ク
ロルヘキシジンを用いることができなかった。
【０００６】塩素イオンを含有する水性溶液中における
クロルヘキシジンの沈殿を防止するための方法として、
非イオン性界面活性剤を配合することが知られている。
しかしながら非イオン性界面活性剤は、粘膜を刺激する
傾向があるため、特に点眼剤、点鼻剤のような粘膜適用
の薬剤に非イオン性界面活性剤を含有させることは余り
好ましくない。
クロルヘキシジンの沈殿を防止するための方法として、
非イオン性界面活性剤を配合することが知られている。
しかしながら非イオン性界面活性剤は、粘膜を刺激する
傾向があるため、特に点眼剤、点鼻剤のような粘膜適用
の薬剤に非イオン性界面活性剤を含有させることは余り
好ましくない。
【０００７】従って、非イオン性界面活性剤を含有させ
ることなくグルコン酸クロルヘキシジンを塩素イオンの
共存のもとで水性薬剤中に安定に維持する方法及びその
ようにして製造される水性薬剤に対する需要があった。
ることなくグルコン酸クロルヘキシジンを塩素イオンの
共存のもとで水性薬剤中に安定に維持する方法及びその
ようにして製造される水性薬剤に対する需要があった。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、塩素イオン
を含有するにも関わらずグルコン酸クロルヘキシジンを
溶液中に安定に含有させた水性薬剤を提供するための方
法及びそのような水性薬剤を提供することを目的とす
る。
を含有するにも関わらずグルコン酸クロルヘキシジンを
溶液中に安定に含有させた水性薬剤を提供するための方
法及びそのような水性薬剤を提供することを目的とす
る。
【０００９】
【００１０】本発明者らは、グルコン酸クロルヘキシジ
ン水溶液中に本来配合禁忌である塩素イオンが存在して
いても、やはり本来配合禁忌であるクエン酸等のカルボ
ン酸又はその塩を溶液中に同時に存在させることによっ
て、意外にもグルコン酸クロルヘキシジンを水溶液中に
安定にすなわち経時的な沈殿の発生を伴うことなく維持
できることを見出した。
ン水溶液中に本来配合禁忌である塩素イオンが存在して
いても、やはり本来配合禁忌であるクエン酸等のカルボ
ン酸又はその塩を溶液中に同時に存在させることによっ
て、意外にもグルコン酸クロルヘキシジンを水溶液中に
安定にすなわち経時的な沈殿の発生を伴うことなく維持
できることを見出した。
【００１１】すなわち本発明は、塩素イオンとグルコン
酸クロルヘキシジンを含有する水性薬剤であって更に少
なくとも１種の薬剤学的に許容し得る式Ｉ
酸クロルヘキシジンを含有する水性薬剤であって更に少
なくとも１種の薬剤学的に許容し得る式Ｉ
【化３】 ＨＯＯＣ−（ＣＲi1Ｒi2）n −ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中、ｎは０〜３の整数、ｉはｎ以下の正の整数であ
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有していることを
特徴とする、グルコン酸クロルヘキシジンを安定に含ん
だ水性薬剤を提供する。
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有していることを
特徴とする、グルコン酸クロルヘキシジンを安定に含ん
だ水性薬剤を提供する。
【００１２】更に本発明は、塩素イオン及びグルコン酸
クロルヘキシジン含有する水溶液中におけるグルコン酸
クロルヘキシジンの沈殿防止のための方法であって、該
水溶液中に更に少なくとも１種の薬剤学的に許容し得る
式Ｉ
クロルヘキシジン含有する水溶液中におけるグルコン酸
クロルヘキシジンの沈殿防止のための方法であって、該
水溶液中に更に少なくとも１種の薬剤学的に許容し得る
式Ｉ
【化４】 ＨＯＯＣ−（ＣＲi1Ｒi2）n −ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中、ｎは０〜３の整数、ｉはｎ以下の正の整数であ
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有させることを特
徴とする方法をも提供する。
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有させることを特
徴とする方法をも提供する。
【００１３】特に好ましい多価カルボン酸の例として
は、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸が挙げられ
る。またリンゴ酸、酒石酸等光学活性体の存在する多価
カルボン酸の場合、グルコン酸クロルヘキシジンの安定
化に関してはＤ，Ｌ何れの鏡像体でも、ラセミ混合物で
もよい。もっとも、得られる水性薬剤を局所粘膜、創傷
部位に適用することを目的とする場合には、天然に主と
して存在するタイプの光学異性体がより好ましい。好ま
しい多価カルボン酸の薬剤学的に許容される塩の例とし
ては、上記の好ましい多価カルボン酸のナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げら
れるがこれらに限られない。
は、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸が挙げられ
る。またリンゴ酸、酒石酸等光学活性体の存在する多価
カルボン酸の場合、グルコン酸クロルヘキシジンの安定
化に関してはＤ，Ｌ何れの鏡像体でも、ラセミ混合物で
もよい。もっとも、得られる水性薬剤を局所粘膜、創傷
部位に適用することを目的とする場合には、天然に主と
して存在するタイプの光学異性体がより好ましい。好ま
しい多価カルボン酸の薬剤学的に許容される塩の例とし
ては、上記の好ましい多価カルボン酸のナトリウム塩、
カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等が挙げら
れるがこれらに限られない。
【００１４】使用する多価カルボン酸の好ましい濃度範
囲は、0.01〜５Ｗ／Ｖ％であり、更に好ましくは0.05〜
３Ｗ／Ｖ％、尚も更に好ましくは0.1 〜１Ｗ／Ｖ％、特
に好ましくは0.2 〜0.5 Ｗ／Ｖ％である。
囲は、0.01〜５Ｗ／Ｖ％であり、更に好ましくは0.05〜
３Ｗ／Ｖ％、尚も更に好ましくは0.1 〜１Ｗ／Ｖ％、特
に好ましくは0.2 〜0.5 Ｗ／Ｖ％である。
【００１５】本発明により安定に含有させることのでき
るグルコン酸クロルヘキシジンの濃度範囲は広く、皮膚
創傷部位の消毒等に通常用いられる濃度である0.05Ｗ／
Ｖ％及びそれより低い濃度において安定に含有されるこ
とが可能である。すなわち、本発明の実施において好ま
しいグルコン酸クロルヘキシジンの濃度範囲は0.05Ｗ／
Ｖ％以下である。安定化においてグルコン酸クロルヘキ
シジンの濃度の下限は特に問題とならず、例えば0.0001
Ｗ／Ｖ％という低濃度であってもよい。また、外性器等
の消毒に用いる場合の濃度を含む0.0005〜0.025 Ｗ／Ｖ
％の範囲もまた好ましい。更に、水性薬剤の保存剤とし
て使用する場合の濃度を含む0.001 〜0.01Ｗ／Ｖ％の範
囲も好ましい。
るグルコン酸クロルヘキシジンの濃度範囲は広く、皮膚
創傷部位の消毒等に通常用いられる濃度である0.05Ｗ／
Ｖ％及びそれより低い濃度において安定に含有されるこ
とが可能である。すなわち、本発明の実施において好ま
しいグルコン酸クロルヘキシジンの濃度範囲は0.05Ｗ／
Ｖ％以下である。安定化においてグルコン酸クロルヘキ
シジンの濃度の下限は特に問題とならず、例えば0.0001
Ｗ／Ｖ％という低濃度であってもよい。また、外性器等
の消毒に用いる場合の濃度を含む0.0005〜0.025 Ｗ／Ｖ
％の範囲もまた好ましい。更に、水性薬剤の保存剤とし
て使用する場合の濃度を含む0.001 〜0.01Ｗ／Ｖ％の範
囲も好ましい。
【００１６】また、本発明の水性薬剤中に存在する塩素
イオンの濃度は、0.05〜200 ｍＥｑ／Ｌであればよい。
イオンの濃度は、0.05〜200 ｍＥｑ／Ｌであればよい。
【００１７】本発明により、主薬として又は保存剤とし
てのグルコン酸クロルヘキシジン含有の水性薬剤に塩素
イオンが含まれている場合に沈殿防止のために必要であ
った非イオン性界面活性剤の添加の必要性が排除でき、
添加する場合にもその添加量を減らすことができる。非
イオン性界面活性剤はグルコン酸クロルヘキシジンの抗
菌力を低下させることから、非イオン性界面活性剤の添
加の必要性を無くした本発明は、従来より優れたグルコ
ン酸クロルヘキシジン含有水性薬剤の提供を可能にす
る。以下に本発明を一層具体的に説明する。
てのグルコン酸クロルヘキシジン含有の水性薬剤に塩素
イオンが含まれている場合に沈殿防止のために必要であ
った非イオン性界面活性剤の添加の必要性が排除でき、
添加する場合にもその添加量を減らすことができる。非
イオン性界面活性剤はグルコン酸クロルヘキシジンの抗
菌力を低下させることから、非イオン性界面活性剤の添
加の必要性を無くした本発明は、従来より優れたグルコ
ン酸クロルヘキシジン含有水性薬剤の提供を可能にす
る。以下に本発明を一層具体的に説明する。
【００１８】
〔試験例１〕 塩素イオンによるグルコン酸クロルヘキ
シジンの経時的沈殿 水溶液中の塩素イオンの存在によるグルコン酸クロルヘ
キシジンの経時的な沈殿生成の有無を加速試験により判
定するために、グルコン酸クロルヘキシジンを含む水溶
液の反復凍結融解試験を行った。すなわち、0.005 Ｗ／
Ｖ％のグルコン酸クロルヘキシジン及び0.5 Ｗ／Ｖ％の
下記のａ〜ｇの塩素イオン遊離性の化合物を含有するｐ
Ｈ約６の水溶液を調製して試験溶液（試験溶液ａ〜ｇ）
とし、15ｍＬのＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）
容器中に入れて試験に用いた。別に、塩素イオン遊離性
化合物を含有しない以外は他の溶液と同等である溶液を
調製し、対照溶液として同様に用いた。試験溶液、対照
溶液の双方について、−20℃と室温との間で凍結・融解
を５サイクルまで反復し、沈殿の発生の有無を、第十二
改正日本薬局方（廣川書店、1991年）の製剤総則、点眼
剤（８）の不溶性異物試験に準じて確認した。試験溶液
ａ〜ｇについて用いた塩素イオン遊離性の化合物及びそ
の塩素イオン濃度（ｍＥｑ／Ｌ）は次の通りである。 ａ）塩化ナトリウム（85.5ｍＥｑ／Ｌ） ｂ）塩化カルシウム（90.1ｍＥｑ／Ｌ） ｃ）塩化マグネシウム（105.0 ｍＥｑ／Ｌ） ｄ）塩酸ナファゾリン（20.3ｍＥｑ／Ｌ） ｅ）塩酸ジブカイン（13.2ｍＥｑ／Ｌ） ｆ）塩酸ピリドキシン（24.3ｍＥｑ／Ｌ） ｇ）塩化ベンザルコニウム（12.9〜20.2ｍＥｑ／Ｌ） 結果： ５サイクルの凍結融解試験の結果、対照溶液で
は沈殿発生は見られなかったのに対し、種々の濃度に塩
素イオンを含有する試験溶液ａ〜ｇでは、何れも１サイ
クルで沈殿を生じた。この結果は、塩素イオンがグルコ
ン酸クロルヘキシジンに対して配合禁忌であることを裏
付ける。
シジンの経時的沈殿 水溶液中の塩素イオンの存在によるグルコン酸クロルヘ
キシジンの経時的な沈殿生成の有無を加速試験により判
定するために、グルコン酸クロルヘキシジンを含む水溶
液の反復凍結融解試験を行った。すなわち、0.005 Ｗ／
Ｖ％のグルコン酸クロルヘキシジン及び0.5 Ｗ／Ｖ％の
下記のａ〜ｇの塩素イオン遊離性の化合物を含有するｐ
Ｈ約６の水溶液を調製して試験溶液（試験溶液ａ〜ｇ）
とし、15ｍＬのＰＥＴ（ポリエチレンテレフタレート）
容器中に入れて試験に用いた。別に、塩素イオン遊離性
化合物を含有しない以外は他の溶液と同等である溶液を
調製し、対照溶液として同様に用いた。試験溶液、対照
溶液の双方について、−20℃と室温との間で凍結・融解
を５サイクルまで反復し、沈殿の発生の有無を、第十二
改正日本薬局方（廣川書店、1991年）の製剤総則、点眼
剤（８）の不溶性異物試験に準じて確認した。試験溶液
ａ〜ｇについて用いた塩素イオン遊離性の化合物及びそ
の塩素イオン濃度（ｍＥｑ／Ｌ）は次の通りである。 ａ）塩化ナトリウム（85.5ｍＥｑ／Ｌ） ｂ）塩化カルシウム（90.1ｍＥｑ／Ｌ） ｃ）塩化マグネシウム（105.0 ｍＥｑ／Ｌ） ｄ）塩酸ナファゾリン（20.3ｍＥｑ／Ｌ） ｅ）塩酸ジブカイン（13.2ｍＥｑ／Ｌ） ｆ）塩酸ピリドキシン（24.3ｍＥｑ／Ｌ） ｇ）塩化ベンザルコニウム（12.9〜20.2ｍＥｑ／Ｌ） 結果： ５サイクルの凍結融解試験の結果、対照溶液で
は沈殿発生は見られなかったのに対し、種々の濃度に塩
素イオンを含有する試験溶液ａ〜ｇでは、何れも１サイ
クルで沈殿を生じた。この結果は、塩素イオンがグルコ
ン酸クロルヘキシジンに対して配合禁忌であることを裏
付ける。
【００１９】〔試験例２〕 塩素イオンによるグルコン
酸クロルヘキシジンの経時的沈殿に対するクエン酸ナト
リウムの効果 塩素イオンによる経時的沈殿に対するクエン酸ナトリウ
ムの効果を検討するため反復凍結融解試験を行った。す
なわち、0.005 Ｗ／Ｖ％のグルコン酸クロルヘキシジ
ン、0.5 Ｗ／Ｖ％の塩化ナトリウム、及び0.01、0.05、
0.1 、0.2 、0.5、１、５及び10Ｗ／Ｖ％の各クエン酸
ナトリウムを含有するｐＨ約６の水溶液を調製して試験
溶液とし、15ｍＬのＰＥＴ容器に入れて試験に用いた。
またクエン酸ナトリウムを含まないこと以外は同様に調
製した溶液を対照溶液とし、同様に試験に用いた。 結果： −20℃と室温との間での反復凍結融解試験によ
り、対照溶液は１サイクルで沈殿を生じたが、試験溶液
では沈殿の発生が抑制された。この結果は、クエン酸及
びその塩が塩素イオンによるグルコン酸クロルヘキシジ
ンの経時的沈殿発生の防止に有効であることを示す。
酸クロルヘキシジンの経時的沈殿に対するクエン酸ナト
リウムの効果 塩素イオンによる経時的沈殿に対するクエン酸ナトリウ
ムの効果を検討するため反復凍結融解試験を行った。す
なわち、0.005 Ｗ／Ｖ％のグルコン酸クロルヘキシジ
ン、0.5 Ｗ／Ｖ％の塩化ナトリウム、及び0.01、0.05、
0.1 、0.2 、0.5、１、５及び10Ｗ／Ｖ％の各クエン酸
ナトリウムを含有するｐＨ約６の水溶液を調製して試験
溶液とし、15ｍＬのＰＥＴ容器に入れて試験に用いた。
またクエン酸ナトリウムを含まないこと以外は同様に調
製した溶液を対照溶液とし、同様に試験に用いた。 結果： −20℃と室温との間での反復凍結融解試験によ
り、対照溶液は１サイクルで沈殿を生じたが、試験溶液
では沈殿の発生が抑制された。この結果は、クエン酸及
びその塩が塩素イオンによるグルコン酸クロルヘキシジ
ンの経時的沈殿発生の防止に有効であることを示す。
【００２０】〔試験例３〕 塩素イオンによるグルコン
酸クロルヘキシジンの経時的沈殿に対する他の多価カル
ボン酸の効果 塩素イオンによる経時的沈殿に対するクエン酸以外の多
価カルボン酸の効果を検討するため反復凍結融解試験を
行った。すなわち、0.005 Ｗ／Ｖ％のグルコン酸クロル
ヘキシジン、0.5 Ｗ／Ｖ％の塩化ナトリウム、及び、多
価カルボン酸として0.2 Ｗ／Ｖ％のシュウ酸、Ｌ−酒石
酸又はＬ−リンゴ酸を含有するｐＨ約６の水溶液を調製
して試験溶液とし、15ｍＬのＰＥＴ容器に入れて試験に
用いた。また多価カルボン酸を含まないこと以外は同様
に調製した溶液を対照溶液とし、同様に試験に用いた。 結果： −20℃と室温との間における凍結融解試験によ
り、対照溶液は１サイクルで沈殿を生じたが、試験溶液
では10サイクルの凍結融解後も沈殿の発生は認められな
かった。この結果は、シュウ酸、酒石酸及びリンゴ酸も
クエン酸と同等又はそれ以上に、塩素イオンによるグル
コン酸クロルヘキシジンの経時的沈殿発生の防止に有効
であることを示す。
酸クロルヘキシジンの経時的沈殿に対する他の多価カル
ボン酸の効果 塩素イオンによる経時的沈殿に対するクエン酸以外の多
価カルボン酸の効果を検討するため反復凍結融解試験を
行った。すなわち、0.005 Ｗ／Ｖ％のグルコン酸クロル
ヘキシジン、0.5 Ｗ／Ｖ％の塩化ナトリウム、及び、多
価カルボン酸として0.2 Ｗ／Ｖ％のシュウ酸、Ｌ−酒石
酸又はＬ−リンゴ酸を含有するｐＨ約６の水溶液を調製
して試験溶液とし、15ｍＬのＰＥＴ容器に入れて試験に
用いた。また多価カルボン酸を含まないこと以外は同様
に調製した溶液を対照溶液とし、同様に試験に用いた。 結果： −20℃と室温との間における凍結融解試験によ
り、対照溶液は１サイクルで沈殿を生じたが、試験溶液
では10サイクルの凍結融解後も沈殿の発生は認められな
かった。この結果は、シュウ酸、酒石酸及びリンゴ酸も
クエン酸と同等又はそれ以上に、塩素イオンによるグル
コン酸クロルヘキシジンの経時的沈殿発生の防止に有効
であることを示す。
【００２１】〔比較試験例〕比較として、カルボキシル
基の間に連続する２個のメチレン基の反復単位を含むコ
ハク酸又は、エチレン性二重結合を有するフマル酸を多
価カルボン酸として試験例３と同様に用いたとき、対照
溶液も試験溶液も共に反復凍結融解試験の１サイクルで
沈殿を生じた。
基の間に連続する２個のメチレン基の反復単位を含むコ
ハク酸又は、エチレン性二重結合を有するフマル酸を多
価カルボン酸として試験例３と同様に用いたとき、対照
溶液も試験溶液も共に反復凍結融解試験の１サイクルで
沈殿を生じた。
【００２２】上記試験例１〜３及び比較試験例の通り、
クエン酸、シュウ酸、酒石酸、リンゴ酸は、塩素イオン
を含有する水溶液中におけるグルコン酸クロルヘキシジ
ンの経時的沈殿発生防止に有効である一方、コハク酸及
びフマル酸には効果が認められなかった。なお沈殿防止
効果を有した前記多価カルボン酸は、何れもグルコン酸
クロルヘキシジンの抗菌力を低下させることがなかっ
た。
クエン酸、シュウ酸、酒石酸、リンゴ酸は、塩素イオン
を含有する水溶液中におけるグルコン酸クロルヘキシジ
ンの経時的沈殿発生防止に有効である一方、コハク酸及
びフマル酸には効果が認められなかった。なお沈殿防止
効果を有した前記多価カルボン酸は、何れもグルコン酸
クロルヘキシジンの抗菌力を低下させることがなかっ
た。
【００２３】
【実施例】以下に本発明による、グルコン酸クロルヘキ
シジンを安定に含有することの確認された水性薬剤の実
施例を示す。（ ）内は当該成分による塩素イオン濃度
をｍＥｑ／Ｌ単位で示している。なお、各水性薬剤の調
製に際してグルコン酸クロルヘキシジンとしては20％水
溶液の形のものを使用した。 〔実施例１〕 点眼剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、濾過滅菌し
て点眼剤とした。 塩酸ナファゾリン 0.002 ｇ（0.008) アラントイン 0.1 ｇ マレイン酸クロルフェニラミン 0.03ｇ ホウ酸 1.8 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ ホウ砂又は塩酸 適量（ｐＨ6.1 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
シジンを安定に含有することの確認された水性薬剤の実
施例を示す。（ ）内は当該成分による塩素イオン濃度
をｍＥｑ／Ｌ単位で示している。なお、各水性薬剤の調
製に際してグルコン酸クロルヘキシジンとしては20％水
溶液の形のものを使用した。 〔実施例１〕 点眼剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、濾過滅菌し
て点眼剤とした。 塩酸ナファゾリン 0.002 ｇ（0.008) アラントイン 0.1 ｇ マレイン酸クロルフェニラミン 0.03ｇ ホウ酸 1.8 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ ホウ砂又は塩酸 適量（ｐＨ6.1 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００２４】〔実施例２〕 点眼剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、濾過滅菌し
て点眼剤とした。 メチル硫酸ネオスチグミン 0.005 ｇ 塩酸ピリドキシン 0.1 ｇ（4.86) アミノエチルスルホン酸 1.0 ｇ マレイン酸クロルフェニラミン 0.03ｇ ホウ酸 1.1 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.0025ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ5.5 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
て点眼剤とした。 メチル硫酸ネオスチグミン 0.005 ｇ 塩酸ピリドキシン 0.1 ｇ（4.86) アミノエチルスルホン酸 1.0 ｇ マレイン酸クロルフェニラミン 0.03ｇ ホウ酸 1.1 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.0025ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ5.5 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００２５】〔実施例３〕 点眼剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、濾過滅菌し
て点眼剤とした。 塩酸ジフェンヒドラミン 0.05ｇ（1.71） シアノコバラミン 0.02ｇ Ｌ−アスパラギン酸カリウム 1.0 ｇ 濃グリセリン 1.4 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.0 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
て点眼剤とした。 塩酸ジフェンヒドラミン 0.05ｇ（1.71） シアノコバラミン 0.02ｇ Ｌ−アスパラギン酸カリウム 1.0 ｇ 濃グリセリン 1.4 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.0 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００２６】〔実施例４〕 点眼剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、濾過滅菌し
て点眼剤とした。 メチル硫酸ネオスチグミン 0.005 ｇ フラビンアデニンジヌクレオチド 0.05ｇ シアノコバラミン 0.02ｇ 塩化ナトリウム 0.9 ｇ（154 ） クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.0025ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.0 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
て点眼剤とした。 メチル硫酸ネオスチグミン 0.005 ｇ フラビンアデニンジヌクレオチド 0.05ｇ シアノコバラミン 0.02ｇ 塩化ナトリウム 0.9 ｇ（154 ） クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.0025ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.0 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００２７】〔実施例５〕 点眼剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、濾過滅菌し
て点眼剤とした。 塩酸ナファゾリン 0.003 ｇ（0.1 ） 塩酸ジフェンヒドラミン 0.1 ｇ（3.4 ） 塩酸ピリドキシン 0.1 ｇ（4.9 ） 塩化ナトリウム 0.8 ｇ（136.9 ） クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.0025ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.1 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
て点眼剤とした。 塩酸ナファゾリン 0.003 ｇ（0.1 ） 塩酸ジフェンヒドラミン 0.1 ｇ（3.4 ） 塩酸ピリドキシン 0.1 ｇ（4.9 ） 塩化ナトリウム 0.8 ｇ（136.9 ） クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.0025ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.1 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００２８】〔実施例６〕 点鼻剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、濾過滅菌し
て点鼻剤とした。 塩酸ナファゾリン 0.05ｇ（2.03） マレイン酸クロルフェニラミン 0.5 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ 濃グリセリン 2.1 ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.0 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
て点鼻剤とした。 塩酸ナファゾリン 0.05ｇ（2.03） マレイン酸クロルフェニラミン 0.5 ｇ クエン酸ナトリウム 0.2 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ 濃グリセリン 2.1 ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.0 ）滅菌精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００２９】〔実施例７〕 外用剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、外用薬とし
た。 塩酸ジブカイン 0.3 ｇ（7.90） 塩酸ジフェンヒドラミン 0.3 ｇ（10.3） 酒石酸ナトリウム・カリウム 0.5 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.01ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.6 ）精製水 適量 全量 100 ｍＬ
た。 塩酸ジブカイン 0.3 ｇ（7.90） 塩酸ジフェンヒドラミン 0.3 ｇ（10.3） 酒石酸ナトリウム・カリウム 0.5 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.01ｇ 水酸化ナトリウム又は塩酸 適量（ｐＨ6.6 ）精製水 適量 全量 100 ｍＬ
【００３０】〔実施例８〕 外用剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、外用薬とし
た。 塩酸ジブカイン 0.3 ｇ（7.90） マレイン酸クロルフェニラミン 0.5 ｇ シュウ酸 0.5 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ精製水 適量 全量 100 ｍＬ（ｐＨ5.0 ）
た。 塩酸ジブカイン 0.3 ｇ（7.90） マレイン酸クロルフェニラミン 0.5 ｇ シュウ酸 0.5 ｇ グルコン酸クロルヘキシジン 0.005 ｇ精製水 適量 全量 100 ｍＬ（ｐＨ5.0 ）
【００３１】〔実施例９〕 外用剤 以下の成分を常法により混合して溶液とし、外用薬とし
た。 塩酸ジブカイン 0.3 ｇ（7.90） 塩酸ジフェンヒドラミン 0.5 ｇ（17.1） リンゴ酸 1.0 ｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ5.0 ）精製水 適量 全量 100 ｍＬ
た。 塩酸ジブカイン 0.3 ｇ（7.90） 塩酸ジフェンヒドラミン 0.5 ｇ（17.1） リンゴ酸 1.0 ｇ 水酸化ナトリウム 適量（ｐＨ5.0 ）精製水 適量 全量 100 ｍＬ
Claims (11)
- 【請求項１】塩素イオンとグルコン酸クロルヘキシジン
を含有する水性薬剤であって更に少なくとも１種の薬剤
学的に許容し得る式Ｉ 【化１】 ＨＯＯＣ−（ＣＲi1Ｒi2）n −ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中、ｎは０〜３の整数、ｉはｎ以下の正の整数であ
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有していることを
特徴とする、グルコン酸クロルヘキシジンを安定に含ん
だ水性薬剤。 - 【請求項２】非イオン性界面活性剤を含有していないこ
とを更に特徴とする請求項１の水性薬剤。 - 【請求項３】グルコン酸クロルヘキシジンの濃度が0.00
01〜0.05Ｗ／Ｖ％である、請求項１又は２の水性薬剤。 - 【請求項４】該多価カルボン酸の濃度が0.01〜５Ｗ／Ｖ
％である、請求項１乃至３の何れかの水性薬剤。 - 【請求項５】該多価カルボン酸が、クエン酸、シュウ
酸、酒石酸、リンゴ酸よりなる群より選ばれるものであ
る、請求項１乃至４の水性薬剤。 - 【請求項６】塩素イオンの濃度が0.05〜200 ｍＥｑ／Ｌ
である請求項１乃至５の何れかの水性薬剤。 - 【請求項７】塩素イオン及びグルコン酸クロルヘキシジ
ン含有する水溶液中におけるグルコン酸クロルヘキシジ
ンの沈殿防止のための方法であって、該水溶液中に更に
少なくとも１種の薬剤学的に許容し得る式Ｉ 【化２】 ＨＯＯＣ−（ＣＲi1Ｒi2）n −ＣＯＯＨ （Ｉ） 〔式中、ｎは０〜３の整数、ｉはｎ以下の正の整数であ
り、ｎ＝１のときＲ11及びＲ12は各々独立してＨ，−Ｏ
Ｈ又は−ＣＯＯＨであり、ｎ＝２のときＲ11，Ｒ12，Ｒ
21及びＲ22は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨであるが全
て同時にはＨでなく、ｎ＝３のときＲ11，Ｒ12，Ｒ21，
Ｒ22，Ｒ31及びＲ32は各々Ｈ，−ＯＨ又は−ＣＯＯＨで
あるが隣接する２個の炭素原子に合計４個の水素原子が
結合していることがない。〕で示される多価カルボン酸
又はその薬剤学的に許容される塩を含有させることを特
徴とする方法。 - 【請求項８】グルコン酸クロルヘキシジンの濃度が0.00
01〜0.05Ｗ／Ｖ％である、請求項７の方法 - 【請求項９】該多価カルボン酸の濃度が0.01〜５Ｗ／Ｖ
％である、請求項７又は８の方法。 - 【請求項１０】該多価カルボン酸が、クエン酸、シュウ
酸、酒石酸、リンゴ酸よりなる群より選ばれるものであ
る、請求項７乃至９の何れかの方法。 - 【請求項１１】塩素イオンの濃度が0.05〜200 ｍＥｑ／
Ｌである請求項７乃至１０の何れかの方法。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8143616A JPH09301858A (ja) | 1996-05-13 | 1996-05-13 | グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤 |
| CA002204067A CA2204067A1 (en) | 1996-05-13 | 1997-04-30 | Chlorhexidine glucomate-containing, stabilized aqueous pharmaceutical preparations |
| EP97107741A EP0807440A3 (en) | 1996-05-13 | 1997-05-12 | Chlorhexidine gluconate-containing stabilized aqueous pharmaceutical preparations |
| US08/855,586 US5908865A (en) | 1996-05-13 | 1997-05-13 | Chlorhexidine gluconate-containing, stabilized aqueous pharmaceutical preparations |
| KR1019970018574A KR970073580A (ko) | 1996-05-13 | 1997-05-13 | 클로르헥시딘 글루코네이트를 함유하는 안정화된 수성 약학 제제 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8143616A JPH09301858A (ja) | 1996-05-13 | 1996-05-13 | グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09301858A true JPH09301858A (ja) | 1997-11-25 |
Family
ID=15342893
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8143616A Pending JPH09301858A (ja) | 1996-05-13 | 1996-05-13 | グルコン酸クロルヘキシジン安定化水性薬剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5908865A (ja) |
| EP (1) | EP0807440A3 (ja) |
| JP (1) | JPH09301858A (ja) |
| KR (1) | KR970073580A (ja) |
| CA (1) | CA2204067A1 (ja) |
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